Согласно другому аспекту данного изобретения представлено использование производного амида формулы Ia или Ib или или его фармацевтически приемлемой соли или in vivo расщепляемого сложного эфира, как определено выше, или производного амида, выбранного из 3-(5-бензамидо-2-метилфенил)-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она, 3-[5-(4-метилбензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она и 3-[5-(4-метоксибензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она для производства лекарственного средства для применения при лечении заболеваний или клинических состояний, медиированных цитокинами.

В другом аспекте данное изобретение представляет способ лечения заболеваний или клинических состояний, медиированных цитокинами, который включает введение теплокровному животному эффективного количества производного амида формулы Ia или Ib или его фармацевтически приемлемой соли, или in vivo расщепляемого сложного эфира, как определено выше, или производного амида, выбранного из 3-(5-бензамидо-2-метилфенил)-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она, 3-[5-(4-метилбензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она и 3-[5-(4-метоксибензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она.

В другом аспекте данное изобретение представляет применение производного амида формулы Ia или его фармацевтически приемлемой соли, или in vivo расщепляемого сложного эфира, как определено выше, или производного амида, выбранного из 3-(5-бензамидо-2-метилфенил)-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она, 3-[5-(4-метилбензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она и 3-[5-(4-метоксибензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3, 4-дигидрохиназолин-4-она для производства лекарственного средства для применения при лечении заболеваний или клинических состояний, медиированных TNF, IL-1, IL-6 или IL-8.

В другом аспекте данное изобретение представляет способ лечения заболеваний или клинических состояний, медиированных TNF, IL-1, IL-6 или IL-8, который включает введение теплокровному животному эффективного количества производного амида формулы Ia или Ib, или его фармацевтически приемлемой соли, или in vivo расщепляемого сложного эфира, как определено выше, или производного амида, выбранного из 3-(5-бензамидо-2-метилфенил)-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она, 3-[5-(4-метилбензамидо) -2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она и 3-[5-(4-метоксибензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она.

В другом аспекте данное изобретение представляет применение производного амида формулы Ia или его фармацевтически приемлемой соли, или in vivo расщепляемого сложного эфира, как определено выше, или производного амида, выбранного из 3-(5-бензамидо-2-метилфенил)-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она, 3- [5-(4-метилбензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она и 3-[5-(4-метоксибензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она для производства лекарственного средства для применения при лечении заболеваний или клинических состояний, медиированных TNF.

В другом аспекте данное изобретение представляет способ лечения заболеваний или клинических состояний, медиированных TNF, который включает введение теплокровному животному эффективного количества производного амида формулы Ia, или его фармацевтически приемлемой соли, или in vivo расщепляемого сложного эфира, как определено выше, или производного амида, выбранного из 3-(5-бензамидо-2-метилфенил)-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она, 3-[5-(4-метилбензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она и 3-[5-(4-метоксибензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она.

В другом аспекте данное изобретение представляет применение производного амида формулы Ia или его фармацевтически приемлемой соли, или in vivo расщепляемого сложного эфира, или производного амида, выбранного из 3-(5-бензамидо-2-метилфенил)-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она, 3-[5-(4-метилбензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она и 3-[5-(4-метоксибензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она, как определено выше, для производства лекарственного средства для применения для ингибирования TNF, IL-1, IL-6 или IL-8.

В другом аспекте данное изобретение представляет способ ингибирования TNF, IL-1, IL-6 или IL-8, который включает введение теплокровному животному эффективного количества производного амида формулы Ia, или его фармацевтически приемлемой соли, или in vivo расщепляемого сложного эфира, как определено выше, или производного амида, выбранного из 3-(5-бензамидо-2-метилфенил)-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она, 3- [5-(4-метилбензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она и 3-[5-(4-метоксибензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она.

В другом аспекте данное изобретение представляет применение производного амида формулы Ia или его фармацевтически приемлемой соли или in vivo расщепляемого сложного эфира, как определено выше, или производного амида, выбранного из 3-(5-бензамидо-2-метилфенил)-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она, 3-[5-(4-метилбензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-З,4-дигидрохиназолин-4-она и 3-[5-(4-метоксибензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она для производства лекарственного средства для применения для ингибирования TNF.

В другом аспекте данное изобретение представляет способ ингибирования TNF, который включает введение теплокровному животному эффективного количества производного амида формулы Ia, или его фармацевтически приемлемой соли, или in vivo расщепляемого сложного эфира, как определено выше, или производного амида, выбранного из 3-(5-бензамидо-2-метилфенил)-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она, 3-[5-(4-метилбензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она и 3-[5-(4-метоксибензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она.

В другом аспекте данное изобретение представляет применение производного амида формулы Ia или его фармацевтически приемлемой соли или in vivo расщепляемого сложного эфира, как определено выше, или производного амида, выбранного из 3-(5-бензамидо-2-метилфенил)-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она, 3-[5-(4-метилбензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она и 3-[5-(4-метоксибензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она для производства лекарственного средства для применения при лечении заболеваний или клинических состояний, медиированных р38 киназой.

В другом аспекте данное изобретение представляет способ лечения заболеваний или клинических состояний, медиированных р38 киназой, который включает введение теплокровному животному эффективного количества производного амида формулы Ia, или его фармацевтически приемлемой соли, или in vivo расщепляемого сложного эфира, как определено выше, или производного амида, выбранного из 3-(5-бензамидо-2-метилфенил)-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она, 3-[5-(4-метилбензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она и 3-[5-(4-метоксибензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она.

В другом аспекте данное изобретение представляет применение производного амида формулы Ia или его фармацевтически приемлемой соли, или in vivo расщепляемого сложного эфира, или производного амида, выбранного из 3-(5-бензамидо-2-метилфенил)-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она, 3-[5-(4-метилбензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она и 3-[5-(4-метоксибензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидро-хиназолин-4-она для производства лекарственного средства, используемого для генерирования ингибирующего действия в отношении р38 киназы.

В другом аспекте данное изобретение представляет способ генерирования ингибирующего действия в отношении р38 киназы, который включает введение теплокровному животному эффективного количества производного амида формулы Ia, или его фармацевтически приемлемой соли, или in vivo расщепляемого сложного эфира, как определено выше, или производного амида, выбранного из 3-(5-бензамидо-2-метилфенил)-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она, 3-[5-(4-метилбензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она и 3-[5-(4-метоксибензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она.

В другом аспекте данное изобретение представляет применение производного амида формулы Ia или его фармацевтически приемлемой соли, или in vivo расщепляемого сложного эфира, как определено выше, или производного амида, выбранного из 3-(5-бензамидо-2-метилфенил)-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она, 3-[5-(4-метилбензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она и 3-[5-(4-метоксибензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она для производства лекарственного средства для применения при лечении ревматоидного артрита, астмы, синдрома раздраженной толстой кишки, рассеянного склероза, СПИДа, септического шока, ишемической болезни сердца или псориаза.

В другом аспекте данное изобретение представляет способ лечения ревматоидного артрита, астмы, синдрома раздраженной толстой кишки, рассеянного склероза, СПИДа, септического шока, ишемической болезни сердца или псориаза, который включает введение теплокровному животному эффективного количества производного амида формулы Ia, или его фармацевтически приемлемой соли, или in vivo расщепляемого сложного эфира, как определено выше, или производного амида, выбранного из 3-(5-бензамидо-2-метилфенил)-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она, 3-[5-(4-метилбензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она и 3-[5-(4-метоксибензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она.

Соединения данного изобретения могут быть использованы в сочетании с другими лекарствами и терапевтическими методами, используемыми при лечении болезненных состояний, которые облегчаются при ингибировании цитокинов, в частности TNF и IL-1. Например, соединения формулы Ia могут быть использованы в сочетании с лекарствами и терапевтическими методами, используемыми при лечении ревматоидного артрита, астмы, синдрома раздраженной толстой кишки, рассеянного склероза, СПИДа, септического шока, ишемической болезни сердца, псориаза и других болезненных состояний, указанных выше в данном описании.

Например, благодаря своей способности ингибировать цитокины соединения формулы Ia являеются ценными при лечении определенных воспалительных и невоспалительных заболеваний, которые одновременно лечатся ингибирующими циклооксигеназу нестероидными противовоспалительными препаратами (НСПВП), такими как индометацин, кеторолак, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, сулиндак, толметин и пироксикам. Совместное введение соединения формулы I с НСПВП может дать снижение количества последнего агента, необходимого для получения терапевтического эффекта. Таким образом, вероятность возникновения побочных эффектов при применении НСПВП, таких как желудочно-кишечные эффекты, снижается. Согласно другой особенности данного изобретения представлена фармацевтическая композиция, которая содержит производное амида формулы Ia или его фармацевтически приемлемой соли, или in vivo расщепляемого сложного эфира в сочетании или с добавкой ингибирующих циклооксигеназу нестероидных противовоспалительных агентов и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Соединения данного изобретения также могут быть использованы с противовоспалительными агентами, такими как ингибитор фермента 5-липоксигеназы.

Соединения формулы Ia также могут быть применены для лечения состояний, таких как ревматоидный артрит, в сочетании с антиартритными агентами, такими как золото, метотрексат, стероиды и пенициллинамин, и таких состояний, как остеоартрит вместе со стероидами.

Соединения данного изобретения также могут вводиться при дегенеративных заболеваниях, например остеоартритах, с хондрозащитными, антидеградационными и/или репаративными агентами, такими как Диацерхейн, препаративные формы с гиалуроновой кислотой, такие как Гиалан, Румалон, Артепарон и соли глюкозамина, такие как Антрил.

Соединения формулы Ia могут быть использованы при лечении астмы в сочетании с антиастматическими агентами, такими как бронходилататоры и антагонисты лейкотриена.

При существовании фиксированной дозы, в таких объединенных продуктах соединения данного изобретения используются в дозе, описанной выше, и другие фармацевтически активные агенты - в пределах утвержденной дозы. При невозможности получения комбинированной препаративной формы используют последовательное применение.

Хотя соединения формулы Ia более ценны в качестве терапевтических агентов для применения на теплокровных животных (включая человека), они также полезны при необходимости ингибирования действия цитокинов. Таким образом, они применяются в качестве фармакологических стандартов при разработке новых биологических тестов и при поиске новых фармакологических агентов.

Далее изобретение проиллюстрировано не ограничивающими его объем примерами, в которых, если не указано иначе:

(i) операции проводят при температуре окружающей среды, т.е. в интервале от 17 до 25°С и в атмосфере инертного газа, такого как аргон, если не указано иначе;

(ii) выпаривание проводят на роторном испарителе в вакууме и процедуры обработки проводят после удаления остаточных твердых веществ фильтрацией;

(iii) хроматографию на колонке (флэш-хроматографию) и жидкостную хроматографию среднего давления (ЖХСД) проводят на колонке с обращенной фазой с двуокисью кремния Merck Kieselgel silica (Арт. 9385) или Merck Lichroprep RP-18 (Арт. 9303) от Е.Merck, Darmstadt, Germany, или жидкостную хроматографию высокого давления (ЖХВД) проводят на колонке с обращенной фазой с двуокисью кремния С18, например на препаративной колонке с обращенной фазой Dynamax C-18 60Å;

(iv) выход дан только для иллюстрации и не обязательно является максимально достигаемым;

(v) в общем, конечные продукты формулы Ia имеют удовлетворительный микроанализ и их структуры подтверждены методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или масс спектра; масс спектральные данные бомбардировки быстрыми атомами (ББА) получают с помощью спектрометра Platform и, если возможно, получают либо данные положительных ионов, либо данные отрицательных ионов; значения химического сдвига ЯМР измеряют по шкале дельта [спектр протонного магнитного резонанса определяют с помощью спектрометра Varian Gemini 2000, работающего при напряженности поля 300 МГц, или спектрометра Bruker АМ250, работающего при напряженности поля 250 МГц]; использованы следующие аббревиатуры: с, синглет; д, дублет; т, триплет; м, мультиплет; ш, широкий;

(vi) промежуточные соединения обычно не имеют полной характеристики и их чистота оценивается с помощью тонкослойной хроматографии, ВЭЖХ, инфракрасного спектра (ИК) и/или ЯМР анализа;

(vii) температуры плавления не корректировались и определены с помощью автоматического аппарата для определения температуры плавления Mettler SP62 или аппарата с масляно-водяной баней; температуры плавления для конечных продуктов формулы Ia определяли после кристаллизации из обычного органического растворителя, такого как этанол, метанол, ацетон, эфир или гексан, чистого или в смеси, и

(viii) использованы следующие аббревиатуры:

ДМФ	N,N-диметилформамид
ДМСО	иметилсульфоксид.

Пример 1

3-(5-Бензамидо-2-хлорфенил)-7-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он

Триэтилортоформиат (0,189 мл) добавляют к перемешиваемой смеси N-(5-бензамидо-2-хлорфенил)-2-амино-4-метоксибензамида (0,15 г), этанола (10 мл) и ледяной уксусной кислоты (0,022 мл) и полученную смесь нагревают при температуре 70°С в течение 16 часов. Смесь выпаривают. Остаток распределяют между метиленхлоридом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат (MgSO4) и выпаривают, и остаток растирают под смесью этилацетата и диэтилового эфира. Полученное соединение далее очищают хроматографией на ионообменной колонке (колонка isolute SCX от International Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan, UK) используя сначала метанол и затем 99:1 смесь метанола и насыщенного водного раствора гидроксида аммония в качестве элюента. Таким образом получают указанное в заголовке соединено (0,054 г).

Спектр ЯМР: (ДMCOd6) 3,92(с, 3Н), 7,12-7,22 (м, 2Н), 7,48-7,6(м, 3Н), 7,68(д, 1Н), 7,88-8,0(м, 3Н), 8,04-8,12(м, 2Н), 8,28(м, 1Н), 10,06(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 406 и 408.

N-(5-Бензамидо-2-хлорфенил)-2-амино-4-метоксибензамид, используемый в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

Бензоилхлорид (5,2 мл) добавляют к перемешиваемой смеси 2,4-диаминохлорбензола (6,42 г), триэтиламина (12,5 мл) и метиленхлорида (100 мл), которая охлаждена до температуры 0°С. Смесь нагревают при температуре окружающей среды и перемешивают в течение 16 часов. Смесь выпаривают и остаток растирают под водным раствором насыщенного бикарбоната натрия. Полученное твердое вещество выделяют, промывают последовательно водой и изогексаном и сушат в вакууме при температуре 55°С. Таким образом получают N-(3-амино-4-хлорфенил)бензамид в виде твердого вещества (10,38 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 5,32 (с, 2Н), 6,9(м, 1H), 7,1(д, 1H), 7,37(д, 1H), 7,52(м, 3Н), 7,9(д, 2Н), 10,05(с, 1H).

Оксалилхлорид (0,781 мл) добавляют по каплям к перемешиваемой смеси 4-метокси-2-нитробензойной кислоты (1,6 г), ДМФ (несколько капель) и метиленхлорида (30 мл), которая охлаждена до температуры 0°С. Смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 4 часов. Смесь выпаривают. Остаток растворяют в метиленхлориде (10 мл) и по каплям добавляют к перемешиваемой смеси N-(3-амино-4-хлорфенил)бензамида (2,0 г), триэтиламина, (2,49 мл) и метиленхлорида (30 мл). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Осадок выделяют, промывают 1N водным раствором соляной кислоты и метанолом и сушат в вакууме при температуре 40°С. Таким образом получают N-(5-бензамидо-2-хлорфенил)-4-метокси-2-нитробензамид (2,49 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 3,9 (с, 3Н), 7,39(д, 1H), 7,47-7,62(м, 5Н), 7,72(д, 1H), 7,78(д, 1H), 7,97(д, 2Н), 8,14(с, 1H), 10,28(с, 1H), 10,46(с, 1H). Масс спектр: M+H+ 426 и 428.

Железный порошок (2,79 г) добавляют к перемешиваемой суспензии части (2,13 г) полученного выше соединения в смеси этанола (100 мл), воды (20 мл) и уксусной кислоты (4 мл). Смесь перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Добавляют воду (50 мл) и полученную смесь подщелачивают добавлением карбоната натрия. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток растирают под водой. Полученное твердое вещество выделяют и сушат в вакууме при температуре 40°С. Таким образом получают требуемое исходное соединение (0,911 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 3,72(с, 3Н), 6,09(д, 1Н), 6,27(с, 1Н), 6,62(с, 2Н), 7,45-7,61(м, 4Н), 7,66-7,72(м, 2Н), 7,95(д, 2Н), 8,07(с, 1Н), 9,52(с, 1Н), 10,37(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 396 и 398.

Пример 2

3-(5-Бензамидо-2-хлорфенил)-7-метокси-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-он

По методике примера 1 триэтилортоацетат подвергают взаимодействию с N-(5-бензамидо-2-хлорфенил)-2-амино-4-метоксибензамидом. Полученое соединение очищают колоночной хроматографией на isolute SCX ионообменной колонке, используя сначала метанол, затем 99:1 смесь метанола и насыщенного водного раствора гидроксида аммония в качестве элюента. Получают указанное в заголовке соединение с 27% выходом.

Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,15(с, 3Н), 3,91(с, 3Н), 7,09-7,14(м, 2Н), 7,46-7,6(м, 3Н), 7,71(д, 1Н), 7,87-8,06(м, 5Н), 10,57(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 420 и 422.

Пример 3

Используя методики примеров 1 и примера 2, подходящий 2-аминобензамид подвергают взаимодействию с триэтилортоформиатом или триэтилортоацетатом с получением соединений, описанных в таблице 1.

Таблица I
№	(R1)m	(R2)n	R3	Прим.
1	6-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]	6-метил	водород	а
2	6-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]	6-метил	метил	b
3	6-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]	водород	водород	с
4	6-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]	водород	метил	d
5	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	6-метил	водород	е
6	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	6-метил	метил	f
7	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	водород	водород	9
8	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	водород	метил	h
9	8-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]	6-метил	водород	i
10	6-[N-(3-метиламинопропил)-N-метиламино]	6-метил	водород	j

Примечания

а) Продукт имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,73-1,83(м, 2Н), 1,88(с, 3Н), 2,23(с, 6Н), 2,26-2,34(м, 2Н), 3,07(с, 3Н), 3,44-3,55(м, 6Н), 3,67-3,71(м, 4Н), 7,0(д, 1Н), 7,09(с, 1Н), 7,19(д, 1Н), 7,31(д, 1Н), 7,43(с, 1Н), 7,54(с, 1Н), 7,66(д, 1Н), 7,75(д, 2Н), 8,23(д, 1Н), 8,69 (с, 1Н). Масс спектр: М+H+ 556.

N-[2-Метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил]-2-мино-5-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]бензамид, используемый в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

Триэтиламин (31,8 мл) добавляют к перемешиваемой смеси 4-метил-3-нитроанилина (15,8 г), 2-хлорпиридин-4-карбонилхлорида (20 г) и метиленхлорида (1 литр) и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Осадок выделяют, промывают насыщенным водным растовром бикарбоната натрия и метиленхлоридом и сушат в вакууме при температуре 40°С. Получают 2-хлор-N-(4-метил-3-нитрофенил)пиридин-4-карбоксамид (10,2 г). Органический фильтрат промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат (MgSO4) и выпаривают. Остаток растирают под метиленхлоридом и полученное твердое вещество выделяют и сушат в вакууме при температуре 40°С. Получают вторую порцию (8,13 г) 2-хлор-N-(4-метил-3-нитрофенил)пиридин-4-карбоксамида. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,48(с, 3Н), 7,51(д, 1Н), 7,86(м, 1Н), 7,96(м, 2Н), 8,49(м, 1Н), 10,85(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 292 и 294.

Смесь полученного пиридин-4-карбоксамида и морфолина (250 мл) перемешивают и нагревают при температуре 100°С в течение 18 часов. Смесь выливают в воду (250 мл) и перемешивают в течение 10 минут. Добавляют метиленхлорид и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут. Полученное твердое вещество выделяют, промывают метиленхлоридом и сушат в вакуумной печи при температуре 40°С в течение 18 часов. Получают N-(4-метил-3-нитрофенил)-2-морфолинопиридин-4-карбоксамид (17,34 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6 2,48 (с, 3Н), 3,52(м, 4Н), 3,71(м, 4Н), 7,1(д, 1Н), 7,25(с, 1Н), 7,49(д, 1Н), 7,97(м, 1Н), 8,29(м, 1Н), 8,49(м, 1Н), 10,62(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 343.

Смесь части (8,5 г) полученного соединения, катализатора 5% палладия на углероде (0,85 г) и метанола (600 мл) перемешивают при атмосферном давлении водорода в течение 18 часов. Добавляют метиленхлорид и реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат выпаривают с получением N-(3-амино-4-метилфенил)-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида (6,41 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,01(с, 3Н), 3,52(м, 4Н), 3,73(м, 4Н), 4,83(с, 2Н), 6,78(д, 1Н), 6,84(д, 1Н), 7,04-7,08(м, 2Н), 7,2(с, 1Н), 8,24(д, 1Н), 9,95 (с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 313.

Оксалилхлорид (0,55 г) по каплям добавляют к перемешиваемой смеси 5-хлор-2-нитробензойной кислоты (0,726 г), ДМФ (несколько капель) и метиленхлорида (25 мл), охлажденной до температуры 0°С. Смесь нагревают при температуре окружающей среды и перемешивают в течение 5 часов. Смесь выпаривают. Остаток растворяют в метиленхлориде (10 мл) и по каплям добавляют к перемешиваемой смеси N-(3-амино-4-метилфенил)-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида (0,933 г), триэтиламина (1,12 мл) и метиленхлорида (25 мл). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Полученный осадок выделяют, промывают последовательно водой, метиленхлоридом и диэтиловым эфиром и сушат в вакууме при температуре 40°С. Получают N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил]-5-хлор-2-нитробензамид (1,12 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,23 (с, 3Н), 3,5-3,54 (м, 4Н), 3,69-3,73(м, 4Н), 7,12(д, 1Н), 7,2-7,25(м, 2Н), 7,58(д, 1Н), 7,81(д, 1Н), 7,87-7,9(м, 2Н), 8,15(д, 1Н), 8,26(д, 1Н). Масс спектр: M+H+ 496 и 498.

