СПИСОК ПАТЕНТОВ С УПОМИНАНИЕМ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ
-
- 2017751 Способ получения гиалурона
- 2192150 БАД для профилактики йодной недостаточности
- 2112542 Препарат для лечения патологий соединительных тканей
- 2225206 Препарат для лечения рака молочной железы
- 2299733 Лечение опорно-двигательного аппарата
- 2299732 Способ лечения глаукомы
- 2299726 Противоинфекционная губная помада
- 2299725 Косметическое средство для ухода за кожей
- 2198878 Ароматическое соединение
- 2198702 Способ подготовки трофических язв к аутодермапластике
- 2198653 Вагинальные суппозитории
- 2197946 Композиция для ухода за волосами
- 2197923 Фармацевтическая композиция для лечения отеков роговицы
- 2298410 Биотрансплантант и способ лечения ревматических и аутоиммунных заболеваний
- 2197501 Фотоотверженный гель на основе сшитой гиалуроновой кислоты
- 2197228 Твердые лекарственные формы
- 2197222 Водная компазиция для ухода за волосами, лица и тела
- 2297425 Полипептиды
- 2297240 Композиция с гиалуроновой кислотой
- 2297230 Фармацевтическая компазиция с ксантоновой смолой
- 2196588 Глазные капли
- 2195955 Применение биологически активных веществ
- 2195926 Дерматологические композиции
- 2295954 Микрочастицы для доставки нуклеиновых кислот
- 2295951 Косметика для ухода за кожей лица и век
- 2195262 Фармакологическое средство на основе гиалуроновой кислоты
- 2194512 Способ профилактики и коррекции процесса старения кожи
- 2194478 Лечение экземы
- 2294716 Расширяемый стент
- 2194055 Сшитые сополимеры
- 2099350 Ассоциаты депротонированной гиалуроновой кислоты
- 2293557 Средство для лечения кожи и слизистых
- 2292878 Приготовление микроцастиц, содержащих метопропол
- 2292746 БАД
- 2192256 Защита кишечника
- 2191782 Получение модифицированной гиалуроновой кислоты
- 2292219 Паратиреоидный гормон человека
- 2291686 Микроцастицы
- 2191000 Косметическая маска
- 2290921 Фармацевтические и косметические средства против старения кожи
- 2290900 Модифицированный биоматериал для использования в офтальмологии
- 2290899 Получение биоматерьяла
- 2290397 Новые инданилиденовые соединения
- 2290186 Лечение сирингомиелии
- 2288702 Иррингационный раствор для офтальмологии
- 2288699 Гель для лечения стоматологических заболеваний
- 2188011 Активирующая остеогенез фармацевтическая композиция
- 2187327 Средство с антисептиком
- 2187325 Средство с радиопротекторным действием
- 2287330 Композиции миноксидила
- 2186786 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2186593 Лечение раненого процесса кожи
- 2286801 Очищение воды
- 2286781 Лечение ожогов пищевода у детей
- 2286764 Средство лечения воспалений полости рта
- 2185840 Лечение инфекционных заболеваний
- 2286151 Альфа-2-Дельта-Лиганда
- 2185149 Ранозаживляющий гель
- 2285527 Лечение ИЛ-6 заболеваний
- 2184448 Раствор хранения роговицы, включающий гиалуроновую кислоту
- 2090179 Крем для кожи
- 2183961 Способ лечения кожи
- 2284331 Соли алифотических аминов
- 2284187 Производные амида
- 2089191 Снизить внутрение давление
- 2283320 Получение гликозаминогликанов
- 2283129 Лечение опухолей
- 2283098 Косметические средства с Q
- 2182574 Ароматические соединения
- 2088257 Средство с гипохолестеролемическим действием
- 2088218 Состав для гигиенических салфеток
- 2088206 Способ получения препарата, создающего исскуственный загар
- 2282462 Противомикробные средства
- 2182008 Интровагинальная компазиция
- 2181999 Препарат с отсроченным высвобождением
- 2181998 Новые композиции липидов
- 2181995 Лечение болевого синдрома
- 2181295 Вирионная вакцина
- 2087144 Витамин Е
- 2379336 Способ стирки
- 2379052 Вакцинация
- 2180855Композиция в виде ионного комплекса
- 2379025 Противоинфекционный гель
- 2180825 Лечение травм роговицы
- 2281082 Способ коррекции эстетических и возрастных проблем кожи
- 2180576 Биоактивная добавка для косметических средств
- 2280459 Средство для изменения скорости роста или репродукции клеток
- 2179981 Соли переходного металла
- 2378010 Жидкие вакцины
- 2378008 Комбинированные вакцины
- 2378007 Анаболическое средство
- 2377973 Растительные экстракты
- 2280041 Способ получения водорастворимых комплексов гиалурил
- 2280038 Биополимеры
- 2323733 Йодный обмен
- 2377260 Гель
- 2178693 Противовирусное средство на основе гиалуроновой кислоты
- 2178692 Облегчающие зуд косметическое средство
- 2377022 Гемостатические спреи
- 2376982 Увлажняющая сыворотка для лица
- 2376974 Трансдермальный гель для лица
- 2362784 Гипо-и гиперацетилированные менингокковые капсульные сахариды
- 2177789 Устройство для доставки лекарства к шейке матки
- 2277954 Крем для лица омолаживающий
- 2376378 Способ получения метионина
- 2177332 Биоматериал для предотвращения послеоперационных спаек, с производной гиалуроновой кислотой
- 2177310 Способ получения таблеток
- 2376011 Средство для позвоночника
- 2277410 Косметическое средство
- 2323748 Медицинская повязка
- 2276998 Гидрогелевые композиции
- 2082416 Способ получения препарата с коллагенном из животного сырья
- 2375081 Адсорбирующее изделие
- 2375049 Охлаждающий пластырь
- 2346049 Способ получения гиалурона
- 2275913 Фармацевтические средства
- 2174985 Полисахарид с антиоксидантом
- 2373957 Носитель для лекарственных средств и биологически активных веществ
- 2373941 Способ коррекции возрастных и патологических изменений кожных покров
- 2174845 Композиции и способы доставки генетического материала
- 2174830 Средство для укрепления волос
- 2373769 Синбиотическая композиция
- 2274472 Лечение апорно-двигательного аппарата и болевых синдромов
- 2372929 Профилактическая композиция на основе веществ фенольной природы в липосомной форме
- 2173563 Способ нанесения на поверхность предметов покрытия на основе гиалуроновой кислоты, её производных и полусинтетических полимеров
- 2079304 фармацевтическая композиция, обладающая иммуносупрессорной и антимикробной активностью
- 2273645 Полипептид ожирения
- 2173154 Фракция кератансульфатолигосахаридов и содержащий ее фармацевтический препарат
- 2173136 Грязная мазь
- 2173128 Способ хирургического лечения центральных разрывов сечатки
- 2078561 Косметическое средство предотвращающее старение кожи
- 2172490 Способ прогнозирования воспалительных заболеваний молочной железы при эндопластике
- 2272645 Способ лечения ЦМВ-Инфекции у детей раннего возроста
- 2272636 Фармацевтическая композиция для местного лечения воспаления
- 2272635 Фармацевтически активная субстанция для офтальмологии
- 2272599 Биоматерьял для стабилизации прогрессирующей миопии "Коллаплант"
- 2172168 Средство для заживления ран на основе гиалуроновой кислоты
- 2371172 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы на основе стефаглабрина
- 2171470 Способ прогнозирования послеоперационной трансформации доброкачественных опухолей нервной системы
- 2077317 Состав для ванн
- 2271213 Комбинированные композиции, содержащие экстракты из растений и морских животных
- 2076872 Способ получения окрашенной гиалуроновой кислоты
- 2076671 Раствор для защиты роговицы
- 2370281 Конъюгаты гидроксиалкилкрахмал
- 2370275 Способ лечения (коррекции) косметических и возрастных дефектов кожи
- 2370258 Фармацевтическая композиция для парентальной доставки в форме лиофилизата
- 2270023 Способ экстракции и очистки протеогликана хрящего типа (варианты)
- 2369408 Гемостатическая композиция, включающая гиалуроновую кислоту
- 2369387 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы
- 2369379 Нетаблитированные жевательные формы для индивидуального введения
- 2169136 Производное коричной кислоты
- 70792 Медицинский аппликатор
- 20741717 Способ стабилизации аскорбиновой кислоты
- 2074712 Способ получения препарата, препятствующего преждевременной эякуляции
- 2367954 Способ прогнозирования развития кожной патологии у женщин с синдромом склерополикистозных яичников (СПКЯ)
- 2268075 Устройство для электрокинетической доставки
- 2268052 Средство для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов
- 2167649 Способ получения твердой дисперсии умеренного водорастворимого лекарственного вещества
