СПИСОК ПАТЕНТОВ С УПОМИНАНИЕМ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ
-
- 2017751 Способ получения гиалурона
- 2192150 БАД для профилактики йодной недостаточности
- 2112542 Препарат для лечения патологий соединительных тканей
- 2225206 Препарат для лечения рака молочной железы
- 2299733 Лечение опорно-двигательного аппарата
- 2299732 Способ лечения глаукомы
- 2299726 Противоинфекционная губная помада
- 2299725 Косметическое средство для ухода за кожей
- 2198878 Ароматическое соединение
- 2198702 Способ подготовки трофических язв к аутодермапластике
- 2198653 Вагинальные суппозитории
- 2197946 Композиция для ухода за волосами
- 2197923 Фармацевтическая композиция для лечения отеков роговицы
- 2298410 Биотрансплантант и способ лечения ревматических и аутоиммунных заболеваний
- 2197501 Фотоотверженный гель на основе сшитой гиалуроновой кислоты
- 2197228 Твердые лекарственные формы
- 2197222 Водная компазиция для ухода за волосами, лица и тела
- 2297425 Полипептиды
- 2297240 Композиция с гиалуроновой кислотой
- 2297230 Фармацевтическая компазиция с ксантоновой смолой
- 2196588 Глазные капли
- 2195955 Применение биологически активных веществ
- 2195926 Дерматологические композиции
- 2295954 Микрочастицы для доставки нуклеиновых кислот
- 2295951 Косметика для ухода за кожей лица и век
- 2195262 Фармакологическое средство на основе гиалуроновой кислоты
- 2194512 Способ профилактики и коррекции процесса старения кожи
- 2194478 Лечение экземы
- 2294716 Расширяемый стент
- 2194055 Сшитые сополимеры
- 2099350 Ассоциаты депротонированной гиалуроновой кислоты
- 2293557 Средство для лечения кожи и слизистых
- 2292878 Приготовление микроцастиц, содержащих метопропол
- 2292746 БАД
- 2192256 Защита кишечника
- 2191782 Получение модифицированной гиалуроновой кислоты
- 2292219 Паратиреоидный гормон человека
- 2291686 Микроцастицы
- 2191000 Косметическая маска
- 2290921 Фармацевтические и косметические средства против старения кожи
- 2290900 Модифицированный биоматериал для использования в офтальмологии
- 2290899 Получение биоматерьяла
- 2290397 Новые инданилиденовые соединения
- 2290186 Лечение сирингомиелии
- 2288702 Иррингационный раствор для офтальмологии
- 2288699 Гель для лечения стоматологических заболеваний
- 2188011 Активирующая остеогенез фармацевтическая композиция
- 2187327 Средство с антисептиком
- 2187325 Средство с радиопротекторным действием
- 2287330 Композиции миноксидила
- 2186786 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2186593 Лечение раненого процесса кожи
- 2286801 Очищение воды
- 2286781 Лечение ожогов пищевода у детей
- 2286764 Средство лечения воспалений полости рта
- 2185840 Лечение инфекционных заболеваний
- 2286151 Альфа-2-Дельта-Лиганда
- 2185149 Ранозаживляющий гель
- 2285527 Лечение ИЛ-6 заболеваний
- 2184448 Раствор хранения роговицы, включающий гиалуроновую кислоту
- 2090179 Крем для кожи
- 2183961 Способ лечения кожи
- 2284331 Соли алифотических аминов
- 2284187 Производные амида
- 2089191 Снизить внутрение давление
- 2283320 Получение гликозаминогликанов
- 2283129 Лечение опухолей
- 2283098 Косметические средства с Q
- 2182574 Ароматические соединения
- 2088257 Средство с гипохолестеролемическим действием
- 2088218 Состав для гигиенических салфеток
- 2088206 Способ получения препарата, создающего исскуственный загар
- 2282462 Противомикробные средства
- 2182008 Интровагинальная компазиция
- 2181999 Препарат с отсроченным высвобождением
- 2181998 Новые композиции липидов
- 2181995 Лечение болевого синдрома
- 2181295 Вирионная вакцина
- 2087144 Витамин Е
- 2379336 Способ стирки
- 2379052 Вакцинация
- 2180855Композиция в виде ионного комплекса
- 2379025 Противоинфекционный гель
- 2180825 Лечение травм роговицы
- 2281082 Способ коррекции эстетических и возрастных проблем кожи
- 2180576 Биоактивная добавка для косметических средств
- 2280459 Средство для изменения скорости роста или репродукции клеток
- 2179981 Соли переходного металла
- 2378010 Жидкие вакцины
- 2378008 Комбинированные вакцины
- 2378007 Анаболическое средство
- 2377973 Растительные экстракты
- 2280041 Способ получения водорастворимых комплексов гиалурил
- 2280038 Биополимеры
- 2323733 Йодный обмен
- 2377260 Гель
- 2178693 Противовирусное средство на основе гиалуроновой кислоты
- 2178692 Облегчающие зуд косметическое средство
- 2377022 Гемостатические спреи
- 2376982 Увлажняющая сыворотка для лица
- 2376974 Трансдермальный гель для лица
- 2362784 Гипо-и гиперацетилированные менингокковые капсульные сахариды
- 2177789 Устройство для доставки лекарства к шейке матки
- 2277954 Крем для лица омолаживающий
- 2376378 Способ получения метионина
- 2177332 Биоматериал для предотвращения послеоперационных спаек, с производной гиалуроновой кислотой
- 2177310 Способ получения таблеток
- 2376011 Средство для позвоночника
- 2277410 Косметическое средство
- 2323748 Медицинская повязка
- 2276998 Гидрогелевые композиции
- 2082416 Способ получения препарата с коллагенном из животного сырья
- 2375081 Адсорбирующее изделие
- 2375049 Охлаждающий пластырь
- 2346049 Способ получения гиалурона
- 2275913 Фармацевтические средства
- 2174985 Полисахарид с антиоксидантом
- 2373957 Носитель для лекарственных средств и биологически активных веществ
- 2373941 Способ коррекции возрастных и патологических изменений кожных покров
- 2174845 Композиции и способы доставки генетического материала
- 2174830 Средство для укрепления волос
- 2373769 Синбиотическая композиция
- 2274472 Лечение апорно-двигательного аппарата и болевых синдромов
- 2372929 Профилактическая композиция на основе веществ фенольной природы в липосомной форме
- 2173563 Способ нанесения на поверхность предметов покрытия на основе гиалуроновой кислоты, её производных и полусинтетических полимеров
- 2079304 фармацевтическая композиция, обладающая иммуносупрессорной и антимикробной активностью
- 2273645 Полипептид ожирения
- 2173154 Фракция кератансульфатолигосахаридов и содержащий ее фармацевтический препарат
- 2173136 Грязная мазь
- 2173128 Способ хирургического лечения центральных разрывов сечатки
- 2078561 Косметическое средство предотвращающее старение кожи
- 2172490 Способ прогнозирования воспалительных заболеваний молочной железы при эндопластике
- 2272645 Способ лечения ЦМВ-Инфекции у детей раннего возроста
- 2272636 Фармацевтическая композиция для местного лечения воспаления
- 2272635 Фармацевтически активная субстанция для офтальмологии
- 2272599 Биоматерьял для стабилизации прогрессирующей миопии "Коллаплант"
- 2172168 Средство для заживления ран на основе гиалуроновой кислоты
- 2371172 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы на основе стефаглабрина
- 2171470 Способ прогнозирования послеоперационной трансформации доброкачественных опухолей нервной системы
- 2077317 Состав для ванн
- 2271213 Комбинированные композиции, содержащие экстракты из растений и морских животных
- 2076872 Способ получения окрашенной гиалуроновой кислоты
- 2076671 Раствор для защиты роговицы
- 2370281 Конъюгаты гидроксиалкилкрахмал
- 2370275 Способ лечения (коррекции) косметических и возрастных дефектов кожи
- 2370258 Фармацевтическая композиция для парентальной доставки в форме лиофилизата
- 2270023 Способ экстракции и очистки протеогликана хрящего типа (варианты)
- 2369408 Гемостатическая композиция, включающая гиалуроновую кислоту
- 2369387 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы
- 2369379 Нетаблитированные жевательные формы для индивидуального введения
- 2169136 Производное коричной кислоты
- 70792 Медицинский аппликатор
- 20741717 Способ стабилизации аскорбиновой кислоты
- 2074712 Способ получения препарата, препятствующего преждевременной эякуляции
- 2367954 Способ прогнозирования развития кожной патологии у женщин с синдромом склерополикистозных яичников (СПКЯ)
- 2268075 Устройство для электрокинетической доставки
- 2268052 Средство для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов
- 2167649 Способ получения твердой дисперсии умеренного водорастворимого лекарственного вещества
- 2167647 Гель для бритья
- 2073520 Лечение урологических инфекций
- 2367476 Биопластический материал
- 2367475 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
- 2367469 Фармацевтическая композиция на основе лизоамидазы
- 2367456 Фармацевтическая композиция обладающая антибактериальным и некролитическим действием
- 2367455 Фармацевтическая композиция обладающая некролитическим и антибактериальным действием
- 2267324 Применение антиадгезивных углеводов, препарат для уменьшения и /или блокирования адгезии патогенных веществ
- 2166934 Композиции включающие биологический агент
- 2166510 Псевдодипептиды
- 2366460 Композиции, имеющие высокую противовирусную и антибактериальную активность
- 2360901 Производные феноксиуксусной кислоты
- 2165749 Способ восстановления эндотелия роговицы
- 2265441 Способ укрепления склеры
- 2365382 Композиции и способы для регуляции развития сосудов
- 2070879 Соли гликозаминогликанов
- 2164914 Циклические и гетероциклические N - замещенные - иминогидроксамовые карбоновые кислоты
- 2264627 Хламидийный конъюктивит
- 2364399 Фармацевтический препарат на основе стефаглабрина
- 2264230 Препарат с замедленным высвобождением активного вещества
- 2363497 Фармацевтические композиции
- 2363496 Способ увеличения объема мягких тканей
- 2363473 Способ антифлогистической активации в эксперементе
- 2363461 Фармацевтический препарат на основе сигетина
- 2363459 Средства для введения в роговицу глаз для предотвращения офтальмологических нарушений
- 2363448 Фармацевтические композиции
- 2163123 Глазные капли
- 2162687 Усовершенствованнная лекарственная форма индуктора интерферана