Смесь части (0,2 г) полученного соединения и N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламина (1,5 мл) перемешивают и нагревают при температуре 100°С в течение 16 часов. Смесь охлаждают и выливают в воду. Полученный осадок выделяют, промывают последовательно водой и диэтиловым эфиром и сушат в вакууме при температуре 40°С. Получают N-(2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил]-5-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]-2-нитробензамид (0,223 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,62-1,74(м, 2Н), 2,12(с, 6Н), 2,18-2,26(м, 5Н), 3,08(с, 3Н), 3,50-3,54(м, 6Н), 3,69-3,71(м, 4Н), 6,75(с, 1Н), 6,84(с, 1Н), 7,12(д, 1Н), 7,2(д, 1Н), 7,26(с, 1Н), 7,68(д, 1Н), 7,9(с, 1Н), 8,04(д, 1Н), 8,26(д, 1Н), 9,82(с, 1Н), 10,04(с, 1Н).

Масс спектр: M+H+ 576.

Смесь полученного соединения, 10% палладия на углероде (0,02 г) и метанола (15 мл) перемешивают в атмосфере водорода. После прекращения поглощения водорода катализатор удаляют фильтрацией через диатомовую землю и фильтрат выпаривают. Получают требуемое исходное соединение (0,15 г). Масс спектр: M+H+ 546.

a) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,58-1,7(м, 2Н), 1,97(с, 3Н), 2,06(с, 3Н), 2,12(с, 6Н), 2,23(т, 2Н), 2,96(с, 3Н), 3,39-3,48(м, 2Н), 3,48-3,52(м, 4Н), 3,68-3,71(м, 4Н), 7,08(д, 1Н), 7,15(с, 1Н), 7,22(с, 1Н), 7,32(м, 1Н), 7,42(д, 1Н), 7,51(д, 1Н), 7,67(с, 1Н), 7,74(д, 1Н), 8,26(д, 1Н), 10,42(с, 1Н). Масс спектр: М+H+ 570.

b) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,66(м, 2Н), 2,12(с, 6Н), 2,22(м, 2Н), 2,99(с, 3Н), 3,51(м, 6Н), 3,71(т, 4Н), 7,1(д, 1Н), 7,24(м, 3Н), 7,35(м, 1Н), 7,55(м, 2Н), 7,85(м, 2Н), 8,05(с, 1Н), 8,27(д, 1Н), 10,51(широкий с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 542.

N-[3-(2-Морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил]-2-амино-5-[N-3-диметиламинопропил)-N-метиламино]бензамид, используемый в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

Триэтиламин (6,7 мл) добавляют к перемешиваемой смеси 3-нитроанилина (3 г), 2-хлорпиридин-4-карбонилхлорида (4,6 г) и метиленхлорида (50 мл) и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 40 часов. Смесь выпаривают и остаток растирают под водой. Полученное твердое вещество выделяют, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат в вакууме при температуре 55°С. Получают 2-хлор-N-(3-нитрофенил)пиридин-4-карбоксамид (6,03 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 7,68(т, 1Н), 7,88 (т, 1Н), 7,99(м, 2Н), 8,16(д, 1Н), 8,63(д, 1Н), 8,73 (т, 1Н), 10,95 (широкий с, 1Н); Масс спектр: М+Н+ 278.

Смесь полученного пиридин-4-карбоксамида и морфолина (100 мл) перемешивают и нагревают при температуре 130°С в течение 3,5 часов и до температуры 150°С в течение 2 часов. Смесь выливают в воду (250 мл) и перемешивают в течение 10 минут. Полученное твердое вещество выделяют, промывают последовательно водой и изогексаном и сушат в вакууме при температуре 55°С. Получают N-(3-нитрофенил)-2-морфолинопиридин-4-карбоксамид (6,8 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 3,52 (т, 4Н), 3,71(т, 4Н), 7,12(д, 1Н), 7,25(с, 1Н), 7,66(т, 1Н), 7,97(д, 1Н), 8,15(д, 1Н), 8,29(д, 1Н), 8,73(т, 1Н), 10,72(широкий с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 329.

Смесь полученного соединения, катализатора 10% палладия на углероде (0,68 г), формиата аммония (13 г) и метанола (150 мл) перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат выпаривают и остаток растирают под водой. Полученное твердое вещество выделяют, промывают последовательно водой и изогексаном и сушат в вакууме при температуре 55°С. Получают N-(3-аминофенил)-2-морфолинопиридин-4-карбоксамид (5,38 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 3,51(т, 4Н), 3,71(т, 4Н), 5,07(широкий с, 2Н), 6,33(д, 1Н), 6,81(д, 1Н), 6,95(т, 1Н), 7,05(м, 2Н), 7,2(с, 1Н), 8,24(д, 1Н), 9, 96 (широкий с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 299.

Оксалилхлорид (0,66 мл) по каплям добавляют к перемешиваемой смеси 5-хлор-2-нитробензойной кислоты (1,22 г), ДМФ (несколько капель) и метиленхлорида (20 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Смесь выпаривают. Остаток растворяют в метиленхлориде (10 мл) и добавляют к перемешиваемой смеси N-(3-аминофенил)-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида (1,5 г), триэтиламина (1,75 мл) и метиленхлорида (20 мл). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь выпаривают и остаток растирают под водой. Полученное твердое вещество отделяют, промывают последовательно 2N водным раствором гидроксида натрия и диэтиловым эфиром. Полученное соединение очищают на ионообменной колонке SCX isolute, используя сначала метанол, а затем 99:1 смесь метанола и насыщенного водного раствора гидроксида аммония в качестве элюента. Получают N- [3-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил]-5-хлор-2-нитробензамид (1,96 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 3,51(т, 4Н), 3,71(т, 4Н), 7,1(д, 1Н), 7,23(с, 1Н), 7,36(м, 2Н), 7,51(д, 1Н), 7,82(д, 1Н), 7,93(с, 1Н), 8,18(м, 2Н), 8,26(д, 1Н), 10,37(широкий с, 1Н), 10,73(широкий с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 482.

Смесь части (0,384 г) полученного соединения и N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламина (4 мл) перемешивают и нагревают при температуре 120°С в течение 4 часов. Смесь охлаждают и выливают в смесь льда и воды. Полученный осадок выделяют, промывают изогексаном и сушат в вакууме при температуре 55°С. Получают N-[3-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил]-5-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]-2-нитробензамид (0,376 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,67(м, 2Н), 2,11 (с, 6Н), 2,2(т, 2Н), 3,07(с, 3Н), 3,51(м, 6Н), 3,71(т, 4Н), 6,77(д, 1Н), 6,84(м, 1Н), 7,1(д, 1Н), 7,24(с, 1Н), 7,31(м, 2Н), 7,48(д, 1Н), 8,04(д, 1Н), 8,17(с, 1Н), 8,26(д, 1Н), 10,34 (широкий с, 1Н), 10,42 (широкий с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 562.

Смесь полученного соединения, 10% палладия на углеродероде (0,036 г), формиата аммония (0,4 г) и метанола (4 мл) перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с использованием колонки с обращеной фазой С18 с двуокисью кремния и смеси воды и метанола с уменьшающейся полярностью в качестве элюента. Получают требуемое исходное соединение (0,256 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,59(м, 2Н), 2,14(с, 6Н), 2,26(т, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 3,18(т, 2Н), 3,52(т, 4Н), 3,71(т, 4Н), 6,67(д, 1Н), 6,82(м, 1Н), 6,93(д, 1Н), 7,11(д, 1Н), 7,29(м, 2Н), 7,39(д, 1Н), 7,46(д, 1Н), 8,17(с, 1Н), 8,26(д, 1Н), 10,05(широкий с, 1Н), 10,31(широкий с, 1Н).

Масс спектр: М+Н+ 532.

с) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,64(м, 2Н), 2,11(с, 9Н), 2,21(м, 2Н), 2,96(с, 3Н), 3,43(т, 2Н), 3,51(м, 4Н), 3,7(м, 4Н), 7,09(д, 1Н), 7,15(м, 2Н), 7,23(с, 1Н), 7,33(м, 1Н), 7,48(м, 2Н), 7,73(с, 1Н), 7,83(д, 1Н), 8,27(д, 1Н), 10,49 (широкий с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 556.

d) Соединение имеет следующие характеристики. Масс спектр: М+Н+ 540.

N-[2-Метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил]-2-амино-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид, используемый в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

По методике, описанной в пятом параграфе части примечания а), относящейся к получению исходных соединений, N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил]-5-хлор-2-нитробензамид подвергают взаимодействию с 1-метилпиперазином с получением N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбонил-амино)фенил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитробензамида.

Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,21(с, 3Н), 2,24(с, 3Н), 2,41-2,47(м, 4Н), 2,63-2,69(м, 2Н), 3,46-3,53(м, 8Н), 3,69-3,72(м, 4Н), 7,0(с, 1Н), 7,04-7,12(м, 2Н), 7,19(д, 1Н), 7,25(с, 1Н), 7,57(д, 1Н), 7,88(с, 1Н), 8,04(д, 1Н), 8,26(д, 1Н), 9,83(с, 1Н), 10,33(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 560.

По методике, описанной в шестом параграфе части примечания а), относящейся к получению исходных соединений, N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитробензамид восстанавливают с получением требуемого исходного соединения. Масс спектр: М+Н+ 530.

e) Соединение имеет следующие характеристики. Масс спектр: М+Н+ 554.

f) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,22(с, 3Н), 2,4(м, 4Н), 3,3(м, 4Н), 3,51(т, 4Н), 3,71(т, 4Н), 7,1(д, 1Н), 7,25(м, 2Н), 7,47(с, 1Н), 7,54(т, 1H), 7,6(c, 2Н), 7,87(м, 2Н), 8,14(с, 1Н), 8,28(д, 1H), 10,52(широкий с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 526.

N-[3-(2-Морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил]-2-амино-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид, используемый в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

По методике, описанной в пятом параграфе части примечания с), относящейся к получению исходных соединений, N-[3-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил]-5-хлор-2-нитробензамид подвергают взаимодействию с 1-метилпиперазином с получением N-[3-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитробензамида с 89% выходом. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,2(с, 3Н), 2,41(м, 4Н), 3,5(м, 8Н), 3,71(т, 4Н), 7,07(м, 3Н), 7,31(м, 3Н), 7,48(д, 1Н), 8,03(д, 1Н), 8,16(с, 1Н), 8,26(д, 1Н), 10,35(широкий с, 1Н), 10,44(широкий с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 546.

По методике, описанной в шестом параграфе части примечания с), относящейся к получению исходных соединений, N-[3-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитробензамид восстанавливают. Полученное соединение очищают хроматографией на ионообменной колонке SCX isolute с использованием сначала метанола и затем 99:1 смеси метанола и насыщенного водного раствора гидроксида аммония в качестве элюента. Получают требуемое исходное соединение с 50% выходом. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,2 (с, 3Н), 2,4(м, 2Н), 3,0 (т, 4Н), 3,52(т, 4Н), 3,71(т, 4Н), 6,68(д, 1Н), 6,96(д, 1Н), 7,1(м, 2Н), 7,25(м, 2Н), 7,4(м, 2Н), 8,15(с, 1Н), 8,26(д, 1Н), 10,01(широкий с, 1H), 10,31(широкий с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 516.

g) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,12 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,5(м, 4Н), 3,22(м, 4Н), 3,51(м, 4Н), 3,7(м, 4Н), 7,09(д, 1Н), 7,18(м, 2Н), 7,37(с, 1Н), 7,54(м, 3Н), 7,74(с, 1Н), 7,83(д, 1Н), 8,27(д, 1Н), 10,5(широкий с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 540.

h) Соединение имеет следующие характеристики. Масс спектр: М+Н+ 556.

N-[2-Метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил]-2-амино-3-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]бензамид, используемый в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

По методике, описанной в четвертом параграфе части примечания а), относящейся к получению исходных соединений, 3-хлор-2-нитробензоилхлорид (полученный взаимодействием 3-хлор-2-нитробензойной кислоты и оксалилхлорида) подвергают взаимодействию с N-(3-амино-4-метилфенил)-2-морфолинопиридин-4-карбоксамидом с получением N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил]-3-хлор-2-нитробензамида. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,2(с, 3Н), 3,49-3,53(м, 4Н), 3,69-3,73(м, 4Н), 7,1(д, 1Н), 7,18-7,24(м, 2Н), 7,58(д, 1Н), 7,68-7,78(м, 2Н), 7,58(д, 1Н), 7,68-7,78(м, 2Н), 7,84-8,0(м, 2Н), 8,25(д, 1H). Масс спектр: М+Н+ 496 и 498.

По методике, описанной в пятом параграфе части примечания а), относящейся к получению исходных соединений, N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил]-3-хлор-2-нитробензамид подвергают взаимодействию с N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламином с получением N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил]-3-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]-2-нитробензамида. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,44-1,58(м, 2Н), 2,06(с, 6Н), 2,15(т, 2Н), 2,21(с, 3Н), 2,69(с, 3Н), 3,02(т, 2Н), 3,48-3,53(м, 4Н), 3,69-3,73(м, 4Н), 7,1(д, 1Н), 7,19-7,25(м, 2Н), 7,44-7,62(м, 3Н), 7,74-7,64(м, 1Н), 7,94(д, 1Н), 8,26(д, 1Н), 10,13(с, 1Н), 10,32(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 576.

По методике, описанной в шестом параграфе части примечания а), относящейся к получению исходных соединений, N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил]-3-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]-2-нитробензамид каталитически восстанавливают с получением требуемого исходного соединения. Масс спектр: М+Н+ 546.

i) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,6-1,75(м, 2Н), 2,05(с, 3Н), 2,28(с, 3Н), 2,47-2,52(м, 2Н), 2,99(с, 3Н), 3,49-3,53(м, 6Н), 3,69-3,73(м, 4Н), 7,08(д, 1Н), 7,22(с, 2Н), 7,34-7,24(м, 2Н), 7,6(д, 1Н), 7,75-7,8(м, 2Н), 7,97(с, 1Н),8,28(д, 1Н), 10,42(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 542.

N-(2-Метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил]-2-амино-5-[N-(3-метиламинопропил)-N-метиламино]бензамид, используемый в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

По методике, описанной в пятом параграфе части примечания а), относящейся к получению исходных соединений, N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил]-5-хлор-2-нитробензамид подвергают взаимодействию с N-(3-метиламинопропил)-N-метиламином с получением N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил]-5-[N-(3-метиламинопропил)-N-метиламино]-2-нитробензамида. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,61-1,74(м, 2Н), 2,35(с, 3Н), 2,26(м, 3Н), 2,38-2,44(м, 2Н), 3,09(с, 3Н), 3,5-3,55(м, 6Н), 3,7-3,74(м, 4Н), 6,78(с, 1Н), 6,84(д, 1Н), 7,14(д, 1Н), 7,21(д, 1Н), 7,27(с, 1Н), 7,6(д, 1Н), 7,9(с, 1Н), 8,04(д, 1Н), 8,27(д, 1Н), 9,83(с, 1Н), 10,55 (с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 562.

По методике, описанной в шестом параграфе части примечания а), относящейся к получению исходных соединений, N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил]-3-[N-(3-метиламинопропил)-N-метиламино]-2-нитробензамид каталитически восстанавливают с получением требуемого исходного соединения.

Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,57-1,62(м, 2Н), 2,2(с, 3Н), 2,25(с, 3Н), 2,47-2,5(м, 2Н), 2,77 (с, 3Н), 3,19-3,23(м, 2Н), 3,5-3,54(м, 4Н), 3,69-3,73(м, 4Н), 5,6(с, 2Н), 6,68(д, 1Н), 6,82(д, 1Н), 7,04(с, 1Н), 7,1(д, 1Н), 7,2-7,23(м, 2Н), 7,54(д, 1Н), 7,83(д, 1Н), 8,26(д, 1Н), 9,75(с, 1Н), 10,28(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 532.

Пример 4

С использованием методики, аналогичной описанной в примере 1, подходящий 2-аминобензамид подвергают взаимодействию с триметилортоформиатом с получением соединений, описанных в таблице II.

Таблица II
№	(R1)m	(R)p	Прим.
1	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	3-морфолино-5-трифторметил	а
2	6-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]	3-морфолино-5-трифторметил	b
3	8-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]	3-морфолино-5-трифторметил	с
4	6-метокси	3-фтор-5-морфолино	d

Примечания

а) В качестве реагента используют триметилортоформиат и полученное соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,05 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,5(м, 4Н), 3,3 (м, 8Н), 3,76(т, 4Н), 7,44(М, 3Н), 7,72(м, 6Н), 8,1(с, 1Н), 10,52(ш с, 1Н). Масс спектр. M+H+ 607.

N-[2-Метил-5-(3-морфолино-5-трифторметилбензамидо)фенил]-2-амино-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид, используемый в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

Этил-3-морфолино-5-трифторметилбензоат получают из этил-3-фтор-5-трифторметилбензоата по методике, описанной в Brown et al., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 1219. Полученное соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (CDCl3) 1,36(т, 3Н), 3,19(т, 4Н), 3,81(т, 4Н), 4,34(м, 2Н), 7,22(д, 1Н), 7,72(д, 1Н), 7,76(с, 1Н).

Смесь этил-3-морфолино-5-трифторметилбензоата (0,67 г), 1N водного раствора гидроксида натрия (3,3 мл) и этанола (6 мл) перемешивают и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 15 минут и затем оставляют на 16 часов. Этанол выпаривают и остаток растворяют в воде (6 мл). Добавляют соляную кислоту (1М, 3,3 мл) и полученное твердое вещество промывают водой и сушат. Получают 3-морфолино-5-трифторметилбензойную кислоту в виде твердого вещества (0,464 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 3,25(т, 4Н), 3,73(т, 4Н), 7,4(с, 1Н), 7,53(с, 1Н), 7,65(с, 1Н), 13,3(с, 1Н).

Раствор 3-морфолино-5-трифторметилбензоилхлорида (11,43 г, полученный взаимодействием бензойной кислоты с оксалилхлоридом с использованием обычной методики) в метиленхлориде (200 мл) добавляют к перемешиваемой смеси 4-метил-3-нитроанилина (5,47 г), триэтиламина (10 мл) и метиленхлорида (200 мл). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь промывают водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат (MgSO4) и выпаривают. Полученное твердое вещество перемешивают с диэтиловым эфиром (300 мл) в течение 16 часов. Полученное твердое вещество собирают, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Получают N-(4-метил-3-нитрофенил)-3-морфолино-5-фторбензамид в виде твердого вещества (10,4 г). Спектр ЯМР: (CDCl3) 2,58 (с, 3Н), 3,22 (т, 4Н), 3,83 (т, 4Н), 7,21 (с, 2Н), 7,32 (д, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н).

Полученное соединение растворяют в этилацетате (500 мл) и гидрируют над катализатором 10% палладием на углеродероде (1,1 г) под давлением водорода 3 атмосферы до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат выпаривают. Остаток растирают под этилацетатом с получением N-(3-амино-4-метилфенил)-3-морфолино-5-трифторметилбензамида (8,1 г). Спектр ЯМР: (COCl3) 2,01(с, 3Н), 3,23(т, 4Н), 3,75(т, 4Н), 4,81(с, 2Н), 6,77(м, 1Н), 6,83(д, 1Н), 7,02(д, 1Н), 7,25(с, 1Н), 7,58(с, 1Н), 7,63(с, 1Н), 9,9(с, 1Н).

Диизопропилэтиламин (0,918 мл) добавляют к смеси N-(3-амино-4-метилфенил)-3-морфолино-5-трифторметилбензамида (1 г), 5-хлор-2-нитробензойной кислоты (0,584 г), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфата(V) (1.2 г) и ДМФ (6 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь выливают в смесь льда и воды и полученный осадок выделяют, промывают последовательно метанолом и изогексаном и сушат в вакууме при температуре 55°С. Получают N-[2-метил-5-(3-морфолино-5-трифторметилбензамидо)фенил]-5-хлор-2-нитробензамид (0,965 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,24 (с, 3Н), 3,3(м, 4Н), 3,76(м, 4Н), 7,23(д, 1Н), 7,36(с, 1Н), 7,6(д, 1Н), 7,65(с, 1Н), 7,72(с, 1Н), 7,82(д, 1Н), 7,90(м, 2Н), 8,17(д, 1Н), 10,17 (с, 1Н), 10, 38 (с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 563.

Смесь части (0,45 г) полученного соединения и N-метилпиперазина (2 мл) перемешивают и нагревают при температуре 120°С в течение 16 часов. Реакционную смесь выливают в смесь льда и воды. Полученное твердое вещество выделяют, промывают водой и сушат в вакууме при температуре 55°С. Полученное твердое вещество очищают хроматографией на ионообменной колонке (колонка isolute SCX), используя сначала метанол и затем смесь метанола и 1% водного раствора гидроксида аммония в качестве элюента. Получают N-[2-метил-5-(3-морфолино-5-трифторметилбензамидо)фенил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитробензамид (0,29 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,21 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,5-3,3 (м, 8Н), 3,48 (м, 4Н), 3,76 (м, 4Н), 7,0 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,6 (м, 3Н), 7,88 (с, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 9,84 (с, 1Н), 10,37 (с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 627.