- 2167647 Гель для бритья
- 2073520 Лечение урологических инфекций
- 2367476 Биопластический материал
- 2367475 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
- 2367469 Фармацевтическая композиция на основе лизоамидазы
- 2367456 Фармацевтическая композиция обладающая антибактериальным и некролитическим действием
- 2367455 Фармацевтическая композиция обладающая некролитическим и антибактериальным действием
- 2267324 Применение антиадгезивных углеводов, препарат для уменьшения и /или блокирования адгезии патогенных веществ
- 2166934 Композиции включающие биологический агент
- 2166510 Псевдодипептиды
- 2366460 Композиции, имеющие высокую противовирусную и антибактериальную активность
- 2360901 Производные феноксиуксусной кислоты
- 2165749 Способ восстановления эндотелия роговицы
- 2265441 Способ укрепления склеры
- 2365382 Композиции и способы для регуляции развития сосудов
- 2070879 Соли гликозаминогликанов
- 2164914 Циклические и гетероциклические N - замещенные - иминогидроксамовые карбоновые кислоты
- 2264627 Хламидийный конъюктивит
- 2364399 Фармацевтический препарат на основе стефаглабрина
- 2264230 Препарат с замедленным высвобождением активного вещества
- 2363497 Фармацевтические композиции
- 2363496 Способ увеличения объема мягких тканей
- 2363473 Способ антифлогистической активации в эксперементе
- 2363461 Фармацевтический препарат на основе сигетина
- 2363459 Средства для введения в роговицу глаз для предотвращения офтальмологических нарушений
- 2363448 Фармацевтические композиции
- 2163123 Глазные капли
- 2162687 Усовершенствованнная лекарственная форма индуктора интерферана
- 2162343 Биосовместимый полимерный материал и способ его получения
- 2162327 Лечение рака
- 2067841 Способ получения ароматизатора
- 2161478 Способ консервированого лечения гонартроза
- 2361617 Вольфрамовые частицы в качестве рентгеноконтрастных веществ
- 2361552 Способы и устройства для дренирования жидкостей и понижения внутриглазного давления
- 2066996 Способ изготовления пленочного материала для офтальмохирургии
- 2361417 Корм с глюкозамином и экстрактом ивы для профилактики артроза у животных
- 2161002 Пищевой общеукрепляющий лечебно-профилактический продукт из хрящевой ткани акул
- 2360928 Комплексная матрица для медико-биологического применения
- 2160574 Способ лечения глаукомы
- 2360688 Способ лечения повреждений переферических нервов
- 2360670 Фармацевтическая композиция при климактерических расстройствах
- 2360646 Эндолюминальный протез
- 2260445 Способ усовершенствования транспортировки через легко прспосабливаемый полупроницаемый барьер
- 2260007 Производные амида
- 2359975 Способ получения модифицированных арабиногалактанов
- 2359974 Антигенные Пептиды
- 2159775 Псевдопептидный продукт
- 2259833 Фармацевтическая композиция для лечения роговицы глаза
- 2259816 Ранозаживляющее средство
- 2259815 Способ коррекции возрастных изменений, связанных с процессами старения кожи
- 2359706 Способ сохранения офтальмологических растворов
- 2359704 Антисептическое средство
- 2359662 Микрокапсулы
- 2159253 Катионные полимеры
- 2159111 Средство для ухода за кожей лица
- 2159105 Композиция для защиты кожи от опасных химических веществ Получение
- 2158593 Биосовместимый водный раствор
- 2358728 Способ лечения и предупреждения потери костной ткани
- 2258517 Способ хирургического лечения травмотических повреждений селезенки пленкой на основе гиалуроновой кислоты
- 2357968 Кристалические формы производной имидазола
- 2357957 Ингибиторы P38 и их применение
- 2157647 Пищевая добавка и ее получение
- 2357758 Препараты для чрескожной и чересслизистой добавки
- 2063244 Способ стабилизации растворов
- 2063140 Способ получения препарата для консервирования мяса
- 2157381 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2257198 Композиции микроцастиц
- 2356909 Белковый комплекс
- 2356570 Косметическая композиция
- 2256434 Способ закрытия перфорации барабанной перепонки
- 2356520 Способ лечения постконтузионного повреждения сечатки глаза
- 2156133 Гель
- 2255945 Полимерная композиция
- 2355761 Средства повторной дифференцировки
- 2061043 Способ повышения устойчивости урокиназы к нагреванию
- 2061005 Способ получения красителей для гистологических исследований
- 2355420 Зубная паста
- 2355385 Композиции пролонгированного действия с контролируемым высвобождением
- 2355240 Способ получения пищевого препарата хондропротекторного действия
- 2155057 Пихтово репейный бальзам
- 2354409 Способ производства высвобождающих лекарственные средчтва медицинских устройств
- 2254145 Раневое покрытие на основе коллаген-хитозанового комплекса
- 2254133 Лечение и профилактика ВИЧ-инфекции у человека
- 2253439 Фармацевтическая композиция для защиты и улучшения оптических свойств роговици при проведении эндовитреальных вмешательств
- 2253437 Способ омоложения кожи
- 2153352 Фармацевтическая композиция обладающая ранозаживляющим и противовоспалительным действием
- 2353354 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2252787 Способ получения искусственной матрицы кожи
- 2252767 Способ нормализации иммунобиохимического гомеостаза коров в предродовом и послеродовом периодах
- 2352583 Фармацевтическая композиция содержащая Fc-область иммуноглобулина в качестве носителя
- 2152403 Модифицированные полисахариды
- 2352356 Иммуногенная композиция
- 2352342 Исскусственный физиологический солевый раствор Способ его получения
- 2352330 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2352323 Фармацевтический препарат с модифицированным высвобождением
- 2152027 Способ подготовки ткани мозга для определения гликозаминогликанов
- 2251842 Интектицидный состав для борьбы с личинками оводов
- 2151580 Способ активации пролиферации эндотелия роговицы
- 2351648 Дифференцировка стромальных клеток, полученных из жировой ткани, в эндокринные клетки поджелудочной железы и их использование
- 2351595 N - гидроксиформамидные соединения в качестве ингибиторов металлопротеина
- 2251411 Косметическое средство в лиофилизированной фармацевтической форме
- 2251405 Косметика...ее композиции для косметических препаратов
- 2251367 Средство со сшитой гиалуроновой кислотой для наращивания тканей
- 2351359 Косметика для профилактики и лечения избыточной массы тела
- 2351322 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2351153 Диета при остеортрите собак
- 2350958 Способ определения групповой принадлежности синовальной жидкости
- 2350625 Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью
- 2150266 Крем после бритья
- 2350354 Фармацевтическое средство содержащие антагонист и фактор некроза
- 2350340 Способ коррекции процессов регенерации
- 2350309 Способ лечения избыточной массы тела с помощью рефлексотерапии
- 2250047 Профилактический продукт из хрящевой ткани гидробионтов
- 2249467 Медицинский матерьял и изделия на его основе
- 2055079 Способ получения препарата гиалуроновой кислоты
- 2349599 Биоадгезив мидии
- 2054903 Способ лечения коллагеноза у бычков на откорме
- 2249210 Способ прогнозирования предрасположенности к развитию и тяжести течения деформирующего остеоартроза коленного сустава у взрослых
- 2349339 Средство для соединительной ткани
- 2148988 Человеческий интерферона
- 2148399 Лечение атеросклероза
- 2148396 Способ определения активного вещества в дифильных мазевых основах
- 2148375 Способ диагностики близорукости
- 2348415 Способ противоспаечной терапии после хирургического вмешательства
- 2348400 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2348386 Способ непроникающего хирургического лечения первичной открытоугольной глаукомы
- 2248213 Лечение Галактозидальной А недостаточности
- 2347586 Микрофлюидизированные эмульсии типа "масло в воде" и вакцинные средства
- 2147243 Контрастное средство
- 2146526 Лечебный препарат дисбактериоза и урогенитальных инфекций
- 2146148 Терапевтическое применение фактора роста кератиноцитов (ФРК)
- 2146139 Способ повышения активности макрофагов и комбинации для его осуществления
- 2346277 Способ диагностики специфического синовита