- 2162343 Биосовместимый полимерный материал и способ его получения
- 2162327 Лечение рака
- 2067841 Способ получения ароматизатора
- 2161478 Способ консервированого лечения гонартроза
- 2361617 Вольфрамовые частицы в качестве рентгеноконтрастных веществ
- 2361552 Способы и устройства для дренирования жидкостей и понижения внутриглазного давления
- 2066996 Способ изготовления пленочного материала для офтальмохирургии
- 2361417 Корм с глюкозамином и экстрактом ивы для профилактики артроза у животных
- 2161002 Пищевой общеукрепляющий лечебно-профилактический продукт из хрящевой ткани акул
- 2360928 Комплексная матрица для медико-биологического применения
- 2160574 Способ лечения глаукомы
- 2360688 Способ лечения повреждений переферических нервов
- 2360670 Фармацевтическая композиция при климактерических расстройствах
- 2360646 Эндолюминальный протез
- 2260445 Способ усовершенствования транспортировки через легко прспосабливаемый полупроницаемый барьер
- 2260007 Производные амида
- 2359975 Способ получения модифицированных арабиногалактанов
- 2359974 Антигенные Пептиды
- 2159775 Псевдопептидный продукт
- 2259833 Фармацевтическая композиция для лечения роговицы глаза
- 2259816 Ранозаживляющее средство
- 2259815 Способ коррекции возрастных изменений, связанных с процессами старения кожи
- 2359706 Способ сохранения офтальмологических растворов
- 2359704 Антисептическое средство
- 2359662 Микрокапсулы
- 2159253 Катионные полимеры
- 2159111 Средство для ухода за кожей лица
- 2159105 Композиция для защиты кожи от опасных химических веществ Получение
- 2158593 Биосовместимый водный раствор
- 2358728 Способ лечения и предупреждения потери костной ткани
- 2258517 Способ хирургического лечения травмотических повреждений селезенки пленкой на основе гиалуроновой кислоты
- 2357968 Кристалические формы производной имидазола
- 2357957 Ингибиторы P38 и их применение
- 2157647 Пищевая добавка и ее получение
- 2357758 Препараты для чрескожной и чересслизистой добавки
- 2063244 Способ стабилизации растворов
- 2063140 Способ получения препарата для консервирования мяса
- 2157381 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2257198 Композиции микроцастиц
- 2356909 Белковый комплекс
- 2356570 Косметическая композиция
- 2256434 Способ закрытия перфорации барабанной перепонки
- 2356520 Способ лечения постконтузионного повреждения сечатки глаза
- 2156133 Гель
- 2255945 Полимерная композиция
- 2355761 Средства повторной дифференцировки
- 2061043 Способ повышения устойчивости урокиназы к нагреванию
- 2061005 Способ получения красителей для гистологических исследований
- 2355420 Зубная паста
- 2355385 Композиции пролонгированного действия с контролируемым высвобождением
- 2355240 Способ получения пищевого препарата хондропротекторного действия
- 2155057 Пихтово репейный бальзам
- 2354409 Способ производства высвобождающих лекарственные средчтва медицинских устройств
- 2254145 Раневое покрытие на основе коллаген-хитозанового комплекса
- 2254133 Лечение и профилактика ВИЧ-инфекции у человека
- 2253439 Фармацевтическая композиция для защиты и улучшения оптических свойств роговици при проведении эндовитреальных вмешательств
- 2253437 Способ омоложения кожи
- 2153352 Фармацевтическая композиция обладающая ранозаживляющим и противовоспалительным действием
- 2353354 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2252787 Способ получения искусственной матрицы кожи
- 2252767 Способ нормализации иммунобиохимического гомеостаза коров в предродовом и послеродовом периодах
- 2352583 Фармацевтическая композиция содержащая Fc-область иммуноглобулина в качестве носителя
- 2152403 Модифицированные полисахариды
- 2352356 Иммуногенная композиция
- 2352342 Исскусственный физиологический солевый раствор Способ его получения
- 2352330 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2352323 Фармацевтический препарат с модифицированным высвобождением
- 2152027 Способ подготовки ткани мозга для определения гликозаминогликанов
- 2251842 Интектицидный состав для борьбы с личинками оводов
- 2151580 Способ активации пролиферации эндотелия роговицы
- 2351648 Дифференцировка стромальных клеток, полученных из жировой ткани, в эндокринные клетки поджелудочной железы и их использование
- 2351595 N - гидроксиформамидные соединения в качестве ингибиторов металлопротеина
- 2251411 Косметическое средство в лиофилизированной фармацевтической форме
- 2251405 Косметика...ее композиции для косметических препаратов
- 2251367 Средство со сшитой гиалуроновой кислотой для наращивания тканей
- 2351359 Косметика для профилактики и лечения избыточной массы тела
- 2351322 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2351153 Диета при остеортрите собак
- 2350958 Способ определения групповой принадлежности синовальной жидкости
- 2350625 Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью
- 2150266 Крем после бритья
- 2350354 Фармацевтическое средство содержащие антагонист и фактор некроза
- 2350340 Способ коррекции процессов регенерации
- 2350309 Способ лечения избыточной массы тела с помощью рефлексотерапии
- 2250047 Профилактический продукт из хрящевой ткани гидробионтов
- 2249467 Медицинский матерьял и изделия на его основе
- 2055079 Способ получения препарата гиалуроновой кислоты
- 2349599 Биоадгезив мидии
- 2054903 Способ лечения коллагеноза у бычков на откорме
- 2249210 Способ прогнозирования предрасположенности к развитию и тяжести течения деформирующего остеоартроза коленного сустава у взрослых
- 2349339 Средство для соединительной ткани
- 2148988 Человеческий интерферона
- 2148399 Лечение атеросклероза
- 2148396 Способ определения активного вещества в дифильных мазевых основах
- 2148375 Способ диагностики близорукости
- 2348415 Способ противоспаечной терапии после хирургического вмешательства
- 2348400 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2348386 Способ непроникающего хирургического лечения первичной открытоугольной глаукомы
- 2248213 Лечение Галактозидальной А недостаточности
- 2347586 Микрофлюидизированные эмульсии типа "масло в воде" и вакцинные средства
- 2147243 Контрастное средство
- 2146526 Лечебный препарат дисбактериоза и урогенитальных инфекций
- 2146148 Терапевтическое применение фактора роста кератиноцитов (ФРК)
- 2146139 Способ повышения активности макрофагов и комбинации для его осуществления
- 2346277 Способ диагностики специфического синовита
- 2345793 Ультразвуковые контрастные вещества и их получение
- 2345782 Терапевтические комбинации на основе PORIFERA для лечения и предотвращения кожных заболеваний
- 2245131 Способ коррекции косметических недостатков кожи
- 2245130 Способ активации восстановительных процессов в коже
- 2144833 Хондроитиназа
- 2344809 Получение твердых дозированных форм с использованием сшитого нетермопластичного носителя
- 2244540 Косметический гель для ухода за кожей лица
- 2244536 Способ лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний тазобедренного сустава
- 2344167 Хмелевый экстракт
- 2143884 Агент регулирования дифференциации клеток кожи, культурная среда для клеток или тканей и способ регулирования дифференциации клеток кожи
- 2343932 Способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде пленночных материалов
- 2343903 Устройство доставки лекарств для контролируемого введения препаратов
- 2048817 Способ получения материала для лечения ожогов и гнойно - некронических ран
- 2048803 Гидратантный крем
- 2242974 Средства и способы лечения воспалительных заболнваний
- 2142816 Способ получения антигерпетической вакцины
- 2342923 Средство для обработки рук с увлажняющим эффектом
- 2142781 Косметика для макияжа ресниц и бровей и агент ингирирующий рост микроорганизмов в косметических средствах
- 2242251 Трансплантируемые стенты с биоактивными покрытиями
- 2142257 Способ обработки глазных имплантантов и контакных линз
- 2342389 Мононатриевая соль
- 2342107 Способ устранения западения верхнего века при анофтальме
- 2141828 Средство, пролонгирующее эффективность чесночного порошка
- 2241489 Косметическое средство матриксных протеинов для залечивания ран
- 2241443 Средство для лечения герпеса
- 2241414 Способ получения протезов кровеносных сосудов
- 2341539 Гидрогель
- 2141324 Регулятор скорости воздействия препарата для инъекций
- 2141312 Косметическое средство для ухода за кожей лица
- 2341296 Средства и способы покрытия медицинских имплантантов
- 2341272 Средство для неспецифической иммунотерапии
- 2341266 Стенты с нанесенным покрытием содержащим N - (5-(4-(4-
- 2341257 Иммуномодулирующее средство
- 2341255 Средство для лечения климактерических расстройств
- 2240821 Способ лечения урологических инфекций
- 2140786 Способ лечения лишая
- 2140243 Способ хирургического лечения диабетической ретинопатии и отслоек сечатной оболочки
- 2240140 Медицинская многослойная повязка и изделия на ее основе
- 2240135 Культура клеток, содержащая клетки - предшественники остеонегеза, имплантант на ее основе и его использование для восстановления целостности кости
- 2240123 Экзогенные биологически активные коньюгирующие вещества
- 2139886 Фотоотвержаемое производное гликозаминогликата, сшитое производное гликозаминогликата и способы их получения, способ предотвращения клеточной и тканевой адгезии
- 2139729 Вакцина. Способ стимулирования иммунной системы
- 2339386 Средство обладающее радио - и химиозащитным действием
- 2339369 Лечение офтальмологических нарушений с использованием мочевины и ее производных
- 2139041 Гидратантный регенерирующий крем и способ его получения
- 2139039 Косметический суперкрем для ухода за кожей
- 2139017 Способ получения боисовместимого материала
- 2138503 Производные камптотецина, способы их получения, уникальное средство
