РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

(54) СПОСОБ УВЕЛИЧЕНИЯ ОБЪЕМА МЯГКИХ ТКАНЕЙ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине. Описаны частицы вязкоупругого материала, выбранного из группы, состоящей из полисахаридов и их производных, которые являются пригодными для инъекции гелевыми частицами, имеющими размер в диапазоне от 1 до 5 мм при действии физиологического солевого раствора. Описан имплантат для увеличения объема мягких тканей, содержащий частицы вязкоупругого материала, выбранного из группы, состоящей из полисахаридов и их производных, где основной объем указанных частиц представляет собой пригодные для инъекции гелевые частицы, имеющие размер в диапазоне от 1 до 5 мм при действии физиологического солевого раствора. Описан способ увеличения объема мягких тканей у млекопитающего, в т.ч. человека, включающий субэпидермальное введение в участок тела указанного млекопитающего, в котором желательно увеличить объем мягких тканей. 7 н. и 17 з.п. ф-лы.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к областям эстетической и пластической хирургии, включая косметическую и реконструктивную хирургию. Более конкретно, в изобретении описан способ увеличения объема мягких тканей у млекопитающих, включая человека. Кроме того, изобретение направлено на применение частиц вязкоупругого материала для производства лечебного средства для терапевтического увеличения объема мягких тканей у млекопитающих, включая человека. Изобретение также относится к частицам вязкоупругого материала, их получению и их применению в качестве имплантата.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Материал имплантата, который может быть использован для увеличения объема мягких тканей, в идеале должен быть способен обеспечить достаточную и длительную эстетическую и/или терапевтическую коррекцию без миграции или смещения; должен выглядеть естественно и не прощупываться; должен легко вводиться и, при необходимости, удаляться; должен быть неиммуногенным; и должен быть свободным от хронических воспалительных реакций (Krauss MC, Semin Cutan Med Surg 1999; 18:119-128). В качестве материала для увеличения мягких тканей, низким иммуногенным потенциалом обладает гиалуроновая кислота (встречающийся в природе полисахарид), являющаяся химически гомогенной у всех видов и во всех тканях (Larsen NE et al., J Biomed Mater Res 1993; 27:1129-1134). Стабилизация (или поперечное сшивание) молекул гиалуроновой кислоты улучшает их сопротивляемость разрушению ферментами, не подвергая риску их биосовместимость, в то же время использование источника неживотного происхождения уменьшает вероятность загрязнения антигенами и последующих аллергических реакций (Friedman et al., Dermatol Surg 2002; 28:491-4).

Стабилизированная гиалуроновая кислота неживотного происхождения (NASHA), патент США 5827937, может быть получена из высокочистого препарата гиалуроновой кислоты, полученного бактериальной ферментацией. В качестве кожных наполнителей для увеличения объема мягких тканей лица были разработаны различные препараты NASHA с различающимся размером частиц (Restylane® Perlane, Restylane®, Restylane® Fine Lines и Restylane® Touch, все выпущены Q-Med AB, Uppsala, Sweden). Клинические исследования показывают, что известные гели NASHA являются эффективными при увеличении губ (Bousquet M-T и Agerup B, Oper Techniques Ocuplast Orbit Reconstruct Surg 1999; 2:172-176), а также при коррекции морщин и складок на лице (Olenius M. Aesth Plast Surg 1998; 22:97-101; Duranti F et al., Dermatol Surg 1998; 24:1317-25; Narins RS et al., Dermatol Surg 2003; 29:588-95; Carruthers J и Carruthers A, Dermatol Surg 2003; 29:802-9), и что они в состоянии обеспечить более длительное эстетическое улучшение, чем бычий коллаген или hylan B. Обширный клинический опыт, полученный при их внутрикожном применении в приблизительно 1,5 миллионах косметических процедур на лице, подтверждает их безопасность.

