СПИСОК ПАТЕНТОВ С УПОМИНАНИЕМ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ
-
- 2017751 Способ получения гиалурона
- 2192150 БАД для профилактики йодной недостаточности
- 2112542 Препарат для лечения патологий соединительных тканей
- 2225206 Препарат для лечения рака молочной железы
- 2299733 Лечение опорно-двигательного аппарата
- 2299732 Способ лечения глаукомы
- 2299726 Противоинфекционная губная помада
- 2299725 Косметическое средство для ухода за кожей
- 2198878 Ароматическое соединение
- 2198702 Способ подготовки трофических язв к аутодермапластике
- 2198653 Вагинальные суппозитории
- 2197946 Композиция для ухода за волосами
- 2197923 Фармацевтическая композиция для лечения отеков роговицы
- 2298410 Биотрансплантант и способ лечения ревматических и аутоиммунных заболеваний
- 2197501 Фотоотверженный гель на основе сшитой гиалуроновой кислоты
- 2197228 Твердые лекарственные формы
- 2197222 Водная компазиция для ухода за волосами, лица и тела
- 2297425 Полипептиды
- 2297240 Композиция с гиалуроновой кислотой
- 2297230 Фармацевтическая компазиция с ксантоновой смолой
- 2196588 Глазные капли
- 2195955 Применение биологически активных веществ
- 2195926 Дерматологические композиции
- 2295954 Микрочастицы для доставки нуклеиновых кислот
- 2295951 Косметика для ухода за кожей лица и век
- 2195262 Фармакологическое средство на основе гиалуроновой кислоты
- 2194512 Способ профилактики и коррекции процесса старения кожи
- 2194478 Лечение экземы
- 2294716 Расширяемый стент
- 2194055 Сшитые сополимеры
- 2099350 Ассоциаты депротонированной гиалуроновой кислоты
- 2293557 Средство для лечения кожи и слизистых
- 2292878 Приготовление микроцастиц, содержащих метопропол
- 2292746 БАД
- 2192256 Защита кишечника
- 2191782 Получение модифицированной гиалуроновой кислоты
- 2292219 Паратиреоидный гормон человека
- 2291686 Микроцастицы
- 2191000 Косметическая маска
- 2290921 Фармацевтические и косметические средства против старения кожи
- 2290900 Модифицированный биоматериал для использования в офтальмологии
- 2290899 Получение биоматерьяла
- 2290397 Новые инданилиденовые соединения
- 2290186 Лечение сирингомиелии
- 2288702 Иррингационный раствор для офтальмологии
- 2288699 Гель для лечения стоматологических заболеваний
- 2188011 Активирующая остеогенез фармацевтическая композиция
- 2187327 Средство с антисептиком
- 2187325 Средство с радиопротекторным действием
- 2287330 Композиции миноксидила
- 2186786 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2186593 Лечение раненого процесса кожи
- 2286801 Очищение воды
- 2286781 Лечение ожогов пищевода у детей
- 2286764 Средство лечения воспалений полости рта
- 2185840 Лечение инфекционных заболеваний
- 2286151 Альфа-2-Дельта-Лиганда
- 2185149 Ранозаживляющий гель
- 2285527 Лечение ИЛ-6 заболеваний
- 2184448 Раствор хранения роговицы, включающий гиалуроновую кислоту
- 2090179 Крем для кожи
- 2183961 Способ лечения кожи
- 2284331 Соли алифотических аминов
- 2284187 Производные амида
- 2089191 Снизить внутрение давление
- 2283320 Получение гликозаминогликанов
- 2283129 Лечение опухолей
- 2283098 Косметические средства с Q
- 2182574 Ароматические соединения
- 2088257 Средство с гипохолестеролемическим действием
- 2088218 Состав для гигиенических салфеток
- 2088206 Способ получения препарата, создающего исскуственный загар
- 2282462 Противомикробные средства
- 2182008 Интровагинальная компазиция
- 2181999 Препарат с отсроченным высвобождением
- 2181998 Новые композиции липидов
- 2181995 Лечение болевого синдрома
- 2181295 Вирионная вакцина
- 2087144 Витамин Е
- 2379336 Способ стирки
- 2379052 Вакцинация
- 2180855Композиция в виде ионного комплекса
- 2379025 Противоинфекционный гель
- 2180825 Лечение травм роговицы
- 2281082 Способ коррекции эстетических и возрастных проблем кожи
- 2180576 Биоактивная добавка для косметических средств
- 2280459 Средство для изменения скорости роста или репродукции клеток
- 2179981 Соли переходного металла
- 2378010 Жидкие вакцины
- 2378008 Комбинированные вакцины
- 2378007 Анаболическое средство
- 2377973 Растительные экстракты
- 2280041 Способ получения водорастворимых комплексов гиалурил
- 2280038 Биополимеры
- 2323733 Йодный обмен
- 2377260 Гель
- 2178693 Противовирусное средство на основе гиалуроновой кислоты
- 2178692 Облегчающие зуд косметическое средство
- 2377022 Гемостатические спреи
- 2376982 Увлажняющая сыворотка для лица
- 2376974 Трансдермальный гель для лица
- 2362784 Гипо-и гиперацетилированные менингокковые капсульные сахариды
- 2177789 Устройство для доставки лекарства к шейке матки
- 2277954 Крем для лица омолаживающий
- 2376378 Способ получения метионина
- 2177332 Биоматериал для предотвращения послеоперационных спаек, с производной гиалуроновой кислотой
- 2177310 Способ получения таблеток
- 2376011 Средство для позвоночника
- 2277410 Косметическое средство
- 2323748 Медицинская повязка
- 2276998 Гидрогелевые композиции
- 2082416 Способ получения препарата с коллагенном из животного сырья
- 2375081 Адсорбирующее изделие
- 2375049 Охлаждающий пластырь
- 2346049 Способ получения гиалурона
- 2275913 Фармацевтические средства
- 2174985 Полисахарид с антиоксидантом
- 2373957 Носитель для лекарственных средств и биологически активных веществ
- 2373941 Способ коррекции возрастных и патологических изменений кожных покров
- 2174845 Композиции и способы доставки генетического материала
- 2174830 Средство для укрепления волос
- 2373769 Синбиотическая композиция
- 2274472 Лечение апорно-двигательного аппарата и болевых синдромов
- 2372929 Профилактическая композиция на основе веществ фенольной природы в липосомной форме
- 2173563 Способ нанесения на поверхность предметов покрытия на основе гиалуроновой кислоты, её производных и полусинтетических полимеров
- 2079304 фармацевтическая композиция, обладающая иммуносупрессорной и антимикробной активностью
- 2273645 Полипептид ожирения
- 2173154 Фракция кератансульфатолигосахаридов и содержащий ее фармацевтический препарат
- 2173136 Грязная мазь
- 2173128 Способ хирургического лечения центральных разрывов сечатки
- 2078561 Косметическое средство предотвращающее старение кожи
- 2172490 Способ прогнозирования воспалительных заболеваний молочной железы при эндопластике
- 2272645 Способ лечения ЦМВ-Инфекции у детей раннего возроста
- 2272636 Фармацевтическая композиция для местного лечения воспаления
- 2272635 Фармацевтически активная субстанция для офтальмологии
- 2272599 Биоматерьял для стабилизации прогрессирующей миопии "Коллаплант"
- 2172168 Средство для заживления ран на основе гиалуроновой кислоты
- 2371172 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы на основе стефаглабрина
- 2171470 Способ прогнозирования послеоперационной трансформации доброкачественных опухолей нервной системы
- 2077317 Состав для ванн
- 2271213 Комбинированные композиции, содержащие экстракты из растений и морских животных
- 2076872 Способ получения окрашенной гиалуроновой кислоты
- 2076671 Раствор для защиты роговицы
- 2370281 Конъюгаты гидроксиалкилкрахмал
- 2370275 Способ лечения (коррекции) косметических и возрастных дефектов кожи
- 2370258 Фармацевтическая композиция для парентальной доставки в форме лиофилизата
- 2270023 Способ экстракции и очистки протеогликана хрящего типа (варианты)
- 2369408 Гемостатическая композиция, включающая гиалуроновую кислоту