- 2338556 Средство содержащие антагонист Р2Х - рецептора и нестероидное противоспалительное лекарственное средство
- 2338514 Косметическое средство для профилактики старения кожи
- 2138297 Медицинские устройства, подверженные вызываемому разложению
- 2138295 Покрытие для ран
- 2337906 Ингибиторы цитозольной фосфолипазы А2 Применение физиологически допустимого корпускулярного ферримагнитного или ферромагнитного материала. Способ формирования магнитометрического изображения
- 2137501 Устройство формирования изображения
- 2137477 Способ лечения заболеваний характеризующихся аутоиммунной агрессией
- 2137467 Крем для кожи лица и тела
- 2137449 Способ коррекции дефектов преломления в глазу млекопитающего
- 2137402 Пищевая Добавка БАД
- 2336899 Способ стимуляции миелопоэза
- 2336862 Способ получения раствора для лечения роговицы
- 2336830 Способ восстановления костных структур челюсти
- 2136696 Новый полипептид и средство против ВИЧ - Инфекции
- 2336092 Биоадгезивное средство, по существу свободное от воды
- 2336089 Средство и способ лечения заболеваний периодонтальных и пульпы
- 2336074 Средства и способы лечения заднего сегмента глаза
- 2235548 Ранозаживляющее средство
- 2135186 Способ лечения рефлекторных синдромов при остеохондрозе
- 2234945 Стабилизатор водного раствора и водосодержащего сырья
- 2334762 Растворимая ассоциативная карбоксиметилцеллюлоза
- 2234514 Макропористые хитозановые гранулы и способ их получения. Способ культивирования клеток
- 2133615 Средство для лечения неврологических заболеваний
- 2233164 Способ профилактики развития послеоперационных спаек брюшной полости
- 2133127 Неткатный материал, способ его получения и способ лечения
- 2333223 Альдегидные производные сиаловой кислоты и средства на их основе
- 2333007 Полипептидные вакцины для широкой защиты против рядов поколений менингококов с повышенной вирулентностью
- 2332985 Дозированные формы анестезирующих средств с длительным высвобождением для обезболивания
- 2132677 Косметическая маска
- 38603 Пленочный аппликатор
- 2232594 Средство содержащие ингибирующие остеокластогенез фактор и полисахарид
- 2332238 Средство для прокладок, раневых повязок и других изделий, контактирующих с кожей
- 2331668 Стромальные клетки, получение из жировой ткани, для заживления дефектов роговицы и внутриглазных дефектов и их использование
- 2331438 Альфа - 2 - Дельта Лигант для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей
- 2331411Электропряденые аморфные фармоцевтические средства
- 2331367 Способ профилактики образования спаек и их рецидива
- 2130767 Масло в воде для получения косметических и дерматологических средств, способ косметической обработки
- 2230752 Поперечносшитые гиалуроновые кислоты и их применение в медицине
- 2230558 Способ восстановления и сохранения здоровья скмьи
- 2230550 Средства длительного высвобождения, способ их получения и применения
- 2230458 Поддержания здоровья суставов
- 2330290 Способ определения состояния метаболических процессов в ткани суставного хряща
- 2230073 Способ поперечного сшивания карбоксилированных полисахаридов
- 2329059 Способ лечения полипозного риносинусита
- 2329037 Комбинированная терапия для лечения иммуновоспалительных заболеваний
- 2128666 Гиалуроновая кислота и ее соли, способ очистки гиалуроновой кислоты, способ получения гиалуроновой кислоты. Фармацевтический препарат с гиалуроновой кислотой и средства с гиалуроновой кислотой используемые в офтальмологии
- 2328740 Способ экспресс - оценки действия зубных паст
- 2128502 Косметический гель
- 2328272 Суппозитории индуктора интерферона
- 2328268 Косметика содержащая амфолитный сополимер
- 2128057 Композиционная мембрана, способ ее получения и способ направленной регенерации тканей с ее применением
- 2128055 Средство замедленного освобождения и способ его получения
- 2128049 Свечи
- 2227743 Полипептидные варианты с повышенной гепаринсвязывающей способностью
- 2326893 Ковалентное и нековалентное сшивание гидрофильных полимеров
- 2326697 Новый перевязочный материал для быстрого заживления раневой поверхности кожи
- 2126264 Фармацевтическое средство с гиалуроновой кислотой
- 2326137 Способ получения содержащих альгинат пористых формованных изделий
- 2325902 Способ выделения гликозаминогликанов из минерализованной соединительной ткани
- 2225195 Репелленты против насекомых
- 2325193 Сосудистый стент
- 2325184 Улучшенные везикулы наружной мембраны бактерий
- 2325153 Многокомпонентная фармацевтическая дозированная форма
- 2325152 Удерживаемая в желудке система регулируемой доставки лекарственного средства
- 2029955 Способ предоперационного определения помутнения задней капсулы хрусталика при экстракции катаракты
- 2324688 Производные бисбензизоселеназолонила с противоопухолевым, противовоспалительным и антитромбоническим действием
- 2323017 Устройство и способ контролируемый доставки активных веществ в кожу
- 2323011 Содержащий Коллаген I и Коллаген II способный к рассасыванию внеклеточный матрикс, предназначенный для реконструирования хряща
- 2322955 Способ изготовления имплантанта для пластики дефектов хрящевой ткани
- 2322454 Антитело против CCR5
- 2322263 Система продолжительного высвобождения растворимого лекарственного средства
- 2221561 Витамин Е и его сложные эфиры
- 2321634 Гены участвующие в метаболизме углерода и продуцировании энергии
- 2321597 Биоматерьял, способ его приготовления и его применение, медицинское средство, имплантант и вкладыш
- 2121340 Средство для похудения
- 2220737 Средство для улучшения состояния опорно-двигательного аппарата
- 2220729 Гель используемый в стоматологии
- 2320720 Способ культивирования фибропластов для заместительной терапии
- 2320378 Накожный аппликатор
- 2320369 Средства, содержащие Альфа - 2 - Дельта Лиганды и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина
- 2320362 Местные фармацевтические средства, содержащие проантоцианидины, для лечения дерматитов
- 2320322 Биоадгезивная доставка лекарств
- 2320318 Чувствительное к температуре изменяющие состояние средство гидрогеля
- 2025120 Способ получения препарата, содержащего Фактор /G-CSF/, стимулирующий рост колоний гранулоцитов
- 2319490 Средство для введения железа при лечении синдрома беспокойных ног
- 25995 Содержащее адгезив приспособление для фиксации зубных протезов в полости рта
- 2218907 Средство для ухода за кожей лица и веками
- 2318830 Способ получения модифицированного дерматансульфата
- 2118153 Косметика - туш для ресниц
- 2217441 Способ получения полимера
- 2317296 Изетионатная соль селективного ингибитора CDK4
- 2217171 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
- 2317095 Экстракты ECHINACEA ANGUSTIFOLIA
- 2216332 Препарат для лечения астроза
- 2216314 Крем - маска для обезвоженной кожи
- 2316333 Средство оздоровительно-восстановительных косметических панто-магниевых ванн
- 2021304 Способ получения биологически активного средства
- 2115662 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2315627 Впрыскиваемые имплантанты на керамической основе для заполнения морщин, кожных впадин, шрамов
- 2315623 Средство получаемое путем лиофилизации препарата
- 2114862 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2314791 Лечебно-Косметическое средство
- 2314791 Косметический крем-бальзам для ухода за кожей лица и шеи
- 2214600 Способ оценки эффективности лечения неврологических проявлений
- 2114602 Способ косметической обработки
- 2114587 Раствор для защиты роговицы
- 2214283 Имплантант для подкожного или внутрикожного введения
- 2313370 Медицинские протезы, имеющие улучшенную биологическую совместимость
- 2313356 Препарат для лечения демодекоза
- 2313338 Средство на основе этиллинолеата и триэтилцитрата для лечения себореи и угрей
- 2313328 Косметика содержащая тонкодисперный и пористый порошок
- 2212880 Способ получения препарата содержащего антибиотик, с замедленным высвобождением активного вещества
- 2312640 Способ лечения Блефароконьюнктивальной формы синдрома сухого глаза
- 2017751 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2312145 Гены CORYNEBACTERIUM GLUTAMICUM, кодирующие белки, участвующие в синтезе мембран и мембранном транспорте
- 2311458 Белки вызывающие измененную иммуногенную реакцию. Способ их получения и использования
- 2311183 Улучшенное разделение с использованием гталуроновой кислоты
- 2311177 Ингибиторы интегрина для лечения заболевания глаз
- 2300069 Косметическая маска
- 2211024 Уход за сухой кожей
- 2310440 Раствор для защиты роговицы от повреждений
- 2309684 Лечение межфалангового остеоатроза узелковой формы
- 2309406 Способ мониторинга фиброза печени у больных хроническим гепатитом с (ХГС)
- 2209088 Опосредованная рецепторами доставка генов с использованием векторов на основе бактериофагов
- 2308967 Уменьшение объема ткани
- 2308962 Средство для опорно-дигательного аппарата
- 2308957 Способ получения препарата для мезотерапии
- 2308954 Средство для лечения ран, содержащее плазму или сыворотку крови
- 2308951 Комплексный способ профилактики вагинальных дисбактериозов
- 2308937 Косметическая биологически активная добавка и косметический литофитокомплекс на ее основе
- 2208638 ДНК (варианты), способ получения белка
- 2207885 Способ подачи небольшого объема лечебного раствора к целевому месту
- 2207858 Лишенные побочных эффектов производные простагландинов для лечения глаукомы
- 2207845 Твердая лекарственная форма пролонгированного действия
- 2207844 Препарат для местного неинвазивного применения
- 2207841 Средства с антиферментативным действием
- 2306335 Стволовые клетки и решетки полученные из жировой ткани
- 2306140 Новые рецепторы для Helicobacter pylori и их применение
- 2205612 Способ эндотелизации IN VITRO протезов кровеносных сосудов
- 2105540 Депигментирующее средство