- 2345793 Ультразвуковые контрастные вещества и их получение
- 2345782 Терапевтические комбинации на основе PORIFERA для лечения и предотвращения кожных заболеваний
- 2245131 Способ коррекции косметических недостатков кожи
- 2245130 Способ активации восстановительных процессов в коже
- 2144833 Хондроитиназа
- 2344809 Получение твердых дозированных форм с использованием сшитого нетермопластичного носителя
- 2244540 Косметический гель для ухода за кожей лица
- 2244536 Способ лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний тазобедренного сустава
- 2344167 Хмелевый экстракт
- 2143884 Агент регулирования дифференциации клеток кожи, культурная среда для клеток или тканей и способ регулирования дифференциации клеток кожи
- 2343932 Способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде пленночных материалов
- 2343903 Устройство доставки лекарств для контролируемого введения препаратов
- 2048817 Способ получения материала для лечения ожогов и гнойно - некронических ран
- 2048803 Гидратантный крем
- 2242974 Средства и способы лечения воспалительных заболнваний
- 2142816 Способ получения антигерпетической вакцины
- 2342923 Средство для обработки рук с увлажняющим эффектом
- 2142781 Косметика для макияжа ресниц и бровей и агент ингирирующий рост микроорганизмов в косметических средствах
- 2242251 Трансплантируемые стенты с биоактивными покрытиями
- 2142257 Способ обработки глазных имплантантов и контакных линз
- 2342389 Мононатриевая соль
- 2342107 Способ устранения западения верхнего века при анофтальме
- 2141828 Средство, пролонгирующее эффективность чесночного порошка
- 2241489 Косметическое средство матриксных протеинов для залечивания ран
- 2241443 Средство для лечения герпеса
- 2241414 Способ получения протезов кровеносных сосудов
- 2341539 Гидрогель
- 2141324 Регулятор скорости воздействия препарата для инъекций
- 2141312 Косметическое средство для ухода за кожей лица
- 2341296 Средства и способы покрытия медицинских имплантантов
- 2341272 Средство для неспецифической иммунотерапии
- 2341266 Стенты с нанесенным покрытием содержащим N - (5-(4-(4-
- 2341257 Иммуномодулирующее средство
- 2341255 Средство для лечения климактерических расстройств
- 2240821 Способ лечения урологических инфекций
- 2140786 Способ лечения лишая
- 2140243 Способ хирургического лечения диабетической ретинопатии и отслоек сечатной оболочки
- 2240140 Медицинская многослойная повязка и изделия на ее основе
- 2240135 Культура клеток, содержащая клетки - предшественники остеонегеза, имплантант на ее основе и его использование для восстановления целостности кости
- 2240123 Экзогенные биологически активные коньюгирующие вещества
- 2139886 Фотоотвержаемое производное гликозаминогликата, сшитое производное гликозаминогликата и способы их получения, способ предотвращения клеточной и тканевой адгезии
- 2139729 Вакцина. Способ стимулирования иммунной системы
- 2339386 Средство обладающее радио - и химиозащитным действием
- 2339369 Лечение офтальмологических нарушений с использованием мочевины и ее производных
- 2139041 Гидратантный регенерирующий крем и способ его получения
- 2139039 Косметический суперкрем для ухода за кожей
- 2139017 Способ получения боисовместимого материала
- 2138503 Производные камптотецина, способы их получения, уникальное средство
- 2338556 Средство содержащие антагонист Р2Х - рецептора и нестероидное противоспалительное лекарственное средство
- 2338514 Косметическое средство для профилактики старения кожи
- 2138297 Медицинские устройства, подверженные вызываемому разложению
- 2138295 Покрытие для ран
- 2337906 Ингибиторы цитозольной фосфолипазы А2 Применение физиологически допустимого корпускулярного ферримагнитного или ферромагнитного материала. Способ формирования магнитометрического изображения
- 2137501 Устройство формирования изображения
- 2137477 Способ лечения заболеваний характеризующихся аутоиммунной агрессией
- 2137467 Крем для кожи лица и тела
- 2137449 Способ коррекции дефектов преломления в глазу млекопитающего
- 2137402 Пищевая Добавка БАД
- 2336899 Способ стимуляции миелопоэза
- 2336862 Способ получения раствора для лечения роговицы
- 2336830 Способ восстановления костных структур челюсти
- 2136696 Новый полипептид и средство против ВИЧ - Инфекции
- 2336092 Биоадгезивное средство, по существу свободное от воды
- 2336089 Средство и способ лечения заболеваний периодонтальных и пульпы
- 2336074 Средства и способы лечения заднего сегмента глаза
- 2235548 Ранозаживляющее средство
- 2135186 Способ лечения рефлекторных синдромов при остеохондрозе
- 2234945 Стабилизатор водного раствора и водосодержащего сырья
- 2334762 Растворимая ассоциативная карбоксиметилцеллюлоза
- 2234514 Макропористые хитозановые гранулы и способ их получения. Способ культивирования клеток
- 2133615 Средство для лечения неврологических заболеваний
- 2233164 Способ профилактики развития послеоперационных спаек брюшной полости
- 2133127 Неткатный материал, способ его получения и способ лечения
- 2333223 Альдегидные производные сиаловой кислоты и средства на их основе
- 2333007 Полипептидные вакцины для широкой защиты против рядов поколений менингококов с повышенной вирулентностью
- 2332985 Дозированные формы анестезирующих средств с длительным высвобождением для обезболивания
- 2132677 Косметическая маска
- 38603 Пленочный аппликатор
- 2232594 Средство содержащие ингибирующие остеокластогенез фактор и полисахарид
- 2332238 Средство для прокладок, раневых повязок и других изделий, контактирующих с кожей
- 2331668 Стромальные клетки, получение из жировой ткани, для заживления дефектов роговицы и внутриглазных дефектов и их использование
- 2331438 Альфа - 2 - Дельта Лигант для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей
- 2331411Электропряденые аморфные фармоцевтические средства
- 2331367 Способ профилактики образования спаек и их рецидива
- 2130767 Масло в воде для получения косметических и дерматологических средств, способ косметической обработки
- 2230752 Поперечносшитые гиалуроновые кислоты и их применение в медицине
- 2230558 Способ восстановления и сохранения здоровья скмьи
- 2230550 Средства длительного высвобождения, способ их получения и применения
- 2230458 Поддержания здоровья суставов
- 2330290 Способ определения состояния метаболических процессов в ткани суставного хряща
- 2230073 Способ поперечного сшивания карбоксилированных полисахаридов
- 2329059 Способ лечения полипозного риносинусита
- 2329037 Комбинированная терапия для лечения иммуновоспалительных заболеваний
- 2128666 Гиалуроновая кислота и ее соли, способ очистки гиалуроновой кислоты, способ получения гиалуроновой кислоты. Фармацевтический препарат с гиалуроновой кислотой и средства с гиалуроновой кислотой используемые в офтальмологии
- 2328740 Способ экспресс - оценки действия зубных паст
- 2128502 Косметический гель
- 2328272 Суппозитории индуктора интерферона
- 2328268 Косметика содержащая амфолитный сополимер
- 2128057 Композиционная мембрана, способ ее получения и способ направленной регенерации тканей с ее применением
- 2128055 Средство замедленного освобождения и способ его получения
- 2128049 Свечи
- 2227743 Полипептидные варианты с повышенной гепаринсвязывающей способностью
- 2326893 Ковалентное и нековалентное сшивание гидрофильных полимеров
- 2326697 Новый перевязочный материал для быстрого заживления раневой поверхности кожи
- 2126264 Фармацевтическое средство с гиалуроновой кислотой
- 2326137 Способ получения содержащих альгинат пористых формованных изделий
- 2325902 Способ выделения гликозаминогликанов из минерализованной соединительной ткани
- 2225195 Репелленты против насекомых
- 2325193 Сосудистый стент
- 2325184 Улучшенные везикулы наружной мембраны бактерий
- 2325153 Многокомпонентная фармацевтическая дозированная форма
- 2325152 Удерживаемая в желудке система регулируемой доставки лекарственного средства
- 2029955 Способ предоперационного определения помутнения задней капсулы хрусталика при экстракции катаракты
- 2324688 Производные бисбензизоселеназолонила с противоопухолевым, противовоспалительным и антитромбоническим действием