Смесь полученного соединения, формиата аммония (0,146 г), катализатора 10% палладия на углероде (0,029 г) и метанола (5 мл) перемешивают и нагревают при температуре 65°С в течение 2 часов. Полученную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток растирают под метиленхлоридом и фильтруют. Фильтрат выпаривают с получением N-[2-метил-5-(3-морфолино-5-трифторметилбензамидо)фенил]-2-амино-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида, который используют без дальнейшей очистки.

b) В качестве реагента используют триметилортоформиат и продукт имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,67(м, 2Н), 2,05(с, 3Н), 2,13(с, 6Н), 2,27(м, 2Н), 3,0(с, 1Н), 3,3(м, 4Н), 3,47(м, 2Н), 3,76(ш с, 4Н), 7,25(д, 1Н), 7,39(м, 3Н), 7,62(м, 3Н), 7,73(д, 1Н), 7,81(д, 1Н), 8,0(с, 1Н), 10,51(ш с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 623.

N -[2-Метил-5-(3-морфолино-5-трифторметилбензамидо)фенил]-2-амино-5-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]бензамид, используемый в качестве исходного материала, получают следующим образом.

Смесь N-[2-метил-5-(3-морфолино-5-трифторметилбензамидо)фенил]-5-хлор-2-нитробензамида (0,45 г), N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламина (2 мл) и ДМСО (1 мл) перемешивают и нагревают при температуре 120°С в течение 16 часов. Реакционную смесь выливают в смесь льда и воды. Полученное твердое вещество выделяют, промывают водой и сушат в вакууме при температуре 55°С. Получают N-[2-метил-5-(3-морфолино-5-трифторметилбензамидо)фенил]-5-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]-2-нитробензамид (0,51 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,69(м, 2Н), 2,12(с, 6Н), 2,24(м, 5Н), 3,08(с, 3Н), 3,3(м, 4Н), 3,52(т, 2Н), 3,76(м, 4Н), 6,76(С, 1Н), 6,83(д, 1Н), 7,2(д, 1Н), 7,36(с, 1Н), 7,66(м, 3Н), 7,89(с, 1Н), 8,04(д, 1Н), 9,82(с, 1Н), 10,37(с, 1Н).

Смесь полученного соединения, формиата аммония (0,24 г), катализатора 10% палладия на углероде (0,05 г) и метанола (10 мл) перемешивают и нагревают при температуре 65°С в течение 7 часов. Полученную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток растирают под метиленхлоридом и фильтруют. Фильтрат выпаривают с получением N-[2-метил-5-(3-морфолино-5-трифторметилбензамидо)фенил]-2-амино-5-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]бензамида, который используют без дальнейшей очистки.

с) В качестве реагента используют триметилортоформиат и продукт имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,72(м, 2Н), 2,06(м, 9Н), 2,19(т, 2Н), 2,94(с, 3Н), 3,3(м, 4Н), 3,49(т, 2Н), 3,76(ш с, 4Н), 7,26(д, 1Н), 7,42(м, 3Н), 7,68(м, 3Н), 7,8(м, 2Н), 8,21(с, 1Н), 10,49(ш с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 623.

N-[2-Метил-5-(3-морфолино-5-трифторметилбензамидо)фенил]-2-амино-3-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]бензамид, используемый в качестве исходного материала, получают следующим образом.

Диизопропилэтиламин (0,46 мл) добавляют к смеси N-(3-амино-4-метилфенил)-3-морфолино-5-трифторметилбензамида (0,5 г), 3-хлор-2-нитробензойной кислоты (0,292 г), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфата(V) (0,6 г) и ДМФ (3 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь выливают в смесь льда и воды и полученный осадок выделяют, промывают последовательно метанолом и изогексаном и сушат в вакууме при температуре 55°С. Получают N-[2-метил-5-(3-морфолино-5-трифторметилбензамидо)фенил]-3-хлор-2-нитробензамид (0,45 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,22 (с, 3Н), 3,3 (м, 4Н), 3,76(м, 4Н), 7,25(д, 1Н), 7,37(с, 1Н), 7,71(м, 5Н), 7,96(д, 2Н), 10,36(ш с, 1Н), 10,38(ш с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 563.

Смесь полученного соединения, N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламина (2 мл) и ДМСО (1 мл) перемешивают и нагревают при температуре 120°С в течение 16 часов. Реакционную смесь выливают в смесь льда и воды. Полученное твердое вещество выделяют, промывают водой и сушат в вакууме при температуре 55°С. Получают N-[2-метил-5-(3-морфолино-5-трифторметилбензамидо)фенил]-3-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]-2-нитробензамид (0,51 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,52(м, 2Н), 2,06(с, 6Н), 2,15(м, 2Н), 2,22(с, 3Н), 2,69(с, 3Н), 3,03(т, 2Н), 3,3(м, 4Н), 3,76(м, 4Н), 7,22(д, 1Н), 7,36(м, 2Н), 7,53(м, 4Н), 7,73(д, 2Н), 10,14(ш с, 1Н), 10,35(ш с, 1Н).

Смесь полученного соединения, формиата аммония (0,24 г), катализатора 10% палладия на углероде (0,05 г) и метанола (10 мл) перемешивают и нагревают при температуре 65°С в течение 7 часов. Полученную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток растирают под метиленхлоридом и фильтруют. Фильтрат выпаривают с получением N-[2-метил-5-(3-морфолино-5-трифторметилбензамидо)фенил]-2-амино-3-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]бензамида, который используют без дальнейшей очистки.

d) В качестве реагента используют триметилортоформиат и продукт имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,06(с, 3Н), 3,21(м, 4Н), 3,73(м, 4Н), 3,89(с, 3Н), 6,97(д, 1Н), 7,11(д, 1Н), 7,29(с, 1Н), 7,42(д, 1Н), 7,49(д, 1Н), 7,58(д, 1Н), 7,72(д, 1Н), 7,78(м, 2Н), 8,17(с, 1Н), 10,33(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 489.

N-[2-Метил-5-(3-фтор-5-морфолинобензамидо)фенил]-2-амино-5-метоксибензамид, используемый в качестве исходного материала, получают следующим образом.

Раствор 3,5-дифторбензоилхлорида (2,82 г) в метиленхлориде (20 мл) добавляют к перемешиваемой смеси 4-метил-3-нитроанилина (2,28 г), триэтиламина (4,35 мл) и метиленхлорида (80 мл). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Осадок выделяют, промывают метиленхлоридом и сушат. Получают N-(4-метил-3-нитрофенил)-3,5-дифторбензамид. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,43(с, 3Н), 7,43(м, 2Н), 7,63(м, 2Н), 7,95(м, 2Н), 8,43(д, 1Н), 10,42(с, 1Н).

Масс спектр: M+H+ 293.

Смесь части (1 г) полученного соединения и морфолина (5 мл) перемешивают и нагревают при температуре 100°С в течение 48 часов и до температуры 120°С в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают и выливают в воду (100 мл). Полученное твердое вещество выделяют, промывают водой и сушат. Полученное соединение очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния, используя 1:1 смесь изогексана и этилацетата в качестве элюента. Получают N-(4-метил-3-нитрофенил)-3-фтор-5-морфолинобензамид в виде твердого вещества (0,53 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,46(с, 3Н), 3,22(т, 4Н), 3,75(т, 4Н), 6,98(м, 1Н), 7,12(д, 1Н), 7,27(с, 1Н), 7,46(д, 1Н), 7,96(м, 1Н), 8,43(д, 1Н), 10,48 (с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 360.

Часть (0,483 г) полученного соединения растворяют в этилацетате (40 мл) и гидрируют над катализатором 10% палладием на углероде (0,6 г) в атмосфере водорода до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат выпаривают. Остаток растирают под диэтиловым эфиром (25 мл). Полученное твердое вещество сибирают, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Получают N-(3-амино-4-метилфенил)-3-фтор-5-морфолинобензамид (0,341 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,99(с, 3Н), 3,19(т, 4Н), 3,76(т, 4Н), 4,8(с, 2Н), 6,75(д, 1Н), 6,82(д, 1Н), 6,9(д, 1Н), 7,02(с, 1Н), 7,04(д, 1Н), 7,23(с, 1Н), 9,81(с, 1Н).

Оксалилхлорид (0,523 мл) добавляют к перемешиваемой смеси 5-метокси-2-нитробензойной кислоты (0,99 г), ДМФ (несколько капель) и метиленхлорида (30 мл) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3,5 часов. Смесь выпаривают и остаток растворяют в метиленхлориде (30 мл) и последовательно добавляют N-(3-амино-4-метилфенил)-3-фтор-5-морфолинобензамид (1,65 г) и триэтиламин (0,697 мл). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь выпаривают и остаток растирают под водой. Полученное твердое вещество выделяют, промывают последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и диэтиловым эфиром и сушат в вакууме при температуре 55°С. Получают N-[2-метил-5-(3-фтор-5-морфолинобензамидо)фенил]-5-метокси-2-нитробензамид (2,29 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,24(с, 3Н), 3,23(м, 4Н), 3,75(м, 4Н), 3,95(с, 3Н), 6,96(д, 1Н), 7,17(м, 4Н), 7,32(с, 1Н), 7,58(д, 1Н), 7,89(с, 1Н), 8,18(д, 1Н), 10,0(с, 1Н), 10,22(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 509.

Смесь части (1,28 г) полученного соединения, катализатора 10% палладия на углероде (0,128 г) и метанола (60 мл) перемешивают в атмосфере водорода в течение 20 часов. Добавляют этилацетат (30 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение еще 2 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в минимальном количестве этилацетата и твердое вещество осаждают добавлением диэтилового эфира. Твердое вещество выделяют и сушат в вакууме при температуре 55°С. Получают N-[2-метил-5-(3-фтор-5-морфолинобензамидо)фенил]-2-амино-5-метоксибензамид (0,98 г).

Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,2 (с, 3Н), 3,22(м, 4Н), 3,74(м, 7Н), 5,93(ш с, 2Н), 6,72(д, 1Н), 6,92(м, 2Н), 7,12(д, 1Н), 7,22(д, 1Н), 7,27(м, 2Н), 7,54(д, 1Н), 7,77(с, 1Н), 9,69(с, 1Н), 10,14(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 479.

Пример 5

3-[5-(2-Хлорпирид-4-илкарбониламино)-2-метилфенил]-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он

2-Хлорпиридин-4-карбонилхлдорид (0,61 г) добавляют к перемешиваемой смеси 3-(5-амино-2-метилфенил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1 г), триэтиламина (1 г) и метиленхлорида (15 мл) и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и органическую фазу выпаривают. Получают указанное в заголовке соединение (1,28 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,05(с, 3Н), 2,22(с, 3Н), 2,46-2,5(м, 4Н), 3,25-3,28(м, 4Н), 7,42-7,47(м, 2Н), 7,62(с, 1Н), 7,76-7,79(м, 2Н), 7,85(д, 1Н), 7,98(с, 1Н), 8,07(с, 1Н), 8,61(д, 1Н), 10,65(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 489 и 491.

3-(5-Амино-2-метилфенил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он, используемый в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

Оксалилхлорид (8,5 мл) по каплям добавляют к перемешиваемому раствору 5-хлор-2-нитробензойной кислоты (15,1 г) в смеси метиленхлорида (200 мл) и ДМФ (несколько капель), охлажденному до температуры 0°С. Смесь нагревают при температуре окружающей среды и перемешивают в течение еще 4 часов. Растворитель выпаривают. Остаток растворяют в метиленхлориде (300 мл) и по каплям добавляют к перемешиваемой смеси 2-метил-5-нитроанилина (10,6 г), триэтиламина (27,2 мл) и метиленхлорида (300 мл). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Осадок выделяют, промывают последовательно водой и диэтиловым эфром и сушат в вакууме при температуре 40°С. Получают N-(2-метил-5-нитрофенил)-5-хлор-2-нитробензамид (24,9 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,34(с, 3Н), 7,46(Д, 1Н), 7,75(с, 1Н), 7,88(д, 1Н), 8,03-8,16(м, 2Н), 8,56(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 335.

Смесь части (15 г) полученного соединения и N-метилпиперазина (24,8 мл) перемешивают и нагревают при температуре 100°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и выливают в воду. Полученный осадок выделяют, промывают водой и сушат в вакууме при температуре 40°С. Получают N-(2-метил-5-нитрофенил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитробензамид (14,8 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,22(с, 3Н), 2,38(с, 3Н), 2,41-2,45(м, 4Н), 3,48-3,53(м, 4Н), 7,08(д, 1Н), 7,17(с, 1Н), 7,53(д, 1Н), 7,98(д, 1Н), 8,07(д, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 10,15 (с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 400.

Смесь полученного соединения, катализатора 10% палладия на углероде (1,48 г) и метанола (500 мл) перемешивают в атмосфере водорода до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Получают N-(5-амино-2-метилфенил)-2-амино-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид (10,11 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,02(с, 3Н), 2,2 (с, ЗН), 2,4-2,45(м, 4Н), 2,97-3,0(м, 4Н), 4,84(с, 2Н), 5,82(с, 2Н), 6,36(д, 1Н), 6,57(с, 1Н), 6,66(д, 1Н), 6,85(д, 1Н), 6,92(д, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 9,4(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 340.

Смесь части (8,27 г) полученного материала, триэтилортоформиата (8,27 мл), ледяной уксусной кислоты (0,7 мл) и этанола (150 мл) перемешивают и нагревают при температуре 70°С в течение 16 часов. Добавляют 1N водный раствор соляной кислоты (24 мл) и смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 1 часа. Полученную смесь выпаривают. Остаток растворяют в воде, подщелачивают добавлением бикарбоната натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Органический экстракт выпаривают с получением 3-(5-амино-2-метилфенил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (8,29 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,86(с, 3Н), 2,22(с, 3Н), 2,42-2,45(м, 4Н), 3,24-3,28(м, 4Н), 5,14(с, 2Н), 6,47(с, 1Н), 6,61(д, 1Н), 7,02(д, 1Н), 7,45(с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,96(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 350.

Пример 6

3-[2-Метил-5-(2-пирролидин-1-илпирид-4-илкарбониламино)фенил]-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он

Смесь 3-[5-(2-хлорпирид-4-илкарбониламино)-2-метилфенил]-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (0,18 г) и пирролидина (2 мл) перемешивают и нагревают при температуре 100°С в течение 16 часов. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и выливают в воду. Полученное твердове вещество выделяют, промывают водой и сушат в вакууме при температуре 40°С. Получают указанное в заголовке соединение (0,11 г).

Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,94-1,97(м, 4Н), 2,04(с, 3Н), 2,22(с, 3Н), 2,45-2,49(м, 4Н), 3,25-3,28(м, 4Н), 3,4-3,45(м, 4Н), 6,85(с, 1Н), 6,96(д, 1Н), 7,42(д, 1Н), 7,42(д, 1Н), 7,44(с, 1Н), 7,62(с, 2Н), 7,77-7,79(м, 2Н), 8,07(с, 1Н), 8,2(с, 1Н), 10,42(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 524.

Пример 7

Используя методику, аналогичную той, что описана в примере 6, подходящий 6-замещенный 3-[5-(2-хлорпирид-4-илкарбониламино)-2-метилфенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-он подвергают взаимодействию с подходящим амином с получением соединений, описанных в таблице III.

Таблица III
№	(R1)m	R	Прим.
1	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	пиперидино	а
2	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	3-пирролин-1-ил	b
3	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	гомопиперидин-1-ил	с
4	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	азетидин-1-ил	d
5	6-(4-метилгомопиперазин-1-ил)	пиперидино	е
6	6-(4-метилгомопиперазин-1-ил)	пирролидин-1-ил	f
7	6-(4-метилгомопиперазин-1-ил)	морфолино	9

Примечания

a) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,5-1,64(м, 6Н), 2,04(с, 3Н), 2,2(с, 3Н), 2,45-2,49(м, 4Н), 3,26-3,29(м, 4Н), 3,55-3,59(м, 4Н), 6,98(д, 1Н), 7,19(с, 1Н), 7,42(д, 1Н), 7,47(с, 1Н), 7,62(с, 2Н), 7,76-7,78(м, 2Н), 8,07(с, 1Н), 8,21(с, 1Н), 10,42(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 538.

b) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,04(с, 3Н), 2,22(с, 3Н), 2,47-2,5(м, 4Н), 3,25-3,31(м, 4Н), 4,23(с, 4Н), 6,03(с, 2Н), 6,87(с, 1Н), 7,01(д, 1Н), 7,42(д, 1Н), 7,47(с, 2Н), 7,62(д, 2Н), 7,76-7,81(м, 2Н), 8,07(с, 1Н), 8,23(д, 1Н), 10,45(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 522.

c) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,45-1,47(м, 4Н), 1,54-1,56(м, 4Н), 2,04(с, 3Н), 2,22(с, 3Н), 2,45-2,5(м, 4Н), 3,25-3,27(м, 4Н), 3,62-3,64(м, 4Н), 6,91(д, 1Н), 6,96(с, 1Н), 7,02(д, 1Н), 7,42(д, 1Н), 7,47(с, 1Н), 7,62(с, 2Н), 7,76-7,81(м, 2Н), 8,07(с, 1Н), 8,18(д, 1Н), 10,42(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 552.

d) Соединение имеет следующие характеристики. Масс спектр: M+H+ 510.

e) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (CDCl3) 1,42-1,46(м, 6Н), 1,78 (с, 3Н), 1,92-2,04(м, 2Н), 2,48(с, 3Н), 2,48-2,56(м, 2Н), 2,64-2,72(м, 2Н), 3,44-3,58(м, 6Н), 3,6-3,64(м, 2Н), 6,78(д, 1Н), 7,01(с, 1Н), 7,15-7,2(м, 2Н), 7,38(с, 1Н), 7,5(с, 1Н), 7,58-7,68(м, 3Н), 8,12(д, 1Н), 8,4(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 552.

f) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (CDCl3) 1,84-2,04(м, 9Н), 2,32(с, 3Н), 2,48-2,58(м, 2Н), 2,64-2,7(м, 2Н), 3,32-3,44(м, 4Н), 3,5-3,58(м, 2Н), 3,6-3,64(м, 2Н), 6,72-6,79(м, 2Н), 7,14-7,2(м, 2Н), 7,38(с, 1Н), 7,52-7,62(м, 3Н), 7,64(с, 1Н), 8,12(д, 1Н), 8,44(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 538.

g) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (CDCl3) 1,98(с, 3Н), 2,02-2,12(м, 2Н), 2,39(с, 3Н), 2,58-2,62(м, 2Н), 2,74-2,8(м, 2Н), 3,5-3,58(м, 4Н), 3,6-3,66(м, 2Н), 3,66-3,78(м, 6Н), 6,98(д, 1Н), 7,08(с, 1Н), 7,2-7,26(м, 2Н), 7,44(с, 1Н), 7,58(С, 1Н), 7,64(д, 1Н), 7,72-7,78(м, 2Н), 8,24(д, 1Н), 8,44(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 554.

Пример 8

3-[5-(3,5-Дифторбензамидо)-2-метилфенил]-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он

3,5-Дифторбензоилхлорид (0,91 г) добавляют к перемешиваемой смеси 3-(5-амино-2-метилфенил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1,5 г), триэтиламина (1,04 г) и метиленхлорида (50 мл) и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и органическую фазу выпаривают. Получают указанное в заголовке соединение (2,04 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,05 (с, 3Н), 2,22(с, 3Н), 2,45-2,5(м, 4Н), 3,24-3,3(м, 4Н), 7,41-7,56(м, 3Н), 7,61-7,68(м, 4Н), 7,75-7,79(м, 2Н), 8,06(с, 1Н), 10,5(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 490.

Пример 9

По методике, описанной в примере 6, 3-[5-(3,5-дифторбензамидо)-2-метилфенил]-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он, 3-[5-(3-фтор-4-трифторметилбензамидо)-2-метилфенил]-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он или 3-[5-(3,5-дифторбензамидо)-2-метилфенил]-6-(4-метилгомопиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он соответствующим образом подвергают взаимодействию с подходящим амидом с получением соединений, описанных в таблице IV.