Согласно рекомендациям RESTYLANE Touch (~500 000 частиц/мл, средний размер частицы 0,2 мм) следует инъецировать в верхнюю часть кожи; RESTYLANE (~10 0000 частиц/мл, средний размер частицы приблизительно 0,4 мм) следует инъецировать в среднюю часть кожи; и RESTYLANE Perlane (~10 000 частиц/мл, средний размер частицы приблизительно 0,8 мм) следует инъецировать в глубокий слой кожи и/или поверхностный слой подкожной клетчатки.

Некоторые известные способы увеличения объема мягких тканей, включающие имплантацию вязкоупругих материалов, порой страдают от недостатка, который заключается в том, что имплантат или его часть мигрирует с желаемого места введения. Другая проблема, связанная с некоторыми известными способами увеличения объема тканей, включающими имплантацию вязкоупругих материалов, состоит в том, что имплантат смещается с желаемого места введения. Миграция и смещение представляют собой неудобства для пациента, т.к. они могут снижать косметический и/или терапевтический результат лечения, а также могут мешать удалению имплантата, если таковое потребуется.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является разработка имплантационного материала, подходящего для увеличения объема мягких тканей, который был бы лишен недостатков, присущих известным имплантационным материалам. Помимо этого целью настоящего изобретения является разработка способа получения такого имплантационного материала.

Другой целью настоящего изобретения является разработка имплантата, подходящего для увеличения объема мягких тканей, содержащего указанный имплантационный материал, который был бы лишен недостатков известных имплантатов. Еще одной целью настоящего изобретения является разработка имплантата, подходящего для увеличения объема мягких тканей, содержащего такой имплантационный материал, который легко удаляется при необходимости.

Другой целью настоящего изобретения является разработка способа увеличения объема мягких тканей млекопитающих, включая человека, который был бы лишен недостатков известных способов. Одной из целей настоящего изобретения является разработка способа увеличения объема мягких тканей млекопитающего, в т.ч. человека, включающего субэпидермальное введение имплантата, который позволил бы избежать или уменьшить нежелательную миграцию имплантата с желаемого места имплантации. Еще одной из целей настоящего изобретения является разработка способа увеличения объема мягких тканей млекопитающего, в т.ч. человека, включающего субэпидермальное введение имплантата, который позволил бы избежать или уменьшить нежелательное смещение имплантата с желаемого места имплантации.

Кроме этого, цель настоящего изобретения заключается в разработке применения вязкоупругого материала для производства лечебного средства для терапевтического увеличения объема мягких тканей млекопитающих, включая человека.

С этими, а также другими целями, которые станут ясны из последующего описания, в настоящем изобретении разработаны частицы вязкоупругого материала, которые являются пригодными для инъекции гелевыми частицами, имеющими размер в диапазоне от 1 до 5 мм при действии физиологического солевого раствора.

Настоящее изобретение основано на данных, согласно которым субэпидермальное введение имплантата, содержащего гелевые частицы, изготовленные из вязкоупругого материала, которые по своим размерам значительно превышают ранее используемые в имплантатах, изготовленных из вязкоупругого материала, применимо для того, чтобы избежать миграции и/или смещения имплантата или его части с желаемого участка тела, в котором осуществляется увеличение объема мягкой ткани. Кроме того, ограниченное смещение имплантата в сочетании со значительным размером частиц способствует легкому удалению имплантата при необходимости.

Упомянутый размер некоторых предпочтительных частиц по настоящему изобретению находится в диапазоне от 1 до 2,5 мм. У других предпочтительных частиц по настоящему изобретению упомянутый размер составляет от 2,5 до 5 мм.

Упомянутый вязкоупругий материал предпочтительных частиц по настоящему изобретению выбран из группы, состоящей из полисахаридов и их производных. В случае более предпочтительных частиц по настоящему изобретению, упомянутый вязкоупругий материал выбран из стабилизированных гликозаминогликанов и их производных. Для некоторых предпочтительных частиц по настоящему изобретению упомянутый вязкоупругий материал выбран из группы, состоящей из стабилизированной гиалуроновой кислоты, стабилизированного хондроитинсульфата, стабилизированного гепарина и их производных.