- 2369387 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы
- 2369379 Нетаблитированные жевательные формы для индивидуального введения
- 2169136 Производное коричной кислоты
- 70792 Медицинский аппликатор
- 20741717 Способ стабилизации аскорбиновой кислоты
- 2074712 Способ получения препарата, препятствующего преждевременной эякуляции
- 2367954 Способ прогнозирования развития кожной патологии у женщин с синдромом склерополикистозных яичников (СПКЯ)
- 2268075 Устройство для электрокинетической доставки
- 2268052 Средство для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов
- 2167649 Способ получения твердой дисперсии умеренного водорастворимого лекарственного вещества
- 2167647 Гель для бритья
- 2073520 Лечение урологических инфекций
- 2367476 Биопластический материал
- 2367475 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
- 2367469 Фармацевтическая композиция на основе лизоамидазы
- 2367456 Фармацевтическая композиция обладающая антибактериальным и некролитическим действием
- 2367455 Фармацевтическая композиция обладающая некролитическим и антибактериальным действием
- 2267324 Применение антиадгезивных углеводов, препарат для уменьшения и /или блокирования адгезии патогенных веществ
- 2166934 Композиции включающие биологический агент
- 2166510 Псевдодипептиды
- 2366460 Композиции, имеющие высокую противовирусную и антибактериальную активность
- 2360901 Производные феноксиуксусной кислоты
- 2165749 Способ восстановления эндотелия роговицы
- 2265441 Способ укрепления склеры
- 2365382 Композиции и способы для регуляции развития сосудов
- 2070879 Соли гликозаминогликанов
- 2164914 Циклические и гетероциклические N - замещенные - иминогидроксамовые карбоновые кислоты
- 2264627 Хламидийный конъюктивит
- 2364399 Фармацевтический препарат на основе стефаглабрина
- 2264230 Препарат с замедленным высвобождением активного вещества
- 2363497 Фармацевтические композиции
- 2363496 Способ увеличения объема мягких тканей
- 2363473 Способ антифлогистической активации в эксперементе
- 2363461 Фармацевтический препарат на основе сигетина
- 2363459 Средства для введения в роговицу глаз для предотвращения офтальмологических нарушений
- 2363448 Фармацевтические композиции
- 2163123 Глазные капли
- 2162687 Усовершенствованнная лекарственная форма индуктора интерферана
- 2162343 Биосовместимый полимерный материал и способ его получения
- 2162327 Лечение рака
- 2067841 Способ получения ароматизатора
- 2161478 Способ консервированого лечения гонартроза
- 2361617 Вольфрамовые частицы в качестве рентгеноконтрастных веществ
- 2361552 Способы и устройства для дренирования жидкостей и понижения внутриглазного давления
- 2066996 Способ изготовления пленочного материала для офтальмохирургии
- 2361417 Корм с глюкозамином и экстрактом ивы для профилактики артроза у животных
- 2161002 Пищевой общеукрепляющий лечебно-профилактический продукт из хрящевой ткани акул
- 2360928 Комплексная матрица для медико-биологического применения
- 2160574 Способ лечения глаукомы
- 2360688 Способ лечения повреждений переферических нервов
- 2360670 Фармацевтическая композиция при климактерических расстройствах
- 2360646 Эндолюминальный протез
- 2260445 Способ усовершенствования транспортировки через легко прспосабливаемый полупроницаемый барьер
- 2260007 Производные амида
- 2359975 Способ получения модифицированных арабиногалактанов
- 2359974 Антигенные Пептиды
- 2159775 Псевдопептидный продукт
- 2259833 Фармацевтическая композиция для лечения роговицы глаза
- 2259816 Ранозаживляющее средство
- 2259815 Способ коррекции возрастных изменений, связанных с процессами старения кожи
- 2359706 Способ сохранения офтальмологических растворов
- 2359704 Антисептическое средство
- 2359662 Микрокапсулы
- 2159253 Катионные полимеры
- 2159111 Средство для ухода за кожей лица
- 2159105 Композиция для защиты кожи от опасных химических веществ Получение
- 2158593 Биосовместимый водный раствор
- 2358728 Способ лечения и предупреждения потери костной ткани
- 2258517 Способ хирургического лечения травмотических повреждений селезенки пленкой на основе гиалуроновой кислоты
- 2357968 Кристалические формы производной имидазола
- 2357957 Ингибиторы P38 и их применение
- 2157647 Пищевая добавка и ее получение
- 2357758 Препараты для чрескожной и чересслизистой добавки
- 2063244 Способ стабилизации растворов
- 2063140 Способ получения препарата для консервирования мяса
- 2157381 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2257198 Композиции микроцастиц
- 2356909 Белковый комплекс
- 2356570 Косметическая композиция
- 2256434 Способ закрытия перфорации барабанной перепонки
- 2356520 Способ лечения постконтузионного повреждения сечатки глаза
- 2156133 Гель
- 2255945 Полимерная композиция
- 2355761 Средства повторной дифференцировки
- 2061043 Способ повышения устойчивости урокиназы к нагреванию
- 2061005 Способ получения красителей для гистологических исследований
- 2355420 Зубная паста
- 2355385 Композиции пролонгированного действия с контролируемым высвобождением
- 2355240 Способ получения пищевого препарата хондропротекторного действия
- 2155057 Пихтово репейный бальзам
- 2354409 Способ производства высвобождающих лекарственные средчтва медицинских устройств
- 2254145 Раневое покрытие на основе коллаген-хитозанового комплекса
- 2254133 Лечение и профилактика ВИЧ-инфекции у человека
- 2253439 Фармацевтическая композиция для защиты и улучшения оптических свойств роговици при проведении эндовитреальных вмешательств
- 2253437 Способ омоложения кожи
- 2153352 Фармацевтическая композиция обладающая ранозаживляющим и противовоспалительным действием
- 2353354 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2252787 Способ получения искусственной матрицы кожи
- 2252767 Способ нормализации иммунобиохимического гомеостаза коров в предродовом и послеродовом периодах
- 2352583 Фармацевтическая композиция содержащая Fc-область иммуноглобулина в качестве носителя
- 2152403 Модифицированные полисахариды
- 2352356 Иммуногенная композиция
- 2352342 Исскусственный физиологический солевый раствор Способ его получения
- 2352330 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2352323 Фармацевтический препарат с модифицированным высвобождением
- 2152027 Способ подготовки ткани мозга для определения гликозаминогликанов
- 2251842 Интектицидный состав для борьбы с личинками оводов
- 2151580 Способ активации пролиферации эндотелия роговицы
- 2351648 Дифференцировка стромальных клеток, полученных из жировой ткани, в эндокринные клетки поджелудочной железы и их использование
- 2351595 N - гидроксиформамидные соединения в качестве ингибиторов металлопротеина
- 2251411 Косметическое средство в лиофилизированной фармацевтической форме
- 2251405 Косметика...ее композиции для косметических препаратов
- 2251367 Средство со сшитой гиалуроновой кислотой для наращивания тканей
- 2351359 Косметика для профилактики и лечения избыточной массы тела
- 2351322 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2351153 Диета при остеортрите собак
- 2350958 Способ определения групповой принадлежности синовальной жидкости
- 2350625 Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью
- 2150266 Крем после бритья
- 2350354 Фармацевтическое средство содержащие антагонист и фактор некроза
- 2350340 Способ коррекции процессов регенерации