Таблица IV
№	(R1)m	(R)p	Прим.
1	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	3-фтор-5-пирролидин-1-ил	а
2	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	3-фтор-5-пиперидино	b
3	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	3-азетидин-1-ил-5-фтор	с
4	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	3-фтор-5-(3-пирролин-1-ил)	d
5	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	3-фтор-3-морфолино	е
6	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	3-морфолино-5-трифторметил	f
7	6-(4-метилгомопиперазин-1-ил)	3-фтор-5-пирролидин-1-ил	g
8	6-(4-метилгомопиперазин-1-ил)	3-фтор-5-пиперидино	h

Примечания

a) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,95-2,0(м, 4Н), 2,04 (с, 3Н), 2,18(с, 3Н), 2,0-2,23(м, 4Н), 2,47-2,5(м, 4Н), 3,25-3,3(м, 4Н), 6,84-6,89(м, 2Н), 7,22(д, 1Н), 7,4(д, 1Н), 7,47(с, 1Н), 7,6-7,62(м, 2Н), 7,76-7,82(м, 2Н), 8,07 (с, 1Н), 10,27(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 541.

b) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,22-1,58(м, 6Н), 2,04(с, 3Н), 2,2(с, 3Н), 2,45-2,5(м, 4Н), 3,25-3,29(м, 4Н), 6,91(д, 1Н), 7,02(д, 1Н), 7,26(с, 1Н), 7,4(д, 1Н), 7,47(с, 1Н), 7,62(с, 2Н), 7,76-7,81(м, 2Н), 8,06(с, 1Н), 10,3(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 555.

c) Соединение имеет следующие характеристики. Масс спектр: М+Н+ 527.

d) Соединение имеет следующие характеристики. Масс спектр: М+Н+ 539.

e) Соединение имеет следующие характеристики. Масс спектр: М+Н+ 557.

f) 3-[5-(3-Фтор-4-трифторметилбензамидо)-2-метилфенил]-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он и морфолин нагревают вместе при температуре 130°С в течение 4 дней. Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,05(с, 3Н), 2,22(с, 3Н), 2,4-2,6(м, 4Н), 2,86-2,96(м, 4Н), 3,22-3,32(м, 4Н), 3,64-3,74(м, 4Н), 7,4-7,48(м, 2Н), 7,62(с, 2Н), 7,76-7,86(м, 4Н), 8,06(д, 2Н), 10,53(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 607.

g) 3-[5-(3,5-Дифторбензамидо)-2-метилфенил]-6-(4-метилгомопиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он и пирролидин нагревают вместе при температуре 95°С в течение 16 часов и при температуре 105°С в течение 4 дней. Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (CDCl3) 1,98-2,1(м, 9Н), 2,19(с, 3Н), 2,58-2,62(м, 2Н), 2,72-2,8(м, 2Н), 3,24-3,32(м, 4Н), 3,58-3,62(м, 2Н), 3,68-3,72(м, 2Н), 6,32(д, 1Н), 6,76(д, 1Н), 6,82(с, 1Н), 7,2-7,3(м, 2Н), 7,44(с, 1Н), 7,6-7,68(м, 3Н), 7,78(с, 1Н), 8,19(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 555.

h) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (CDCl3) 1,52-1,74(м, 6Н), 2,02-2,1(м, 5Н), 2,4(с, 3Н), 2,58-2,6(м, 2Н), 2,76-2,8(м, 2Н), 3,18-3,28(м, 4Н), 3,58-3,62(м, 2Н), 3,68-3,72 (м, 2Н), 6,68(д, 1Н), 6,88(д, 1Н), 7,18(с, 1Н), 7,2-7,32(м, 2Н), 7,44(с, 1Н), 7,6-7,68(м, 3Н), 7,78(с, 1Н), 8,17 (с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 569.

Пример 10

3-[5-Дибензофуран-4-илкарбониламино-2-метилфенил]-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он

Раствор 3-(5-амино-2-метилфенил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (0,165 г) в ДМФ (0,5 мл) добавляют к перемешиваемой смеси дибензофуран-4-карбоновой кислоты (0,1 г), диизопропилэтиламина (0,164 мл), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфата(V) (0,214 г) и ДМФ (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь разбавляют водой и полученное твердое вещество выделяют, промывают последовательно водой и диэтиловым эфиром и сушат в вакууме при температуре 55°С. Получают указанное в заголовке соединение (0,228 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,07(с, 3Н), 2,25(с, 3Н), 2,5-3,3(м, 8Н), 7,55(м, 7Н), 7,83(м, 4Н), 8,12(с, 1Н), 8,21(д, 1Н), 8,34(д, 1Н), 10,59(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 544.

Пример 11

По методике, аналогичной описанной в примере 10, 3-(5-амино-2-метилфенил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он, 3-(5-амино-2-метилфенил)-6-(4-метилгомопиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он или 3-(5-амино-2-метилфенил)-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он подвергают взаимодействию с подходящей карбоновой кислотой с получением соединений, описанных в таблице V.

Таблица V
№	(R1)m	(R)p	Прим.
1	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	2-метокси-3-фенил	а
2	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	3-(4-фторфенил)	b
3	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	3-(2-фурил)	с
4	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	3-циклопентилокси	d
5	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	3-циклопентилокси-4-метокси	е
6	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	3-ацетамидо	f
7	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	3-(N-метилметансульфонамидо)	g
8	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	3-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)	h
9	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	3-морфолино	i
10	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	3-фтор-4-трифторметил	j
11	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	3-тетрагидрофуранилокси	k
12	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	2-метокси	l
13	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	3-этокси	m
14	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)	n
15	6-(4-метилгомопиперазин-1-ил)	3-морфолино	о
16	6-(4-метилгомопиперазин-1-ил)	3-фтор-5-морфолино	p
17	6-(4-метилгомопиперазин-1-ил)	3-морфолино-5-трифторметил	q
18	6-(4-метилгомопиперазин-1-ил)	3-(2-фурил)	r
19	8-(4-метилпиперазин-1-ил)	3-морфолино	s
20	8-(4-метилпиперазин-1-ил)	3-фтор-5-морфолино	t
21	8-(4-метилпиперазин-1-ил)	3-морфолино-5-трифторметил	u
22	8-(4-метилпиперазин-1-ил)	3-(2-фурил)	v
23	8-(4-метилпиперазин-1-ил)	3-(4-фторфенил)	w

Примечания

а) Продукт реакции очищают хроматографией на колонке с обращенной фазой с двуокисью кремния, используя сначала воду и затем смеси метанола и воды со снижающейся полярностью в качестве элюента. Получают требуемое соединение с 33% выходом. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,04(с, 3Н), 2,27(с, 3Н), 2,5-3,3(м, 8Н), 3,42(с, 3Н), 7,54(м, 13Н), 7,72(д, 1Н), 8,09(с, 1Н), 10,52(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 560.

2-Метокси-3-фенилбензойную кислоту, используемую в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

Метилйодид (0,409 мл) добавляют к перемешиваемой смеси метил-2-гидрокси-3-фенилбензоата (0,5 г), карбоната калия (0,606 г) и ацетона (5 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре 55°С в течение 2,5 часов. Смесь выпаривают и остаток разделяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушат (MgSO4) и выпаривают с получением смеси исходного соединения и метил 2-метокси-3-фенилбензоата. Полученную смесь растворяют в ДМФ и добавляют карбонат калия (0,606 г) и диметилсульфат (0,207 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 16 часов. Смесь разделяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушат (MgSO4) и выпаривают с получением метил-2-метокси-3-фенилбензоата (0,458 г) в виде масла. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 3,48(с, 3Н), 3,94(с, 3Н), 7,21(м, 1Н), 7,4(м, 6Н), 7,73(д, 1Н).

Смесь полученного соединения, 2N водного раствора гидроксида натрия (5 мл), метанола (10 мл) и ТГФ (3 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Органические растворители выпаривают и водную реакционную смесь подкисляют добавлением 2N водного раствора соляной кислоты. Осадок выделяют, промывают водой и сушат в вакууме при температуре 55°С. Получают 2-метокси-3-фенилбензойную кислоту (0,395 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 3,4(с, 3Н), 7,25(т, 1Н), 7,4(м, 6Н), 7,62(д, 1Н), 12,92(ш с, 1Н).

b) Исходное соединение, 3-(4-фторфенил)бензойная кислота, описано в Tetrahedron, 1997, 53, 14437-14450. Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,02(с, 3Н), 2,32(с, 3Н), 2,42-2,49(м, 4Н), 3,25-3,29(м, 4Н), 7,28-7,38(м, 2Н), 7,41-7,48(м, 2Н), 7,57-7,84(м, 3Н), 7,84-7,88(м, 5Н), 7,92(д, 1Н), 8,06(с, 1Н), 8,19(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 548.

c) Исходное соединение, 3-(2-фурил)бензойная кислота, описано в Tetrahedron Letters, 1998, 39, 4175-4178. Продукт очищают хроматографией на ионообменной колонке isolute SCX, используя сначала метанол, затем 99:1 смесь метанола и насыщенного водного раствора гидроксида аммония в качестве элюента, получая следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,05(с, 3Н), 2,23(с, 3Н), 2,45-2,5(м, 4Н), 3,2-3,35(м, 4Н), 6,62(с, 1Н), 7,06(с, 1Н), 7,42(с, 1Н), 7,48(с, 1Н), 7,57-7,63(м, 3Н), 7,78-7,84(м, 4Н), 7,9(д, 1Н), 8,08(с, 1Н), 8,24(с, 1Н), 10,49(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 520.

d) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,69-1,8 (м, 6Н), 1,84-1, 98 (м, 2Н), 2,04 (с, 3Н), 2,24(с, 3Н), 2,45-2,5(м, 4Н), 3,25-3,29(м, 4Н), 4,86-4,92(м, 1Н), 7,05(д, 1Н), 7,37-7,48(м, 5Н), 7,63(с, 2Н), 7,79(д, 2Н), 8,07(с, 1Н), 10,32(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 538.

3-Циклопентилоксибензойную кислоту, используемую в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

1,1'-Азодикарбонилдипиперидин (6,64 г) добавляют к перемешиваемой смеси циклопентанола (1,59 мл), этил-3-гидроксибензоата (4,37 г), трибутилфосфина (6,48 мл) и ТГФ (100 мл) и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния, используя изогексан в качестве элюента. Получают этил-3-циклопентилоксибензоат (4,3 г). Масс спектр: М+Н+ 235.

Смесь части (1 г) полученного соединения, 2N водного раствора гидроксида натрия (4,27 мл), метанола (20 мл) и воды (5 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Смесь выпаривают и остаток распределяют между метиленхлоридом и водой. Водную фазу подкисляют добавлением 1N водного раствора соляной кислоты и экстрагируют метиленхлоридом. Органический экстракт выпаривают. Получают 3-циклопентилоксибензойную кислоту (0,864 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,51-1,75(м, 6Н), 1,8-2,0(м, 2Н), 4,8-4,86(м, 1Н), 7,12(д, 1Н), 7,34-7,49(м, 2Н), 7,46-7,49(м, 1Н), 12,89(с, 1Н).

e) Продукт реакции очищают хроматографией на колонке с обращенной фазой с двуокисью кремния, используя сначала воду и затем смеси метанола и воды со снижающейся полярностью в качестве элюента. Очищенное соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,48-1,62(м, 2Н), 1,64-1,78(м, 4Н), 1,8-1,95(м, 2Н), 2,04(с, 3Н), 2,23(с, 3Н), 2,45-2,5(м, 4Н), 3,2-3,35(м, 4Н), 3,81(с, 3Н), 7,06(д, 1Н), 7,39(д, 1Н), 7,48(д, 2Н), 7,57-7,63(м, 3Н), 7,77-7,82(м, 2Н), 8,07(с, 1Н), 10,17 (с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 568.

3-Циклопентилокси-4-метоксибензойная кислота, используемая в качестве исходного материала, коммерчески доступна от Maybridge International, Tintagel, Cornwall, United Kingdom, или может быть получена из этил-3-гидрокси-4-метоксибензоата по методике, аналогичной методике примечания d) выше, используемой для получения 3-циклопентилоксибензойной кислоты.

f) Продукт реакции очищают хроматографией на колонке с обращенной фазой с двуокисью кремния, используя сначала воду и затем смеси метанола и воды со снижающейся полярностью в качестве элюента. Очищенное соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДMCOd6) 2,04(с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 2,22(с, 3Н), 2,45-2,5(м, 4Н), 3,2-3,35(м, 4Н), 7,38-7,47(м, 3Н), 7,58-7,62(м, 3Н), 7,75-7,81(м, 3Н), 8,05-8,08(м, 2Н), 10,39 (с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 511.

g) Продукт реакции очищают хроматографией на колонке с обращенной фазой с двуокисью кремния, используя сначала воду и затем смеси метанола и воды со снижающейся полярностью в качестве элюента. Очищенное соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,02(с, 3Н), 2,22(с, 3Н), 2,43-2,5(м, 4Н), 2,98(с, 3Н), 3,21-3,3(м, 4Н), 7,4-7,48(м, 2Н), 7,52-7,62(м, 4Н), 7,78-7,82(м, 2Н), 7,88(д, 1Н), 7,92(с, 1Н), 8,06(с, 1Н), 10,55(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 561.

3-(N-Метилметансульфонамидо)бензойную кислоту, используемую в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

Метансульфонилхлорид (12,1 мл) добавляют к перемешиваемой смеси этил-3-аминобензоата (24,55 г), пиридина (14,42 мл) и метиленхлорида (300 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Смесь промывают последовательно водой, 1N водным раствором соляной кислоты и водой. Органическую фазу сушат (MgSO4) и выпаривают. Получают этил-3-метансульфонамидобензоат (35,2 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,3 (т, 3Н), 3,0(с, 3Н), 4,3(м, 2Н), 7,46(м, 2Н), 7,66(м, 1Н), 7,8(м, 1Н), 9,95(с, 1Н). Масс спектр: М-Н- 242.

Метилйодид (4,23 мл) добавляют к перемешиваемой смеси этил-3-метансульфонамидобензоата (15 г), карбоната цезия (22,12 г) и ДМФ (60 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой, сушат (MgSO4) и выпаривают. Получают этил-3-(N-метилметансульфонамидо)бензоат (14,87 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,32(т, 3Н), 2,95(с, 3Н), 3,26(с, 3Н), 4,32(м, 2Н), 7,55(т, 1Н), 7,68(м, 1Н), 7,87(м, 1Н), 7,92(м, 1Н). Масс спектр: M+H+ 258.

Смесь полученного соединения, 10N водного раствора гидроксида натрия (11,5 мл), этанола (150 мл) и воды (30 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Смесь выпаривают и к остатку добавляют 1N водный раствор соляной кислоты (125 мл), что приводит к образованию белого осадка, который выделяют, промывают последовательно водой и диэтиловым эфиром и сушат в вакууме при температуре 60°С. Получают 3-(N-метилметансульфонамидо)бензойную кислоту (9,72 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,94(с, 3Н), 3,26(с, 3Н), 7,52(т, 1Н), 7,65(м, 1Н), 7,84(м, 1Н), 7,91(м, 1Н). Масс спектр: М-Н- 228.

h) Продукт реакции очищают хроматографией на колонке с обращенной фазой с двуокисью кремния, используя сначала воду и затем смеси метанола и воды со снижающейся полярностью в качестве элюента. Очищенное соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,04(с, 3Н), 2,23(с, 3Н), 2,4-2,5(м, 6Н), 3,25-3,29(м, 4Н), 3,53(т, 2Н), 3,81(т, 2Н), 7,39-7,58(м, 4Н), 7,61(с, 1Н), 7,67-7,68(м, 2Н), 7,78-7,79(м, 2Н), 8,07 (с, 1Н), 10,43(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 573.

3-(1,1-Диоксидоизотиазолидин-2-ил)бензойную кислоту, используемую в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

3-Хлорпропансульфонилхлорид (5,1 г) по каплям добавляют к перемешиваемой смеси этил-3-аминобензоата (4,5 г), пиридина (2,423 мл), 4-диметиламинопиридина (0,03 г) и метиленхлорида (100 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 48 часов. Смесь промывают 2N водным раствором соляной кислоты и органическую фазу сушат (MgSO4) и выпаривают. Получают этил-3-(3-хлорпропансульфонамидо)бензоат (8,19 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,29 (т, 3Н), 2,19(м, 2Н), 3,24(т, 2Н), 3,72(т, 2Н), 4,31(м, 2Н), 7,47(м, 2Н), 7,68(м, 1Н), 7,83(м, 1Н), 10,12 (с, 1Н). Масс спектр: (М-Н)- 303 и 305.

Смесь полученного соединения, триэтиламина (7,3 мл) и этанола (120 мл) перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов. Смесь выпаривают. Остаток распределяют между метиленхлоридом и водой. Органическую фазу сушат (MgSO4) и выпаривают. Получают этил-3-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)бензоат (6,99 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,3(т, 3Н), 2,42(м, 2Н), 3,53(т, 2Н), 3,78(т, 2Н), 4,32(м, 2Н), 7,43(м, 1Н), 7,52(т, 1Н), 7,66(м, 1Н), 7,78(м, 1Н). Масс спектр: M+H+ 269.

Смесь части (6,87 г) полученного соединения, 10N водного раствора гидроксида натрия (5,1 мл), этанола (80 мл) и воды (14 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Смесь выпаривают и к остатку добавляют 1N водный раствор соляной кислоты (160 мл), что дает образование белого осадка, который выделяют, промывают последовательно водой и диэтиловым эфиром и сушат в вакууме при температуре 60°С. Получают 3-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)бензойную кислоту (5,45 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,43(м, 2Н), 3,5 (т, 2Н), 3,78(т, 2Н), 7,39(м, 1Н), 7,48(т, 1Н), 7,66(м, 1Н), 7,78(м, 1Н), 13,06(с, 1Н). Масс спектр: М-Н- 239.

i) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,04(с, 3Н), 2,48(с, 3Н), 2,78-2,88(м, 4Н), 3,15-3,19(м, 4Н), 3,28-3,42(м, 4Н), 3,73-3,77(м, 4Н), 7,1-7,18(м, 1Н), 7,35-7,42(м, 4Н), 7,51(с, 1Н), 7,65(с, 2Н), 7, 77-7, 8 (м, 2Н), 8,1 (с, 1Н), 10, 29 (с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 539.

3-Морфолинобензойную кислоту, используемую в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

Смесь этил-3-бромбензоата (1,92 мл), морфолина (1,25 мл), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (0,336 г), трет-бутоксида натрия (1,615 г) и трис(дибензилиденацетон)-дипалладия (0) (0,33 г) и толуола (25 мл) перемешивают и нагревают при температуре 90°С в атмосфере аргона в течение 18 часов. Реакицонную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и экстрагируют 1N водной соляной кислотой. Водную фазу подщелачивают концентрированным раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат (MgSO4) и выпаривают. Остаточное масло очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя 47:3 смесь метиленхлорида и метанола в качестве элюента. Получают N-(3-морфолинобензоил)морфолин (0,45 г).

Смесь полученного соединения, 5М раствора гидроксида натрия (2,5 мл) и бутанола (2 мл) перемешивают и нагревают при температуре 115°С в течение 18 часов. Смесь выпаривают и остаток подкисляют добавлением 1N водного раствора соляной кислоты (12,5 мл). Полученный осадок выделяют, промывают водой и сушат с получением 3-морфолинобензойной кислоты (0,15 г).

Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 3,1(т, 4Н), 3,73(т, 4Н), 7,19(д, 1Н), 7,32(д, 1Н), 7,38(т, 1Н), 7,42(с, 1Н).

j) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,05(с, 3Н), 2,26(с, 3Н), 2,47-2,53(м, 4Н), 3,2-3,3(м, 4Н), 7,42-7,48(м, 2Н), 7,62(с, 2Н), 7,76-7,8(м, 2Н), 7,93-8,07(м, 4Н), 7,93-8,07(м, 4Н), 10,64(с, 1H). Масс спектр: М+H+ 540.

k) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,97(с, 3Н), 2,18-2,28(м, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 2,62-2,78(м, 4Н), 3,2-3,41(м, 4Н), 3,7-3,92(м, 4Н), 5,04-5,14(м, 1H), 7,14(д, 1Н), 7,39-7,57(м, 5Н), 7,64(с, 2Н), 7,77-7,82(м, 2Н), 8,08(с, 1H), 10,35(с, 1H). Масс спектр: М+Н+ 540.

3-Тетрагидрофуранилоксибензойную кислоту, используемую в качестве исходного соединения, получают по методике, аналогичной методике примечания d), описанной выше, за исключением того, что вместо циклопентанола используют 3-гидрокситетра-гидрофуран.

l) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,05 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,5(м, 4Н), 3,28(м, 4Н), 3,88(с, 3Н), 7,06(т, 1Н), 7,18(д, 1Н), 7,4(д, 1Н), 7,5(м, 2Н), 7,62(м, 3Н), 7,74-7,81(м, 2Н), 8,1(с, 1Н), 10,29(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 484.

m) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,34(т, 3Н), 2,05(с, 3Н), 2,25(с, 3Н), 2,5(м, 4Н), 3,25(м, 4Н), 4,08(кв, 2Н), 7,14(м, 1Н), 7,39-7,55(м, 5Н), 7,64(м, 2Н), 7,8(м, 2Н), 8,1(с, 1Н), 10,36(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 498.

n) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,05 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,5-3,3(м, 8Н), 6,85(м, 1Н), 7,40-7,55(м, 3Н), 7,65(м, 3Н), 7,8(м, 3Н), 7,98(м, 1Н), 8,1(с, 1Н), 10,55(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 570.

о) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,86-1,98(м, 2Н), 2,04(с, 3Н), 2,25(с, 3Н), 2,42-2,5(м, 2Н), 2,62-2,66(м, 2Н), 3,15-3,19(м, 4Н), 3,53(т, 2Н), 3,58-3,64(м, 2Н), 3,72-3,76(м, 4Н), 7,1-7,18(м, 1Н), 7,24(с, 1Н), 7,34-7,44(м, 5Н), 7,58(д, 1Н), 7,76-7,82(м, 2Н), 7,96(с, 1Н), 10,29(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 553.

р) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,86-1,98(м, 2Н), 2,04(с, 3Н), 2,25(с, 3Н), 2,42-2,5(м, 2Н), 2,62-2,66(м, 2Н), 3,19-3,23(м, 4Н), 3,53(т, 2Н), 3,58-3,64(м, 2Н), 3,71-3,75(м, 4Н), 6,98(д, 1Н), 7,12(д, 1Н), 7,24(с, 1Н), 7,28(с, 1Н), 7,32-7,44(м, 2Н), 7,58(д, 1Н), 7,74-7,82(м, 2Н), 7,96(с, 1Н), 10,32(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 571.