В случае предпочтительных частиц по настоящему изобретению упомянутый вязкоупругий материал выбран из группы, состоящей из поперечно-сшитой гиалуроновой кислоты и ее производных. В особенно предпочтительных частицах по настоящему изобретению концентрация упомянутого вязкоупругого материала в упомянутых гелевых частицах находится в диапазоне от 5 до 100 мг/мл при действии физиологического солевого раствора.

Предпочтительные частицы по настоящему изобретению могут вводиться с помощью инъекции через иглу 20 или большего размера при приложении давления 15-50 Н.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения пригодных для инъекций гелевых частиц вязкоупругого материала, включающему стадии: (i) производство геля с желаемой концентрацией указанного вязкоупругого материала; и (ii) механическое дробление указанного геля на гелевые частицы, которые при помещении в физиологический солевой раствор имеют размер в диапазоне от 1 до 5 мм.

Согласно еще одному аспекту изобретение относится к имплантату для увеличения объема мягких тканей, содержащему частицы вязкоупругого материала, в котором основной объем указанных частиц представляет собой пригодные для инъекции гелевые частицы, которые при помещении в физиологический солевой раствор имеют размер в диапазоне от 1 до 5 мм. В предпочтительных вариантах имплантата упомянутый размер находится в диапазоне от 1 до 2,5 мм. В других предпочтительных вариантах имплантата упомянутый размер находится в диапазоне от 2,5 до 5 мм.

В соответствии с одним из аспектов настоящее изобретение относится к способу увеличения объема мягких тканей млекопитающего, в т.ч. человека, включающему субэпидермальное введение в участок тела упомянутого млекопитающего, в котором желательно увеличение объема мягкой ткани, имплантата, содержащего пригодные для инъекции гелевые частицы вязкоупругого материала, причем основной объем упомянутых частиц находится в диапазоне от 1 до 5 мм при помещении в физиологический солевой раствор. В предпочтительных вариантах осуществления способа по настоящему изобретению указанное введение выбирают из группы, состоящей из подкожного введения, введения под мышцы и введения поверх надкостницы.

В некоторых способах по настоящему изобретению указанный размер находится в диапазоне от 1 до 2,5 мм. В предпочтительном варианте осуществления этого способа упомянутый участок увеличения объема мягкой ткани выбирают из тканей лица и других тканей, которые покрывает открытая кожа. В других способах по настоящему изобретению указанный размер находится в диапазоне от 2,5 до 5 мм.

В предпочтительных способах по настоящему изобретению упомянутое введение выбрано из группы, состоящей из одиночного введения и многослойного введения.

Согласно другому аспекту изобретение относится к пригодным для инъекции гелевым частицам по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства. Помимо этого изобретение относится к пригодному для инъекции имплантату для увеличения объема мягких тканей, содержащему пригодные для инъекции гелевые частицы по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства.

Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к применению пригодных для инъекции гелевых частиц вязкоупругого материала по настоящему изобретению, причем основной объем указанных частиц имеет средний размер в диапазоне от 1 до 5 мм при действии физиологического солевого раствора для получения лекарственного средства для терапевтического увеличения объема мягких тканей млекопитающего, включая человека, где указанное лекарственное средство подходит для субэпидермального введения в соответствии с настоящим изобретением в участок тела, в котором желательно терапевтическое увеличение объема мягких тканей упомянутого млекопитающего.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно одному из аспектов настоящее изобретение относится к частицам вязкоупругого материала, которые представляют собой пригодные для инъекции гелевые частицы, имеющие размер в диапазоне от 1 до 5 мм при действии физиологического солевого раствора. Эти частицы могут быть использованы в имплантате для увеличения объема мягких тканей, содержащем частицы вязкоупругого материала, где основной объем упомянутых частиц представляет собой пригодные для инъекции гелевые частицы по настоящему изобретению, причем указанные частицы при действии физиологического солевого раствора имеют размер в пределах от 1 до 5 мм. В свою очередь, имплантат может быть использован в способе увеличения объема мягких тканей млекопитающих, в т.ч. человека, включающем субэпидермальное введение в участок тела упомянутого млекопитающего, где желательно увеличение объема мягкой ткани, имплантата, содержащего пригодные для инъекции гелевые частицы вязкоупругого материала, причем основной объем указанных частиц имеет размер в диапазоне от 1 до 5 мм при действии физиологического солевого раствора.