- 2304960 Косметическое средство для кожи
- 2304616 Гены участвующие в гомеостазе и адаптации
- 2204550Способ получения длинноцепочечной N-Ацилированной кислотой Аминокислот
- 2204415 Способ получения изображения
- 2204394 Средство для лечения грибковых инфекций, желудочных язв
- 2204366 Способ хирургического лечения глаукомы
- 2104034 Вагинальное увлажняющие средство, способ его получения
- 2303991 Биологически активная добавка
- 2303990 БАД
- 2303973 Адсорбирующее изделие
- 2203676 Средство обладающее иммунокорригирующим действием
- 2203672 Способ предупреждения беременности
- 2303635 Гены кодирующие белки резистентности и толерантности к стрессам
- 2303529 Способ фиксации альгинатного геля на твердой фазе, способ получения клеточного чипа на его основе
- 2203078 Способ лечения гнойных ран
- 2302412 Гидразоно-малонитрилы
- 2102400 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2202356 Способ стимуляции репаративных процессов длительно незаживающих ран и трофических язв
- 2202336 Средство для ухода за кожей
- 2302231 Глазные капли
- 2102082 Способ магнитометрического исследования тела человека или животного
- 2301814 Полиакриламидный гидрогель
- 2201765 Гибридные матричные имплантанты и эксплантанты
- 2301677 Биотрансплантант для лечения дегенеративных и трвматических заболеваний хрящевой ткани и способ его получения
- 2301676 Способ лечения ревматизма
- 2301674 Способ лечения больных с переломами нижней челюсти
- 2301661 Средство с регулируемым освобождением и способ его получения
- 2005488 Средство для лечения болезней соединительной ткани
- 2200001 Крем для кожи
|
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
|
Патент №2159775 |
54) ПСЕВДОДИПЕПТИДНЫЙ ПРОДУКТ, СОДЕРЖАЩИЙ ИМИДАЗОЛЬНУЮ ГРУППУ, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ
(57) Реферат:
Описываются новые псевдодипептиды общей формулы I: A-C(=O)-NH-CH2-Im, в которой A представлен: а) либо в форме В-С (R)(R')-, где B представляет собой амин, в котором атом азота напрямую связан с атомом углерода и который является первичным NH2 или вторичным амином формулы NH-X, где X = CH3, CH3-CO-, Ph-CO или трет бутил - O-C=O-, R представляет собой метил, линейный алкил, который может быть замещен амино- или карбоксильной группой, R' представляет собой атом водорода или метил, b) либо в форме  , где R представляет собой атом водорода, R'' представляет собой углеводородный радикал, который может быть замещен гидроксильной или карбонильной группой, а Im представляет собой имидазольную группу. Соединения могут найти применение в косметической сфере и пищевой промышленности. Они проявляют нечувствительность к ферментативной деактивности, способны противодействовать окислительному стрессу. 2 с. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл. Изобретение рассматривает псевдодипептидные продукты, и в особенности новый псевдодипептидный продукт, содержащий имидазольную или имидазол N-замещенную группу, а также применение указанных продуктов в терапии, косметической сфере и пищевой промышленности. Объектом изобретения является новый псевдодипептидный продукт, имеющий общую формулу
в которой A является:
а) или в форме
и B представляет собой амин, в котором атом азота непосредственно связан с углеродным атомом и выбран из группы, состоящей из:
1) первичного амина;
2) вторичного амина, имеющего формулу -NH-X, в которой X является углеводородным радикалом, фторалкилом, или ацилом, или амином;
3) четвертичным циклическим амином циклоалкильного типа или лактамом;
4) четвертичным амином с формулой  в которой Y и Y' являются углеводородным радикалом, ацилом или оксиацилом;
5) имином с формулой  в которой Y является углеводородным радикалом и Y' атомом водорода или углеводородным радикалом; и
б) аммонием с формулой 
в которой Y, Y', Y'' являются углеводородным радикалом и ион W является галогенидом, сульфатом, фосфатом, бикарбонатом, паратолуол-сульфатом или соединением, несущим карбоксильную группу. R является атомом фтора, фторалкильным радикалом, функциональной группой, такой как сульфат, фосфат или карбоксильная, ацильным радикалом, линейной алкильной цепью, способной к замещению одной или несколькими функциональными группами, или алкениловым (олефиновым) радикалом, или арилом, способным к замещению одной или несколькими функциональными группами,
R' является атомом водорода, фтора, алкильным радикалом или фтор-алкильным радикалом,
Im является имидазолом или N-замещенным имидазолом, таким как
и R является атомом водорода, или фтора, или фтор-алкил радикалом, ацилом или углеводородным радикалом, способным к замещению одной или несколькими функциональными группами и
R'' является ацильным радикалом или углеводородным радикалом, способным к замещению одной или несколькими функциональными группами. В тех случаях, когда общая формула псевдодипептидного продукта представлена в форме а) с B, являющимся лактамом, в частности  - или -лактамом, или циклическим четвертичным амином, в качестве которого могут использоваться
- азиридин
В случае, когда общей формулой псевдодипептидного продукта является форма а), аммоний или имидазольное кольцо включает в себя дополнительный атом водорода на атоме азота, ион W может быть галогенидом, сульфатом, фосфатом, бикарбонатом, паратолуолсульфонатной группой, соединением, несущим кислую карбоксильную группу, такую как ацетат, трифторацетат, цитрат, глюконат, пикрат, или аминокислота, такая как аспартат или глютамат. В случае, когда общей формулой псевдодипептидного продукта является форма а) или б) с R, R' или R'', являющимся углеводородным радикалом, этот последний радикал может быть замещен одной или несколькими функциональными группами, такими как спирт, амин, карбоксил, алкокси, тиоэфир, тиол, фосфат или сульфат. Некоторые члены семейства указанных соединений способны к образованию стабильных комплексов с атомами, относящимися к ряду переходных металлов, "хелатов", содержащих атом металла, такого как цинк, медь, железо, кобальт, марганец или никель; выбор цинка является предпочтительным для образования хелата с одной или несколькими псевдодипептидными молекулами, что зависит как от типа взаимодействия, так и вида псевдодипептида. Пример псевдодипептидных продуктов, особенно представленных по данному изобретению, приведены ниже. Продукты, соответствующие общей формуле в форме а):
L-глутамил-гистамин
R' = H
R = CH2-CH2-COOH
B = NH2
D-глутамил-гистамин является энантиомером предыдущего продукта
R' = CH2-CH2-COOH
R = H
B = NH2
N-метил-2-амино-L-бутирил-гистамин
R' = H
R = CH2-CH3
X = CH3
2-аминоизобутирилгистамин
R = R' = CH3
B = NH2
L-норлейцил-гистамин
R' = H
R = CH2-CH2-CH2-CH3
B = NH2
L-2-амино-октил-гистамин
R' = H
R = CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3
B = NH2
Boc-2-амино-пентил-гистамин
R' = H
R = CH2-CH2-CH3
L-фенилглицил-гистамин
R' = H
R = фенил
B = NH2
L-орнитил-гистамин
R' = H
R = CH2-CH2-CH2-NH2
B = NH2
L-2,6-диаминопимелил-гистамин
R' = H
B = NH2
N-ацетил-2-аминобутирил-гистамин
R' = H
R = CH2-CH3
N-фенацетил-2-аминобутирил-гистамин
R' = H
R = CH2-CH3
L-аргинил-гистамин
R' = H
Продукты, соответствующие общей формуле и имеющие форму b):
L-пролил-гистамин
R = H
R'' = CH2-CH2-CH2
4-гидрокси-L-пролил-гистамин
R = H
L-пироглутамил-гистамин
R = H
Псевдодипептидные продукты по данному изобретению могут рассматриваться как конденсаты между альфа-аминокислотой и гистамином или метилзамещенным гистамином, таким как 1-метил-гистамин или 3-метил-гистамин. Кроме того, кислородный атом связи получившегося амида может быть замещен атомом серы. Для указанной цели псевдодипептидные продукты могут быть получены путем различных синтетических процессов как химических, так и энзиматических. Адекватный процесс химического получения псевдодипептидного продукта по данному изобретению, в символическом виде представленном как AA-Гист (где AA является аминокислотой, а гистамин обозначен Гист), описывается в виде следующей схемы
(1)
AA + X + Y ---> X-AA-Y
(2)
X-AA-Y + Гистамин (2HCl) ---> X-AA-Гист. Первая стадия процесса заключается в N-защите аминогруппы аминокислоты (AA) группой X и O-активации Y-группой. N-защита предпочтительно осуществляется путем замещения атома водорода в аминокислотной аминогруппе на X-группировку, которой могут быть ацил-, ацилоксирадикалы и другие. Среди протекторных групп, представляющих наибольший интерес, можно назвать бензилоксикарбонильную (Z), 9-флуоренилметилоксикарбонильную (Fmoc), бензил, фталоил, 2-нитрофенил-сульфенил, трифторацетильный радикалы. Хотя можно обойтись и без этого, но O-активация проводится преимущественно путем этерификации функциональной карбоксильной группы аминокислоты соединениями из следующей группы: цианометиловый спирт, о-нитрофенол, 2,4,5-трихлорфенол, р-нитрофенол, 2,4-динитрофенол, пентахлорфенол, пентафторфенол, N-гидроксифталимид, N-гидроксисукцинимид, 1-гидроксипиперидин и 5-хлоро-8-гидроксихинолин. Среди методов O-активации можно снова привести процесс, состоящий в превращении кислотной карбоксильной группы в ацилхлорид, гидразид, или "смешанный", или симметричный ангидрид. Метод частичной активации состоит в достижении того, чтобы аминокислота AA реагировала с фосгеном, приводя к образованию N-карбоксиангидрида этой аминокислоты. Вторым этапом процесса получения продукта является образование связи с гистамином, которое может быть осуществлено в присутствии или отсутствие агента сопряжения, вынуждая при этом N-защищенную и O-активированную (или нет) аминокислоту реагировать с гистамином преимущественно в форме дигидрохлорида. Следует отметить, что конденсирующий агент несущественен для взаимодействия с O-активированной аминокислотой. Образование связи в отсутствие конденсирующего агента осуществляется в органическом растворителе (например, хлороформе, 1,2-диметоксиэтане, диметилформамиде и т.д.) в присутствии кислоты (например, уксусной и др.) или основания (например, триэтиламина и др.), в водно-органическом растворителе (например, смесях пиридин-вода или вода-1,2-диметоксиэтан и т.д.), с основанием (например, с содой или бикарбонатом натрия и др.), затем с кислотой (например, соляной кислотой и др.); в каталитических условиях (например, имидазол, N-этилморфолин и др.). В случае использования конденсирующего агента им могут являться, например, дициклогексил-карбодиимид, N-гидроксибензотриазол и его производные, такие как бензотриазолилокси (трисдиметил-амино)фосфониум, гексафторфосфат (BOP), 1-изобутилоксикарбонил-2-изобутилокси-1,2-дигидрохинолин, карбонил-диимидазол, K-реагент Вудворда, альфа-хлорвинил этиловый эфир, альфа, альфа-дихлордиэтиловый эфир, дихлорметил метиловый эфир, DCC с добавлениями, DCC-пентахлорфенол, DCC-пентафторфенол, цианамид, кетенимины и кетены, соли оксазолия, EEDQ (1-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин), инамины ацилфосфониумов, трифенилфосфит и имидазол, комплексы двухвалентной меди, SiCl4. Когда возникает необходимость, группа X или N-протектор удаляются во время третьего этапа:
(3)
X-AA-Гист ---> AA-Гист. Удаление защитной группы осуществляется путем гидрогенолиза, восстановлением натрия в жидком аммиаке, гидразинолизом, ацидолизом, гидролизом или ферментативным путем. Предпочтительное решение состоит в проведении указанного этапа снятия защиты путем ацидолиза с трифторуксусной кислотой. В этом последнем случае псевдодипептидный продукт получается в форме основания после обработки аммиаком. Кроме того, когда это достигнуто, вещество в форме основания может быть соединено с солью переходного металла в форме хелата. В качестве примера процесс получения L-глутамин-гистамина может быть осуществлен следующим образом:
К 2,0 г (6,59 ммоль) суспензии BOC-Glu (OtBu)-OH, содержащей 1,456 г (7,91 ммоль) раствора пентафторфенола в 8 мл этилацетата при 0oC добавлено по каплям 4 мл 1.631 г (7,91 ммоль) дициклогексилкарбодиимид-мочевины, растворенной в этилацетате. Перемешивание при 0oC производится в течение 30 мин, а затем в течение одного часа при комнатной температуре. Реакционная смесь фильтруется для того, чтобы удалить дициклогексил-мочевину. Дициклогексил-мочевина отмывается этилацетатом, и фильтрат упаривается. Маслянистый осадок высушивается в течение 2 часов с помощью лопастного насоса. 3,1 г BOC-Glu-(OtBu)-OPfp получают в форме белого твердого вещества. К 1,213 г (6,59 ммоль) суспензии гистамина хлоргидрата в 15 мл диметилформамида, содержащего 1,331 г (13,18 ммоль) N-метилморфолина добавляют по каплям при 0oC раствор BOC-Glu-(OtBu)OPfp в 5 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение двух часов при 0oC, затем 1,5 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и преципитат отмывают диметилформамидом. Смесь фильтруют для того, чтобы удалить преципитат N-метилморфолина хлоргидрата и преципитат отмывают этилацетатом, диметилформамид выпаривают под вакуумом с лопастным насосом при t 40oC. 25 мл этилацетата добавляют к осадку, затем нерастворимая фракция удаляется фильтрацией. Продукт отмывают 20 мл 0,5 М бикарбонатом (гидрогенокарбонатом) натрия, 10 мл 0,5 М бикарбоната (гидрогенокарбоната) натрия, 20 мл воды и 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия. После высушивания органической фазы в течение одного часа на сульфате натрия, после выпаривания получают белый порошок. 3,234 г (Rdt > 100%) продукта извлекают вновь, однако CCM обнаруживает, что остатки фенола и гистамина должны быть удалены на следующем этапе. К 1,12 г твердого Boc-Glu(OtBu)-Hist добавляют 25 мл трифторуксусной кислоты. Перемешивание проводят в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворитель упаривают на лопастном насосе при t 40oC. 12 мл этилового эфира добавляют к продукту, который перемешивается в течение 30 мин при комнатной температуре. Формируется белый клейкий продукт. Эфир удаляется декантированием, осадок промывают 10 мл этилового эфира, затем высушивают на лопастном насосе. Затем осадок растворяют в 7 мл этанола и добавляют аммиак (5% концентрации) до pH 7,5. Добавляют 25 мл этилацетата и все вместе помещают при 0oC на несколько часов. Формируются две фазы, которые разделяются декантированием, желтовая маслянистая нижняя фаза упаривается. Образуется очень гигроскопичный порошок. Продукт рекристаллизуют в этанол/этилацетате. После фильтрации твердый осадок промывается этанол/этилацетатом (1/1). Выход продукта при этом 510 мг (Rdt = 65%). Пептоидные продукты могут быть успешно приготовлены, в смысле цены и доходности, с использованием синтетического метода: целиком или частично ферментативного. В соответствии с указанным процессом можно предложить следующую схему синтеза. Реакция конденсации описывается следующим уравнением:
X-AA-Y + Гист. + фермент ---> X-AA-Гист. + Y,
где X-AA-Y является N-защищенной аминокислотой, приготовление которой уже описано, и где протекторная группа X может быть ацильным, ацилоксильным радикалом и др. В представленном случае группа X способствует также увеличению растворимости AA в реакционной среде. Это может определять выбор X для того, чтобы увеличить растворимость AA в органической среде, как например:
 бензилоксикарбонильный радикал
X-AA-Y O-активирована путем эстерификации карбоксильной функциональной группы одним из спиртов, входящим в следующую группу: алифатические спирты, предпочтительно этанол, галогеноалкил спирты, такие как 2,2,2-трихлорэтанол, ароматические спирты, такие как фенол, а также все спирты, упомянутые ранее для активации в химическом синтезе. Однако указанный список исключает все третичные спирты. Реакция конденсации с гистамином в основной форме (или его метилированными производными) или солью гистамина (или одной из его метилированных производных), например дигидрохлоридом гистамина, может быть реализована в различных органических растворителях, таких как алифатические углеводороды-растворители (циклогексан, гептан и др.) или ароматические соединения (толуол), третичные спирты (трет-бутанол, трет-амиловый спирт), алкилгаллоиды (дихлорметан), эфиры (изопропиловый эфир), ацетонитрил, диметилформамид или диметилсульфоксид. Указанные растворители могут быть использованы как одни, так и в смеси друг с другом, как безводными, так и содержащими небольшое количество воды. Реакция может быть проведена в присутствии или без оснований, такого как триэтиламин. Ферментный катализ реализуется путем гидролиза ферментами, выделенными из микроорганизмов, животного или растительного происхождения. Указанный фермент может быть использован в чистом виде или неочищенной форме. Можно отметить качество коммерческих недорогих ферментов, таких как: липазы, экстрагированные из микроорганизмов: Pseudomonas sp., Candida rugosa, Mucor, или животного происхождения: панкреатическая липаза свиньи (ПЛС), протеазы, трипсин, химотрипсин, субстилизин, папаин и др. Катализатор, нерастворимый в реакционной среде, диспергируется в растворе непосредственно или иммобилизуется на внешнем инертном носителе для того, чтобы облегчить его рециклизацию. Реакция проводится в диапазоне температур от 4oC до 70oC, но предпочтительно от 35oC до 45oC при постоянном перемешивании (встряхивании). Продукт конденсации собирается путем фильтрации или после экстракции в соответствующем растворителе. Удаление защитных групп и очистка проводятся в соответствии с вышеописанным методом для химического синтеза. Однако этап удаления защитных групп может быть проведен с помощью ферментативной реакции в соответствии со следующей реакцией:
X-AA-Гист. + фермент ---> AA-Гист. + X-OR
R-OH,
где R = H или алкильному радикалу. Протокол процесса тот же самый, как и описанный на этапе проведения реакции конденсации, однако можно отметить, что в том случае, когда R = H, реакцию осуществляют в воде. На этапе конденсации можно предусмотреть ситуации менее подходящие для синтеза, но позволяющие снизить затраты производства существенным образом, используя:
- аминокислоту без N-защиты (где X = H), но не с активированной карбоксильной группой как прежде
- N-защищенную аминокислоту, но без O-активации (где Y = H)
или даже исходную аминокислоту (X=Y = H). Условия проведения реакций те же самые, что и ранее описанные для случая использования N-защищенных, O-активированных производных. Структурные характеристики псевдодипептидного продукта по данному изобретению позволяют получить активное начало, нечувствительное к ферментативной дезактивации. Существенной структурной характеристикой является отсутствие карбоксильной группы на углеродах в альфа-положении по отношению к азоту, вовлеченному в образование пептидной связи, и для некоторых продуктов по данному изобретению наличие другой структурной характеристики - отсутствие водорода на атоме углерода, связанного с B (т.е. R и R' отличны от H), атом водорода может быть заменен атомом фтора, перфторат радикал (R или R' = CF3) и являться углеводородным радикалом. В общем случае устойчивости к ферментативной дезактивации благоприятствует наличие стерически громоздких заместителей на концевом углероде (связанном с B), таких как изопропильные радикалы, изобутил, Sec-бутил, трет-бутил или неопентил. Устойчивость к ферментативной дезактивации также усилена, когда концевой амин включен в циклическую структуру такого типа, как полученную в b) вышеприведенной общей формулы или типа, приведенного в a) общей формулы, где B является третичным циклическим амином (например, пиперидином). Повторяя в более общем виде, устойчивость к ферментам и в особенности к протеазам усиливается, когда альфа-аминокислота псевдодипептидных продуктов представлена структурой, которая отличается от таковой природных аминокислот (так можно сказать о непротеиногенных или ненатуральных аминокислотах. Это может быть реализовано разумным выбором углеродной стереохимии, связанной с B, в общей формуле. Обычно присутствие концевого асимметричного углерода позволяет получать абсолютно различные конфигурации из одной природной аминокислоты. Фармакологические свойства