3-Фтор-5-морфолинобензойную кислоту, используемую в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

Смесь этил-3-фтор-5-морфолинобензоата (Tetrahedron, 1999, 55, 13285-13300; 6,7 г), 10 М раствора гидроксида натрия (13,6 мл), воды (13,6 мл) и этанола (67 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 часов. Смесь концентрируют выпариванием и остаток подкисляют добавлением концентрированной соляной кислоты. Полученный осадок выделяют, промывают водой и сушат с получением 3-фтор-5-морфолинобензойной кислоты (5,7 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 3,16(т, 4Н), 3,71(т, 4Н), 7,01(м, 2Н), 7,27(с, 1Н).

q) Соединение имеет следующие характеристики Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,86-1,98(м, 2Н), 2,05(с, 3Н), 2,25(с, 3Н), 2,42-2,5(м, 2Н), 2,62-2,66(м, 2Н), 3,24-3,34(м, 4Н), 3,53(т, 2Н), 3,58-3,64(м, 2Н), 3,73-3,77(м, 4Н), 7,24(с, 1Н), 7,32-7,43(м, 3Н), 7,58(д, 1Н), 7,63(с, 1Н), 7,7(с, 1Н), 7,74(с, 1Н), 7,8(д, 1Н), 7,97(с, 1Н), 10,45(с, 1Н); Масс спектр: M+H+ 621.

r) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,86-1,98(м, 2Н), 2,05(с, 3Н), 2,25(с, 3Н), 2,42-2,5(м, 2Н), 2,62-2,66(м, 2Н), 3,53(т, 2Н), 3,58-3,64(м, 2Н), 6,61(с, 1Н), 7,04(с, 1Н), 7,24(с, 1Н), 7,38(д, 1Н), 7,42(д, 1Н), 7,52-7,6(м, 2Н), 7,78-7,92(м, 5Н), 7,98(с, 1Н), 8,24(с, 1Н), 10,49(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 534.

s) Остаток реакционной смеси очищают хроматографией на ионообменной колонке SCX isolute, используя сначала метанол и затем 99:1 смесь метанола и насыщенного водного раствора гидроксида аммония в качестве элюента. Полученное соединение растворяют в ацетоне и осаждают добавлением изогексана. Полученное соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,05(с, 3Н), 2,25(с, 3Н), 3,3-3,4(м, 4Н), 3,7-3,8(м, 4Н), 7,1-7,2(м, 1Н), 7,3-7,5(м, 7Н), 7,75-7,85(м, 3Н), 8,25(с, 1Н), 10,3(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 539.

3-(5-Амино-2-метилфенил)-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он, используемый в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

Оксалилхлорид (8,5 мл) по каплям добавляют к перемешиваемому раствору 3-хлор-2-нитробензойной кислоты (15,1 г) в смеси метиленхлорида (200 мл) и ДМФ (несколько капель), охлажденому до температуры 0°С. Смесь нагревают при температуре окружающей среды и перемешивают в течение еще 16 часов. Растворитель выпаривают. Остаток растворяют в метиленхлориде (300 мл) и по каплям добавляют к перемешиваемой смеси 2-метил-5-нитроанилина (10,6 г), триэтиламина (27,2 мл) и метиленхлорида (300 мл). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Осадок выделяют, промывают последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и диэтиловым эфиром и сушат в вакууме при температуре 40°С. Получают N-(2-метил-5-нитрофенил)-3-хлор-2-нитробензамид (14,2 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,37 (с, 3Н), 7,57(д, 1Н), 7,8-7,85(м, 1Н), 7,95-8,05(м, 3Н), 8,35(м, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 335.

Смесь полученного соединения и N-метилпиперазина (24,5 мл) перемешивают и нагревают при температуре 100°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и выливают в воду. Полученный осадок выделяют, промывают водой и сушат в вакууме при температуре 40°С. Получают N-(2-метил-5-нитрофенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитробензамид (11,8 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,2 (с, 3Н), 2,35-2,45(м, 7Н), 2,9-3,0(м, 4Н), 7,5-7,7(м, 4Н), 8,0-8,05(м, 1Н), 8,3(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 400.

Смесь полученного соединения, катализатора 10% палладия на углероде (1,2 г) и метанола (600 мл) перемешивают в атмосфере водорода до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривют. Полученное соединение очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния, используя 4:1 смесь метиленхлорида и метанола в качестве элюента. Получают N-(5-амино-2-метилфенил)-2-амино-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид (7,36 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,0(с, 3Н), 2,2(с, 3Н), 2,75-2,85(м, 4Н), 4,85(с, 2Н), 6,0(с, 2Н), 6,35-6,4(м, 1Н), 6,57(м, 2Н), 6,85(д, 1Н), 7,07(д, 1Н), 7,45(д, 1Н), 9,35(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 340.

Смесь части (4 г) полученного соединения, триэтилортоформиата (3,92 мг), ледяной уксусной кислоты (0,34 мл) и этанола (72 мл) перемешивают и нагревают при температуре 80°С в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждают и выпаривают. Остаток растворяют в воде, подщелачивают добавлением бикарбоната натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Органический экстракт выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния, используя 20:1 смесь метиленхлорида и метанола в качестве элюента. Получают 3-(5-амино-2-метилфенил)-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (4,1 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,85(с, 3Н), 2,2 (с, 3Н), 2,5-2,6(м, 4Н), 5,15(с, 2Н), 6,5(д, 1Н), 6,6-6,65(м, 1Н), 7,0(д, 1Н), 7,3(д, 1Н), 7,42(т, 1Н), 7,75(д, 1Н), 8,15(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 350.

t) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,05(с, 3Н), 2,25(с, 3Н), 3,2-3,25(м, 4Н), 3,7-3,8(м, 4Н), 6,95-7,0(м, 1Н), 7,1-7,15(м, 1Н), 7,3-7,4(м, 2Н), 7,4-7,5(м, 2Н), 7,75-7,8(м, 3Н), 8,25(с, 1Н), 10,33(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 557.

u) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,05(с, 3Н), 2,25(с, 3Н), 3,7-3,8(м, 4Н), 7,3-7,5(м, 4Н), 7,6-7,85(м, 5Н), 8,25(с, 1Н), 10,48(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 607.

v) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,05(с, 3Н), 2,25(с, 3Н), 6,6-6,65(м, 1Н), 7,05(м, 1Н), 7,3-7,35(м, 1Н), 7,4-7,5(м, 2Н), 7,5-7,6(м, 1Н), 7,75-7,95(м, 6Н), 8,25-8,3(м, 2Н), 10,5(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 520.

w) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,05(с, 3Н), 2,25(с, 3Н), 7,3-7,4(м, 3Н), 7,4-7,5(м, 2Н), 7,55-7,65(м, 1Н), 7,75-7,95(м, 7Н), 8,18(с, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 10,48(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 548.

Пример 12

По методике примера 1 или примера 2 подходящий 2-аминобензамид подвергают взаимодействию с триэтилортоформиатом или триэтилортоацетатом с получением соединеий, представленных в таблице VI.

Таблица VI
№	(R1)m	(R2)n	R3	(R)p	Прим.
1	8-морфолино	4-метил	Н	3-(4-метилпиперазин-1-	а
				ил)метил
2	8-морфолино	4-метил	метил	3-(4-метилпиперазин-1 -	b
				ил)метил

Примечания

а) Реакционную смесь нагревают при температуре 70°С в течение 48 часов. Соединение имеет следующие характеристики.

Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,1(с, 3Н), 2,2-2,45(м, 11Н), 3,5(с, 2Н), 3,7-3,8(м, 4Н), 7,3-7,35(м, 2Н), 7,4-7,55(м, 4Н), 7,55-7,6(м, 1Н), 7,8(д, 1Н), 7,8-7,9(м, 2Н), 8,3(с, 1Н), 10,0(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 553.

N-{3-[3-(4-Метилпиперазин-1-илметил)бензамидо]-4-метилфенил)-2-амино-3-морфолинобензамид, используемый в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

3-Хлорметилбензоилхлорид (24,8 мл) добавляют к перемешиваемой смеси 2-метил-5-нитроанилина (26,6 г), триэтиламина (49 мл) и метиленхлорида (800 мл) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Осадок выделяют, промывают 1N водным раствором соляной кислоты и диэтиловым эфиром и сушат в вакууме при температуре 40°С. Получают 3-хлорметил-N-(2-метил-5-нитрофенил)бензамид (43,5 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,38(с, 3Н), 2,85(с, 2Н), 7,53-7,58(м, 2Н), 7,67(д, 1Н), 7,95(д, 1Н), 8,01-8,04(м, 2Н), 8,32(с, 1Н), 10,19(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 305.

1-Метилпиперазин (8,03 мл) добавляют к перемешиваемой смеси части (20 г) полученного соединения, карбоната калия (18,2 г) и ацетона (750 мл) и смесь нагревают при температуре 54°С и перемешивают в течение 16 часов. Полученный раствор выпаривают и остаток растворяют в метиленхлориде. Органический раствор промывают водой и выпаривают. Получают N-(2-метил-5-нитрофенил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамид (26,4 г).

Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,06(с, 3Н), 2,12(с, 3Н), 2,31-2,37(м, 8Н), 3,52(с, 2Н), 7,48-7,57(м, 3Н), 7,87(д, 2Н), 8,01(м, 1Н), 8,33(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 369.

Железный порошок добавляют к перемешиваемой смеси части (18,0 г) полученного соединения, этанола (500 мл), воды (50 мл) и уксусной кислоты (10 мл). Полученную смесь перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. Добавляют воду (50 мл) и смесь подщелачивают добавлением карбоната натрия. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. Остаток растирают под водой и полученное твердое вещество выделяют и сушат в вакууме при температуре 40°С. Получают N-(5-амино-2-метилфенил)-3-(4-метипиперазин-1-илметил)бензамид (11,1 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,03(с, 3Н), 2,13(с, 3Н), 2,24-2,4(м, 8Н), 3,5(с, 2Н), 4,86(с, 2Н), 6,35(д, 1Н), 6,57(с, 1Н), 6,86(д, 1Н), 7,40-7,48(м, 2Н), 7,78-7,83(м, 2Н), 9,57(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 339.

Оксалилхлорид (0,83 мл) добавляют к смеси 3-хлор-2-нитробензойной кислоты (1,45 г), метиленхлорида (30 мл) и нескольких капель ДМФ, охлажденной до температуры 0°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Смесь выпаривают. Остаток растворяют в метиленхлориде (10 мл) и добавляют часть (5 мл) раствора к смеси N-(5-амино-2-метилфенил)-3-(4-метипиперазин-1-илметил)бензамида (1,01 г), триэтиламина (1 мл) и метиленхлорида (20 мл). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь выпаривают и остаток разделяют между метиленхлоридом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат (MgSO4) и выпаривают. Получают N-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил) бензамидо] -4-метилфенил}-3-хлор-2-нитробензамид (1,69 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,15(с, 3Н), 2,2(с, 3Н), 2,2-2,4(м, 8Н), 3,5(с, 2Н), 7,2-7,3(м, 1Н), 7,4-7,5(м, 3Н), 7,7-7,95(м, 6Н), 9,9(с, 1Н), 10,78(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 522.

Смесь полученного соединения и морфолина (2,71 мл) перемешивают и нагревают при температуре 105°С в течение 16 часов. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и выливают в воду. Осадок выделяют, промывают водой и распределяют между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и метиленхлоридом. Органическую фазу сушат (MgSO4) и выпаривают. Получают N-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамидо]-4-метилфенил}-2-нитро-3-морфолинобензамид (1,47 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,15(с, 3Н), 2,2(с, 3Н), 2,2-2,45(м, 8Н), 2,85-2,95(м, 4Н), 3,5(с, 2Н), 3,6-3,7(м, 4Н), 7,2(д, 1Н), 7,4-7,5(м, 3Н), 7,5-7,6(м, 1Н), 7,6-7,7(м, 2Н), 7,75(с, 1Н), 7,8-7,9(м, 2Н), 9,9(с, 1Н), 10,62(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 573.

Смесь полученного соединения, железного порошка (1,435 г), этанола (25,7 мл), воды (2,57 мл) и ледяной уксусной кислоты (0,52 мл) перемешивают и нагревают при температуре 95°С в течение 8 часов. Полученную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и подщелачивают до рН 9 добавлением бикарбоната натрия. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат (MgSO4) и выпаривают. Полученный материал растворяют в этилацетате и осаждают добавлением изогексана. Твердое вещество выделяют. Получают N-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамидо]-4-метилфенил}-2-амино-3-морфолинобензамид (0,95 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,1(с, 3Н), 2,2(с, 3Н), 2,2-2,4(м, 8Н), 2,75-2,8(м, 4Н), 3,5(с, 2Н), 3,7-3,8(м, 4Н), 6,05(с, 2Н), 6,6(т, 1Н), 7,1(д, 1Н), 7,2(д, 1Н), 7,4-7,5(М, 4Н), 7,8(д, 1Н), 7,8-7,9(м, 2Н), 9,85(с, 1Н), 9,95(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 543.

b) Реакционную смесь нагревают до 70° в течение 48 часов. Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,1(с, 3Н), 2,2(с, 3Н), 2,2-2,4(м, ПН), 3,5(с, 2Н), 3,7-3,85(м, 4Н), 7,2-7,3(м, 2Н), 7,3-7,5(м, 5Н), 7,65(д, 1Н), 7,8-7,9(м, 2Н), 10,0(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 567.

Пример 13

Используя методику, аналогичную методике примера 1 или примера 2, подходящий 2-аминобензамид подвергают взаимодействию с триэтилортоформиатом или триэтилортоацетатом с получением соединений, описанных в таблице VII. В каждом случае продукт реакции очищают хроматографией на ионообменной колонке isolute SCX, используя сначала метанол, а затем 99:1 смесь этанола и насыщенного водного раствора гидроксида аммония в качестве элюента.

Таблица VII

№	(R1)m	R3	(R)p	Прим.
1	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	метил	3-фтор-5-морфолино	а
2	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	Н	3-фтор-5-морфолино	b
3	6-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]	метил	3-фтор-5-морфолино	с
4	6-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]	Н	3-фтор-5-морфолино	d
5	6-(3- диметиламинопропиламино)	метил	3-фтор-5-морфолино	е
6	6-(3-диметиламинопропиламино)	Н	3-фтор-5-морфолино	f
7	6-[N-(3-метиламинопропил)-N-метиламино]	метил	3-фтор-5-морфолино	g
8	6-[N-(3-метиламинопропил)-N-метиламино]	Н	3-фтор-5-морфолино	h

Примечания

а) Соединение имеет следующие характеристики. Масс спектр: М+Н+ 591.

3-[2-Амино-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамидо]-4-хлор-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)бензамид, используемый в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

Смесь 3,5-дифторнитробензола (31,1 г) и морфолина (85,2 г) перемешивают и нагревают при температуре 100°С в течение 66 часов. Смесь выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя 4:1 смесь изогексана и этилацетата в качестве элюента. Получают 3-фтор-5-морфолинонитробензол (33,3 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 3,2-3,3(м, 4Н), 3,6-3,8(м, 4Н), 7,25(м, 1Н), 7,37(м, 1Н), 7,5(м, 1Н).

Смесь полученного соединения, 10% палладия на углероде (3,3 г) и этанола (1400 мл) перемешивают при атмосферном давлении водорода в течение 16 часов. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают с получением 3-фтор-5-морфолиноанилина (27,5 г).

Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,9-3,05(м, 4Н), 3,6-3,7(м, 4Н), 5,15(с, 2Н), 5,75-5,9(м, 3Н).

Раствор 4-хлор-3-нитробензоилхлорида (41,2 г) в метиленхлориде (120 мл) добавляют к смеси 3-фтор-5-морфолиноанилина (27 г), триэтиламина (52,6 мл) и метиленхлорида (600 мл), охлажденной на ледяной бане. Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь выпаривают. Добавляют метиленхлорид и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и полученный осадок отделяют, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме. Получают 4-хлор-3-нитро-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)бензамид (36,1 г). Спектр ЯМР (ДМСОd6) 3,05-3,15(м, 4Н), 3,7-3,75(м, 4Н), 6,5-6,6(м, 1Н), 7,1-7,2(м, 2Н), 7,95(д, 1Н), 8,2-8,3(м, 1Н), 8,6(с, 1Н).

Смесь полученного соединения, порошка железа (50,6 г), ледяной уксусной кислоты (19 мл), воды (95 мл) и этанола (600 мл) перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют воду. Смесь осторожно подщелачивают до рН 9 добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением 3-амино-4-хлор-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)бензамида (24,3 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 3,0-3,1(м, 4Н), 3,7-3,75 (м, 4Н), 5,6 (с, 1Н), 6,45-6,55(м, 1Н), 7,0-7,2(м, 3Н), 7,3-7,35(м, 2Н), 10,09(ш с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 350.

Оксалилхлорид (1,05 мл) по каплям добавляют к перемешиваемой смеси 5-хлор-2-нитробензойной кислоты (2,08 г), метиленхлорида (100 мл) и ДМФ (несколько капель), охлажденной до температуры 0°С. Смесь нагревают при температуре окружающей среды и перемешивают в течение 4 часов. Смесь выпаривают и остаток растворяют в метиленхлориде (10 мл) и по каплям добавляют к перемешиваемой смеси 3-амино-4-хлор-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)бензамида (3,0 г) и пиридина (40 мл). Полученную смесь нагревают при температуре 80°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в метиленхлориде (50 мл) и воде (50 мл) и перемешивают в течение 1 часа. Полученное твердое вещество фильтруют, промывают водой и диэтиловым эфиром и сушат в вакууме при температуре 40°С. Получают 4-хлор-3-(5-хлор-2-нитробензамидо)-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)бензамид (1,07 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 3,09-3,14(м, 4Н), 3,69-3,74(м, 4Н), 6,58(д, 1Н), 7,15-7,2(м, 2Н), 7,71(д, 1Н), 7,82-7,92(м, 3Н), 8,2(д, 1Н), 8,29(с, 1Н), 10,37(с, 1Н), 10,61(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 533 и 535.

Часть (0,8 г) полученного соединения растворяют в 1-метилпиперазине (3 мл) и смесь перемешивают и нагревают при температуре 100°С в течение 16 часов. Смесь охлаждают и выливают в воду. Полученное твердое вещество выделяют, промывают последовательно водой и диэтиловым эфиром и сушат в вакууме при температуре 40°С. Получают 4-хлор-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)- 2-нитробензамидо]бензамид (0,803 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,21(с, 3Н), 2,4-2,45(м, 4Н), 3,08-3,13(м, 4Н), 3,46-3,5(м, 4Н), 3,69-3,74(м, 4Н), 6,58(д, 1Н), 6,84(с, 1Н), 7,0-7,2(м, 4Н), 7,68(д, 1Н), 7,80(д, 1Н), 8,04(д, 1Н), 8,36 (с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 597.

Порошок железа (0,726 г) добавляют к перемешиваемой суспензии 4-хлор-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитробензамидо]бензамида (0,76 г), воды (2 мл), уксусной кислоты (0,5 мл) и этанола (15 мл) и полученную смесь перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Добавляют воду (80 мл) и смесь подщелачивают добавлением карбоната натрия. Полученную смесь фильтруют через диатомовую землю и отделенные твердые вещества промывают последовательно метиленхлоридом и метанолом. Объединенные фильтраты выпаривают и остаток растирают под этилацетатом. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают с получением 3-[2-амино-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамидо]-4-хлор-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)бензамида (0,385 г). Масс спектр: М+Н+ 567.

b) Соединение имеет следующие характеристики. Масс спектр: М+Н+ 577.

c) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,6-1,7(м, 2Н), 2,09 (с, 3Н), 2,11 (с, 6Н), 2,21(т, 2Н), 2,96(с, 3Н), 3,06-3,14(м, 4Н), 3,37-3,43(м, 2Н), 3,69-3,8(м, 4Н), 6,56(д, 1Н), 7,09(с, 1Н), 7,15-7,19(м, 2Н), 7,32-7,38(м, 1Н), 7,53(д, 1Н), 7,9(д, 1Н), 8,09(д, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 10,31(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 607.

3-{2-Амино-5-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]бензамидо}-4-хлор-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)бензамид, используемый в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

Смесь 4-хлор-3-(5-хлор-2-нитробензамидо)-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)бензамида (0,8 г) и N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламина (3 мл) перемешивают и нагревают при температуре 100°С в течение 16 часов. Смесь охлаждают и выливают в воду. Полученное твердое вещество выделяют, промывают последовательно водой и диэтиловым эфиром и сушат в вакууме при температуре 40°С. Получают 4-хлор-3-{5-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]-2-нитробензамидо}-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)бензамид. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,62-1,74(м, 2Н), 2,12(с, 6Н), 2,21(т, 2Н), 3,08(с, 3Н), 3,1-3,13(м, 4Н), 3,52(т, 2Н), 3,71-3,74(м, 4Н), 6,68(д, 1Н), 6,78(с, 1Н), 6,84(д, 1Н), 7,16-7,20(м, 2Н), 7,68(д, 1Н), 7,82(д, 1Н), 8,04(д, 1Н), 8,31(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 613 и 615.

Используя методику, аналогичную методике последнего параграфа примечания а), представленного выше, в части, касающейся получения исходных материалов, 4-хлор-3-{5-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]-2-нитробензамидо}-N -(3-фтор-5-морфолинофенил)бензамид восстанавливают с получением 3-{2-амино-5-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]бензамидо}-4-хлор-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)бензамида. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,54-1,62(м, 2Н), 2,1(с, 6Н), 2,18-2,22(м, 2Н), 2,77(с, 3Н), 3,09-3,16(м, 4Н), 3,18-3,22(м, 2Н), 3,7-3,74(м, 4Н), 6,57(д, 1Н), 6,7(д, 1Н), 6,84(д, 1Н), 7,08-7,24(м, 3Н), 7,7(д, 1Н), 7,8(д, 1Н), 8,27 (с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 583.

d) Соединение имеет следующие характеристики. Масс спектр: М+Н+ 593.

е) Соединение имеет следующие характеристики. Масс спектр: М+Н+ 593.