Термин «увеличение объема мягких тканей» в рамках настоящего описания относится к любому типу увеличения объема мягких тканей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, оконтуривание лица (например, более выраженные щеки или подбородок), коррекцию вогнутых деформаций (например, посттравматических, связанных с ВИЧ липоатрофией), а также коррекцию морщин на лице, связанных с преклонным возрастом. Таким образом, увеличение объема мягких тканей может применяться исключительно для косметических целей или для медицинских целей, таких как последствие травмы или дегенеративного заболевания.

Термин «мягкая ткань» в рамках настоящего описания относится к тканям, которые соединяют, поддерживают или окружают другие структуры и органы тела. Мягкая ткань включает мышцы, фиброзные ткани и жир.

Способ по настоящему изобретению может осуществляться в отношении любого млекопитающего, включая человека. Предпочтительно, чтобы способ осуществлялся в отношении человека.

Термин «субэпидермальное введение» в рамках настоящего описания относится к введению под эпидермис кожи, включая введение в дермис, подкожную клетчатку или глубже, например, под мышцы или в надкостницу, если это возможно (вблизи от костной ткани).

Введение может осуществляться любым подходящим способом, например, инъекцией с применением стандартного катетера и игл подходящего размера. Введение осуществляют, если желательно увеличение объема мягкой ткани, например, подбородка, щек или какого-либо другого места лица или тела.

Термин «имплантат» в рамках настоящего описания относится в широком смысле к любому типу имплантированного или пригодного для имплантации инородного объекта или материала. Имплантаты также включают объекты или материалы, которые почти идентичны собственным объектам и материалам. Имплантат по настоящему изобретению не ограничивается любой конкретной формой. Решение о конечной форме имплантата в теле принимается специалистом в данной области исходя из целей лечения.

Под термином «вязкоупругий материал» в рамках настоящего описания подразумевается материал, который проявляет сочетание вязких и упругих свойств. Конкретно, вязкоупругий материал по настоящему изобретению подходит для инъекции через иглу 20 или большего размера, например, игл 10-20 размеров при приложении давления 15-50 Н. В частности материал или имплантат, или лечебное средство, содержащее материал, подходят для субэпидермальной инъекции в желаемый участок тела человека в случае такой необходимости.

Вязкоупругие материалы по настоящему изобретению включают гели, дисперсии, растворы, суспензии, взвеси и их смеси. Предпочтительно, чтобы материал имел форму дисперсии геля или гелеподобных частиц. В предпочтительном варианте осуществления имплантат по настоящему изобретению состоит из частиц величиной 1-5 мм одного или нескольких вязкоупругих материалов, диспергированных в физиологическом солевом буфере или подходящем физиологическом солевом растворителе. В другом предпочтительном варианте осуществления имплантат дополнительно содержит другие подходящие добавки, такие как местные обезболивающие средства, противовоспалительные препараты, антибиотики или другие подходящие поддерживающие медикаменты, например, факторы роста кости или клетки. Кроме этого, они, необязательно, могут быть включены в вязкоупругий материал, который может быть тем же самым или другим, который не присутствует в виде частиц или имеется в виде частиц размером менее 0,1 мм.