- 2323017 Устройство и способ контролируемый доставки активных веществ в кожу
- 2323011 Содержащий Коллаген I и Коллаген II способный к рассасыванию внеклеточный матрикс, предназначенный для реконструирования хряща
- 2322955 Способ изготовления имплантанта для пластики дефектов хрящевой ткани
- 2322454 Антитело против CCR5
- 2322263 Система продолжительного высвобождения растворимого лекарственного средства
- 2221561 Витамин Е и его сложные эфиры
- 2321634 Гены участвующие в метаболизме углерода и продуцировании энергии
- 2321597 Биоматерьял, способ его приготовления и его применение, медицинское средство, имплантант и вкладыш
- 2121340 Средство для похудения
- 2220737 Средство для улучшения состояния опорно-двигательного аппарата
- 2220729 Гель используемый в стоматологии
- 2320720 Способ культивирования фибропластов для заместительной терапии
- 2320378 Накожный аппликатор
- 2320369 Средства, содержащие Альфа - 2 - Дельта Лиганды и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина
- 2320362 Местные фармацевтические средства, содержащие проантоцианидины, для лечения дерматитов
- 2320322 Биоадгезивная доставка лекарств
- 2320318 Чувствительное к температуре изменяющие состояние средство гидрогеля
- 2025120 Способ получения препарата, содержащего Фактор /G-CSF/, стимулирующий рост колоний гранулоцитов
- 2319490 Средство для введения железа при лечении синдрома беспокойных ног
- 25995 Содержащее адгезив приспособление для фиксации зубных протезов в полости рта
- 2218907 Средство для ухода за кожей лица и веками
- 2318830 Способ получения модифицированного дерматансульфата
- 2118153 Косметика - туш для ресниц
- 2217441 Способ получения полимера
- 2317296 Изетионатная соль селективного ингибитора CDK4
- 2217171 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
- 2317095 Экстракты ECHINACEA ANGUSTIFOLIA
- 2216332 Препарат для лечения астроза
- 2216314 Крем - маска для обезвоженной кожи
- 2316333 Средство оздоровительно-восстановительных косметических панто-магниевых ванн
- 2021304 Способ получения биологически активного средства
- 2115662 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2315627 Впрыскиваемые имплантанты на керамической основе для заполнения морщин, кожных впадин, шрамов
- 2315623 Средство получаемое путем лиофилизации препарата
- 2114862 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2314791 Лечебно-Косметическое средство
- 2314791 Косметический крем-бальзам для ухода за кожей лица и шеи
- 2214600 Способ оценки эффективности лечения неврологических проявлений
- 2114602 Способ косметической обработки
- 2114587 Раствор для защиты роговицы
- 2214283 Имплантант для подкожного или внутрикожного введения
- 2313370 Медицинские протезы, имеющие улучшенную биологическую совместимость
- 2313356 Препарат для лечения демодекоза
- 2313338 Средство на основе этиллинолеата и триэтилцитрата для лечения себореи и угрей
- 2313328 Косметика содержащая тонкодисперный и пористый порошок
- 2212880 Способ получения препарата содержащего антибиотик, с замедленным высвобождением активного вещества
- 2312640 Способ лечения Блефароконьюнктивальной формы синдрома сухого глаза
- 2017751 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2312145 Гены CORYNEBACTERIUM GLUTAMICUM, кодирующие белки, участвующие в синтезе мембран и мембранном транспорте
- 2311458 Белки вызывающие измененную иммуногенную реакцию. Способ их получения и использования
- 2311183 Улучшенное разделение с использованием гталуроновой кислоты
- 2311177 Ингибиторы интегрина для лечения заболевания глаз
- 2300069 Косметическая маска
- 2211024 Уход за сухой кожей
- 2310440 Раствор для защиты роговицы от повреждений
- 2309684 Лечение межфалангового остеоатроза узелковой формы
- 2309406 Способ мониторинга фиброза печени у больных хроническим гепатитом с (ХГС)
- 2209088 Опосредованная рецепторами доставка генов с использованием векторов на основе бактериофагов
- 2308967 Уменьшение объема ткани
- 2308962 Средство для опорно-дигательного аппарата
- 2308957 Способ получения препарата для мезотерапии
- 2308954 Средство для лечения ран, содержащее плазму или сыворотку крови
- 2308951 Комплексный способ профилактики вагинальных дисбактериозов
- 2308937 Косметическая биологически активная добавка и косметический литофитокомплекс на ее основе
- 2208638 ДНК (варианты), способ получения белка
- 2207885 Способ подачи небольшого объема лечебного раствора к целевому месту
- 2207858 Лишенные побочных эффектов производные простагландинов для лечения глаукомы
- 2207845 Твердая лекарственная форма пролонгированного действия
- 2207844 Препарат для местного неинвазивного применения
- 2207841 Средства с антиферментативным действием
- 2306335 Стволовые клетки и решетки полученные из жировой ткани
- 2306140 Новые рецепторы для Helicobacter pylori и их применение
- 2205612 Способ эндотелизации IN VITRO протезов кровеносных сосудов
- 2105540 Депигментирующее средство
- 2304960 Косметическое средство для кожи
- 2304616 Гены участвующие в гомеостазе и адаптации
- 2204550Способ получения длинноцепочечной N-Ацилированной кислотой Аминокислот
- 2204415 Способ получения изображения
- 2204394 Средство для лечения грибковых инфекций, желудочных язв
- 2204366 Способ хирургического лечения глаукомы
- 2104034 Вагинальное увлажняющие средство, способ его получения
- 2303991 Биологически активная добавка
- 2303990 БАД
- 2303973 Адсорбирующее изделие
- 2203676 Средство обладающее иммунокорригирующим действием
- 2203672 Способ предупреждения беременности
- 2303635 Гены кодирующие белки резистентности и толерантности к стрессам
- 2303529 Способ фиксации альгинатного геля на твердой фазе, способ получения клеточного чипа на его основе
- 2203078 Способ лечения гнойных ран
- 2302412 Гидразоно-малонитрилы
- 2102400 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2202356 Способ стимуляции репаративных процессов длительно незаживающих ран и трофических язв
- 2202336 Средство для ухода за кожей
- 2302231 Глазные капли
- 2102082 Способ магнитометрического исследования тела человека или животного
- 2301814 Полиакриламидный гидрогель
- 2201765 Гибридные матричные имплантанты и эксплантанты
- 2301677 Биотрансплантант для лечения дегенеративных и трвматических заболеваний хрящевой ткани и способ его получения
- 2301676 Способ лечения ревматизма
- 2301674 Способ лечения больных с переломами нижней челюсти
- 2301661 Средство с регулируемым освобождением и способ его получения
- 2005488 Средство для лечения болезней соединительной ткани
- 2200001 Крем для кожи
|
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
|
Патент №2021304 |
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОЙ КОМПОЗИЦИИ
(57) Реферат:
Использование: в качестве фармацевтических или косметических средств, позволяющих ускорить процесс эпитализации участков тела, заживление бедренных язв, пролежней и т.д. Сущность изобретения: ассоциаты гиалуроновой кислоты с ионами Co или Zn в фармацевтически эффективном количестве смешивают с целевыми добавками. 