3-[2-Амино-5-(3-диметиламинопропиламино)бензамидо]-4-хлор-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)бензамид, используемый в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

Используя методику, аналогичную той, что описана в шестом параграфе части примечания а), представленного выше, относящейся к получению исходных материалов, 4-хлор-3-(5-хлор-2-нитробензамидо)-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)бензамид подвергают взаимодействию с 3-диметиламинопропиламином с получением 4-хлор-3-[5-(3-диметиламинопропиламино)-2-нитробензамидо]-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)бензамида с 76% выходом. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,62-1,74(м, 2Н), 2,12(с, 6Н), 2,27(т, 2Н), 3,08-3,13(м, 4Н), 3,18-3,22(м, 2Н), 3,69-3,74(м, 4Н), 6,58(д, 1Н), 6,67(м, 2Н), 7,15-7,2(м, 2Н), 7,42(т, 1Н), 7,69(д, 1Н), 7,68(д, 1Н), 7,82(д, 1Н), 8,04(д, 1Н), 8,26(с, 1Н), 10,32(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 599.

Используя методику, аналогичную методике последнего параграфа примечания а), представленного выше, в части, касающейся получения исходных материалов, 4-хлор-3-[5-(3-диметиламинопропиламино)-2-нитробензамидо]-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)бензамид восстанавливают с получением требуемого исходного соединения. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,62-1,78(м, 2Н), 2,15(с, 6Н), 2,33(т, 2Н), 2,99(т, 2Н), 3,09-3,13(м, 4Н), 3,69-3,74(м, 4Н), 6,56(д, 1Н), 6,66(с, 2Н), 6,94(с, 1Н), 7,15-7,22(м, 3Н), 7,68(Д, 1Н), 7,78(д, 1Н), 8,32(с, 1Н), 10,29 (с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 569.

f) Соединение имеет следующие характеристики. Масс спектр: М+Н+ 579.

g) Соединение имеет следующие характеристики. Масс спектр: M+H+ 593.

3-{2-Амино-5-[N-(3-метиламинопропил)-N-метиламино]бензамидо}-4-хлор-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)бензамид, используемый в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

Используя методику, аналогичную той, что описана в шестом параграфе части примечания а), представленного выше, относящейся к получению исходных материалов, 4-хлор-3-(5-хлор-2-нитробензамидо)-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)бензамид подвергают взаимодействию с N-(3-метиламинопропил)-N-метиламином с получением 4-хлор-3-(5-хлор-2-нитробензамидо)-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)бензамида. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,62-1,74(м, 2Н), 2,25(с, 3Н), 2,46-2,49(м, 2Н), 3,07(с, 3Н), 3,12(т, 2Н), 3,55(т, 2Н), 3,69-3,74(м, 4Н), 6,58(д, 1Н), 6,79(с, 1Н), 6,86(д, 1Н), 7,16-7,2(м, 2Н), 7,69(д, 1Н), 7,82(д, 1Н), 8,12(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 599.

Используя методику, аналогичную методике последнего параграфа примечания а), представленного выше, в части, касающейся получения исходных материалов, 4-хлор-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)-3-{5-[N-(3-метиламинопропил)-N-метиламино]-2-нитробензамидо}бензамид восстанавливают с получением 3-{2-амино-5-[N-(3-метиламинопропил)-N-метиламино]бензамидо}-4-хлор-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)бензамида. Масс спектр: M+H+569 и 571.

h) Соединение имеет следующие характеристики. Масс спектр: М+Н+ 579.

Пример 14

3-{3-[N-(3-Фтор-5-морфолинофенил)карбамоил]ДМС]Od}-8-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]-3,4-дигидрохиназолин-4-он

Используя методику, аналогичную методике примера 1, 3-{2-амино-3-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]бензамидо}-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)бензамид подвергают взаимодействию с триэтилортоформиатом. Продукт реакции очищают хроматографией на ионообменной колонке isolute SCX, используя сначала метанол, затем 99:1 смесь метанола и насыщенного водного раствора гидроксида аммония в качестве элюента. Получают указанное в заголовке соединение. Масс спектр: М+Н+ 559.

3-{2-Амино-3-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]бензамидо}-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)бензамид, используемый в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

Оксалилхлорид (0,51 г) по каплям добавляют к перемешиваемой смеси 3-хлор-2-нитробензойной кислоты (0,694 г), метиленхлорида (50 мл) и ДМФ (несколько капель), охлажденной до температуры 0°С. Смесь нагревают при температуре окружающей среды и перемешивают в течение 4 часов. Смесь выпаривают и остаток растворяют в метиленхлориде (10 мл) и по каплям добавляют к перемешиваемой смеси 3-амино-4-хлор-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)бензамида (1,0 г) и пиридина (20 мл). Полученную смесь нагревают при температуре 80°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в метиленхлориде (50 мл) и воде (50 мл) и перемешивают в течение 1 часа. Полученное твердое вещество фильтруют, промывают водой и диэтиловым эфиром и сушат в вакууме при температуре 40°С. Получают 4-хлор-3-(3-хлор-2-нитробензамидо)-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)бензамид (1,07 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 3,09-3,13(м, 4Н), 3,5-3,74(м, 4Н), 6,48(д, 1Н), 7,14-7,21(м, 2Н), 7,63(д, 1Н), 7,7-7,77(м, 2Н), 7,89(д, 1Н), 8,04(д, 1Н), 8,14(с, 1Н), 10,27(с, 1Н), 10,8 (с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 533 и 535.

Смесь 4-хлор-3-(3-хлор-2-нитробензамидо)-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)бензамида (0,51 г) и N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламина (2 мл) перемешивают и нагревают при температуре 100°С в течение 16 часов. Смесь охлаждают и выливают в воду. Полученное твердое вещество выделяют, промывают последовательно водой и диэтиловым эфиром и сушат в вакууме при температуре 40°С. Получают 4-хлор-3-{3-(N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]-2-нитробензамидо}-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)бензамид (0,45 г) Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,48-1,58 (м, 2Н), 2,07 (с, 6Н), 2,15(т, 2Н), 2,69(с, 3Н), 3,03(т, 2Н), 3,08-3,15(м, 4Н), 3,7-3,75(м, 4Н), 6,74(д, 1Н), 7,15-7,2(м, 2Н), 7,44(д, 1Н), 7,52-7,64(д, 2Н), 7,7(д, 1Н), 7,82(д, 1Н), 8,08(с, 1Н), 10,32(с, 1Н). Масс спектр: M+H+613 и 615.

Смесь части (0,25 г) полученного соединения, 10% палладия на углероде (0,025 г) и метанола (25 мл) перемешивают в атмосфере водорода. После прекращения поглощения водорода катализатор удаляют фильтрацией через диатомовую землю и фильтрат выпаривают. Продукт реакции очищают хроматографией на ионообменной колонке isolute SCX, используя сначала метанол, затем 99:1 смесь метанола и насыщенного водного раствора гидроксида аммония в качестве элюента. Получают 3-{2-амино-3-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]бензамидо}-N-(3-фтор-5-морфолинофенил)бензамид (0,102 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,58-1,62(м, 2Н), 2,09(с, 6Н), 2,25(т, 2Н), 2,56(с, 3Н), 2,77(т, 2Н), 3,09-3,13(м, 6Н), 3,7-3,73(м, 4Н), 6,39(с, 1Н), 6,48-6,64(м, 3Н), 7,08-7,24(м, 4Н), 7,4-7,5(м, 1Н), 7,62(д, 1Н), 7,92(д, 1Н), 8,26(с, 1Н), 10,14(с, 1Н), 10,22(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 549.

Пример 15

3-[5-(2-Хлорпирид-4-илкарбониламино)-2-метилфенил]-6-(4-метилгомопиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он

Используя методику, аналогичную методике примера 5, 3-(5-амино-2-метилфенил)-6-(4-метилгомопиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он подвергают взаимодействию с 2-хлорпиридин-4-карбонилхлоридом с получением указанного в заголовке соединения. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,84-1,96 (м, 2Н), 2,06(с, 3Н), 2,29(с, ЗН), 2,42-2,49(м, 2Н), 2,62-2,68(м, 2Н), 3,53(т, 2Н), 3,58-3,64(м, 2Н), 7,22(д, 1Н), 7,34(м, 1Н), 7,44(м, 1Н), 7,58(д, 1Н), 7,73-7,78(м, 2Н), 7,82-7,86(м, 1Н), 7,96-7,98(м, 2Н), 8,50-8,62(м, 1H), 10,68(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 503 и 505.

3-(5-Амино-2-метилфенил)-6-(4-метилгомопиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он, используемый в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

Смесь N-(2-метил-5-нитрофенил)-5-хлор-2-нитробензамида (5 г), N-метилгомопиперазина (9,28 мл) и ДМСО (4 мл) перемешивают и нагревают при температуре 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и выливают в воду. Полученный осадок отделяют, промывают водой и диэтиловым эфиром и сушат в вакууме при температуре 40°С. Получают N-(2-метил-5-нитрофенил)-5-(4-метилгомопиперазин-1-ил)-2-нитробензамид (5,42 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,82-1,96(м, 2Н), 2,26(с, 3Н), 2,38(с, 3Н), 2,42-2,52(м, 2Н), 2,61-2,65(м, 2Н), 3,59-3,63(м, 2Н), 3,67-3,71(м, 2Н), 6,84-6,93(м, 2Н), 7,52(д, 1Н), 7,98(д, 1Н), 8,05(д, 1Н), 8,55(с, 1Н), 10,13(с, 1Н); Масс спектр: M+H+ 414.

Смесь полученного соединения, катализатора 10% палладия на углероде (0,54 г) и метанола (150 мл) перемешивают в атмосфере водорода до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Получают N-(5-амино-2-метилфенил)-2-амино-5-(4-метилгомопиперазин-1-ил)бензамид (3,64 г) Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,8-1,92(м, 2Н), 2,04(с, 3Н), 2,25(с, 3Н), 2,42-2,48(м, 2Н), 2,57-2,60(м, 2Н), 3,34-3,39(м, 2Н), 3,4-3,45(м, 2Н), 4,85(с, 2Н), 5,46(с, 2Н), 6,37(д, 1Н), 6,62-6,74(м, 3Н), 6,84(д, 1Н), 6,94(с, 1Н), 9,46(д, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 354.

Смесь полученного соединения, триэтилортоформиата (3,41 мл), ледяной уксусной кислоты (0,3 мл) и этанола (75 мл) перемешивают и нагревают при температуре 70°С в течение 16 часов. Добавляют 1N водный раствор соляной кислоты (20,6 мл) и смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 3 часов. Полученную смесь выпаривают. Остаток растворяют в воде, подщелачивают добавлением бикарбоната натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Органический экстракт выпаривают с получением 3-(5-амино-2-метилфенил)-6-(4-метилгомопиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (3,78 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,86(с, 3Н), 1,89-1,92(м, 2Н), 2,24(с, 3Н), 2,44-2,49(м, 2Н), 2,6-2,63(м, 2Н), 3,49-3,53(м, 2Н), 3,58-3,62(м, 2Н), 5,14(с, 2Н), 6,46(с, 1Н), 6,6(д, 1Н), 7,01(д, 1Н), 7,22(с, 1Н), 7,32(д, 1Н), 7,55(д, 1Н), 7,86(д, 1Н). Масс спектр: M+H+ 364.

Пример 16

3-[5-(3,5-Дифторбензамидо)-2-метилфенил]-6-(4-метилгомопиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он

Используя методику примера 5, 3-(5-амино-2-метилфенил)-6-(4-метилгомопиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он подвергают взаимодействию с 3,5-дифторбензоилхлоридом с получением указанного в заголовке соединения. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,84-1,96(м, 2Н), 2,05(с, 3Н), 2,25(с, 3Н), 2,42-2,5(м, 2Н), 2,62-2,64(м, 2Н), 3,53(т, 2Н), 3,58-3,64(м, 2Н), 7,24(д, 1Н), 7,38(м, 1Н), 7,40-7,44(м, 1Н), 7,48-7,54(м, 1Н), 7,58(д, 1Н), 7,64-7,67(м, 2Н), 7,75-7,78(м, 2Н), 7,96(с, 1Н), 10,49(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 504.

Пример 17

Используя методику примера 10, подходящий 3-(5-амино-2-метилфенил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он подвергают взаимодействию с подходящей карбоновой кислотой с получением соединений, описанных в таблице VIII.

Таблица VIII
	(R1)m	Q	Прим.
1	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	1-флуоренил	а
2	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	3,4-метилендиоксифенил	b
3	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	3,4-триметилендиоксифенил	с
4	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	2,3-дигидробензофуран-7-ил	d
5	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-ил	е
6	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	2,2-диметилхроман-6-ил	f
7	6-(4-метилгомопиперазин-1-ил)	дибензофуран-4-ил	g
8	6-(4-метилгомопиперазин-1-ил)	1-флуоренил	h
9	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	5-(3-хлорфенил)фуран-2-ил	i
10	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	5-(4-хлорфенил)фуран-2-ил	j
11	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	5-(4-хлорфенил)тиен-2-ил	k
12	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	4-(4-хлорфенил)тиен-2-ил	l
13	6-(4-метилпиперазин-1-ил)	4-(4-метоксифенил)тиен-2-ил	m
14	6-(4-метилпиперазин-1 -ил)	3-фенилизотиазол-5-ил	n
15	8-(4-метилпиперазин-1-ил)	дибензофуран-4-ил	о
16	8-(4-метилпиперазин-1-ил)	1-флуоренил	p
17	6-пиперазин-1-ил	1-флуоренил	q
18	6-пиперазин-1-ил	дибензофуран-4-ил	r

Примечания

a) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,05(с, 3Н), 2,23(с, 3Н), 2,47-2,5(м, 4Н), 3,2-3,3(м, 4Н), 4,18(с, 2Н), 7,3-7,48(м, 4Н), 7,5-7,63(м, 4Н), 7,75(д, 1Н), 7,8(д, 1Н), 7,87(с, 1Н), 7,95(д, 1Н), 8,08-8,11(м, 2Н), 10,49(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 542.

b) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,05(с, 3Н), 2,25(с, 3Н), 2,50(м, 4Н), 3,26(м, 4Н), 6,12(с, 2Н), 7,06(д, 1Н), 7,41(д, 1Н), 7,49(д, 2Н), 7,58(м, 1Н), 7,65(д, 2Н), 7,88(м, 2Н), 8,08(с, 1Н), 10,23(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 498.

c) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,05 (с, 3Н), 2,15(м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 2,5-3,35(м, 8Н), 4,2(м, 4Н), 7,6(д, 1Н), 7,4(д, 1Н), 7,48(с, 1Н), 7,55-7,65(м, 4Н), 7,76-7,85(м, 2Н), 8,1(с, 1Н), 10,26(с, 1Н).

Масс спектр: М+Н+ 526.

d) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,05(с, 3Н), 2,3(с, 3Н), 2,55(м, 4Н), 3,25(м, 2Н), 3,3(м, 4Н), 4,75(т, 2Н), 6,98(м, 1Н), 7,39-7,49(м, 3Н), 7,58-7, 65 (м, 3Н), 7,8(м, 2Н), 8,1 (с, 1Н), 9, 9 (с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 496.

e) 2-Метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновую кислоту, используемую в качестве исходного соединения, получают, как описано в Monatschefte fur Chemie, 1990, 121, 883-891. Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,50(м, 3Н), 2,05(с, 3Н), 2,25(с, 3Н), 2,55(м, 4Н), 3,28(м, 4Н), 3,39(м, 2Н), 5,12(м, 1Н), 6,98(с, 1Н), 7,41(д, 2Н), 7,49(c, 1H), 7,61(м, 3Н), 7,8(м, 2Н), 8,1(с, 1H), 9,87(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 510.

f) 2,2-Диметилхроман-6-карбоновую кислоту, используемую в качестве исходного соединения, получают, как описано в Tetrahedron, 1982, 38, 3673-3677. Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,30(м, 6Н), 1,79(м, 2Н), 2,05(с, 3Н), 2,25(с, 3Н), 2,5(м, 4Н), 2,8(м, 2Н), 3,3(м, 4Н), 6,8(д, 1Н), 7,38(м, 1Н), 7,46(м, 1Н), 7,62(м, 2Н), 7,69-7,98(м, 4Н), 8,09(с, 1Н), 10,18(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 538.

g) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,84-1,94(м, 2Н), 2,07(с, 3Н), 2,25(с, 3Н), 2,42-2,5(м, 2Н), 2,62-2,66(м, 2Н), 3,53(т, 2Н), 3,58-3,64(м, 2Н), 7,26(с, 1Н), 7,38(д, 1Н), 7,4-7,5(м, 2Н), 7,51-7,61(м, 3Н), 7,78-7,86(м, 4Н), 8,01(с, 1Н), 7,92-7,99(м, 2Н), 8,22(д, 1Н), 8,38(д, 1Н), 10,59(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 558.

h) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,86-1, 98 (м, 2Н), 2,06 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,42-2,5(м, 2Н), 2,62-2,66(м, 2Н), 3,53(т, 2Н), 3,58-3,64(м, 2Н), 4,12(с, 2Н), 7,24(с, 1Н), 7,32-7,43(м, 4Н), 7,52-7,61(м, ЗН), 7,72(д, 1Н), 7,8(д, 1Н), 7,85(с, 1Н), 7,92-7,99(м, 2Н), 8,18(д, 1Н), 10,49 (с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 556.

i) 5-(3-Хлорфенил)фуран-2-карбоновую кислоту, используемую в качестве исходного соединения, получают, как описано в Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 2420-2430. Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,05 (с, 3Н), 2,22(с, 3Н), 2,47-2,5(м, 4Н), 3,25-3,35(м, 4Н), 7,28(д, 1Н), 7,38-7,48(м, 5Н), 7,62(с, 2Н), 7,76(с, 1Н), 7,84(м, 1Н), 7,9(д, 1Н), 8,08(с, 2Н), 10,38(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 554 и 556.

j) 5-(4-Хлорфенил)фуран-2-карбоновую кислоту, используемую в качестве исходного соединения, получают, как описано в Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 2420-2430. Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,05(с, 3Н), 2,22(с, 3Н), 2,47-2,5(м, 4Н), 3,2-3,3(м, 4Н), 7,2(д, 1Н), 7,39-7,48(м, 3Н), 7,54(д, 2Н), 7,63(с, 2Н), 7,75(с, 1Н), 7,84(м, 1Н), 7,98(м, 2Н), 8,08(с, 1Н), 10,34(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 554 и 556.

k) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,04(с, 3Н), 2,46(с, 3Н), 2,47-2,5(м, 2Н), 3,2-3,3(м, 4Н), 7,41(д, 1Н), 7,48-7,51(м, 3Н), 7,6-7,65(м, 3Н), 7,73-7,8(м, 4Н), 8,01(д, 1Н), 8,07(с, 1Н), 10,5(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 570 и 572.

l) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,05(с, 3Н), 2,22(с, 3Н), 2,47-2,5(м, 2Н), 3,2-3,3(м, 4Н), 7,38-7,53(м, 4Н), 7,61-7,65(м, 2Н), 7,72-7,8(м, 4Н), 8,08(с, 1Н), 8,22(с, 1Н), 8,47(с, 1Н), 10,5(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 570 и 572.

m) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,05(с, 3Н), 2,23(с, 3Н), 2,47-2,5(м, 2Н), 3,2-3,3(м, 4Н), 3,7(с, 3Н), 7,01(д, 2Н), 7,43(д, 1Н), 7,48(с, 1Н), 7,6-7,66(м, 4Н), 7,74-7,8(м, 2Н), 8,02(с, 1Н), 8,08(с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 10,41(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 566.

n) 3-Фенилизотиазол-5-карбоновую кислоту, используемую в качестве исходного соединения, получают, как описано в Helv. Chim. Acta, 1966, 49, 2466-2469. Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,03(с, 3Н), 2,22(с, 3Н), 2,47-2,5(м, 4Н), 3,25-3,35(м, 4Н), 7,35(д, 1Н), 7,44-7,52(м, 5Н), 7,62(с, 1Н), 7,64-7,73(м, 2Н), 7,98(д, 2Н), 8,06(с, 1Н), 8,4(с, 1Н), 10,38(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 537.

о) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,05(с, 3Н), 2,2(с, 4Н), 7,3-7,35(м, 1Н), 7,4-7,6(м, 5Н), 7,75-7,9(м, 5Н), 8,2(д, 1Н), 8,3-8,4(м, 2Н), 10,6(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 544.

р) Соединение имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,05(с, 3Н), 2,3 (с, 3Н), 2,5-2,65(м, 4Н), 4,18(с, 2Н), 7,3-7,65(м, 7Н), 7,7-7,8(м, 3Н), 7,9(с, 1Н), 7,95(д, 1Н), 8,1(д, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 10,5(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 542.

q) 3-(5-Амино-2-метилфенил)-6-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он используют в качестве исходного соединения. Начальным продуктом реакции является 3-[5-флуорен-1-илкарбониламино-2-метилфенил]-6-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он, который обрабатывают насыщенным раствором хлористого водорода в этаноле для отщепления трет-бутоксикарбонильной защитной группы. Полученный продукт имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,07(с, 3Н), 3,26(м, 4Н), 3,5(м, 4Н), 4,18(с, 2Н), 7,32-7,5(м, 4Н), 7,55-7,63(м, 3Н), 7,69-7,81(м, 4Н), 7,91-8,0(м, 3Н), 8,11(с, 1Н), 8,87(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 528.