Понятно, что размер гелевых частиц по настоящему изобретению зависит от ионной силы буфера, раствора или носителя, в который включены гелевые частицы, и/или который их окружает.

В объеме настоящего описания приведенные размеры частиц предполагают физиологические условия, в частности изотонические условия. Следует заметить, что хотя предпочтительно, чтобы гелевые частицы содержали физиологический солевой раствор и были диспергированы в нем, предполагается, что гелевые частицы по настоящему изобретению могут быть временно приведены к другим размерам за счет действия на гелевые частицы раствора другой тоничности. Частицы в рамках настоящего изобретения имеют размер, заключенный в указанных диапазонах при физиологических условиях, например, когда они субэпидермально имплантированы в тело, или когда они подвергаются действию физиологического или изотонического солевого раствора, т.е. раствора с той же самой тоничностью, что и у соответствующих биологических жидкостей, например изоосмотичного сыворотке.

Таким образом, вязкоупругий материал по настоящему изобретению присутствует, по крайней мере, в виде гелевых частиц или гелеобразных частиц. Основной объем или более 50% (по объему) частиц имеют размер не менее 1 мм, предпочтительно, в диапазоне 1-5 мм в присутствии физиологического солевого раствора. В предпочтительных вариантах осуществления более 70% (по объему), предпочтительно, более 90% (по объему) частиц находятся в рамках указанных размеров в физиологических условиях.

В рамках настоящего описания физиологический или изотонический раствор представляет собой раствор, имеющий осмолярность в пределах 200-400 мОсм/л, предпочтительно, 250-350 мОсм/л, более предпочтительно, приблизительно 300 мОсм/л. Для практических целей эта осмолярность легко достигается приготовлением 0,9% (0,154 М) раствора NaCl.

Подходящий способ получения частиц желаемого размера включает получение геля, приготовленного из вязкоупругого материала в желаемой концентрации, и осуществление физического дробления геля, как, например, измельчения, растирания, или пропускания геля через фильтр с подходящим размером пор. Полученные гелевые частицы диспергируют в физиологическом солевом растворе, получая дисперсию или суспензию с частицами желаемого размера.

Другим аспектом настоящего изобретения является плотность или твердость гелевых частиц. Плотность гелевых частиц можно легко регулировать, например, изменением концентрации вязкоупругого материала, а также количества и типа реагента, осуществляющего поперечное сшивание, в случае его применения. Таким образом, более твердые частицы могут быть получены при более высокой концентрации вязкоупругого материала в геле и, за счет этого, в образующихся гелевых частицах. Более твердые частицы в основном являются менее вязкоупругими и имеют более продолжительное время полужизни in vivo по сравнению с более мягкими частицами. Для применения в настоящем изобретении решающим фактором является то, что частицы должны сохранять достаточные вязкоупругие свойства, чтобы они оставались пригодными для введения путем инъекции.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения имплантат является двухкомпонентной композицией, состоящей из более мягких гелевых частиц, смешанных с более твердыми гелевыми частицами. Гелевые частицы могут быть получены из того же самого или другого вязкоупругого материала. Полученная смесь гелевых частиц сочетает желаемые свойства мягкости/твердости для применения с целью увеличения объема мягких тканей и продолжительного срока службы in vivo.