Фармакологические свойства псевдодипептидных продуктов по данному изобретению основываются на их нечувствительности к ферментативной дезактивации. Прежде всего, указанные продукты обладают антиоксидантными свойствами. Как правило, они способны противодействовать окислительному стрессу, другими словами они противодействуют повреждениям, вызванным различными видами радикалов на биологические структуры. Указанные продукты способны действовать на различных уровнях: они способны непосредственно реагировать с различными видами свободных радикалов (СР), а также взаимодействовать с токсическими субпродуктами окислительного стресса. Также обнаружено, что указанные активные продукты по данному изобретению обладают еще и непарирующей активностью в отношении повреждений, вызванных свободными радикалами в биологических структурах. Реактивность каждого члена данного семейства соединений в отношении того или иного вида радикалов зависит от строго определенной структуры составляющих молекулу элементов, и она может быть обоснована закономерностями в отношении связи структурактивность. Очевидно, что даже небольшие изменения в структуре соединений приводят к ряду определенных модификаций псевдопептидов, таких как редокс-потенциала, физико-химических свойств, непосредственно связанных с антиоксидантной активностью. Указанная особенность обеспечивает разнообразие свойств для данного семейства соединений. Например, ниже приведены результаты экспериментов in vitro, полученные с двумя псевдодипептидами:
1) Было обнаружено ингибирующее действие на свободный радикал OH . Протокол описан J. M. C. Gutteridge в Biochemistry Journal, vol. 224 (1984), p. 761-767. Субстрат окисления: дезоксирибоза. Система продукции гидроксильного радикала OH: ЭДТА/Железо, H2O2. Обнаружение: тиобарбитуровая кислота/малоновый диальдегид (МДА). Контрольный антиоксидант: дипептид  -аланил-L-гистидин (чувствительный к ферментативной дезактивации). - % ингибирования
Контроль (отсутствие антиоксиданта) - 0
-аланил-L-гистидин (10 mM) - 38
L-пролил-гистамин (10 mM) - 62
L-глутамил-гистамин (10 mM) - 0
2) Была обнаружена ингибиторная активность по отношению к супероксид анион радикалу O2-. Система продукции супероксид анион радикала: ксантин оксидаза/гипоксантин (отсутствие железа). Супероксид анион является восстановителем. Наиболее специфично он способен восстанавливать цитохром C. Восстановление цитохрома C прослеживается методом спектроскопии при 550 нм. Процент ингибирования выражается следующей формулой:
L-глутамин-гистамин (mM) - % ингибирования
1 - 3,5
5 - 14
10 - 24
20 - 35
В ферментативной системе, генерирующей супероксидный анион радикал, L-глутамил-гистамин способен сильно ингибировать восстановление цитохрома C. Указанное ингибирование сильно зависит от концентрации псевдодипептида. L-пролил-гистамин или контрольный антиоксидант -аланил-L-гистидин не обладают способностью ингибировать супероксидный анион радикал. В некоторых случаях, когда B является вторичным амином, радикал X приводит к усилению ряда антиокислительных свойств псевдодипептидного продукта по данному изобретению. Это наиболее выражено, когда заместитель X является трет-бутилоксикарбонилом или бензилоксикарбонилом. Другим важным свойством указанных продуктов является их способность защищать от окислительного стресса как биологические липофильные структуры (клеточные мембраны), так и гидрофильные (биополимеры, такие как белки, ДНК). Благодаря наличию имидазольного кольца и нуклеофильного амина, некоторые представители указанного семейства могут обладать антигликирующей активностью и, таким образом, сами препятствовать неферментативной реакции сахаров с белками, тем самым предотвращая их деградацию. Наличие структурных элементов, дополнительных к гистамину, облегчает для некоторых соединений этого семейства приобретение ингибиторных свойств по отношению к биологическим эффектам гистамина. Напротив, в некоторых исключительных случаях возможно частичное приобретение соединением биологических свойств гистамина. Таким образом, указанные продукты обнаруживают также цитостимулирующие свойства и в умеренной степени благоприятствуют размножению определенного типа клеток. Указанным свойством может быть объяснено иммуностимулирующее и иммуномодуляторное действие некоторых веществ этого семейства соединений. В соответствии с механизмом действия псевдодипептидные продукты по данному изобретению благотворно влияют на процесс заживления, действуя на систему клеточного иммунитета, вовлеченную на продвинутых стадиях в процесс заживления (лимфоциты, мастоциты, моноциты) и играющую основную роль в секреции факторов роста. Указанная "иммуностимулирующая" активность обнаруживается с помощью теста in vitro на спленоцитах мыши. Протокол представлен из: J.Kuneet-Radek, H. Stepien, K. Lyson, M.Pawlikowski - "Effects of calcium channel modulators on the proliferation of mouse spleen Lymphocytes in vitro. Agents and Actions, vol. 29 Nos 3-4 (1990), p. 254-258. Клеточная пролиферация оценивалась путем измерения скорости включения в клетки тимидина, меченного тритием, и выражалась числом радиоактивных распадов в минуту после вычитания фоновой активности. Для сравнения представлены результаты, полученные с контрольным иммуностимулятором, коканавалином A. Иммуностимулирующий эффект выражен с помощью индекса стимуляции (ИС)
Приведенные величины являются средними из трех измерений. Мы наблюдали (см. табл. 1) максимальный эффект иммуностимулятора при концентрации 5 мкг/мл для L-глутамил-гистамина. В заключение мы наблюдали иммуностимулирующий эффект (клеточная пролиферация), выраженный в диапазоне концентраций этого псевдодипептида от 5 до 10 мкг/мл. Приведенная активность сравнима с таковой контрольного митогена: конканавалина A. Однако препарат клеток, используемый для данного теста является гетерогенным и в действительности содержит несколько типов мононуклеарных клеток. Для выявления специфичности действия псевдодипептидов последующие эксперименты были проведены на гомогенной популяции моноцитов человека. Клеточная пролиферация оценивалась тем же самым образом, как и в предыдущем случае (табл. 2). Таким образом, оптимальная стимуляция моноцитов продемонстрирована для тех же самых концентраций, что и в предыдущем случае. Мы можем также отметить, что указанный псевдодипептид лишь немногим более активен, чем конканавалин A, в среднем в 1,34 раза. Полученные результаты подтверждают гипотезу о непрямом действии псевдодипептида на лимфоциты через активацию моноцитов. В большинстве случаев сохранение in vivo активности псевдодипептидных продуктов по данному изобретению связано с сохранением целостности молекулы при контакте с гидролитическими ферментативными системами, в особенности пептидазами. Однако определенная чувствительность псевдодипептидных продуктов по данному изобретению к ферментным системам достигалась для использования по специальным применениям. Это случай, где B является вторичным амином с радикалом X, являющимся
Активный продукт, полученный, например, в первом случае, может быть гидролизован ферментативным путем in vivo и способен преобразовываться в новый псевдодипептид, сохраняющий активность:
Следовательно, мы получили только временную защиту пептоидного соединения, но это также способ преобразовать "in situ" функцию первичного амина в пептоиде и таким образом восстановить некоторые свойства, связанные с присутствием нуклеофильного амина, ионизирующегося в молекуле при физиологических pH. Можно упомянуть антигликирующее действие, частично обусловленное способностью аминогруппы связываться с сахаром, восстанавливая его. Указанная стратегия может оказаться полезной при желании модифицировать исходную полярность пептоида (для того, чтобы сделать его совместимым, например, со специальной композицией), избежать наличия ионизированных групп в молекуле при физиологических значениях pH, или наконец, для того, чтобы уменьшить реактивность пептоида в отношении к другим химическим соединениям, приведенным в формулировке (несовместимость с присутствием электрофильных соединений). В некоторых случаях указанная стратегия также позволяет улучшить биодоступность и показатели фармакокинетики указанной категории активных продуктов, приводя тем самым к потенциированию фармакологического эффекта. Терапевтическое и косметологическое применения