3 ил., 3 табл. Изобретение относится к способам получения композиций на основе новых ассоциатов (комплексов) депротонированной гиалуроновой кислоты с ионами 3d металлов четвертого периода периодической таблицы и соединения, а именно Со и Zn. Композиции, содержащие ассоциаты, гиалуронаты цинка и кобальта, могут использоваться в качестве фармацевтических (терапевтических) или косметических средств. Область применения композиций, содержащих новые ассоциаты, в соответствии с изобретением распространяется, например на ускорение процесса эпитализации участков тела, заживление бедренных язв, пролежней, главным образом незаживающих ран, ожогов, последствий радиации и теплового воздействия, воспалений сальной железы, а также они применяются и в других областях. Гиалуроновая кислота представляет собой макромолекулу. Она была получена более пятидесяти лет назад. Гиалуроновая кислота представляет собой природный гликозаминогликан высокой вязкости, содержащий глюкороновую кислоту и В1-4 глюкозамин с изменяющимся соотношением компонентов: ее молекулярная масса находится в пределах от 5,0 тыс. до нескольких (от 8 до 13) млн. До последнего времени гиалуроновую кислоту использовали в виде натриевой соли, например, в терапии, главным образом в офтальмологии, хирурги и косметологии. Соли гиалуроновой кислоты, содержащие ионы щелочных и щелочно-земельных металлов, магния, алюминия, аммония или производных аммония, могут быть использованы в качестве носителей, промотирующих абсорбцию лекарств. Соли тяжелых металлов гиалуроновой кислоты (в которых к "тяжелым металлам" относят элементы 5,6 и 7-го периодов периодической таблицы, а также лантаниды и актиниды) и соли серебра вместе с ними используют в качестве фунгицидных веществ, тогда как соли золота применяют для лечения артрита [1]. В литературе нельзя найти никаких ссылок, относящихся к ассоциатам (комплексам) гиалуроновой кислоты, содержащей ионы 3 d металлов четвертого периода периодической таблицы, действительно, в соответствии с данными хроматографического анализа при фильтрации геля, гиалуроновая кислота не может связывать ионы цинка, в отличие от гепарина. Несмотря на тот факт, что в соответствии с литературными данными гиалуроновая кислота (или ее натриевая соль) не может связывать ионы цинка, авторы изобретения решали задачу исследовать химические процессы взаимодействия между гиалуроновой кислотой и ионами 3 d металлов четвертого периода периодической таблицы, включающей в себя главным образом ионы цинка и кобальта. Так как в промышленном производстве гиалуроновую кислоту выпускают практически только в виде ее натриевой соли, данная соль является основным веществом, содержащим гиалуронат. Поэтому исследования начали с изучением процесса взаимодействия ионов натрия и гиалуроната. С этой целью активность свободных ионов натрия из водных растворов гиалуроната натрия была определена с помощью стеклянного натрийселективного электрода. В соответствии с данными исследований было однозначно установлено, что не более, чем 60% ионов натрия, введенных в эквивалентном соотношении вместе с карбоксилатными группами гиалуроната, присутствуют в водных растворах в виде свободных ионов, тогда как оставшиеся 40% образуют связь с гиалуронатом. В соответствии с измерениями было определено, что путем увеличения концентрации ионов натрия, количество химически связанных ионов натрия может быть увеличено до 50-55% в расчете на все карбоксильные группы. Таким образом, было выявлено, что несмотря на общие характеристики всех солей, гиалуронат натрия не полностью диссоциирует в водном растворе. На следующей стадии исследований водный раствор гиалуроната натрия был оттитрован раствором хлорида цинка при использовании натриевого ион-селективного электрода, упомянутого при описании определения изменения активности свободных ионов натрия в системе. Характеристическая кривая, описывающая процесс, представлена на фиг. 1. Понятно, что химически связанные с гиалуронатом ионы натрия освобождаются под действием ионов цинка. В соответствии с результатами измерений общая концентрация ионов натрия освобождается за счет эквивалентного количества цинка, факт, определенно доказывающий, что ионы цинка образуют с гиалуронатом более прочную связь, чем ионы натрия. Таким образом, более раннее утверждение о том, что гиалуроновая кислота не может связывать ионы цинка было экспериментально опровергнуто. В соответствии с данными проведенных исследований, становится ясно, что благодаря взаимодействию эквивалентных количеств гиалуроната натрия и ионов цинка (хлорида цинка) в водном растворе, образуется ассоциат гиалуроната цинка стехиометрического состава. После соответствующей изотонизации полученный раствор может непосредственно использоваться в терапевтических целях, и соединение цинка в твердом состоянии не нужно получать отдельным способом. Осуществление предварительных исследований с применением ионов кобальта и других ионов 3 d металлов приводит к аналогичным результатам. Был получен комплекс в твердом состоянии для изучения свойств соединения, и непосредственное окружение ионов цинка было исследовано методом получения тонких структур при поглощении рентгеновских лучей. Было установлено, что цинк окружен четырьмя атомами углерода во внутренней координационной сфере. Длина связи Zn-O равна 199 рm, тогда как два атома углерода находятся на расстоянии 241 рm от атома цинка. В соответствии с исследованиями гиалуронат цинка значительно отличается от аналогичного комплекса меди, который содержит четыре экваториальные и две осевые связи Cu-O длиной 194 и 234 pm соответственно. Расстояние между атомом меди и двумя углеводородными атомами равно 258 рm. Структура комплекса кобальта подобна структуре цинка, а не меди. Изобретение, таким образом, касается композиции способа получения биологически активной композиции путем смешения фармацевтически эффективного количества металлсодержащего производного гиалуроновой кислоты, в качестве которого используют ассоциаты гиалуроновой кислоты с ионами Со или Zn. При необходимости указанные ассоциаты могут быть использованы в составе с другими активными компонентами и/или добавками. Входящие в состав композиции ассоциаты (комплексы) получают следующим образом:
а) добавление водного раствора, содержащего эквивалентное количество соли, предпочтительно хлорида Со или Zn в водный раствор гиалуроната натрия или другой соли (соли щелочного или щелочно-земельного металла, при желании соли серебра) гиалуроната: или
в) растворение ассоциата, образованного из гиалуроната кислоты вместе с солью четвертичного аммония в водной суспензии, в смеси растворителей, содержащих водные растворы иона Сo или Zn ит растворитель, частично смешиваемый с водой, предпочтительно Н-бутанол, затем
- осаждение ассоциата (комплекса) полученного из гиалуроновой кислоты с ионом СО или Zn известным способом с применением алканола или алканона, или
выделение осадка из раствора и затем, при желании,
высушивание в мягких условиях. В процессе получения ассоциатов металлов способом, указанным выше, рН остается равным 5. В случае 0,2 мас./об.% раствора гиалуроната, рН достигает величины 5,4, тогда как в случае 0,5 мас./об.% раствора, рН равно 5. При необходимости, рН последнего раствора можно довести от 5,5 до 5,6 путем добавления нескольких капель изотонического раствора ацетата натрия. Растворы двух видов, содержащие гиалуронат цинка в качестве активного компонента, могут быт получены способом, указанным выше. Изотонический раствор гиалуроната цинка получают путем добавления избытка хлорида цинка. С учетом того, что свободный хлорид цинка может быть использован в дерматологии, осмотическое давление раствора гиалуроната цинка было доведено до изотонического давления с помощью хлорида цинка. Раствор, полученный таким образом не содержит свободный (не связанный с цинком) гиалуронат вообще, но в системе вместе с гиалуронатом цинка присутствует избыток хлорида цинка. Изотонический раствор гиалуроната цинка получают путем добавления моносахарида или сахарного спирта. Для терапевтических целей, когда присутствие ионов цинка, не связанных с гиалуронатом не оговаривается, изотонический раствор, содержащий ионы цинка в количестве, эквивалентному гиалуронату, получают с применением многоатомного спирта (сахарного спирта, преимущественно сорбитола) или моно- или дисахарида (преимущественно глюкозы). Содержание свободного иона цинка и свободного диалуроната в данной системе не достигает 5% от общего содержания цинка или гиалуроната, соответственно. В процессе использования ассоциатов в соответствии с изобретением со временем могут понадобиться соединения, содержащие свободные ионы. То есть ассоциаты, полученные способом, указанным выше, обычно содержат хлорид натрия или другую соль, образованную из катиона исходного гиалуроната и аниона соли 3 d металла. Два различных варианта способа могут быть использованы для получения ассоциата гиалуроновой кислоты, не содержащего соль, образованного с помощью иона Со или Zn. Это осуществляется следующим образом. а) раствор соли четвертичного аммония порционно добавляют в известный раствор гиалуроната, предпочтительно гиалуроната натрия. После очистки новый осажденный ассоциат соли четвертичного аммония растворяют при интенсивном перемешивании в смеси двух растворителей, состоящих из водного раствора иона Со или Zn и растворителя, частично смешивающегося с водой, предпочтительно н-бутанола. Две фазы можно разделить, затем ассоциат гиалуроната осаждают путем добавления алканола или алканона в водную фазу. Осадок отделяют и промывают или