Введение имплантата с применением способа по настоящему изобретению предотвращает или уменьшает миграцию и/или смещение имплантата, который содержит или состоит из частиц размером 1-5 мм при физиологических условиях. Дополнительное преимущество настоящего изобретения заключается в том, что большой размер частиц в сочетании с предотвращенной или уменьшенной миграцией способствует легкому удалению имплантата, содержащего такие частицы, что должно быть желательно по некоторым причинам.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, частицы имеют размер в диапазоне от 1 до 2,5 мм, как, например, от 1,5 до 2 мм в присутствии физиологического солевого раствора. Эти частицы подходят для введения в подкожную ткань, а также ткань, расположенную под мышцами или над надкостницей. В частности, они подходят для введения в ткани, покрытые кожей, которая открыта взглядам окружающих людей, например ткани лица, т.к. частицы и иглы, которые подходят для частиц указанного диапазона размеров, вероятно, не вызовут кровоподтеков или других цветовых пятен. В предпочтительном варианте осуществления эти частицы вводят в глубокую подкожную ткань или в ткани, расположенные под мышцами/над надкостницей, необязательно, более чем в один слой. Глубокое подкожное введение или введение под мышцы/поверх надкостницы дополнительно предотвращает или уменьшает миграцию частиц с желаемого места. Согласно этому варианту осуществления основной объем или более 50% (объемных), предпочтительно, более 70% (объемных), более предпочтительно, свыше 90% (объемных) частиц находятся в границах указанных размеров при физиологических условиях.

В другом варианте осуществления изобретения частицы имеют размер в диапазоне от 2,5 до 5 мм, например от 3 до 4 мм, в присутствии физиологического солевого раствора. Имплантаты, содержащие такие частицы, еще больше предотвращают или уменьшают миграцию частиц с желаемого участка тела. Согласно этому варианту осуществления основной объем или более 50% (объемных), предпочтительно, более 70% (объемных), более предпочтительно, свыше 90% (объемных) частиц находятся в границах указанных размеров при физиологических условиях.

Размер частиц может быть определен любым подходящим способом, например лазерной дифракцией, микроскопией, фильтрованием и т.д., причем размер определяют по наибольшему расстоянию между двумя концами частицы. Конкретная форма гелевых частиц не имеет решающего значения. В случае сферических частиц диаметр соответствует размеру для этой цели. Диапазон размеров можно регулировать механическим дроблением, таким как измельчение, растирание, фильтрование и т.д. геля с подходящей концентрацией желаемого вязкоупругого материала.

Вязкоупругие материалы по настоящему изобретению включают, не ограничиваясь этим, полисахариды и их производные. Подходящие вязкоупругие материалы включают стабилизированный крахмал и его производные. Кроме этого, подходящие вязкоупругие материалы могут быть выбраны из стабилизированных гликозаминогликанов и их производных, таких как стабилизированная гиалуроновая кислота, стабилизированный хондроитинсульфат, стабилизированный гепарин и их производные. Подходящие вязкоупругие материалы также включают стабилизированный декстран и его производные, такие как декстраномер. Помимо этого вязкоупругий материал может представлять собой комбинацию двух или нескольких подходящих вязкоупругих материалов.

Под термином «стабилизированный» в рамках настоящего описания подразумевается любая форма химической стабилизации, которая в физиологических условиях делает стабилизированное соединение более стабильным к биоразложению по сравнению с исходным соединением. Не ограничиваясь этим, стабилизированные соединения включают поперечно-сшитые соединения и частично поперечно-сшитые соединения.

Под термином «производное» полисахарида в рамках настоящего изобретения подразумевается любое его подходящее производное, включая поперечно-сшитые полисахариды и замещенные полисахариды, например сульфатированные полисахариды.

Вязкоупругие материалы по настоящему изобретению являются биосовместимыми, стерильными и представляют собой частицы, которые могут быть легко инъецированы через стандартные иглы, используемые в медицине, такие как иглы 20 или большего размера, предпочтительно, иглы 10-20 размеров. Предпочтительно, чтобы вязкоупругий материал был неживотного происхождения. Преимущественно материал по настоящему изобретению является стабильным, но не постоянно, в физиологических условиях. Согласно варианту осуществления настоящего изобретения не менее 70%, предпочтительно, не менее 90% вязкоупругого материала сохраняется не менее двух недель in vivo, более предпочтительно, от двух недель до двух лет. Вязкоупругий материал по настоящему изобретению предпочтительно разрушается через пять лет или более in vivo. Термин «разрушается» подразумевает, что в теле сохраняется менее 20%, предпочтительно, менее 10% материала.