- 2350309 Способ лечения избыточной массы тела с помощью рефлексотерапии
- 2250047 Профилактический продукт из хрящевой ткани гидробионтов
- 2249467 Медицинский матерьял и изделия на его основе
- 2055079 Способ получения препарата гиалуроновой кислоты
- 2349599 Биоадгезив мидии
- 2054903 Способ лечения коллагеноза у бычков на откорме
- 2249210 Способ прогнозирования предрасположенности к развитию и тяжести течения деформирующего остеоартроза коленного сустава у взрослых
- 2349339 Средство для соединительной ткани
- 2148988 Человеческий интерферона
- 2148399 Лечение атеросклероза
- 2148396 Способ определения активного вещества в дифильных мазевых основах
- 2148375 Способ диагностики близорукости
- 2348415 Способ противоспаечной терапии после хирургического вмешательства
- 2348400 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2348386 Способ непроникающего хирургического лечения первичной открытоугольной глаукомы
- 2248213 Лечение Галактозидальной А недостаточности
- 2347586 Микрофлюидизированные эмульсии типа "масло в воде" и вакцинные средства
- 2147243 Контрастное средство
- 2146526 Лечебный препарат дисбактериоза и урогенитальных инфекций
- 2146148 Терапевтическое применение фактора роста кератиноцитов (ФРК)
- 2146139 Способ повышения активности макрофагов и комбинации для его осуществления
- 2346277 Способ диагностики специфического синовита
- 2345793 Ультразвуковые контрастные вещества и их получение
- 2345782 Терапевтические комбинации на основе PORIFERA для лечения и предотвращения кожных заболеваний
- 2245131 Способ коррекции косметических недостатков кожи
- 2245130 Способ активации восстановительных процессов в коже
- 2144833 Хондроитиназа
- 2344809 Получение твердых дозированных форм с использованием сшитого нетермопластичного носителя
- 2244540 Косметический гель для ухода за кожей лица
- 2244536 Способ лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний тазобедренного сустава
- 2344167 Хмелевый экстракт
- 2143884 Агент регулирования дифференциации клеток кожи, культурная среда для клеток или тканей и способ регулирования дифференциации клеток кожи
- 2343932 Способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде пленночных материалов
- 2343903 Устройство доставки лекарств для контролируемого введения препаратов
- 2048817 Способ получения материала для лечения ожогов и гнойно - некронических ран
- 2048803 Гидратантный крем
- 2242974 Средства и способы лечения воспалительных заболнваний
- 2142816 Способ получения антигерпетической вакцины
- 2342923 Средство для обработки рук с увлажняющим эффектом
- 2142781 Косметика для макияжа ресниц и бровей и агент ингирирующий рост микроорганизмов в косметических средствах
- 2242251 Трансплантируемые стенты с биоактивными покрытиями
- 2142257 Способ обработки глазных имплантантов и контакных линз
- 2342389 Мононатриевая соль
- 2342107 Способ устранения западения верхнего века при анофтальме
- 2141828 Средство, пролонгирующее эффективность чесночного порошка
- 2241489 Косметическое средство матриксных протеинов для залечивания ран
- 2241443 Средство для лечения герпеса
- 2241414 Способ получения протезов кровеносных сосудов
- 2341539 Гидрогель
- 2141324 Регулятор скорости воздействия препарата для инъекций
- 2141312 Косметическое средство для ухода за кожей лица
- 2341296 Средства и способы покрытия медицинских имплантантов
- 2341272 Средство для неспецифической иммунотерапии
- 2341266 Стенты с нанесенным покрытием содержащим N - (5-(4-(4-
- 2341257 Иммуномодулирующее средство
- 2341255 Средство для лечения климактерических расстройств
- 2240821 Способ лечения урологических инфекций
- 2140786 Способ лечения лишая
- 2140243 Способ хирургического лечения диабетической ретинопатии и отслоек сечатной оболочки
- 2240140 Медицинская многослойная повязка и изделия на ее основе
- 2240135 Культура клеток, содержащая клетки - предшественники остеонегеза, имплантант на ее основе и его использование для восстановления целостности кости
- 2240123 Экзогенные биологически активные коньюгирующие вещества
- 2139886 Фотоотвержаемое производное гликозаминогликата, сшитое производное гликозаминогликата и способы их получения, способ предотвращения клеточной и тканевой адгезии
- 2139729 Вакцина. Способ стимулирования иммунной системы
- 2339386 Средство обладающее радио - и химиозащитным действием
- 2339369 Лечение офтальмологических нарушений с использованием мочевины и ее производных
- 2139041 Гидратантный регенерирующий крем и способ его получения
- 2139039 Косметический суперкрем для ухода за кожей
- 2139017 Способ получения боисовместимого материала
- 2138503 Производные камптотецина, способы их получения, уникальное средство
- 2338556 Средство содержащие антагонист Р2Х - рецептора и нестероидное противоспалительное лекарственное средство
- 2338514 Косметическое средство для профилактики старения кожи
- 2138297 Медицинские устройства, подверженные вызываемому разложению
- 2138295 Покрытие для ран
- 2337906 Ингибиторы цитозольной фосфолипазы А2 Применение физиологически допустимого корпускулярного ферримагнитного или ферромагнитного материала. Способ формирования магнитометрического изображения
- 2137501 Устройство формирования изображения
- 2137477 Способ лечения заболеваний характеризующихся аутоиммунной агрессией
- 2137467 Крем для кожи лица и тела
- 2137449 Способ коррекции дефектов преломления в глазу млекопитающего
- 2137402 Пищевая Добавка БАД
- 2336899 Способ стимуляции миелопоэза
- 2336862 Способ получения раствора для лечения роговицы
- 2336830 Способ восстановления костных структур челюсти
- 2136696 Новый полипептид и средство против ВИЧ - Инфекции
- 2336092 Биоадгезивное средство, по существу свободное от воды
- 2336089 Средство и способ лечения заболеваний периодонтальных и пульпы
- 2336074 Средства и способы лечения заднего сегмента глаза
- 2235548 Ранозаживляющее средство
- 2135186 Способ лечения рефлекторных синдромов при остеохондрозе
- 2234945 Стабилизатор водного раствора и водосодержащего сырья
- 2334762 Растворимая ассоциативная карбоксиметилцеллюлоза
- 2234514 Макропористые хитозановые гранулы и способ их получения. Способ культивирования клеток
- 2133615 Средство для лечения неврологических заболеваний
- 2233164 Способ профилактики развития послеоперационных спаек брюшной полости
- 2133127 Неткатный материал, способ его получения и способ лечения
- 2333223 Альдегидные производные сиаловой кислоты и средства на их основе
- 2333007 Полипептидные вакцины для широкой защиты против рядов поколений менингококов с повышенной вирулентностью
- 2332985 Дозированные формы анестезирующих средств с длительным высвобождением для обезболивания
- 2132677 Косметическая маска
- 38603 Пленочный аппликатор
- 2232594 Средство содержащие ингибирующие остеокластогенез фактор и полисахарид
- 2332238 Средство для прокладок, раневых повязок и других изделий, контактирующих с кожей
- 2331668 Стромальные клетки, получение из жировой ткани, для заживления дефектов роговицы и внутриглазных дефектов и их использование
- 2331438 Альфа - 2 - Дельта Лигант для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей
- 2331411Электропряденые аморфные фармоцевтические средства
- 2331367 Способ профилактики образования спаек и их рецидива
- 2130767 Масло в воде для получения косметических и дерматологических средств, способ косметической обработки