3-(5-Амино-2-метилфенил)-6-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он, используемый в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

Смесь N-(2-метил-5-нитрофенил)-5-хлор-2-нитробензамида (5,02 г), пиперазина (5,13 г) и ДМСО (15 мл) перемешивают и нагревают при температуре 100°С в течение 2 часов. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и выливают в воду. Полученное твердое вещество выделяют, промывают последовательно водой и диэтиловым эфиром и сушат в вакууме при температуре 55°С. Получают N-(2-метил-5-нитрофенил)-2-нитро-5-пиперазин-1-илбензамид (4,88 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,38(с, 3Н), 2,8(м, 4Н), 3,43(м, 4Н), 7,04(м, 1Н), 7,14(д, 1Н), 7,52(д, 1Н), 8,01(м, 1Н), 8,06(д, 1Н), 8,53(д, 1Н), 10,14(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 386.

2-(трет-Бутоксикарбонилоксиимино)фенилацетонитрил (2,55 г) добавляют к смеси N-(2-метил-5-нитрофенил)-2-нитро-5-пиперазин-1-илбензамида (2,5 г), триэтиламина (1,7 мл), воды (30 мл) и 1,4-диоксана (30 мл) и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в теченние 16 часов. Смесь разбавляют водой и полученное твердое вещество выделяют и промывают последовательно водой и диэтиловым эфиром. Получают N-(2-метил-5-нитрофенил)-5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-2-нитробензамид (2,85 г). Спектр ЯМР: (CDCl3) 1,48(с, 9Н), 2,37(с, 3Н), 3,48(м, 4Н), 3,61(м, 4Н), 6,77(м, 1Н), 6,87(м, 1Н), 7,33(д, 1Н), 7,56(с, 1Н), 7,95(м, 1Н), 8,04(д, 1Н), 8, 68 (с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 484.

Полученное соединение гидрируют в присутствии катализатора 10% палладия на углероде, используя методику, аналогичную той, которая описана в третьем параграфе части примера 5, относящейся к получению исходных материалов. Получают N-(5-амино-2-метилфенил)-2-амино-5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)бензамид с 96% выходом. Спектр ЯМР: (CDCl3) 1,5(с, 9Н), 2,21(с, 3Н), 3,0(м, 4Н), 3,6(м, 4Н), 3,65(с, 2Н), 4,98(с, 2Н), 6,47(м, 1Н), 6,73(д, 1Н), 7,01(м, 2Н), 7,11(д, 1Н), 7,41(д, 1Н), 7,8(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 426.

Смесь полученного соединения (2,12 г), триэтилортоформиата (1,7 мл), ледяной уксусной кислоты (0,07 мл) и этанола (50 мл) перемешивают и нагревают при температуре 70°С в течение 16 часов. Добавляют раствор гидроксида натрия (1М, 5,0 мл) и смесь перемешивают и нагревают при температуре 60°С в течение 16 часов. Добавляют другую порцию раствора гидроксида натрия (1М, 2,5 мл) и смесь опять нагревают при температуре 60°С в течение 16 часов. Полученную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и выпаривают. Остаток растворяют в воде и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу сушат и выпаривают. Полученное соединение очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния, используя 20:1 смесь метиленхлорида и метанола. Получают 3-(5-амино-2-метилфенил)-6-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (1,51 г). Спектр ЯМР: (CDCl3) 1,5(с, 9Н), 2,06(с, 3Н), 3,27(м, 4Н), 3,62(м, 4Н), 3,72(с, 2Н), 6,58(д, 1Н), 6,74(м, 1Н), 7,15(д, 1Н), 7,44(м, 1Н), 7,68(м, 2Н), 7,86(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 436.

г) 3-(5-Амино-2-метилфенил)-6-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он используют в качестве исходного соединения. Начальным продуктом реакции является 3-[5-дибензофуран-4-илкарбониламино-2-метилфенил]-6-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он, который обрабатывают насыщенным раствором хлористого водорода в этаноле для отщепления трет-бутоксикарбонильной защитной группы. Полученный продукт имеет следующие характеристики. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,07(с, 3Н), 3,29(м, 4Н), 3,5(м, 4Н), 7,42-7,6(м, 6Н), 7,67(м, 1Н), 7,8-7,9(м, 4Н), 7,95(с, 1Н), 8,20-8,27(м, 2Н), 8,36(д, 1Н), 8,85(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 530.

Пример 18

3-[2-Фтор-5-(3-фтор-5-морфолинобензамидо)фенил]-6-(4 - метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он

Триэтилортоформиат (0,123 мл) добавляют к перемешиваемой смеси N-[2-фтор-5-(3-фтор-5-морфолинобензамидо)фенил]-2-амино-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида (0,31 г), ледяной уксусной кислоты (0,016 мл) и этанола (4 мл) и полученную смесь нагревают при температуре 76°С в течение 18 часов. Смесь выпаривают и остаток распределяют между метиленхлоридом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат (MgSO4) и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния, использую смесь с увеличивающейся полярностью метиленхлорида и метанола в качестве элюента. Получают указанное в заголовке соединение (0,119 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,23 (с, 3Н), 3,22(м, 4Н), 3,72(м, 4Н), 6,99(д, 1Н), 7,12(д, 1Н), 7,29(с, 1Н), 7,47(м, 2Н), 7,63(с, 1Н), 7,89(м, 1Н), 7,97(м, 1Н), 8,18(с, 1Н), 10,44 (с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 561.

N-[2-Фтор-5-(3-фтор-5-морфолинобензамидо)фенил]-2-амино-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид, используемый в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

Оксалилхлорид (0,55 г) по каплям добавляют к перемешиваемой смеси 3-фтор-5-морфолинобензойной кислоты (6,36 г), ДМФ (несколько капель) и метиленхлорида (200 мл), охлажденной до температуры 0°С. Смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 4 часов. Смесь выпаривают. Остаток растворяют в метиленхлориде (100 мл) и по каплям добавляют к перемешиваемой смеси 4-фтор-3-нитроанилина (4,05 г), триэтиламина (12,0 мл) и метиленхлорида (100 мл). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 часов. Смесь выпаривают и остаток распределяют между метиленхлоридом и водой. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат (MgSO4) и выпаривают. Получают N-(4-фтор-3-нитрофенил)-3-фтор-5-морфолинобензамид (7,06 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 3,24(м, 4Н), 3,73(м, 4Н), 7,0(м, 1Н), 7,13(д, 1Н), 7,3(с, 1Н), 7,58(т, 1Н), 8,11(м, 1Н), 8,63(м, 1Н), 10,56(с, 1Н). Масс спектр: М-Н- 362.

Смесь части (4,34 г) полученного соединения, 30% палладия на углероде (0,68 г) и метанола (500 мл) перемешивают в атмосфере водорода. После прекращения поглощения водорода катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат выпаривают. Получают N-(3-амино-4-фторфенил)-3-фтор-5-морфолинобензамид (3,49 г).

Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 3,22(м, 4Н), 3,75(м, 4Н), 5,12(с, 2Н), 6,81(м, 1Н), 6,89-6,96(м, 2Н), 7,08(д, 1Н), 7,24(м, 2Н), 9,92(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 334.

Диизопропиламин (3,13 мл) добавляют к смеси N-(3-амино-4-фторфенил)-3-фтор-5-морфолинобензамида (1,99 г), 5-хлор-2-нитробензойной кислоты (1,45 г), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфата(V) (2,74 г) в ДМФ (12 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Смесь выливают в воду и полученный осадок отделяют, промывают водой и сушат в вакууме при температуре 55°С. Получают N-[2-фтор-5-(3-фтор-5-морфолинобензамидо)фенил]-5-хлор-2-нитробензамид (1,64 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 3,22(м, 4Н), 3,74(м, 4Н), 6,97(д, 1Н), 7,15(д, 1Н), 7,25-7,32(м, 2Н), 7,66(м, 1Н), 7,82(м, 2Н), 7,88(с, 1Н), 8,18(д, 1Н), 8,34(м, 1Н), 10,32(с, 1Н), 10,58(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 517 и 519.

Смесь части (0,55 г) полученного соединения и N-метилпиперазина (2 мл) перемешивают и нагревают при температуре 80°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и выливают в воду. Полученный осадок выделяют, промывают водой и сушат в вакууме при температуре 55°С. Получают N-[2-фтор-5-(3-фтор-5-морфолинобензамидо)фенил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитробензамид (0,55 г).

Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,2(с, 3Н), 2,41(м, 3Н), 3,22(м, 4Н), 3,48(м, 4Н), 3,72(м, 4Н), 6,93(м, 2Н), 7,07(м, 1Н), 7,16(д, 1Н), 7,25(т, 1Н), 7,32(с, 1Н), 7,63(м, 1Н), 8,14(д, 1Н), 8,36(м, 1Н), 10,26(с, 1Н), 10,3(с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 581.

Смесь полученного соединения, 30% палладия на углероде (0,075 г) и этанола (500 мл) перемешивают в атмосфере водорода. После прекращения поглощения водорода катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат выпаривают. Получают N-[2-фтор-5-(3-фтор-5-морфолинобензамидо)фенил]-2-амино-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид (0,52 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 2,22(с, 3Н), 2,44(м, 4Н), 2,98(м, 4Н), 3,21(м, 4Н), 3,72(м, 4Н), 5,93(ш с, 1Н), 6,69(д, 1Н), 6,94-7,01(м, 2Н), 7,12(д, 1Н), 7,2-7,3(м, 3Н), 7,59(м, 1Н), 7,97(м, 1Н), 10,24(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 551.

Пример 19

3-[2-Фтор-5-(3-фтор-5-морфолинобензамидо)фенил]-6-(4-метилгомопиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он

Используя методику примера 18, N-[2-фтор-5-(3-фтор-5-морфолинобензамидо)фенил]-2-амино-5-(4-метилгомопиперазин-1-ил)бензамид подвергают взаимодействию с триэтилортоформиатом с получением указанного в заголовке соединения с 63% выходом. Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,92(м, 2Н), 2,25(с, 3Н), 2,46(м, 2Н), 2,64(м, 2Н), 3,21(т, 4Н), 3,53(т, 2Н), 3,6(м, 2Н), 3,72(т, 4Н), 6,99(д, 1Н), 7,12(д, 1Н), 7,23(м, 1Н), 7,3(с, 1Н), 7,36(м, 1Н), 7,48(т, 1Н), 7,58(д, 1Н), 7,87(м, 1Н), 7,96(м, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 575.

N-[2-Фтор-5-(3-фтор-5-морфолинобензамидо)фенил]-2-амино-5-(4-метилгомопиперазин-1-ил)бензамид, используемый в качестве исходного соединения, получают следующим образом.

Смесь N-[2-фтор-5-(З-фтор-5-морфолинобензамидо)фенил]-5-хлор-2-нитробензамида (0,55 г) и N-метилгомопиперазина (2 мл) перемешивают и нагревают при температуре 80°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и выливают в воду. Полученный осадок отделяют, промывают водой и сушат в вакууме при температуре 55°С. Получают N-[2-фтор-5-(3-фтор-5-морфолинобензамидо)фенил]-5-(4-метилгомопиперазин-1-ил)-2-нитробензамид (0,58 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,89(м, 2Н), 2,25(с, 3Н), 2,44(м, 2Н), 2,63(м, 2Н), 3,22(т, 4Н), 3,59(т, 2Н), 3,66(м, 2Н), 3,74(т, 4Н), 6,72(д, 1Н), 6,87(м, 1Н), 6,97(д, 1Н), 7,16(д, 1Н), 7,23(т, 1Н), 7,31(с, 1Н), 7,63(м, 1Н), 8,02(д, 1Н), 8,34(м, 1Н), 10,3(с, 1Н). Масс спектр: М+Н+ 595.

Смесь полученного соединения, 30% палладия на углероде (0,08 г) и этанола (500 мл) перемешивают в атмосфере водорода. После прекращения поглощения водорода катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат выпаривают. Получают N-[2-фтор-5-(3-фтор-5-морфолинобензамидо)фенил]-2-амино-5-(4-метилгомопиперазин-1-ил)бензамид (0,48 г). Спектр ЯМР: (ДМСОd6) 1,86(м, 2Н), 2,24(с, 3Н), 2,44(м, 2Н), 2,59(м, 2Н), 3,22(т, 4Н), 3,38(т, 2Н), 3,43(м, 2Н), 3,72(т, 4Н), 6,68(д, 1Н), 6,76(м, 1Н), 6,98(м, 2Н), 7,12(м, 1Н), 7,22-7,31(м, 2Н), 7,58(м, 1Н), 8,08(м, 1Н), 10,25(ш с, 1Н). Масс спектр: M+H+ 565.

Пример 20

Фармацевтические композиции

Далее проиллюстрированы примеры фармацевтических дозированных форм данного изобретения (активный ингредиент обозначен как «Соединение X») для терапевтического и профилактического применения человеком.

(a) Таблетки I	мг/таблетка
Соединение Х	100
Лактоза Ph.Eur.	182,75
Кросскармеллоза натрия	12,0
Паста кукурузного крахмала (5% мас./об паста)	2,25
Стеарат магния	3,0
(b) Таблетки II	мг/таблетка
Соединение Х	50
Лактоза Ph.Eur.	223,75
Кросскармеллоза натрия	6,0
Кукурузный крахмал	15,0
Поливинилпирролидон (5% мас./об паста)	2,25
Стеарат магния	3,0
(c) Таблетки III	мг/таблетка
Соединение Х	1,0
Лактоза Ph.Eur.	93,25
Кросскармеллоза натрия	4,0
Паста кукурузного крахмала (5% мас./об паста)	0,75
Стеарат магния	1,0
(d) Капсулы	мг/капсула
Соединение Х	10
Лактоза Ph.Eur.	488,5
Магний	1,5
(e) Раствор для инъекций I	(50 мг/мл)
Соединение Х	5,0% мас./об
1М раствор гидроксида натрия	15,0% об/об
0,1М соляная кислота для доведения рН	до 7,6
Полиэтиленгликоль 400	4,5% мас./об
Вода для инъекций до	100%
(f) Раствор для инъекций II	(10 мг/мл)
Соединение Х	1,0% мас./об
Фосфат натрия ВР	3,6% мас./об
0,1М раствор гидроксида натрия	15,0% об/об
Вода для инъекций до	100%

(g) Раствор для инъекций III (1 мг/мл, забуференный до рН 6)

Соединение Х	0,1% мас./об
Фосфат натрия ВР	2,26% мас./об
Лимонная кислота	0,38% мас./об
Полиэтиленгликоль 400	3,5% мас./об
Вода для инъекций до	100%
(h) Аэрозоль I	мг/мл
Соединение Х	10,0
Сорбитан триолеат	13,5
Трихлорфторметан	910,0
Дихлордифторметан	490,0
(i) Аэрозоль II	мг/мл
Соединение Х	0,2
Сорбитан триолеат	0,27
Трихлорфторметан	70,0
Дихлордифторметан	280,0
Дихлортетрафторэтан	1094,0
(j) Аэрозоль III	мг/мл
Соединение Х	2,5
Сорбитан триолеат	3,38
Трихлорфторметан	67,5
Дихлордифторметан	1086,0
Дихлортетрафторэтан	191,6
(k) Аэрозоль IV	мг/мл
Соединение Х	2,5
Соевый лецитин	2,7
Трихлорфторметан	67,5
Дихлордифторметан	1086,0
Дихлортетрафторэтан	191,6
(l) Мазь	мл
Соединение Х	40 мг
Этанол	300 мкл
Вода	300 мкл
1-Додецилазациклогептан-2-он	50 мкл
Пропиленгликоль до	1 мл

Примечание

Представленные выше препаративные формы получают обычными методами, хорошо известными в области фармацевтики. Таблетки (а)-(с) могут иметь энтеросолюбильную оболочку, нанесенную обычными средствами, например, для получения оболочки из фталата ацетата целлюлозы. Аэрозольные препаративные формы (h)-(k) могут быть введены с помощью стандартных аэрозолей для ингаляций с дозирующим устройством, и супендирующие агенты сорбитан триолеат и соевый лецитин могут быть заменены альтернативным суспендирующим агентом, таким как сорбитан моноолеат, сорбитан сесквиолеат, полисорбат 80, полиглицерин олеат или олеиновая кислота.

Формула изобретения

1. Производное амида формулы Ia

в которой Х является -NHCO- или -CONH-;

m равно 0, 1, 2 или 3;

R1 является галогеном, (1-6С)алкокси, N-(1-6С)алкил-ди[(1-6C)алкил]амино-(2-6С)-алкиламино

или R1 является гетероциклилом, гетероциклил-(1-6C)алкилом, гетероциклилокси, гетероциклил-(1-6C)алкокси, гетероциклиламино, N-(1-6С)алкил-гетероциклиламино, гетероциклил-(1-6C)алкиламино, N-(1-6C) -алкилгетероциклил-(1-6С)алкиламино, гетероциклилкарбониламино, гетероциклилсульфониламино, N-гетероциклилсульфамоилом, гетероциклил-(2-6С)алканоиламино, гетероциклил-(1-6C)алкокси-(1-6С)алкилом, гетероциклил-(1-6C)алкиламино-(1-6C)алкилом или N-(1-6С)алкилгетероциклил-(1-6C)алкиламино-(1-6C)алкилом,

и где любая гетероциклильная группа в заместителе R1 может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси,

и где любая гетероциклильная группа в заместителе R1 может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из оксо или тиоксогруппы;

n равно 0, 1 или 2;

R2 является галогеном или (1-6С)алкилом;

R3 является водородом, галогеном, (1-6С)алкилом или (1-6С)алкокси;

q равно 0, 1, 2, 3 или 4; и

Q является арилом, арилокси, арил-(1-6С)алкокси, ариламино, N-(1-6C)алкил-ариламино, арил-(1-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкил-арил-(1-6С)алкиламино, (3-7С)циклоалкилом, гетероарилом, гетероарилокси, гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероариламино, N-(1-6С)алкилгетероариламино, гетероарил-(1-6C)алкиламино, N-(1-6С)алкилгетероарил-(1-6C)алкиламино, гетероциклилом, гетероциклилокси, гетероциклил-(1-6С)алкокси, гетероциклиламино, N-(1-6C)алкилгетероциклиламино, гетероциклил-(1-6C)алкиламино, N-(1-6C)алкилгетероциклил-(1-6C)алкиламино, необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, трифторметила, циано, меркапто, нитро, амино, карбокси, карбамоила, формила, (1-6С)алкила, (2-6С)алкенила, (2-6С)алкинила, (1-6C)алкокси, (1-6С)алкилтио, (1-6C)алкилсульфинила, (1-6C)алкилсульфонила, (1-6C)алкиламино, ди-[(1-6C)алкил]амино, (1-6С)алкоксикарбонила, N-(1-6С)алкилкарбамоила, N,N-ди[(1-6С)алкил]карбамоила, (2-6С)алканоила, (2-6С)алканоилокси, (1-6C)алканоиламино, N-(1-6С)алкил-(1-6C)алканоиламино, N-(1-6C)алкилсульфамоила, N,N-ди-[(1-6C)алкил]сульфамоила, (1-6C)алкансульфониламино, N-(1-6С)алкил-(1-6C)алкансульфониламино, галоген-(1-6C)алкила, гидрокси-(1-6C)алкила, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкила, циано-(1-6С)алкила, амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила, ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкила, карбокси-(1-6С)алкила, (1-6C)алкоксикарбонил-(1-6С)алкила, карбамоил-(1-6С)алкила, N-(1-6С)алкилкарбамоил-(1-6С)алкила, N,N-ди-[(1-6С)алкил]-карбамоил-(1-6С)алкила, галоген-(2-6С)алкокси, гидрокси-(2-6С)алкокси, (1-6С)алкокси-(2-6С)алкокси, циано-(1-6С)алкокси, карбокси-(1-6С)алкокси, (1-6С)алкоксикарбонил-(1-6С)алкокси, карбамоил-(1-6С)алкокси, N-(1-6C)алкилкарбамоил-(1-6С)алкокси, N,N-ди-[(1-6C)алкил]карбамоил-(1-6C)алкокси, амино-(2-6С)алкокси, (1-6C)алкиламино-(2-6С)алкокси, ди-[(1-6C)алкил]амино-(2-6С)-алкокси, галоген-(2-6С)алкиламино, гидрокси-(2-6С)алкиламино, (1-6C)алкокси-(2-6С)алкиламино, циано-(1-6C)алкиламино, карбокси-(1-6C)алкиламино, (1-6C)алкоксикарбонил-(1-6C)алкиламино, карбамоил-(1-6C)алкиламино, N-(1-6C)алкилкарбамоил-(1-6C)-алкиламино, N,N-ди-[(1-6C)алкил]карбамоил-(1-6C)алкиламино, амино-(2-6С)алкиламино, (1-6C)алкиламино-(2-6С)алкиламино, ди-[(1-6C)алкил]амино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкилгалоген-(1-6С)алкиламино, N-(1-6C)алкилгидрокси-(2-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкил-(1-6C)алкокси-(2-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкилциано-(1-6С)алкиламино, N-(1-6C)алкилкарбокси-(1-6C)алкиламино, N-(1-6С)алкил-(1-6C)алкоксикарбонил-(1-6C)алкиламино, N-(1-6C)-алкилкарбамоил-(1-6C)алкиламино, N-(1-6С)алкил-N-(1-6C)алкилкарбамоил- (1-6C)алкиламино, N-(1-6C)алкил-N,N-ди-[(1-6C)алкил]-карбамоил-(1-6C)алкиламино, N-(1-6C)алкиламино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6C)алкил-(1-6C)алкиламино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкил-ди-[(1-6C)алкил]амино-(2-6С)алкиламино, галоген-(2-6С)алканоиламино, гидрокси-(2-6С)алканоиламино, (1-6C)алкокси-(2-6С)алканоиламино, циано-(2-6С)алканоиламино, карбокси-(2-6С)алканоиламино, (1-6С)алкоксикарбонил-(2 -6С)алканоиламино, карбамоил-(2-6С)алканоиламино, N-(1-6C)алкилкарбамоил-(2-6С)-алканоиламино, N,N-ди-[(1-6C)алкил]карбамоил-(2-6С)алканоиламино, амино-(2-6С)алканоиламино, (1-6C)алкиламино-(2-6С)-алканоиламино, ди-[(1-6C)алкил]амино-(2-6С)алканоиламино, арила, арил-(1-6C)алкила, арил-(1-6C)алкокси, арилокси, гетероарила, гетероарил-(1-6C)алкила, гетероарилокси, гетероарил-(1-6C)-алкокси, гетероциклила, гетероциклил-(1-6C)алкила, гетероциклилокси и гетероциклил-(1-6C)алкокси,

или Q замещен (1-3С)алкилендиоксигруппой;

и где любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа в заместителе радикала Q может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси;

и где Q, если он является гетероциклильной группой или содержит гетероциклильную группу, или любая гетероциклильная группа в заместителе радикала Q может необязательно иметь 1 или 2 оксо или тиоксозаместителя;

где арил, когда Q является арильной группой или содержит арильную группу, или когда арил является заместителем радикала Q, или содержится в заместителе радикала Q, представляет собой фенил, инденил, инданил, нафтил, тетрагидронафтил или флуоренил;

где гетероарил, когда Q является гетероарильной группой или содержит гетероарильную группу, или когда гетероарил представляет заместитель радикала Q, или содержится в заместителе радикала Q, представляет собой ароматический 5- или 6-членный моноцикл, 9- или 10-членную бициклическую систему или 13- или 14-членную трициклическую систему, которые могут иметь до 5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;

и где гетероциклил, когда R1 и Q являются гетероциклильной группой или содержат гетероциклильную группу, или когда гетероциклил представляет заместитель радикала Q, или содержится в заместителе радикала Q, представляет собой неароматический насыщенный или частично насыщенный от 3- до 10-членный моноцикл или бициклическую систему, которые могут иметь до 5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;

или его фармацевтически приемлемая соль или in vivo расщепляемый сложный эфир,

за исключением 3-(5-бензамидо-2-метилфенил)-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она, 3-[5-(4-метилбензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она и 3-[5-(4-метоксибензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она.