Вязкоупругий материал по настоящему изобретению более устойчив к биологическому разрушению in vivo, чем природная гиалуроновая кислота. Более продолжительное присутствие стабильного вязкоупругого материала является благоприятным для пациента, т.к. увеличивается время между сеансами лечения.

Предпочтительным вязкоупругим материалом по настоящему изобретению является поперечно-сшитая гиалуроновая кислота, которая может быть получена поперечным сшиванием гиалуроновой кислоты, необязательно неживотного происхождения, с использованием способа согласно патенту США 5827937.

Вкратце упомянутый способ включает приготовление водного раствора водорастворимого, способного к поперечному сшиванию полисахарида, инициирование поперечного сшивания полисахарида в присутствии полифункционального реагента для поперечного сшивания; пространственное торможение реакции поперечного сшивания для прекращения реакции до наступления гелеобразования, посредством чего получают активированный полисахарид; и восстановление стерически незатрудненных условий для активированного полисахарида, так чтобы продолжить его поперечное сшивание до получения вязкоупругого геля.

Реагент для поперечного сшивания, который может быть использован в связи с этим конкретным способом, представляет собой любой ранее известный реагент для поперечного сшивания, применимый к полисахаридам, причем следует рассмотреть гарантии выполнения необходимого условия биосовместимости. Однако, предпочтительно, чтобы реагент для поперечного сшивания был выбран из группы, состоящей из альдегидов, эпоксидов, полиазиридильных соединений, глицидиловых эфиров и дивинилсульфонов. Из числа указанных соединений глицидиловые эфиры представляют собой особенно предпочтительную группу, и среди них предпочтительным примером может быть назван 1,4-бутандиолдиглицидиловый эфир.

В этом конкретном способе исходная реакция поперечного сшивания в присутствии полифункционального реагента для поперечного сшивания может осуществляться при меняющихся значениях pH, которые в первую очередь зависят от того, должны ли осуществляться реакции простых или сложных эфиров.

Примером предпочтительного вязкоупругого материала является стабилизированная гиалуроновая кислота неживотного происхождения, коммерчески доступная от фирмы Q-Med AB, Uppsala, Sweden.

Если пригодный для инъекции материал представляет собой материал на основе гиалуроновой кислоты, концентрация гиалуроновой кислоты составляет 5 мг/мл или выше. Предпочтительно, чтобы концентрация гиалуроновой кислоты находилась в диапазоне 5-100 мг/мл, более предпочтительно, 10-50 мг/мл, как, например, приблизительно 20 мг/мл.

Поперечно-сшитая гиалуроновая кислота присутствует в виде частиц или капелек любой формы. Согласно данному варианту осуществления основной объем или более 50% (объемных), предпочтительно, более 70% (объемных), более предпочтительно, более 90% (объемных) частиц имеют размер не менее 1 мм, предпочтительно, в диапазоне 1-5 мм. Как подчеркивалось выше, предпочтительный вариант осуществления включает частицы в диапазоне 1-2,5 мм, предпочтительно, 1,5-2 мм. Другой предпочтительный вариант осуществления включает частицы в диапазоне 2,5-5 мм, предпочтительно, 3-4 мм.

Подходящий способ получения частиц желаемого размера включает получение геля, приготовленного из поперечно-сшитой гиалуроновой кислоты в желаемой концентрации, и физическое дробление геля, такое как измельчения, растирания, или пропускания геля через фильтр с подходящим размером пор. Полученные гелевые частицы диспергируют в физиологическом солевом растворе, что приводит к гелевой дисперсии или эмульсии с частицами желаемого размера.