в) после добавления 2,0-3,0 объемов С1-С3 алканола или С3-С4алканона при перемешивании к раствору гиалуроната цинка, соответствующему неизотонизированному раствору, содержащему хлорид цинка, в количестве эквивалентном гиалуронату, осажденный гиалуронат цинка отфильтровывают и промывают с помощью алканола или алканона, соответственно использованному для осаждения. При необходимости гиалуронат цинка растворяют в свободной воде и повторяют процесс осаждения. Когда необходимо получить твердый гиалуронат цинка, содержащий свободные ионы, осадок высушивают под давлением в мягких условиях. В случае, если требуется раствор гиалуроната цинка, содержащий свободные ионы, предпочтительно растворить гиалуронат цинка, полученный из растворителя. В соответствии с любым из обоих вариантов процесса твердое или растворенное вещество, содержащее свободные ионы, получают с произвольной чистотой, зависящей от качества исходного гиалуроната цинка. Изобретение более подробно иллюстрируется нижеследующими неограниченными примерами. Вязкость гиалуроната была измерена вискозиметром Оствальда в физиологическом соляном растворе при 25оС. Значение характеристической вязкости, экстраполированное до "о" концентрации, т.е. ( [ ]  0% приведено ниже). П р и м е р 1. Изготовление раствора гиалуронат цинка. 40,18 мл гиалурата натрия растворяют в 20,0 мл дважды дистиллированной воды. Таким образом, исходная концентрация гиалуроновой кислоты составляет 2,009 мг/мл, эквивалентная концентрации раствора - 4,241 х 10-3 моль/л (Na+ или димер гиалуроновой кислоты). В ходе измерений раствор хлорида цинка концентрацией 0,05154 моль/л добавляют в реакционную смесь через микробюретку. Сначала раствор добавляют маленькими порциями (0,05 мл), а затем большими (от 0,1 до 0,2 мл). Изменение потенциала раствора измеряют с помощью точного потенциометра с цифровой индикацией, натриевого ион-селективного стеклянного электрода и серебряного электрода. Титрование продолжают до тех пор, пока измеряемый потенциал не будет изменяться при добавлении следующей порции раствора для титрования (измерительная система была откалибрована в условиях, аналогичных практическим методом измерений). Избирательное действие ион-селективного электрода наблюдалось также в присутствии ионов Zn2+ с целью контроля за изменением потенциала в практических измерениях, вызванных наличием свободных ионов Na+, но не Zn2+, вводимых в раствор. Раствор хлорида натрия концентраций 2,00 х 10-3 М был оттитрован с помощью раствора хлорида цинка в условиях, аналогичных описанным. При возрастании концентрации Zn2+ от 0 до 4 х 10-3 моль./м рост потенциала составил 2 мВ, тогда как практические измерения в аналогичных условиях показали изменение потенциала на 20 мВ. Таким образом, оценка не вызывает затруднений. В ходе измерений увеличение активности ионов натрия, рассчитываемое на основе данных измерений, обнаруживает количественное образование ассоциата цинка. Приготовление раствора хлорида цинка. Так как раствор, содержащий хлорид цинка точной концентрации, не может быть получен непосредственным взвешиванием, сначала получают раствор с приблизительно желаемой концентрацией. Для приготовления данного раствора не нужно использовать кислоту, поэтому может случиться так, что взвешиваемый хлорид цинка буде растворен неполностью. После седиментации нерастворимого осадка (около 30 мин) мерную колбу наполняют до отметки и раствор отфильтровывают через фильтровальную бумагу. Точную концентрацию фильтрата определяют путем комплексометрического титрования с использованием буфера 10 и черного Т индикатора эриохрома. Раствор хлорида цинка точной концентрации 0,100 моль/л получают путем точного разбавления этого раствора. Характеристики гиалуроната натрия, используемого для получения раствора: Мол. м. 1850000 Содержание протеина 0,07 мас.% УФ-адсорбция A2571% 0,133
A2801% 0,075 Вязкость [ ]  0% 13,7 дл/г Содержание НАх 98,12 мас.%
хНА-гиалуроновая кислота (указанное сокращение). П р и м е р 2. Получение раствора для дерматологических и косметологических целей. 12,5 мл раствора хлорида цинка концентраций 0,100 моль/л, полученного вместе со свободной водой, добавляют к 0,59 г взвешенного гиалуроната в 100-мл мерную колбу (хлорид цинка другой концентрации может быть использован, но его количество должно оставаться прежним). Гиалуронат натрия выдерживает для набухания (12 ч) в растворе, наполненном до отметки свободной водой, с целью получения раствора гиалуроната цинка 0,5 мас./об.%. Характеристики гиалуроната натрия, используемого для получения указанного раствора. Вязкость [ ]  0% 16,5 дл/г Содержание протеина 0,8 мас. %
П р и м е р 3. Получение раствора гиалуроната цинка для использования в качестве инъекционного раствора. Процесс, описанный в данном примере должен быть проведен в стерильных условиях. 0,5 мл раствора хлорида цинка концентрацией 0,100 моль/л получают вместе с дважды дистиллированной водой (вода для инъекций, пирогенных препаратов, стерильная) добавляют к 0,20 г гиалуроната натрия (в виде чистого порошка), взвешенного в 100 мл мерной колбе. Затем объем доводится дважды дистиллированной водой до 50 мл. Всю ночь гиалуронат натрия выдерживают для набухания, затем растворяют при встряхивании, и доводят раствор до отметки дважды дистиллированной водой. Полученный раствор отфильтровывают через мембранный фильтр (0,45  размер пор) для получения 0,2 мас./об.% раствора гиалуроната цинка. Характеристики гиалуроната натрия, используемого для получения указанного раствора. Качество: чистый, свободный от пирогенных веществ стерильный порошок, мол.м.1850000. Содержание протеина: 0,07 мас.% УФ-абсорбция A2571% : 0,133. A2581% : 0,075. Содержание НА : 98,12 мас.%. Вязкость [ ]  0% 13,7 дл/г. П р и м е р 4. Получение раствора гиалуроната цинка со свободными ионами. 600 мл этанола для аналитических целей добавляют при перемешивании к 200 мл 0,50 мас.% раствора гиалуроната цинка, полученного в соответствии с примером 2. Осажденный гиалуронат цинка отфильтровывают на стеклянном фильтре. Дважды промывают 50 мл этанола того же качества и затем высушивают при пониженном давлении. Таким образом, получают 0,88 г гиалуроната цинка, который используют для приготовления 0,50 мас./об.% раствора гиалуроната цинка способом, указанным в примере 2. Полученный раствор гиалуроната цинка не содержит хлорид натрия, образующийся в результате реакции между гиалуронатом натрия и хлоридом цинка: таким образом, он содержит практически свободные ионы. П р и м е р 5. Получение гиалуроната цинка со свободными ионами или его раствора для терапевтических целей. Процесс, описанный в этом примере, осуществляют в стерильных условиях. 1500 мл этанола (высокой чистоты) порционно добавляют к 500 мл раствора гиалуроната цинка, полученного в соответствии с примером 3 при перемешивании. После добавления смесь встряхивают в течение 30 мин, осажденный гиалуронат цинка отфильтровывают на стеклянном фильтре, трижды промывают, используя до 100 мл этанола (высокой чистоты) и высушивают при пониженном давлении в стерильных и мягких условиях. П р и м е р 6. Получение гиалуроната цинка со свободными ионами. 200 мл 10 мас. % раствора гиамина R1622 (бензилдиметил)-2-(2-р-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси/этокси/хлорид аммония) добавляют при перемешивании в раствор, содержащий в 1 г гиалуроната натрия в 400 мл дважды дистиллированной воды. Образовавшийся осадок, т.е. ассоциат четвертичного аммония гиалуроновой кислоты выделяют центрифугированием, дважды промывают, используя по 100 мл дистиллированной воды и снова центрифугируют. Промытый осадок растворяют в смеси растворителей, состоящей из 400 мл 2 мас./об.% хлорида цинка в водном растворе рН от 5,0 до 5,4) и 400 мл н-бутанола. После выдерживания до образования двух фаз, водный слой, содержащий растворенный гиалуронат цинка отфильтровывают через мембранный фильтр (0,45 размер поры); затем гиалуронат цинка осаждают путем добавления 3 об.ч. этанола, отфильтровывают на стеклянном фильтре, промывают этанолом и высушивают в атмосфере азота в мягких условиях до получения 0,82 г гиалуроната цинка. При необходимости, 0,50 мас./об.% раствор получают из полученного гиалуроната цинка, который в дальнейшем очищают способом, указанным в примере 4. Характеристики гиалуроната натрия, используемого в качестве исходного вещества. Вязкость [ ]  0% 16,5 дл/г Содержание протеина 0,18 мас./об. %