Все вышеупомянутые свойства лежат в основе косметологического и терапевтического применения псевдодипептидных продуктов по данному изобретению. Антиоксидантные свойства псевдодипептидов по данному изобретению позволяют предложить указанные продукты для лечения патологий, связанных с "окислительным стрессом". Важным терапевтическим применением является лечение катаракты. Причины, вызывающие разные типы катаракт, различны. Патогенетические механизмы указанных патологических процессов, будь то сенильная или диабетическая катаракта, могут быть объединены в две категории: механизм окислительного стресса (M. A. Badizhayev, A.I.Deyev, L.F.Linberg "Lipid peroxidation as a possible cause of cataract", Mechanisms of Ageing Dev., vol. 44 (1988), p. 69-89), и механизмы поперечного сшивания молекул типа гликирования (T.J.Lyons, G. Silvestri, J.A.Dunn, D.G.Dyer, J.W.Baynes "Role of glycation of lens crystyllins in diabetic and non diabetic senile cataracts", Diabetes, vol. 40, N 8 (1991), p. 1010-1015). Как было показано ранее, антиоксидантные свойства псевдодипептидов по данному изобретению делают их эффективными продуктами для лечения катаракты, благодаря в особенности их антирадикальной и "пероксидазоподобной", а также антигликирующей активностям. Способность указанных веществ проявлять репарирующую активность при повреждениях (свободными радикалами в биологических структурах) особенно важна в лечении катаракты, поскольку такая активность приводит к уменьшению помутнения хрусталика. Псевдодипептидные продукты по данному изобретению, увеличивают предел сопротивляемости, останавливающий окислительные процессы, ответственные за развитие атеросклероза. В развитии указанной патологии окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), циркулирующих в кровеносном русле, ответственно за фрагментацию как их белковой составляющей - апопротеина B, так и липидной фракции указанных частиц. Формирующиеся фрагменты могут индуцировать появление аномальных клеточных структур, таких как моноциты и макрофаги, нагруженные холестерином, способные к агрегации на стенках кровеносных сосудов, что ведет к формированию атеросклеротических бляшек. Псевдодипептидные продукты по данному изобретению могут быть использованы для лечения вышеуказанного заболевания, т.к. недавно было показано, что процессы гликирования также вовлечены в формирование атероматозной бляшки (см. T. J. Lyons - "Glycation and oxidation - A role in the pathogenesis of atherosclerosis" - American Journal of Cardiology, vol. 71, N 6 (1993), p. 1326-1331). Псевдодипептидные продукты по данному изобретению могут также препятствовать процессам канцерогенеза, поскольку показано, что свободнорадикальные активные формы кислорода ответственны за разрывы и другие модификации цепей ДНК, и такого рода изменения способны запускать процесс трансформации здоровых клеток в опухолевые. Сходным образом антиоксидантные свойства псевдодипептидных продуктов по данному изобретению позволяют их использовать для лечения патологий воспалительного генеза и в особенности для лечения ревматоидного артрита. Нарушение состава синовиальной жидкости является характерным симптомом воспалительных заболеваний суставов (артритов); при этом обнаружено, что деградация одного из ее существенных компонентов - гиалуроновой кислоты, происходит вследствие "окислительного стресса". Исследования последних лет (см. B.Halliwell, J.M.C.Gutteridge "Chronic inflammation and the autoimmune diseases" - Free Radicals in Biology and Medicine - B.Halliwell and J.M.C.Gutteridge Eds. - Clarenton Press (1989), Oxford, p. 422-438) показали, что перекисное окисление липидов также вовлечено в развитие указанного процесса и этим может объясняться успешное действие продуктов по данному изобретению на течение указанных заболеваний в соответствии с настоящим изобретением. Антиоксидантные свойства псевдодипептидных продуктов по данному изобретению могут также быть использованы в качестве дополнительного лечения при проведении радиотерапии. Указанный радиопротекторный эффект, уже известный для -аланилгистидина, также основывается на цитостимулирующих свойствах указанного типа соединений, особенно в отношении клеток костного мозга, очень чувствительных к радиационным воздействиям, используемым для радиотерапии. Согласно последним данным, некоторые симптомы эпилепсии могут быть результатом повреждения определенных зон головного мозга активными формами кислорода (см. G.R.Jackson, K.Werrbach-Perer, J.R. Perez-Polo - "Role of nerve growth factor in oxidant-antioxidant balance and neuronal injury. II. A conditioning lesion paradigon" - Journal of Neuroscience Research, vol. 25, N 3 (1990), p. 369-374). Стимулирующее действие продуктов по данному изобретению на способность к регенерации тканей (в данном случае, нервной), является важным фактором для патологий, связанных с дегенерацией нервной ткани. Указанные продукты по изобретению могут быть также использованы для лечения паркинсонизма, в патогенез которого также вовлекается "окислительный стресс", затрагивающий ткань мозга. Некоторые сосудистые заболевания и особенно эндотоксемия связаны с гиперпродукцией одного из радикалов - окиси азота NO'. Действие указанного радикала, продуцируемого эндотелиальными клетками и клетками гладкой мускулатуры кровеносных сосудов, приводит к хронической вазодилятации. Указанное состояние может быть особенно опасным при действии сосудосуживающих средств. В клетках фермент NO-синтаза каталлизирует превращение аминокислоты L-аргинина в NO'. Антиоксидантные псевдодипептиды по данному изобретению, содержащие радикал аргинил (или его производные NG-метил-L-аргинил) в своей структуре, будут способны непосредственно действовать на NO', а также на фермент, ответственный за синтез NO', обуславливая этим ингибиторное действие. В отношении кожи антиоксидантные свойства псевдодипептидных продуктов по данному изобретению могут быть использованы для нейтрализации эффектов активных форм кислорода, возникающих под действием светового излучения. Кроме того, указанные продукты эффективно блокируют фотоаллергические реакции (т. к. свободные радикалы индуцируют образование в коже молекул-аллергенов). В отношении чувствительных к окислению веществ (например, хлорпромазина), псевдодипептидные продукты препятствуют их трансформации в токсичные соединения. Такая специфика действия находит для псевдодипептидов наилучшее применение во время проведения фотохимиотерапии определенных заболеваний кожи. Обычно указанные виды лечения основываются на использовании фотосенсибилизатора (например, псоралена), который при облучении дает положительный эффект, взаимодействуя с ДНК, но указанные воздействия, однако, связаны с формированием свободных радикалов, ответственных за нежелательные вторичные эффекты. Продукты по данному изобретению могут также применяться, чтобы препятствовать проявлению кожных симптомов у больных, страдающих порфирией, поскольку порфирины потенциируют повреждающее действие, вызванное свободными радикалами. Указанные продукты могут также назначаться с целью уменьшения повреждений кожи, связанных с "окислительным стрессом", больным с аутоиммунными заболеваниями, например такими, как хроническая системная красная волчанка. Также псевдодипептиды эффективны при назначении против солнечных ожогов: эритемы, отеке и образовании характерных пигментных клеток в коже. Антиоксидантные свойства соединений по данному изобретению, разумеется, могут быть использованы для предотвращения старения кожи. Действительно, многочисленные экспериментальные аналитические и эпидемиологические исследования поддерживают теорию, согласно которой накопление биохимических повреждений, индуцированных свободными радикалами, вносят существенный вклад в процесс старения. В частности, выяснено, что солнечные лучи, ответственные за образование свободных радикалов кислорода, являются причиной преждевременного старения кожи. Наконец, было экспериментально доказано, что указанные вещества (псевдодипептиды) способны противостоять другим проявлениям старения тканевых структур кожи. Неферментативному образованию сшивок (ретикуляризации), опосредованному сахарами, в таких белках как коллаген или эластин (V.M. Monnier - "Nonenzymatic glycosylation, the Maillard reaction and the aging process" - Journal of Gerontology, vol. 45, N 4 (1990), p. B 105-111). Формирование липопротеиновых комплексов: липофусцинов (ретикуляризация с субпродуктами окислительного стресса)
Было показано, что L-аргинин способен препятствовать неэнзиматической ретикуляризации (указанная аминокислота может конденсироваться на сахарах, а также на некоторых дикарбонильных субпродуктах окислительного стресса). Кроме того, псевдодипептиды по данному изобретению, содержащие в своей структуре L-аргинильный радикал, могут быть в особенности использованы для того, чтобы противостоять механизмам тканевого старения. Другой диапазон применений определяется цитостимулирующими свойствами псевдодипептидных продуктов по данному изобретению и, как было показано, их иммуностимулирующими свойствами. Указанные свойства позволяют улучшать регенерацию и заживление тканей, а также в известной степени регулировать функции, в которые вовлечены эффекторы иммунного ответа. Таким образом, псевдодипептиды могут быть использованы для улучшения регенерации поврежденных соединительных тканей кожи. Они благоприятны для восстановления слизистых оболочек после ожогов или химио- и радиотерапии. В соответствии с механизмом действия указанные продукты могут также использоваться для предотвращения развития и уменьшения морщин. Цитостимулирующие и регенеративные свойства пептоиддов оказывают особое воздействие на мышечные ткани, где обнаруживаются высокие концентрации родственного природного дипептида -аланилгистидина. Хотя физиологическая роль указанного соединения в настоящее время не полностью установлена, она может быть тесно связана с улучшением мышечного метаболизма. Таким образом, продукты по данному изобретению могут принимать участие в улучшении мышечной сократимости и регуляции сердечных сокращений. Возможно также использовать указанные виды активностей для лечения определенных дегенеративных мышечных заболеваний, таких как миодистрофия Дюшена. Лечебные свойства псевдодипептидных продуктов по данному изобретению находят свое применение в различных областях. Можно отметить лечение язв желудка, в случае которых дипептидный продукт, родственный карнозину, показал хорошие результаты (M. Ito, T.Tanaka and Y.Susuki: Effect of N-(3-aminoproprionyl L-histidinato zinc (z-10) on healing and hydrocortisone-induced release of acetic acid ulcers in rats with limited food-intake-time" - Japanese Journal of Pharmacology, vol. 54 (1990), p. 513-521). Кроме того, антиоксидантные и противовоспалительные свойства продуктов по данному изобретению сами по себе полезны для лечения указанного вида патологий. Особого внимания по данному изобретению заслуживают вышеописанные хелаты, такие как хелат с цинком. Лечебные свойства псевдодипептидных продуктов по данному изобретению находят свое применение для лечения заболеваний роговицы. Они могут назначаться в послеоперационном периоде, например, в случае коррекции близорукости методом корнеальных "насечек". Указанные продукты могут также иметь значительные преимущества при лечении таких патологий, как синдром "сухого глаза", как в силу их лечебного действия на эпителий роговицы, так и благодаря их действию по типу "искусственной слезы" при защите поврежденных тканей от окислительного стресса, при воспалении, действии УФ-излучения, при включении псевдодипептидных продуктов в состав медикаментов, способствующих сохранению пленки слезной жидкости на роговице. Композиции, содержащие псевдодипептидные продукты по данному изобретению, также способны противостоять явлениям ретинальной дегенерации благодаря иммуностимулирующему и регенерирующему действиям на ткани. Их действие будет также усилено благодаря тому, что в указанные виды патологий вовлечены реакции свободнорадикального окисления (см. R.E.Anderson, L.M.Rapp, R.D.Wiegand - Current Eye Research, vol. 3 (1984), p. 223-227). Иммуностимулирующие свойства указанных псевдодипептидных продуктов по данному изобретению могут быть использованы для усиления действия вакцин при замещении адъювантов, которые обычно используются для того, чтобы усилить иммунный ответ организма человека (соли алюминия, экстракты бактериального происхождения, монофосфорил A и др.), для которых вторичные (побочные) эффекты являются не незначительными (R.K. Gupta, E.H. Relyveld, E.B. Lindbland, B. Bizzini, S. Ben-Efraim and C.K. Gupta "Adjunvants - a balance between toxicity and adjunvancity" Vaccine, vol. 11, N 3 (1993), p. 293-306). Как уже упоминалось, некоторые из псевдодипептидов в соответствии с вышеприведенными общими формулами могут вести себя как ингибиторы гистамина. Среди указанных терапевтических воздействий, основанных на этом свойстве, можно отметить следующие. Антагонизм по отношению к гистамину, который может быть использован для предотвращения агрегации тромбоцитов, и может найти соответствующее применение в лечении патологий периферической сосудистой системы. На самом деле доказано, что гистамин является внутриклеточным медиатором, благоприятствующим агрегации тромбоцитов (S.P.Saxena, L.J. Brandes, A.B. Becker, K.J. Simons, F. S. LaBella and J.M. Gerrard, Science, vol. 243, N 24 (1989), p. 1596-1599). Гистамин также является внутриклеточным медиатором, который участвует в росте и размножении клеток (J.R. Chanda, A.K. Gangyly Cancer Letters, vol. 34 (1987), p. 207). Таким образом, антагонизм по отношению к гистамину псевдодипептидов по данному изобретению может быть использован для регуляции размножения клеток, в частности при гипертрофии рубцовых тканей (келоидов). Гистамин также является экстраклеточным медиатором, участвующим во многих биологических процессах. Таким образом, антагонисты гистамина по данному изобретению могут быть применены для лечения аллергий, воспаления и некоторых дисфункций в работе сердца и др., а также для лечения тех патологических процессов, в которые вовлечено избыточное высвобождение гистамина. Так, в частности, полезным может оказаться включение псевдодипептидов по данному изобретению в парфюмерные средства и дезодоранты для предотвращения аллергических реакций, в частности анафилактического шока, вызываемого некоторыми сильно пахнущими составами. Некоторые представители псевдодипептидов могут обладать гистаминоподобными свойствами ("прогистаминная" активность) в противоположность предыдущему случаю. Антагонистическое действие по отношению к гистаминовым рецепторам позволяет ингибировать активацию нейтрофилов и тем самым избыточную продукцию свободных радикалов этими клетками (R.Burde, R.Seifert, A.Buschaeur, G. Schultz, "Histamine inhibits activation of human neutrophils and HL-60 leukimic cells via H2-receptors" Naunyn-Schmiedebergs Arch. of Pharmacology, vol. 340, N 6 (1989), p. 671-678). Это позволяет рассматривать использование таких псевдодипептидов для лечения патологических состояний, связанных с воспалением. Гистамин благоприятствует также размножению и росту клеток (G.Kahlson, E.Rosengren, C.Steinhardt Journal of Physiology, vol. 51 (1960), p. 131). Составы с прогистаминной активностью могут способствовать клеточной регенерации. Ряд применений обусловлен способностью некоторых псевдодипептидных продуктов по данному изобретению, содержащих в своей структуре L-пролил (и его производные), препятствовать патологическому синтезу коллагена и его накоплению в тканях. Указанное особое свойство может быть связано как со структурной аналогией с природным дипептидом L-глицил-L-пролином, который благоприятствует деградации коллагена, так и с антиоксидантными свойствами псевдодипептидов, поскольку окислительный стресс вовлечен в гиперпродукцию коллагена (J.C.Geesin, L.J.Hendricks, P.A.Falkenstein, J.S.Gordon, R.A.Berg "Regulation of collagen synthesis by ascorbic acid: Characterization of the role of ascorbate-stimulated lipid peroxidation", Archives of Biochemistry and Biophysics, vol. 290, N 1 (1991), p. 127-132). Накопление коллагена в сердечной ткани особенно выражено при основных осложнениях диабета. Указанный тип веществ может быть применен для уменьшения келоидов, связанных с гиперпродукцией коллагена в период заживления повреждений. Поскольку псевдодипептиды по данному изобретению могут вести себя как антигистаминные средства и в настоящее время показано, что гистамин стимулирует продукцию коллагена (A.Hatamochi, H.Ueki, C.Mauch, T.Krieg "Effect of histamine on collagen and collagen m-RNA production in human skin fibroplast", Journal of Dermatologic Sciences, vol. 2 (1991), p. 407-412), пептоиды по данному изобретению особенно приспособлены для указанного применения. Применение в качестве стабилизатора и консерванта
Исключительно высокая переносимость псевдодипептидов по данному изобретению, и их умеренные антиоксидантные и цитостимулирующие свойства позволяют предложить указанные продукты для консервации и защиты веществ, чувствительных к окислению, пищевых продуктов, а также извлеченных из организма (ex vivo) органов и тканей. Можно отметить защиту от окисления липосом, что позволяет улучшить их стабильность при хранении и избежать образования токсических продуктов окисления, защитить гиалуроновую кислоту, добавляемую в косметические композиции, от деполимеризации, вызванной действием свободных радикалов, а также защищать масла и легкоокисляемые диетические и другие пищевые продукты. Продукты по данному изобретению позволяют улучшить условия хранения крови и сывороточных вакцин, защитить предназначенные для трансплантации органы, в частности сердечные трансплантаты. Материалы испытаний активности полипептидов приведены в конце описания.
Формула изобретения
1. Псевдодипептиды общей формулы I:
в которой A представлен
a) либо в форме
где B представляет собой амин, в котором атом азота напрямую связан с атомом углерода и который является первичным NH2 или вторичным амином формулы NH - X, где X = CH3, CH3 - CO-, Ph - CO или трет.бутил -O - C = O-;
R представляет собой метил, линейный алкил, который может быть замещен амино- или карбоксильной группой;
R' представляет собой атом водорода или метил,
b) либо в форме
где R представляет собой атом водорода;
R'' представляет собой углеводородный радикал, который может быть замещен гидроксильной или карбонильной группой,
а Im представляет собой имидазольную группу. 2. Псевдодипептиды общей формулы I по п.1, выбранные из группы, представленной: L-глутамилгистамином, L-орнитилгистамином, L-2,6-диаминопимелилгистамином, 2-аминоизобутирилгистамином, L-норлейцилгистамином, Boc-2-амино-L-пентилгистамином, L-пролилгистамином, N-ацетил-2-аминобутирилгистамином, N-фенацетил-2-аминобутирилгистамином, 4-гидрокси-L-пролилгистамином, L-пироглутамилгистамином. 3. Псевдодипептиды по п.1 или 2, обладающие противокатарактной активностью. 4. Псевдодипептиды по п.1 или 2, обладающие противоатеросклеротической активностью. 5. Псевдодипептиды по п.1 или 2, обладающие противовоспалительной активностью. 6. Псевдодипептиды по п.1 или 2, обладающие способностью ингибировать синтез коллагена. 7. Псевдодипептиды по п.1 или 2, обладающие активностью в отношении улавливания и детоксификации свободного радикала NO. 8. Псевдодипептиды по п.1 или 2, обладающие активностью в отношении улавливания и детоксификации токсичных альдегидов. 9. Способ получения псевдодипептидов общей формулы I по п.1, заключающийся в том, что проводят реакцию между N-защищенной O-активированной  , L-аминокислотой и гистамином, при необходимости удаляют защитную группу полученного псевдодипептида и выделяют целевой продукт. 10. Способ по п.9, заключающийся в том, что -L-аминокислоту активируют этерификацией карбоксильной группы. 11. Способ по п.10, заключающийся в том, что этерификацию для O-активированной -аминокислоты осуществляют с помощью реакции с соединением, выбранным из группы, представленной цианометиловым спиртом, о-нитрофенолом, 2,4,5-трихлорфенолом, п-нитрофенолом, 2,4,-динитрофенолом, пентахлорфенолом, пентафторфенолом, N-гидроксифталимидом, N-гидроксисукцинимидом, I-гидроксипиперидином и 5-хлор-8-гидроксихиноном. |