- 2230752 Поперечносшитые гиалуроновые кислоты и их применение в медицине
- 2230558 Способ восстановления и сохранения здоровья скмьи
- 2230550 Средства длительного высвобождения, способ их получения и применения
- 2230458 Поддержания здоровья суставов
- 2330290 Способ определения состояния метаболических процессов в ткани суставного хряща
- 2230073 Способ поперечного сшивания карбоксилированных полисахаридов
- 2329059 Способ лечения полипозного риносинусита
- 2329037 Комбинированная терапия для лечения иммуновоспалительных заболеваний
- 2128666 Гиалуроновая кислота и ее соли, способ очистки гиалуроновой кислоты, способ получения гиалуроновой кислоты. Фармацевтический препарат с гиалуроновой кислотой и средства с гиалуроновой кислотой используемые в офтальмологии
- 2328740 Способ экспресс - оценки действия зубных паст
- 2128502 Косметический гель
- 2328272 Суппозитории индуктора интерферона
- 2328268 Косметика содержащая амфолитный сополимер
- 2128057 Композиционная мембрана, способ ее получения и способ направленной регенерации тканей с ее применением
- 2128055 Средство замедленного освобождения и способ его получения
- 2128049 Свечи
- 2227743 Полипептидные варианты с повышенной гепаринсвязывающей способностью
- 2326893 Ковалентное и нековалентное сшивание гидрофильных полимеров
- 2326697 Новый перевязочный материал для быстрого заживления раневой поверхности кожи
- 2126264 Фармацевтическое средство с гиалуроновой кислотой
- 2326137 Способ получения содержащих альгинат пористых формованных изделий
- 2325902 Способ выделения гликозаминогликанов из минерализованной соединительной ткани
- 2225195 Репелленты против насекомых
- 2325193 Сосудистый стент
- 2325184 Улучшенные везикулы наружной мембраны бактерий
- 2325153 Многокомпонентная фармацевтическая дозированная форма
- 2325152 Удерживаемая в желудке система регулируемой доставки лекарственного средства
- 2029955 Способ предоперационного определения помутнения задней капсулы хрусталика при экстракции катаракты
- 2324688 Производные бисбензизоселеназолонила с противоопухолевым, противовоспалительным и антитромбоническим действием
- 2323017 Устройство и способ контролируемый доставки активных веществ в кожу
- 2323011 Содержащий Коллаген I и Коллаген II способный к рассасыванию внеклеточный матрикс, предназначенный для реконструирования хряща
- 2322955 Способ изготовления имплантанта для пластики дефектов хрящевой ткани
- 2322454 Антитело против CCR5
- 2322263 Система продолжительного высвобождения растворимого лекарственного средства
- 2221561 Витамин Е и его сложные эфиры
- 2321634 Гены участвующие в метаболизме углерода и продуцировании энергии
- 2321597 Биоматерьял, способ его приготовления и его применение, медицинское средство, имплантант и вкладыш
- 2121340 Средство для похудения
- 2220737 Средство для улучшения состояния опорно-двигательного аппарата
- 2220729 Гель используемый в стоматологии
- 2320720 Способ культивирования фибропластов для заместительной терапии
- 2320378 Накожный аппликатор
- 2320369 Средства, содержащие Альфа - 2 - Дельта Лиганды и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина
- 2320362 Местные фармацевтические средства, содержащие проантоцианидины, для лечения дерматитов
- 2320322 Биоадгезивная доставка лекарств
- 2320318 Чувствительное к температуре изменяющие состояние средство гидрогеля
- 2025120 Способ получения препарата, содержащего Фактор /G-CSF/, стимулирующий рост колоний гранулоцитов
- 2319490 Средство для введения железа при лечении синдрома беспокойных ног
- 25995 Содержащее адгезив приспособление для фиксации зубных протезов в полости рта
- 2218907 Средство для ухода за кожей лица и веками
- 2318830 Способ получения модифицированного дерматансульфата
- 2118153 Косметика - туш для ресниц
- 2217441 Способ получения полимера
- 2317296 Изетионатная соль селективного ингибитора CDK4
- 2217171 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
- 2317095 Экстракты ECHINACEA ANGUSTIFOLIA
- 2216332 Препарат для лечения астроза
- 2216314 Крем - маска для обезвоженной кожи
- 2316333 Средство оздоровительно-восстановительных косметических панто-магниевых ванн
- 2021304 Способ получения биологически активного средства
- 2115662 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2315627 Впрыскиваемые имплантанты на керамической основе для заполнения морщин, кожных впадин, шрамов
- 2315623 Средство получаемое путем лиофилизации препарата
- 2114862 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2314791 Лечебно-Косметическое средство
- 2314791 Косметический крем-бальзам для ухода за кожей лица и шеи
- 2214600 Способ оценки эффективности лечения неврологических проявлений
- 2114602 Способ косметической обработки
- 2114587 Раствор для защиты роговицы
- 2214283 Имплантант для подкожного или внутрикожного введения
- 2313370 Медицинские протезы, имеющие улучшенную биологическую совместимость
- 2313356 Препарат для лечения демодекоза
- 2313338 Средство на основе этиллинолеата и триэтилцитрата для лечения себореи и угрей
- 2313328 Косметика содержащая тонкодисперный и пористый порошок
- 2212880 Способ получения препарата содержащего антибиотик, с замедленным высвобождением активного вещества
- 2312640 Способ лечения Блефароконьюнктивальной формы синдрома сухого глаза
- 2017751 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2312145 Гены CORYNEBACTERIUM GLUTAMICUM, кодирующие белки, участвующие в синтезе мембран и мембранном транспорте
- 2311458 Белки вызывающие измененную иммуногенную реакцию. Способ их получения и использования
- 2311183 Улучшенное разделение с использованием гталуроновой кислоты
- 2311177 Ингибиторы интегрина для лечения заболевания глаз
- 2300069 Косметическая маска
- 2211024 Уход за сухой кожей
- 2310440 Раствор для защиты роговицы от повреждений
- 2309684 Лечение межфалангового остеоатроза узелковой формы
- 2309406 Способ мониторинга фиброза печени у больных хроническим гепатитом с (ХГС)
- 2209088 Опосредованная рецепторами доставка генов с использованием векторов на основе бактериофагов
- 2308967 Уменьшение объема ткани
- 2308962 Средство для опорно-дигательного аппарата
- 2308957 Способ получения препарата для мезотерапии
- 2308954 Средство для лечения ран, содержащее плазму или сыворотку крови
- 2308951 Комплексный способ профилактики вагинальных дисбактериозов
- 2308937 Косметическая биологически активная добавка и косметический литофитокомплекс на ее основе
- 2208638 ДНК (варианты), способ получения белка
- 2207885 Способ подачи небольшого объема лечебного раствора к целевому месту
- 2207858 Лишенные побочных эффектов производные простагландинов для лечения глаукомы
- 2207845 Твердая лекарственная форма пролонгированного действия
- 2207844 Препарат для местного неинвазивного применения
- 2207841 Средства с антиферментативным действием
- 2306335 Стволовые клетки и решетки полученные из жировой ткани
- 2306140 Новые рецепторы для Helicobacter pylori и их применение
- 2205612 Способ эндотелизации IN VITRO протезов кровеносных сосудов
- 2105540 Депигментирующее средство
- 2304960 Косметическое средство для кожи
- 2304616 Гены участвующие в гомеостазе и адаптации
- 2204550Способ получения длинноцепочечной N-Ацилированной кислотой Аминокислот
- 2204415 Способ получения изображения