Гиалуронат цинка может быть получен указанным способом из ассоциатов, образованных из других солей четвертичного аммония. Четвертичные соли, необходимые для этой цели:
хлорид карботетрадециклоксиметил-триметиламмоний (см. описание изобретения к патенту Венгрии N 188,537). хлорид гексадецилпиридина,
хлорид цетилпиридина,
хлорид триметиламмония и подобные соединения. П р и м е р 7. Получение гиалуроната кобальта соответствует способу, указанному в примере 6, за исключением того, что ассоциат гиалуроновой кислоты четвертичного аммония растворяют в смеси растворителей состоящей из 2 мас./об.% хлорида кобальта (II) 6 Н2О водного раствора и н-бутанола. П р и м е р 8. Получение водного раствора, содержащего 0,50 мас./об.% гиалуроната цинка и изотонического раствора с помощью хлорида цинка. Около 50 мл раствора хлорида цинка концентрацией 0,110 моль/л добавляют к 0,50 г гиалуроната натрия в 100 мл мерную колбу и оставляют на всю ночь для набухания. Затем, гиалуронат натрия растворяют при встряхивании и колбу заполняют до отметки раствором хлорида цинка концентрацией 0,110 моль/л. Осмотическое давление полученного раствора составляет 0,1491 моль/л, величина рН равна 5,0. При необходимости величину рН доводят до 5,5-5,6 путем добавления 2,00 мл раствора ацетата натрия концентрацией 0,150 моль/л. После достижения данного значения рН, осмотическое давление раствора становится равным 0,1489. Раствор гиалуроната цинка получают из особенно чистого гиалуроната натрия, описанного в примере 3, вместе с дважды дистиллированной водой в стерильных условиях. Затем раствор отфильтровывают через мембранный фильтр (0,45 размер поры). Полученный раствор может быть также использован в качестве вещества для инъекций. П р и м е р 9. Получение водного раствора, содержащего 0,2 мас.об.% гиалуроната цинка, и получение изотонического раствора с применением хлорида цинка. Для получения конечного объема 100 мл взвешивают 0,20 г гиалуроната натрия и растворяют в растворе хлорида цинка концентрацией 0,120 моль/л. Растворение и получение раствора хлорида цинка концентрацией 0,120 моль/л проводят способом, приведенным в примере 1 (путем изменения количества хлорида цинка). Осмотическое давление раствора равно 0,154 моль/л что эквивалентно концентрации хлорида натрия, рН равно от 5,3 до 5,4. Содержание НА 1,96 мг/мл Вязкость 15,9 дл/г Содержание протеина 0,015 мг/мл Частота раствора A660N1cм = 0,015 на основании измерения спектральной поглощательной способности при 160 нм с применением 1 см кюветы). Раствор получают с помощью гиалуроната натрия, описанного в примере 2, и прежде всего используют для приготовления веществ, применяемых в дерматологии и косметологии. П р и м е р 10. Получение водного раствора, содержащего 0,50 мас./об.% гиалуроната, и получение изотонического раствора с применением глюкозы. Раствор содержит гиалуронат натрия и расчетное эквивалентное количество хлорида цинка. 12,50 мл раствора хлорида натрия концентрацией 0,100 моль/л добавляют к 0,50 г гиалуроната натрия, взвешенного в 100 мл мерной колбе (хлорид цинка другой концентрации может быть также использован, но количество хлорида цинка должно оставаться прежним). Гиалуронат натрия выдерживают в течение 12 ч для набухания в растворе хлорида цинка, доведенного до 50 мл свободной водой, затем растворяют при встряхивании. Затем добавляют 24,50 мл раствора глюкозы концентрацией 1,00 моль/л и доводят до отметки свободной водой. Осмотическое давление раствора 0,1495 моль/л эквивалентно концентрации хлорида натрия, значение рН равно 5,4. Общая концентрация цинка = 1,25 х 10-2 моль/л. Раствор получают с помощью гиалуроната натрия, описанного в примере 2 и прежде всего используют для приготовления веществ, применяемых в дерматологии и косметологии. П р и м е р 11. Получение водного раствора, содержащего 0,2 мас.% гиалуроната цинка, и получение изотонического раствора с применением глюкозы. Раствор содержит гиалуронат натрия и расчетное эквивалентное количество хлорида цинка. 5,0 мл раствора хлорида цинка концентрацией 0,100 моль/л добавляют к 0,20 г гиалуроната натрия, взвешенного в 100 мл мерной колбе, затем объем доводят до 50 мл с помощью деионизированной воды. После набухания в течение ночи гиалуронат натрия растворяют при встряхивании, добавляют 27,0 мл раствора глюкозы концентрацией 1,00 моль/л и колбу наполняют до отметки свободной водой. Осмотическое давление раствора 0,151 моль/л эквивалентно концентрации хлорида натрия, значение рН равно от 5,6 до 5,7. Общая концентрация цинка = 5 х 010-3 моль/л. П р и м е р 12. Получение водного раствора, содержащего 0,5 мас./об.% гиалуроната цинка, и получение изотонического раствора с применением сорбитола. Раствор гиалуроната цинка получают в стерильных условиях из гиалуроната натрия высокой чистоты, описанного в примере 3, и дистиллированной воды. Раствор содержит эквивалентные количества хлорида цинка, рассчитанное на гиалуронат натрия. Процесс получения проводят способом, указанным в примере 10, за исключением того, что вместо раствора глюкозы 23,50 мл раствора сорбитола концентрацией 1,00 моль/л (182,19 г D-сорбитолла в 1 л) добавляют в раствор гиалуроната цинка. Полученный раствор отфильтровывают через мембранный фильтр (0,45 размер поры). Этот раствор может быть использован для любых целей, кроме инъекций. Осмотическое давление раствора 0,1520 моль/л эквивалентно концентрации хлорида натрия, значение рН равно 5,5 общая концентрация цинка = 1,25 х 10-2 моль/л. П р и м е р 13. Получение водного раствора, содержащего 0,2 мас./об.% гиалуроната цинка, и получение изотонического раствора с применением сорбитола. Раствор содержит эквивалентное количество хлорида цинка, рассчитанное на гиалуронат натрия. Раствор гиалуроната цинка получают в стерильных условиях их гиалуроната натрия высокой чистоты, как указан в примере 3, вместе с дважды дистиллированной водой. Процесс получения проводят способом, описанным в примере 12, за исключением того, что 0,2 г гиалуроната натрия растворяют в 5 мл раствора хлорида цинка концентрацией 0,100 моль/л, затем добавляют 26,50 мл раствора сорбитола концентрацией 1 моль/л и доводят раствор до 100 мл. Полученный раствор отфильтровывают через мембранный фильтр (0,45 размер поры). Этот раствор может быт использован для любых целей, кроме инъекций. Осмотическое давление раствора 0,1501 моль/л эквивалентно концентрации хлорида натрия, значение рН равно 5,6 общая концентрация цинка 5 х 10-3 моль/л. Содержание гиалуроната 2,03 мг/мл Вязкость 16,1 дл/г Содержание протеина 0,016 мг/мл Чистота раствора A6601см = 0,010
П р и м е р ы 14-26. В следующих примерах компоненты различных веществ (для фармакологии и косметологии) приведены в соответствии с выбранной рецептурой. Получение изотонических растворов гиалуроната цинка описано в приведенных на основании измерения спектральной поглощательной способности при 160 нм с применением 1 см кюветы примерах. Здесь термин дистиллированная вода для инъекций" соответствует дважды дистиллированной воде, полученной в стерильных условиях. Инъекционные растворы