2. Производное амида формулы Ib

где m равно 0, 1, 2 или 3;

R1 является (1-6С)алкокси, N-(1-6С)алкил-ди[(1-6C)алкил]амино-(2-6С)-алкиламино,

или R1 является гетероциклилом, гетероциклил-(1-6C)алкилом, гетероциклилокси, гетероциклил-(1-6C)алкокси, гетероциклиламино, N-(1-6С)алкилгетероциклиламино, гетероциклил-(1-6C)алкиламино, N-(1-6C)-алкилгетероциклил-(1-6С)алкиламино, гетероциклилкарбониламино, гетероциклилсульфониламино, N-гетероциклилсульфамоилом, гетероциклил-(2-6С)алканоиламино, гетероциклил-(1-6C)алкокси-(1-6С)алкилом, гетероциклил-(1-6C)алкиламино-(1-6C)алкилом или N-(1-6С)алкилгетероциклил-(1-6C)алкиламино-(1-6C)алкилом,

и где любая гетероциклильная группа в заместителе R1 может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси,

n равно 0 или 1;

R2 является галогеном или (1-6С)алкилом;

R3 является водородом, галогеном, (1-6С)алкилом или (1-6С)алкокси;

q равно 0, 1, 2, 3 или 4; и

Q является арилом, арилокси, арил-(1-6С)алкокси, ариламино, N-(1-6C)алкил-ариламино, арил-(1-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкиларил-(1-6С)алкиламино, (3-7С)циклоалкилом, гетероарилом, гетероарилокси, гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероариламино, N-(1-6С)алкилгетероариламино, гетероарил-(1-6C)алкиламино, N-(1-6С)алкилгетероарил-(1-6C)алкиламино, гетероциклилом, гетероциклилокси, гетероциклил-(1-6С)алкокси, гетероциклиламино, N-(1-6C)алкилгетероциклиламино, гетероциклил-(1-6C)алкиламино, N-(1-6C)алкилгетероциклил-(1-6C)алкиламино,

и Q необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, трифторметила, циано, меркапто, нитро, амино, карбокси, карбамоила, формила, (1-6С)алкила, (2-6С)алкенила, (2-6С)алкинила, (1-6C)алкокси, (1-6С)алкилтио, (1-6C)алкилсульфинила, (1-6C)алкилсульфонила, (1-6C)алкиламино, ди-[(1-6C)алкил]амино, (1-6С)алкоксикарбонила, N-(1-6С)алкилкарбамоила, N,N-ди[(1-6С)алкил]карбамоила, (2-6С)алканоила, (2-6С)алканоилокси, (1-6C)алканоиламино, N-(1-6С)алкил-(1-6C)алканоиламино, N-(1-6C)алкилсульфамоила, N,N-ди-[(1-6C)алкил]сульфамоила, (1-6C)алкансульфониламино, N-(1-6С)алкил-(1-6C)алкансульфониламино, галоген-(1-6C)алкила, гидрокси-(1-6C)алкила, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкила, циано-(1-6С)алкила, амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила, ди-[(1 -6С)алкил]амино-(1-6С)алкила, карбокси-(1-6С)алкила, (1-6C)алкоксикарбонил-(1-6С)алкила, карбамоил-(1-6С)алкила, N-(1-6С)алкилкарбамоил-(1-6С)алкила, N,N-ди-[(1-6С)алкил]-карбамоил-(1-6С)алкила, галоген-(2-6С)алкокси, гидрокси-(2-6С)алкокси, (1-6С)алкокси-(2-6С)алкокси, циано-(1-6С)алкокси, карбокси-(1-6С)алкокси, (1-6С)алкоксикарбонил-(1-6С)алкокси, карбамоил-(1-6С)алкокси, N-(1-6C)алкилкарбамоил-(1-6С)алкокси, N,N-ди-[(1-6C)алкил]карбамоил-(1-6C)алкокси, амино-(2-6С)алкокси, (1-6C)алкиламино-(2-6С)алкокси, ди-[(1-6C)алкил]амино-(2-6С)-алкокси, галоген-(2-6С)алкиламино, гидрокси-(2-6С)алкиламино, (1-6C)алкокси-(2-6С)алкиламино, циано-(1-6C)алкиламино, карбокси-(1-6C)алкиламино, (1-6C)алкоксикарбонил-(1-6C)алкиламино, карбамоил-(1-6C)алкиламино, N-(1-6C)алкилкарбамоил-(1-6C)-алкиламино, N,N-ди-[(1-6C)алкил]карбамоил-(1-6C)алкиламино, амино-(2-6С)алкиламино, (1-6C)алкиламино-(2-6С)алкиламино, ди-[(1-6C)алкил]амино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкилгалоген-(1-6С)алкиламино, N-(1-6C)алкилгидрокси-(2-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкил-(1-6C)алкокси-(2-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкилциано-(1-6С)алкиламино, N-(1-6C)алкилкарбокси-(1-6C)алкиламино, N-(1-6С)алкил-(1-6C)алкоксикарбонил-(1-6C)алкиламино, N-(1-6C)-алкилкарбамоил-(1-6C)алкиламино, N-(1-6С)алкил-N-(1-6C)алкилкарбамоил- (1-6C)алкиламино, N-(1-6C)алкил-N,N-ди-[(1-6C)алкил]-карбамоил-(1-6C)алкиламино, N-(1-6C)алкиламино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6C)алкил-(1-6C)алкиламино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкил-ди-[(1-6C)алкил]амино-(2-6С)алкиламино, галоген-(2-6С)алканоиламино, гидрокси-(2-6С)алканоиламино, (1-6C)алкокси-(2-6С)алканоиламино, циано-(2-6С)алканоиламино, карбокси-(2-6С)алканоиламино, (1-6С)алкоксикарбонил-(2-6С)алканоиламино, карбамоил-(2-6С)алканоиламино, N-(1-6C)алкилкарбамоил-(2-6С)-алканоиламино, N,N-ди-[(1-6C)алкил]карбамоил-(2-6С)алканоиламино, амино-(2-6С)алканоиламино, (1-6C)алкиламино-(2-6С)-алканоиламино, ди-[(1-6C)алкил]амино-(2-6С)алканоиламино, арила, арил-(1-6C)алкила, арил-(1-6C)алкокси, гетероарила, гетероарил-(1-6C)алкила, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклил-(1-6C)алкила и гетероциклилокси,

или Q замещен (1-3С)алкилендиоксигруппой,

и где любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа в заместителе радикала Q может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси;

или его фармацевтически приемлемая соль или in vivo расщепляемый сложный эфир;

за исключением 3-(5-бензамидо-2-метилфенил)-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она, 3-[5-(4-метилбензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она и 3-[5-(4-метоксибензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-З,4-дигидрохиназолин-4-она.

3. Производное амида формулы Ia по п.1, в котором Х является -NHCO- или -CONH-;

R3 является водородом, метилом или этилом; m равно 0, 1 или 2; R1 является метокси, этокси, N-(2-диметиламиноэтил)-N-метиламино, N-(2-диэтиламиноэтил)-N-метиламино, N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино, N-(3-диэтиламинопропил)-N-метиламино, 3-пирролинилом, пирролидинилом, пиперидинилом, гомопиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, 4-метилпиперазинилом, 4-этилпиперазинилом, гомопиперазинилом, 4-метилгомопиперазинилом, 4-ацетилпиперазинилом, пирролидинилметилом, пиперидинилметилом, морфолинилметилом, пиперазинилметилом, 4-метилпиперазинилметилом, гомопиперазинилметилом, 4-метилгомопиперазинилметилом, 4-ацетилпиперазинилметилом, пирролидинилокси, 1-метилпирролидинилокси, пиперидинилокси, 1-метилпиперидинилокси, гомопиперидинилокси, 1-метилгомопиперидинилокси, 2-(пирролидинил)этокси, 3-(пирролидинил)пропокси, 2-(пиперидинил)этокси, 3-(пиперидинил)-пропокси, 2-(морфолинил)этокси, 3-(морфолинил)пропокси, 2-(пиперазинил)этокси, 3-(пиперазинил)пропокси, 2-(4-метилпиперазинил)этокси, 3-(4-метилпиперазинил)пропокси, 2-(4-ацетилпиперазинил)этокси, 3-(4-ацетилпиперазинил)пропокси, 3-диметиламинопропиламинометилом, 3-диметиламино-2,2-диметилпропиламинометилом, 2-(1-метилпирролидинилэтил)аминометилом, 3-пирролидинилпропиламинометилом, 2-морфолинилэтиламинометилом, 3-морфолинилпропиламинометилом, 2-пиперазинилэтиламинометилом, 3-(4-метилпиперазинилпропил)аминометилом, пиридилметокси, имидазолилметокси, тиазолилметокси и 2-метилтиазолилметокси; n равно 0 или 1; R2 является фтором, хлором, бромом, метилом или этилом; q равно 0; и Q является фенилом, инденилом, инданилом, тетрагидронафтилом, флуоренилом, фурилом, тиенилом, оксазолилом, изоксазолилом, имидазолилом, пиразолилом, тиазолилом, изотиазолилом, пиридилом, пиридазинилом, пиримидинилом, пиразинилом, бензофуранилом, индолилом, бензотиенилом, бензоксазолилом, бензимидазолилом, бензотиазолилом, индазолилом, бензофуразанилом, хинолилом, изохинолилом, хиназолинилом, хиноксалинилом, нафтиридинилом, карбазолилом, дибензофуранилом, дибензотиофенилом или ксантенилом, которые необязательно имеют 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, фтора, хлора, трифторметила, циано, амино, метила, этила, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопентокси, метилендиокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, ацетамидо, пропионамидо, N-метилацетамидо, метансульфонамидо, N-метилметансульфонамидо, аминометила, метиламинометила, этиламинометила, диметиламинометила, диэтиламинометила, 2-гидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси, 2-метоксиэтокси, 2-этоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 3-этоксипропокси, 2-аминоэтокси, 3-аминопропокси, 2-метиламиноэтокси, 2-этиламиноэтокси, 3-метиламинопропокси, 3-этиламинопропокси, 2-диметиламиноэтокси, 2-диэтиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 3-диэтиламинопропокси, фенила, фурила, тиенила, пиридила, пиридилметила, пиридилметокси, азетидинила, 3-пирролинила, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, морфолинила, пиперазинила, 4-метилпиперазинила, гомопиперазинила, 4-метилгомопиперазинила, 4-ацетилпиперазинила, пирролидинилметила, пиперидинилметила, морфолинилметила, пиперазинилметила, 4-метилпиперазинилметила, 4-ацетилпиперазинилметила, пирролидинилокси, 1-метилпирролидинилокси, пиперидинилокси, 1-метилпиперидинилокси, 2-(пирролидинил)этокси, 3-(пирролидинил)пропокси, 2-(пиперидинил)этокси, 3-(пиперидинил)пропокси, 2-(морфолинил)-этокси, 3-(морфолинил)пропокси, 2-(пиперазинил)этокси, 3-(пиперазинил)пропокси, 2-(4-метилпиперазинил)этокси, 3-(4-метилпиперазинил)пропокси, 2-(4-ацетилпиперазинил)этокси и 3-(4-ацетилпиперазинил)пропокси, и где любая фенильная, фурильная, тиенильная, пиридильная или гетероциклильная группа в заместителе радикала Q может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из фтора, хлора, метила и метокси; или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Производное амида формулы Ib по п.2, в котором R3 является водородом или метилом; m равно 1 и R1 выбирают из пирролидин-1-ила, морфолино, пиперидино, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-этилпиперазин-1-ила, гомопиперазин-1-ила, 4-метилгомопиперазин-1-ила, пиперазин-1-илметила, 4-метилпиперазин-1-илметила, 4-метилгомопиперазин-1-илметила, морфолинометила, 3-аминопирролидин-1-илметила, 3-гидроксипирролидин-1-илметила, пирролидин-3-илокси, пиперидин-4-илокси, 2-пирролидин-1-илэтокси, 2-пиперидиноэтокси, 2-морфолиноэтокси, 3-диметиламинопропиламинометила, 3-диметиламино-2,2-диметилпропиламинометила, 2-(1-метилпирролидин-2-илэтил)аминометила, 3-пирролидин-1-илпропиламинометила, 2-морфолиноэтиламинометила, 3-морфолинопропиламинометила, 2-пиперазин-1-илэтиламинометила, 3-(4-метилпиперазин-1-илпропил)аминометила и 2-пиридилметокси; n равно 0 или 1; R2 является метилом; q равно 0 и Q является 3-пиридилом или 4-пиридилом, которые имеют заместитель, выбранный из пирролидин-1-ила, морфолино, пиперидино, пиперазин-1-ила и 4-метилпиперазин-1-ила; или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Производное амида формулы Ib по п. 2, в котором R3 является водородом или метилом; m равно 1 и R1 выбирают из 3-пирролин-1-ила, пирролидин-1-ила, морфолино, пиперидино, гомопиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-этилпиперазин-1-ила, гомопиперазин-1-ила, 4-метилгомопиперазин-1-ила, пиперазин-1-илметила, 4-метилпиперазин-1-илметила, гомопиперазин-1-илметила, 4-метилгомопиперазин-1-илметила, морфолинометила, 3-аминопирролидин-1-илметила, 3-гидроксипирролидин-1-илметила, пирролидин-3-илокси, N-метилпирролидин-3-илокси, пиперидин-4-илокси, N-метилпиперидин-4-илокси, гомопиперидин-4-илокси, N-метилгомопиперидин-4-илокси, 2-пирролидин-1-илэтокси, 2-пиперидиноэтокси, 2-морфолиноэтокси, 3-диметиламинопропиламинометила, 3-диметиламино-2,2-диметилпропиламинометила, 2-(1-метилпирролидин-2-илэтил)аминометила, 3-пирролидин-1-ил-пропиламинометила, 2-морфолиноэтиламинометила, 3-морфолинопропиламинометила, 2-пиперазин-1-илэтиламинометила, 3-(4-метилпиперазин-1-илпропил)аминометила, 2-пиридилметокси, 4-тиазолилметокси и 2-метилтиазол-4-илметокси; n равно 0 или 1; R2 является метилом; q равно 0 и Q является фенилом, который имеет 1 или 2 заместителя, выбранных из фтора, хлора, трифторметила, метокси, циклопентилокси, ацетамидо, N-метилметансульфонамидо, 2-фурила, азетидин-1-ила, 3-пирролин-1-ила, пирролидин-1-ила, морфолино, пиперидино, гомопиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, гомопиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила и 4-метилгомопиперазин-1-ила, или Q является 1-флуоренилом или 4-дибензофуранилом, или Q является 3-пиридилом или 4-пиридилом, которые имеют заместитель, выбранный из азетидин-1-ила, 3-пирролин-1-ила, пирролидин-1-ила, морфолино, пиперидино, гомопиперидино, пиперазин-1-ила, гомопиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила и 4-метилгомопиперазин-1-ила; или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Производное амида формулы Ib по п. 2, в котором R3 является водородом или метилом; m равно 1 и R1 является 4-метилпиперазин-1-илом, 4-метилгомопиперазин-1-илом или N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино; n равно 0 или 1; R2 является 6-метилом; q равно 0 и Q является 2-пирролидин-1-илпирид-4-илом, 2-(3-пирролин-1-ил)пирид-4-илом, 2-пиперидинопирид-4-илом, 2-морфолинопирид-4-илом, 1-флуоренилом, дибензофуран-4-илом, 3-ацетамидофенилом или 3-(2-фурил)фенилом; или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Производное амида формулы Ib по п.2, в котором R3 является водородом; m равно 1 и R1 является пиперазин-1-илом, 4-метилпиперазин-1-илом, 4-метилгомопиперазин-1-илом или N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино; n равно 0 или 1; R2 является 6-метилом или 6-фтором; q равно 0 и Q является 2-азетидин-1-илпирид-4-илом, 2-пирролидин-1-илпирид-4-илом, 2-(3-пирролин-1-ил)пирид-4-илом, 2-пиперидинопирид-4-илом, 2-морфолинопирид-4-илом, 1-флуоренилом, дибензофуран-4-илом, 5-(4-хлорфенил)фуран-2-илом, 4-(4-хлорфенил)-тиен-2-илом, 2-метоксифенилом, 3-этоксифенилом, 3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенилом, 3,4-метилендиоксифенилом, 3-ацетамидофенилом, 3-(4-фторфенил)фенилом, 3-(2-фурил)фенилом, 3-фтор-5-пирролидин-1-илфенилом, 3-фтор-5-пиперидинофенилом, 3-фтор-5-морфолинофенилом или 3-морфолино-5-трифторметилфенилом; или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Производное амида формулы Ia по п.1, выбранное из группы, включающей 6-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]-3-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-он,

6-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]-2-метил-3-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-он,

6-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]-3-[5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-он,

6-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-он,

8-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино]-3-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-он,

3-[2-метил-5-(2-пирролидин-1-илпирид-4-илкарбониламино)-фенил]-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он,

3-[2-метил-5-(2-пиперидинопирид-4-илкарбониламино)-фенил]-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он,

3-{2-метил-5-[2-(3-пирролин-1-ил)пирид-4-илкарбониламино]-фенил}-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он,

3-[5-дибензофуран-4-илкарбониламино-2-метилфенил]-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он,

3-{5-[3-(2-фурил)бензамидо]-2-метилфенил}-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он и

3-[5-(3-ацетамидобензамидо)-2-метилфенил]-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидрохиназолин-4-он,

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Способ получения производного амида формулы Ia или Ib, или его фармацевтически приемлемой соли, или in vivo расщепляемого сложного эфира по п.1 или 2, который включает

взаимодействие N-фенил-2-аминобензамида формулы II

с карбоновой кислотой формулы III или ее реакционноспособным производным

где X, R1, R2, R3, m, n, q и Q имеют значения, определенные в п.1, и где любая функциональная группа защищена при необходимости, и:

(i) удаление любых защитных групп и

(ii) необязательно образование или фармацевтически приемлемой соли, или in vivo расщепляемого сложного эфира.

10. Способ получения производного амида формулы Ia или Ib, или его фармацевтически приемлемой соли, или in vivo расщепляемого сложного эфира по п.1 или 2, который включает

взаимодействие анилина формулы Х

с карбоновой кислотой формулы VI или ее реакционноспособным производным,

в условиях образования амидной связи,

где R1, R2, R3, m, n, q и Q имеют значения, определенные в п.1, и где любая функциональная группа защищена при необходимости, и

(i) удаление любых защитных групп и

(ii) необязательно образование фармацевтически приемлемой соли или in vivo расщепляемого сложного эфира.

11. Фармацевтическая композиция, ингибирующая продуцирование цитокинов посредством ингибирования действия фермента р38 киназы, которая содержит производное амида формулы Ia или Ib, или его фармацевтически приемлемую соль, или его in vivo расщепляемый сложный эфир, как определено в п.1 или 2, или производное амида, выбранное из

3-(5-бензамидо-2-метилфенил)-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она,

3-[5-(4-метилбензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она и

3-[5-(4-метоксибензамидо)-2-метилфенил]-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она,

в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

12. Производное амида формулы Ia или Ib, или его фармацевтически приемлемая соль, или его in vivo расщепляемый сложный эфир, как определено в п.1 или 2, обладающие свойствами ингибитора продуцирования цитокинов посредством ингибирования действия фермента р38 киназы.

13. Способ ингибирования продуцирования цитокинов TNF посредством ингибирования действия фермента р38 киназы, который включает введение теплокровному животному эффективного количества производного амида формулы Ia или Ib, или его фармацевтически приемлемой соли, или его in vivo расщепляемого сложного эфира, как определено в п.1 или 2.

Приоритеты:

17.03.1999 - пп.2, 4, 8, 9-12;

11.11.1999 - пп.1, 3, 5, 6.