- 2204394 Средство для лечения грибковых инфекций, желудочных язв
- 2204366 Способ хирургического лечения глаукомы
- 2104034 Вагинальное увлажняющие средство, способ его получения
- 2303991 Биологически активная добавка
- 2303990 БАД
- 2303973 Адсорбирующее изделие
- 2203676 Средство обладающее иммунокорригирующим действием
- 2203672 Способ предупреждения беременности
- 2303635 Гены кодирующие белки резистентности и толерантности к стрессам
- 2303529 Способ фиксации альгинатного геля на твердой фазе, способ получения клеточного чипа на его основе
- 2203078 Способ лечения гнойных ран
- 2302412 Гидразоно-малонитрилы
- 2102400 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2202356 Способ стимуляции репаративных процессов длительно незаживающих ран и трофических язв
- 2202336 Средство для ухода за кожей
- 2302231 Глазные капли
- 2102082 Способ магнитометрического исследования тела человека или животного
- 2301814 Полиакриламидный гидрогель
- 2201765 Гибридные матричные имплантанты и эксплантанты
- 2301677 Биотрансплантант для лечения дегенеративных и трвматических заболеваний хрящевой ткани и способ его получения
- 2301676 Способ лечения ревматизма
- 2301674 Способ лечения больных с переломами нижней челюсти
- 2301661 Средство с регулируемым освобождением и способ его получения
- 2005488 Средство для лечения болезней соединительной ткани
- 2200001 Крем для кожи
|
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
|
Патент №2309406 |
(54) СПОСОБ МОНИТОРИНГА ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С (ХГС)
(57) Реферат:
Изобретение относится к медицине, а именно к диагностическим методам, и может быть использовано для мониторинга фиброза печени у больных хроническим гепатитом С (ХГС). Для осуществления способа в сыворотке крови определяют содержание цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-12р70, ФНО- . При ИЛ-4 выше 5,6 пг/мл, ИЛ-10 выше 35 пг/мл, ФНО- выше 14 пг/мл и ИЛ-12р70 выше 8,5 пг/мл устанавливают наличие выраженного фиброза печени. Изобретение позволяет провести эффективную диагностику фиброза печени у больных хроническим гепатитом С. 3 табл.
Изобретение относится к медицине, разделу инфекционные болезни - хронические гепатиты.
На современном этапе пункционная биопсия печени (ПБП) считается «золотым стандартом» для диагностики фиброза печени у больного ХГС.ПБП с последующим морфологическим исследованием пунктата проводится для определения степени активности гепатита, стадии процесса (степени выраженности фиброза), исключения альтернативных диагнозов или выявления дополнительных патологий, а также с целью оценки эффективности противовирусной терапии [1]. Гистологическое исследование печени служит единственной возможностью точного подтверждения уже сформировавшегося, хотя и компенсированного цирроза печени, позволяет определить исходное состояние печени до лечения и прогноз ХГС и ответа на противовирусную терапию [2, 3]. К сожалению, ПБП, оставаясь «золотым стандартом» определения стадии фиброза, все-таки является методикой с определенным процентом осложнений вплоть до летальных (по данным ряда исследований количество летальных случаев варьируется от 0 до 3,3 на 1000) [4] и, по мнению некоторых авторов, обладает сомнительной информативностью для установления показаний к противовирусной терапии [3]. По их мнению, ценность биопсии ограничивается вариабельностью получаемого образца ткани печени, так как, несмотря на то, что гепатит - диффузное заболевание печени, доля фиброзной ткани в исследуемом образце может не соответствовать доли фиброзной ткани в печени в целом. Кроме этого, ПБП имеет ряд абсолютных и относительных противопоказаний. Необходимо отметить, что нередко для оценки прогноза заболевания и эффективности лечения существует необходимость повторных биопсий в течение жизни одного больного [2].
Таким образом, возможности ПБП ограничены, с одной стороны, погрешностями в получении материала и в трактовке результатов, с другой стороны - вероятностью серьезных осложнений вплоть до летальных. Кроме того, у ряда пациентов ПБП невозможно выполнить, так как имеются противопоказания (гемофилия, гемангиома, тромбоцитопения, психическая неустойчивость с фобиями и др.). Все вышеизложенное обосновывает необходимость разработки и внедрения более доступных к широкому применению и простых в использовании методов определения маркеров фиброза, в которых бы использовалась периферическая кровь.
Наиболее близкими к заявляемому изобретению для определения степени выраженности фиброза являются методы выявления в крови молекулярных соединений, участвующих в патофизиологии процесса образования внеклеточного матрикса или являющихся активаторами фиброгенеза (коллаген IV типа (CL-IV), аминотерминальный пропептид коллагена III (Р III Р), гиалуроновая кислота (ГК), металлопротеиназы (ММР) и ингибиторы металлопротеиназ (TIMP)) [6]. Данные литературы позволяют сделать заключение о том, что большинство исследователей считают серологические маркеры фиброза полезным методом мониторирования фиброза печени, методом, с помощью которого можно разграничивать стадии фиброза в печени и оценивать эффект противовирусной терапии. Однако ряд исследователей не подтверждает эти заключения [5, 7]. Кроме того, имеются расхождения в оценке диагностической значимости каждого отдельного маркера и высказываются разные мнения по вопросу о том, что собственно отражает тот или иной маркер : степень воспаления, активность фиброгенеза или уже сформировавшуюся стадию фиброза. Это расхождение отчасти можно объяснить использованием авторами разных шкал оценки фиброза и различиями в интерпретации стадии фиброза морфолагами (межисследовательские различия), возможностью «ошибки образца» печени, полученного при ПБП (достигающей 30% в такого рода исследованиях), а также особенностями применяемых тест-систем (разные производители, различные фрагменты молекул, положенные в основу тест-систем). Из-за сложности выполнения определение этих маркеров фиброза не получили широкого распространения. Все изложенное выше демонстрирует необходимость дальнейшего поиска методов диагностики фиброза печени.
В настоящее время признано, что иммунологические механизмы являются ведущими в формировании хронического гепатита. Предполагается, что повреждение печени при ХВГ обусловлено как прямыми цитопатическими эффектами вируса, так и иммуноопосредованными механизмами с возможным преобладанием тех или других на различных этапах заболевания. В стадии хронического воспаления провоспалительные цитокины стимулируют пролиферацию фибробластов и синтез коллагена как непосредственно, так и через индукцию каскада других цитокинов, которые в совокупности усиливают процессы неоангиогенеза. При длительной и неконтролируемой активации макрофагов в органном очаге хронического иммунного воспаления сочетанный эффект медленнодействующих цитокинов и ростовых факторов приводит к замещению функционально полноценных тканей фиброзной тканью. Выступая в качестве первой линии защиты организма от вирусного патогена, мононуклеарные фагоциты сами становятся мишенями атаки вируса, что приводит к нарушению их функций. Следовательно, возбудитель фактически может ускользать от эффекторных механизмов иммунитета, сохраняя вирулентность, что объясняет прогрессирующее хроническое поражение клеток печеночной паренхимы с исходом либо в цирроз либо в рак печени.