Вещества, приведенные в примерах 14-17, используют для внутрикожных инъекций, а в примере 18 - для внутриглазных инъекций. Активный компонент, описание которого приведено в примере 3, используют в данных примерах. П р и м е р 14. Активный компонент гиалуроната цинка 2,0 мг Сорбитол 48,3 мг Конечный объем водного раствора, полученный с помо- щью дистиллирован- ной воды, для инъекций 1,0 мл
П р и м е р 15. Активный компонент гиалуроната цинка 5,0 мг Сорбитол 42,8 мг Конечный объем водного раствора, полученный с помо- щью дистиллиро- ванной воды, для инъекций 1,0 мл
П р и м е р 16. Активный компонент гиалуроната цинка 2,0 мг Пропил-пара-гидро- ксибензоат 0,05 мг Метал-пара-гидро- ксибензоат 0,5 мг Глюкоза 48,6 мг Конечный объем водного раствора, полученного с по- мощью дистиллиро- ванной воды, для инъекций 1,0 мл
П р и м е р 17. Активный компонент гиалуроната цинка 5,0 мг Пропил-пара-гидро- ксибензоат 0,05 мг Метил-пара-гидро- ксибензоат 0,5 мг Глюкоза 44,1 мг Конечный объем водного раствора, полученного с по- мощью дистиллиро- ванной воды, для инъекций 1,0 мл
П р и м е р 18. Активный компонент гиалуроната цинка 10,0 мг Сорбат калия 1,0 мг Сорбитол 41,0 мг
Конечный объем
водного раствора,
полученного с по-
мощью дистиллиро-
ванной воды, для инъекций 1,0 мл
Вещества, приведенные в примерах 20-28, используются, в основном в дерматологии и косметологии. Активный компонент, приведенный в примере 2, используют в данных примерах. Растворы для местного применения
П р и м е р 19. Активный компонент гиалуроната цинка 5,0 мг Сорбат калия 1,0 мг Ацетат натрия 24,6 мг Конечный объем водного раствора, полученный с по- мощью дистиллиро- ванной воды 1,0 мл
П р и м е р 20. Активный компонент гиалуроната цинка 2,0 мг Сорбат калия 1,0 мг Сорбитол 48,3 мг Конечный объем водного раствора, полученный с по- мощью дистиллиро- ванной воды 1,0 мл
Гели для местного применения
П р и м е р 21. Активный компонент гиалуроната цинка 20,0 мг Полимеризат акри- ловой кислоты 200 мг Гидроксид натрия 30% концентрации 50 мг Сорбат калия 10 мг Дистиллиро- ванная вода До 10,0 мг
П р и м е р 22. Активный компонент гиалуроната цинка 20,0 мг Полимеризат акри- ловой кислоты 50 мг Гидроксид натрия 30% концентрации 40 мг Пропиленгликоль 1500 мг Сорбат калия 10 мг Дистиллиро- ванная вода До 10,0 мг
Пасты и мази для местного применения
П р и м е р 23. Активный компонент гиалуроната цинка 50 мг Сорбат калия 10 мг Мягкий белый воск 125 мг Сорбитанолеат 150 мг Цетиловый сте- ариловый спирт 840 мг Глицеринмоно- стеарат 1100 мг Пропиленгликоль 4750 мг Дистиллиро- ванная вода До 10 г П р и м е р 24. Активный компонент гиалуроната кобальта 50 мг Сорбат калия 10 мг Мягкий белый воск 125 мг Сорбитанолеат 150 мг Цетиловый сте- ариловый спирт 840 мг Глицеринмоно- стеарат 1100 мгПропиленгликоль 4750 мг Дистиллиро- ванная вода До 10 г
П р и м е р 25. Активный компонент гиалуроната цинка 50 мг 2-Феноксиэтинол 100 мг Лаурилсульфат натрия 100 мг Цетилпальмитат 400 мг Стеарин 400 мг Стеариновый спирт 450 мг Цетиловый спирт 450 мг Белый вазелин 500 мг Пропиленгликоль 550 мг Глицерин 600 мг Дистиллиро- ванная вода До 10,0 г
П р и м е р 26. Активный компонент гиалуроната кобальта 50 мг 2-Феноксиэтанол 100 мг Лаурилсульфат натрия 100 мг Цетилпальмитат 400 мг Стеарин 400 мг Стеариновый спирт 450 мг Цетиловый спирт 450 мг Белый вазелин 500 мг Пропиленгликоль 550 мг Глицерин 600 мг Дистиллиро- ванная воа До 10 г
П р и м е р 27. Активный компонент гиалуроната цинка 50,0 мг Микрокристалли- ческий парафин 250 мг Пропиленгликоль 500 мг Сорбитол 400 мг Животный воск (ацетилированный) 500 мг Белый вазелин До 10 г
Вещества для дезинфекции и рубцевания гнойных ран и ожогов
П р и м е р 28. Активный компонент гиалуроната цинка 10 мг Сорбат калия 1,0 мг 6-Гидрофильный коллоидный ди- оксид кремния 50 мг Сорбитол До 1 г
Результаты клинико-фармакологических исследований соединения (пример 13), содержащего в качестве активного компонента гиалуронат цинка в соответствии с изобретением, поясняются на примере лечения бедренной язвы при использовании соединения для эпитализации поверхностей тела, лишенных эпителия. Соединение, содержащее гиалуронат натрия, было использовано в качестве контрольного образца. Настоящее исследование было проведено на 12 или 14 образцах соответственно с помощью 8-12 пациентов, страдающих бедренной язвой. Распределение пациентов обоих групп в соответствии с полом и возрастом, а также природой болезни было следующее. Данные приведены в табл. 1. Лечение было предусмотрено таким образом, что предварительно проводилась терапевтическая обработка в соответствии с клиническим состоянием язвы. Лечение с помощью гиалуроната цинка или натрия, соответственно, было начато на обработанных язвах или язвах со значительно сокращенными рубцами. Лечение проводилось ежедневно таким образом, что один раз в день на поверхность, пораженную язвой, наносился тонкий слой смачивающего рану лекарства. Соединение использовалось в течение четырех недель. В начале лечения и затем раз в неделю заполнялся листок записи результатов лечения и делались фотоснимки участков кожи пациента, пораженные язвой. Проводился бактериологический анализ образца. Характеристики и степень поражения эпителия приведены ниже. Характеристики Степень поражения
Участок(а)
0 0
Менее 10 см2 1
Между 10 и 25 см2 2
Более 25 см2 3
Инфициро-
ванность (в)
Клинически
чистый 0
Покрытый на 50% 1
Покрытый на 100% 2
Некроз (с)
(только в случае
артериальной язвы)
отрицательный 0
Ниже 10% 1
Между 10% и 15% 2
100% 3
Отсутствие некроза 4
Оценка
Для оценки были определены значения отдельных характеристик и общая степень поражения была рассчитана с помощью следующей формулы:
S =  . Результаты клинико-фармакологических исследований приведены на фиг. 2. Результаты лечения с помощью гиалуроната цинка показали на кривой, отмеченной крестиками, а - с помощью гиалуроната натрия - на кривой, отмеченной квадратиками, как функции от числа недель, в течение которых проводилось лечение. Величина степени поражения показана на ординате, представляющей собой общий показатель поражения, рассчитываемый по указанной формуле. Для более правильного сравнения гиалуроната натрия и гиалуроната цинка на фиг. 3 приводятся относительные значения степени поражения при 100% соотношении с исходными значениями степени поражения. Изменение относительных значений было статистически оценено как функция от числа (от 1 до 4) недель. При лечении с помощью гиалуроната цинка и натрия было исследовано число язв, уменьшившихся до 90, 80, 70 и 60% от относительного значения степени поражения после 1, 2, 3 и 4 недель, соответственно. Результаты приведены в табл. 2. В соответствии с приведенными данными может быть установлено, что лечение с помощью гиалуроната цинка каждую неделю было более эффективно по сравнению с результатами, полученными с помощью гиалуроната натрия, используемого в качестве контрольного вещества. Статистический анализ полученных данных показал, что преимущественно соединения гиалуроната цинка значительным (р. 99%) по сравнению с гиалуронатом натрия. При дальнейших статистических разработках было исследовано более подробное распределение относительных значений степени поражения как функции времени лечения. Полученные результаты суммированы ниже. Данные приведены в табл. 3. Эти данные тоже подтверждают преимущество использования гиалуроната цинка. Более подробные статистические исследования указывают на значительное уменьшение степени поражения, зависящее от времени лечения. Вывод: при оценке клинико-фармакологических обследований высокая эффективность использования гиалуроната цинка может быть доказана даже на примере небольшого числа язв: это преимущество может быть особенно выражено на начальной стадии лечения.
Формула изобретения
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОЙ КОМПОЗИЦИИ путем смешения фармацевтически эффективного количества металлсодержащего производного гиалуроновой кислоты с целевыми добавками, отличающийся тем, что в качестве металлсодержащего производного гиалуроновой кислоты используют ассоциаты ее с ионами Co или Zn. |