Таким образом, цитокины, как продуцируемые локально в печени, так и циркулирующие в системном кровотоке, играют важную роль в контролировании вирусной репликации и вносят существенный вклад в гепатоцеллюлярное повреждение.
Задача изобретения - разработка эффективного способа диагностики фиброза печени при ХГС с использованием показателей цитокинов сыворотки крови.
Заявляемый способ диагностики фиброза печени с использованием сывороточных цитокинов имеет следующие общие признаки с его аналогом (прототипом) определения в крови серологических маркеров фиброза:
1. Методика забора исследуемого материала (кровь из локтевой вены не более 5 мл однократно).
2. Позволяет определить присутствие некровоспалительных повреждений ткани печени.
Отличительными от прототипа признаками заявляемого способа являются:
1. Определение содержания цитокинов крови - ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-12р70 и ФНО-.
2. Прямая взаимосвязь сывороточных цитокинов с локальными показателям изучаемых параметров непосредственно в органе-мишене.
3. Отражает сформировавшуюся стадию фиброза.
При проведении анализа имеющейся научной и патентной информации не обнаружено сведений, относящихся к использованию определения содержания сывороточных цитокинов с учетом их корреляции с показателями локального уровня, для диагностики фиброза печени при ХГС.
Объектом исследования были 40 пациентов с ХГС. Анализировали содержание 8 цитокинов - ИЛ-1 а, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-12р40, ИЛ-12р70, ФНО-, ИФН- в сыворотке крови и супернатанте биоптата печени пациентов ХГС и здоровых доноров (5 человек). Для этого периферическую кровь (5 мл) забирали шприцем из локтевой вены, центрифугировали при 3000 об/мин на холоде в течение 10 мин. Сыворотку разливали по 0,5 мл в эпиндорфы, замораживали и хранили до использования при -76°С. Всем пациентам выполнялась чрескожная пункционная биопсия печени иглой Менгини с получением столбика биоптата не менее 20 мм, от которого 2-3 мм субстрата гомогенезировали с добавлением физиологического раствора (5 мл), ресуспендировали и центрифугировали при 5000 об/мин на холоде в течение 10 мин. Полученный супернатант распределяли по 0,5 мл в эпиндорфы, замораживали и хранили до использования при -76°С. Применяли метод твердофазного ИФА с использованием диагностических наборов (R&D Diagnostics Inc., USA) с чувствительностью 1 пг/мл. Расчеты количества цитокинов проводили путем построения калибровочной кривой с помощью компьютерной программы и выражали в пг/мл. В качестве контроля при исследовании уровней цитокинов в гомогенизатах печеночных биоптатов использовались образцы печеночной ткани 5 доноров, не имеющих хронических заболеваний и маркеров инфицирования вирусами парентеральных гепатитов. Учитывая небольшие пределы разбросов показателей, мы сочли возможным ограничиться этим количеством исследований. Необходимо принять во внимание также сложность и специфику забора материала. Оценку результатов проводили с использованием статистических приемов для малых выборок. Для морфологического исследования биоптаты обрабатывали по общепринятым методикам и заключали в парафин. В гистологических срезах, окрашенных гематоксилином и эозином и по Ван-Гизону, определяли активность некровоспалительных изменений на основе полуколичественной оценки по R.G. Knodell et al. (1981) в модификации В.В. Серова (1996) и индекс фиброза по V.J.Desmet et al. (1994) по алгоритму METAVIR. Для оценки информативности системного и локального статуса цитокинов провели корреляционный анализ взаимосвязей между морфологическими характеристиками ХГС и их концентрацией в сыворотке крови и супернатантах биоптатов печени. Статистическая обработка полученных материалов произведена с применением прикладных программ BIOSTAT. С целью определения достоверности различий использован t-критерий Стьюдента для факторов, имеющих нормальное распределение. Корреляционный анализ проводили с использованием непараметрической корреляции Спирмена.
При изучении содержания цитокинов в сыворотке крови при ХГС наблюдалось достоверное увеличение концентраций цитокинов Тh2-типа (ИЛ-4, ИЛ-10) и провоспалительных цитокинов ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-12р40, ИЛ-12р70 на фоне достоверного снижения уровней Тh1 цитокинов (ИЛ-2 и ИФН-). При этом имеется статистически значимое отличие показателей содержания уровней цитокинов в группах пациентов с разными стадиями фиброза (табл.1). Из таблицы видно, что количество провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-) в сыворотке крови более чем в 2,5 раза превышают их уровни у здоровых людей. При этом содержание ИЛ-1 и ФНО- у больных с F2 и F3 достоверно выше их уровня в группе больных без признаков фиброза (F0). При этом не определено достоверных различий между концентрацией исследуемых цитокинов в группах с F0 и начальными его проявлениями (F1) (р>0,05). Уровни сывороточных цитокинов ИЛ-2 и ИНФ-, продуцируемых Т-клетками 1 типа, значительно снижены, в особенности ИФН-. При сравнении содержания исследуемых цитокинов у больных с разными стадиями фиброза отмечено, что статистически значимые различия определялись в группе больных с F3 (р<0,01). В то время как в группе с F0 показания уровней сывороточных ИЛ-2 и ИФН- по сравнению со здоровыми не отличались (0,17±0,09 пг/мл и 10,0±4,8 пг/мл против 0,2±0,03 пг/мл 14,3±1,7 пг/мл соответственно, р<0,05). Что касается сывороточного содержания цитокинового профиля Т-клеток 2 типа, то для ИЛ-4 и ИЛ-10 обнаружены значительные повышения их уровней по мере прогрессирования фиброза. Концентрация ИЛ-4 в группе без фиброза статистически значимо не отличалась от показателя уровня исследуемого цитокина в сыворотке крови у здоровых (4,5±1,0 пг/мл против 3,2±1,2 мг/мл, р>0,05). Содержание сывороточного ИЛ-10 в группах больных с F0 и F1 также достоверно не изменялось (28,5±7,8 пг/мл и 34,4±8,1 пг/мл соответственно, р>0,05). Исследование локального содержания ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-12р40, ИЛ-12р70, ФНО- свидетельствует о достоверном увеличении их уровней, a также о снижении концентраций ИЛ-2, ИФН- по сравнению с группой контроля (табл.2). Самый низкий локальный уровень провоспалительных и Тh1-продуцируемых цитокинов наблюдался при F1 для ИФН- (р<0,01) и при F2 для ИЛ-2 (р<0,05). Содержание ИЛ-1 в супернатанте печени достоверно не отличалось между показателями в группах с F2 и F3 (75,0±10,8 пг/мл и 100,0±21,5 пг/мл соответственно, р>0,05). Локальный уровень ФНО- в исследуемых группах имел достоверную тенденцию к увеличению его концентрации при прогрессировании фиброза и в отличие от сывороточного уровня был достоверно отличен в группах с F0 и F1 (10,1±1,5 пг/мл и 59,0±2,8 пг/мл соответственно, р<0,01). Содержание цитокинов профиля Th 2 типа на местном уровне характеризовалось статистически значимым увеличением концентрации ИЛ-4 и ИЛ-10 в исследуемых группах. В отличие от сывороточных значений этих цитокинов наблюдалось значительное их увеличение (на местном уровне) по сравнению с группой здоровых более чем в 20 раз в группе с F3 (для ИЛ-4, р<0,001). Содержание ИЛ-12р40 на системном уровне в исследуемых группах достоверно отличалось от группы здоровых (р<0,05), однако в группах с разной стадией фиброза статистическая значимость различий была неравномерной. В отличие от этого на местном уровне четко определялась статистическая значимость различий в содержании исследуемого цитокина в группах с разными стадиями фиброза (р<0,001). При этом в группе с высокой стадией фиброза (F3) концентрация локального ИЛ-12р40 превосходила нормальные значения в 300 раз, что отличалось от сывороточного показателя (в 5 раз). Таким образом, несмотря на определенные различия, изменение баланса цитокинов Th1 и Th2 на локальном и системном уровнях носит однонаправленный характер. При изучении корреляционных взаимосвязей между исследуемыми цитокинами в различных биологических субстратах (сыворотке крови и супернатантах печени) и выраженностью фиброза печени в баллах выявлена высокая степень корреляции между параметрами ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-12р70 и ФНО-, что дает возможность использования их в качестве достоверных маркеров выраженности фиброза печени (табл.3). Наиболее значимыми для оценки выраженности фиброза явилось повышение уровней сывороточных ИЛ-4 (>5,6 пг/мл), ИЛ-10 (>35 пг/мл), ФНО- (>14 пг/мл) и ИЛ-12р70 (>8,5 пг/мл). Следовательно, определенные интервалы параметров иммунитета могут служить критериями неблагоприятного течения болезни. Согласно литературным данным, высокий уровень ФНО- связывают с индукцией апоптоза гепатоцитов и макрофагов, что стимулирует экспрессию интегрина Мас-1, который в свою очередь манифестирует переход воспалительного процесса в цирроз и ограничивает выработку цитокинов Тh1-типа ответа [5]. Именно этим можно объяснить высокую степень корреляционных связей между концентрацией ФНО-, продуцируемого преимущественно клетками СММ, и ИЛ-4, ИЛ-10 - продуцируемых Th2 типа, на системном и локальном уровнях и выраженностью фиброза, что возможно ведет к избыточной активации гуморальной составляющей иммунной системы с иммунопатологическими последствиями. Преобладание увеличения концентрации локальных цитокинов может быть связано и с нарушением их инактивации поврежденной печенью. К противовоспалительным механизмам относится локальное и системное действие ИЛ-10, направленное на ингибирование продукции ФНО- и регуляцию синтеза ИЛ-12. Однако при дисбалансе провоспалительных и противовоспалительных цитокинов иммунологические механизмы приобретают патологический характер, что имеет место при ХГС.
Таким образом, установленные связи между содержанием исследуемых цитокинов на системном и локальном уровне с морфологическими показателями свидетельствуют о том, что из всех изученных в работе иммунологических тестов наибольшей значимостью для определения стадии фиброза являлись показатели содержания как в сыворотке, так и в супернатантах биоптатов печени ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-12р70 и ФНО-. Следовательно, использование определения концентраций указанных цитокинов в сыворотке крови является альтернативным методом скрининга фиброза печени.
Литература:
1. Никитин И.Г., Строжаков Г.И., Федоров И.Г. Хронический гепатит С у пациентов, перенесших трансплантацию печени: механизмы прогрессирования и подходы к лечению //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2003. - №4. - С.4-10.
2. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита. Практическое руководство. - М.: ГЭОТАР, Медицина, 1999. - 432 с.
3. Manns M.P., Hutchison J.G., Gorton S.C., et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial //Lancet. - 2001. - Vol.358. - P. 898-965.
4. Grant A., Neuberger J. Guidelines on the use liver biopsy in clinical practice //Gut. - 1999. - Vol.45(4). - P.1-11.
5. Regev A., Berho М., Jeffers L.J., et al. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection //J. Gastroenterol. - 2002. - Vol.97(10). - P. 2614-8.
6. Schruppan D. Serum markers of fibrosis // Surrogate Markers to Asses Efficacy of Treatment in Chronic Liver Disease. - Basel, - 1995. - P.25.
7. Leroy V., De Traversay C., Bamoud R., et al. Changes in histological lesions and serum fibrogenesis markers in chronic hepatitis C patients non-responders to interferon alpha //J. Hepatol. - 2001. - Vol.35(1). - P.120-6.
| Таблица 1 |
| Содержание цитокинов (в пг/мл) в сыворотке крови у больных ХГС с различной стадией фиброза |
| Группы обследованных |
ИЛ-1 |
ИЛ-2 |
ИЛ-4 |
ИЛ-10 |
ИЛ-12р40 |
ИЛ-12р70 |
ФНО- |
ИФН- |
| F0 |
1,2±0,2* |
0,17±0,09 |
4,5±1,0 |
28,5±7,8* |
69,5±11,2 |
85,8±11,1* |
9,1±2,5* |
10,0±4,8 |
| (n=12) |
Р2>0,05 |
Р2>0,05 |
Р2<0,05 |
Р2>0,05 |
Р2>0,05 |
Р2<0,05 |
Р2>0,05 |
P2>0,05 |
| |
Р3<0,05 |
Р3>0,05 |
Р3<0,01 |
Р3<0,01 |
Р3<0,01 |
Р3<0,01 |
Р3<0,01 |
Р3>0,01 |
| |
Р4<0,001 |
Р4>0,05 |
Р4<0,01 |
Р4<0,01 |
Р4<0,001 |
Р4<0,01 |
Р4<0,01 |
Р4<0,01 |
| F1 |
1,5±0,4* |
0,15±0,05 |
11,5±2,1* |
34,4±8,1* |
100,8±17,0* |
62,5±9,4* |
13±1,8* |
8,1±2,5* |
| (n=13) |
P1>0,05 |
P1>0,05 |
P1<0,05 |
P1>0,05 |
P1>0,05 |
P1<0,05 |
P1>0,05 |
P1>0,05 |
| |
Р3<0,01 |
Р3>0,01 |
Р3<0,05 |
Р3<0,05 |
Р3<0,01 |
Р3<0,01 |
Р3<0,01 |
Р3>0,01 |
| |
Р4<0,01 |
Р4<0,05 |
Р4<0,01 |
Р4<0,01 |
Р4<0,01 |
Р4<0,01 |
Р4<0,01 |
Р4<0,01 |
| F2 |
5,0±0,9* |
0,16±0,03* |
17,0±1,1* |
70,1±15,1* |
180±30,5* |
30,5±2,3* |
20±1,9* |
5,4±1,8* |
| (n=8) |
P1<0,01 |
P1>0,01 |
P1<0,01 |
P1<0,01 |
P1<0,01 |
P1<0,01 |
Pi<0,01 |
P1>0,01 |
| |
Р2<0,01 |
Р2>0,01 |
Р2<0,05 |
Р2<0,05 |
Р2<0,01 |
Р2<0,01 |
Р2<0,01 |
Р2>0,01 |
| |
Р4<0,05 |
Р4<0,05 |
Р4<0,05 |
P4<0,05 |
Р4>0,05 |
Р4<0,05 |
Р4<0,01 |
Р4<0,01 |
| F3 |
7,7±1,3* |
0,1±0,02* |
20,1±1,2* |
107,5±10,9* |
250±70,0* |
10,9±1,2* |
28,5±3,5* |
1,2±0,4* |
| (n=7) |
P1<0,01 |
P1<0,05 |
P1<0,01 |
P1<0,001 |
P1<0,01 |
P1<0,01 |
P1<0,01 |
P1<0,01 |
| |
Р2<0,01 |
Р2<0,05 |
Р2<0,01 |
Р2<0,01 |
Р2<0,01 |
Р2<0,01 |
Р2<0,01 |
Р2<0,01 |
| |
Р3<0,05 |
Р3<0,01 |
Р3<0,05 |
Р3<0,01 |
Р3>0,05 |
Р3<0,05 |
Р3<0,01 |
Р3<0,01 |
| контроль (n=5) |
0,53±0,1 |
0,2±0,03 |
3,2±1,2 |
13,9±0,7 |
54,8±3,7 |
6,3±1,2 |
4,3±1,2 |
14,3±1,7 |
| Достоверность различий изучаемого показателя по сравнению с: |
| * - контрольной группой (Р<0,05) |
| P1 - группой с F0 |
| Р2 - группой c F1 |
| Р3 - группой с F2 |
| P4 - группой с F3 |
| Таблица 2 |
| Содержание цитокинов (в пг/мл) в супернатанте печени у больных ХГС с различной стадией фиброза |
| Группы обследованных |
ИЛ-1 |
ИЛ-2 |
ИЛ-4 |
ИЛ-10 |
ИЛ-12р40 |
ИЛ-12р70 |
ФНО- |
ИФН- |
| F0 |
20,0±3,5 |
30,1±3,1 |
75,1±20,0 |
150,1±30,1 |
20,5±3,5* |
30,3±5,1* |
10,1±1,5* |
70,5±12,5 |
| (n=12) |
Р2<0,01 |
Р2>0,01 |
Р2<0,001 |
Р2>0,05 |
Р2<0,01 |
Р2<0,01 |
Р2<0,01 |
Р2<0,05 |
| |
Р3<0,01 |
Р3<0,01 |
Р3<0,001 |
Р3<0,01 |
Р3<0,01 |
Р3<0,01 |
Р3<0,01 |
Р3<0,05 |
| |
Р4<0,01 |
Р4<0,01 |
Р4<0,001 |
Р4<0,01 |
Р4<0,001 |
Р4<0,01 |
Р4<0,001 |
Р4<0,01 |
| F1 |
70,0±11,2* |
20,5±5,1 |
200±95,1* |
170±18,5* |
50,1±7,8* |
20,5±1,2* |
59±2,8* |
30,1±9,5* |
| (n=13) |
P1<0,01 |
P1<0,001 |
P1<0,01 |
P1>0,05 |
P1<0,01 |
P1<0,01 |
P1<0,01 |
P1<0,05 |
| |
Р3>0,05 |
Р3<0,001 |
Р3<0,05 |
Р3<0,05 |
Р3<0,01 |
Р3<0,05 |
Р3<0,01 |
Р3>0,05 |
| |
Р4<0,01 |
Р4<0,001 |
Р4<0,01 |
Р4<0,01 |
Р4<0,001 |
Р4<0,01 |
Р4<0,001 |
Р4>0,05 |
| F2 |
75±10,8* |
10,5±1,5* |
400±90,3* |
240±70,8* |
200,1±90,1* |
10,2±2,4* |
100±15,9* |
30,8±8,1* |
| (n=8) |
P1<0,01 |
P1<0,01 |
P1<0,01 |
P1<0,01 |
P1<0,01 |
P1<0,01 |
P1<0,01 |
P1<0,05 |
| |
Р2>0,05 |
Р2<0,01 |
Р2<0,05 |
Р2<0,05 |
Р2<0,01 |
Р2<0,01 |
Р2<0,01 |
Р2>0,05 |
| |
Р4<0,05 |
Р4>0,05 |
Р4<0,01 |
Р4<0,01 |
Р4<0,001 |
Р4<0,01 |
Р4<0,01 |
P4>0,05 |
| F3 |
100±21,5* |
8,3±1,1* |
800±100,0* |
450,5±80,0* |
2000±180* |
2,1±0,9* |
200±20,8* |
25,3±7.5* |
| (n-7) |
P1<0,01 |
P1<0,001 |
P1<0,001 |
P1<0,01 |
P1<0,001 |
P1<0,01 |
P1<0,001 |
P1<0,01 |
| |
Р2<0,01 |
P2<0,01 |
Р2<0,01 |
Р2<0,01 |
Р2<0,001 |
Р2<0,01 |
Р2<0,001 |
Р2>0,05 |
| |
Р3>0,05 |
Р3>0,05 |
Р3<0,001 |
Р3<0,01 |
Р3<0,001 |
Р3<0,01 |
Р3<0,01 |
Р3>0,05 |
| контроль |
16,4±2,9 |
29,0±2,8 |
55,0±9,4 |
139,4±13,2 |
6,8±0,9 |
3,3±0,7 |
4,9±1,4 |
64,4±2,9 |
| (n=5) |
|
|
|
|
|
|
|
|
| Достоверность различий изучаемого показателя по сравнению с: |
| * - контрольной группой (Р<0,05) |
| P1 - группой с F0 |
| Р2 - группой с F1 |
| Р3 - группой с F2 |
| Р4 - группой с F3 |
| Таблица 3 |
| Коэффициенты корреляции (R) и уровни их значимости (р) между выраженностью фиброза (F) и показателями содержания сывороточных и локальных цитокинов при ХГС |
| Цитокины |
Сыворотка |
Супернатант печени |
| F1(l-4) |
F2(5-8) |
F3(9-12) |
F1(1-4) |
F2(5-8) |
F3(9-12) |
| (n=15) |
(n=10) |
(n-5) |
(n=15) |
(n=10) |
(n=5) |
| R |
Р |
R |
Р |
R |
Р |
R |
Р |
R |
р |
R |
Р |
| ИЛ-1 |
0,1 |
0,8 |
0,09 |
0,7 |
0,65 |
0,01 |
0,14 |
0,7 |
0,33 |
0,2 |
0,68 |
0,001 |
| ИЛ-2 |
0,26 |
0,4 |
0,33 |
0,2 |
0,49 |
0,1 |
0,28 |
0,4 |
0,22 |
0,4 |
0.95 |
0,001 |
| ИЛ-4 |
0,97 |
0,001 |
0,87 |
0,001 |
0,98 |
0,001 |
0,95 |
0,01 |
0,89 |
0,001 |
0,97 |
0,001 |
| ИЛ-10 |
0,96 |
0,001 |
0,93 |
0,001 |
0,94 |
0,001 |
0,91 |
0,01 |
0,92 |
0,001 |
0,94 |
0,01 |
| ИЛ-12р40 |
0,1 |
0,8 |
0,99 |
0,001 |
0,97 |
0,001 |
0,18 |
0,6 |
0,9 |
0,7 |
0,93 |
0,001 |
| ИЛ-12р70 |
0,94 |
0,01 |
0,93 |
0.001 |
0,98 |
0,001 |
0,94 |
0,01 |
0,99 |
0,01 |
0,98 |
0,001 |
| ФНО- |
0,87 |
0,001 |
0,9 |
0,001 |
0,98 |
0,01 |
0,93 |
0,01 |
0,9 |
0,01 |
0,98 |
0,001 |
| ИФН- |
0,76 |
0,001 |
0,67 |
0,01 |
0,48 |
0,1 |
0,17 |
0,6 |
0,3 |
0,2 |
0,96 |
0,001 |
| Выделенные цифры означают максимальную степень R и p между изучаемыми показателями |
Формула изобретения
Способ мониторинга фиброза печени у больных хроническим гепатитом С, включающий проведение исследований сыворотки крови, отличающийся тем, что определяют содержание сывороточных цитокинов - ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-12р70 и ФНО- и при повышении уровней ИЛ-4 выше 5,6 пг/мл, ИЛ-10 выше 35 пг/мл, ФНО- выше 14 пг/мл и ИЛ-12р70 выше 8,5 пг/мл устанавливают наличие выраженного фиброза печени.
|