Другим аспектом настоящего изобретения является плотность или твердость частиц. Используя способ получения по настоящему изобретению, можно легко регулировать плотность частиц поперечно-сшитой гиалуроновой кислоты путем корректировки концентрации вязкоупругого материала, а также количества и типа реагента для поперечного сшивания. Таким образом, при более высокой концентрации вязкоупругого материала в геле и, за счет этого, в получаемых гелевых частицах, могут быть получены более твердые частицы. Более твердые частицы, как правило, являются менее вязкоупругими и имеют более продолжительное время полужизни in vivo по сравнению с более мягкими частицами. Пригодные концентрации гиалуроновой кислоты, приводящие к гелевым частицам различной твердости, равны, например, 20, 25, 40, 50 и 100 мг/мл. Для использования в настоящем изобретении решающее значение имеет сохранение частицами достаточных вязкоупругих свойств, чтобы они еще были пригодны для инъекции, как обсуждалось выше.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения более мягкие гелевые частицы, например, содержащие 15-22 мг/мл поперечно-сшитой гиалуроновой кислоты, смешивают с более твердыми гелевыми частицами, например, содержащими 22-30 мг/мл поперечно-сшитой гиалуроновой кислоты. Получающаяся смесь гелевых частиц сочетает желаемые свойства мягкости/твердости для применения при увеличении объема мягких тканей с продолжительной устойчивостью in vivo.

Согласно настоящему изобретению вязкоупругий материал вводят, предпочтительно инъецируют, под эпидермис любым подходящим способом. В качестве примера может быть произведен разрез кожи скальпелем или острой иглой для инъекций с целью облегчения прохождения через кожу катетера большего размера для введения имплантата по настоящему изобретению в желаемый участок тела. Предпочтительно, чтобы введение осуществлялось подкожно, а также под мышцы или поверх надкостницы.

Имплантат, состоящий из частиц вязкоупругого материала и, необязательно, других подходящих ингредиентов, может вводиться в виде одной аликвоты или в виде слоев нескольких аликвот. Вязкоупругий материал необязательно может быть заменен, повторно введен или пополнен с помощью последующей инъекции того же самого или другого вязкоупругого материала. Инъецированный объем определяется желаемым увеличением объема ткани. При типичном увеличении объема ткани, инъецируемый объем находится в диапазоне 1-500 мл, в зависимости от цели и ткани, которая подвергается воздействию.

Согласно другому аспекту изобретение относится к новому применению частиц по настоящему изобретению, причем основной объем упомянутых частиц имеет средний размер в диапазоне от 1 до 5 мм, для получения лекарственного средства для терапевтического увеличения объема мягких тканей у млекопитающего, включая человека, причем упомянутое лекарственное средство подходит для субэпидермального введения по настоящему изобретению в участок тела упомянутого млекопитающего, в котором желательно терапевтическое увеличение объема мягкой ткани.

Согласно этому аспекту, предпочтительно, чтобы введение осуществлялось подкожно, а также под мышцы или поверх надкостницы. Приведенное ранее в настоящем описании обсуждение подходящих размеров частиц также применимо и для данного аспекта изобретения.

В рамках настоящего описания термин «терапевтический» включает любой вид профилактического, облегчающего или корректирующего лечения. Не ограничиваясь указанным, этот аспект изобретения заключает в себе то, что лекарственное средство предназначено для реконструктивного увеличения объема, вытекающего из медицинского состояния, и является частью медицинского лечения данного состояния. Таким образом, терапевтическое применение отличается от немедицинского или косметического применения в том, что они направлены на различные группы пациентов. Конкретно, терапевтическое применение направлено только на пациентов, которым необходимо реконструктивное увеличение объема, вытекающее из медицинского состояния, причем терапевтическое применение составляет часть лекарственного лечения этого состояния у этих пациентов.

Далее настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано с помощью примеров, без ограничения его объема приведенными примерами.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Получение гелевых частиц стабилизированной гиалуроновой кислоты неживотного происхождения

В соответствии с показанным ранее, например, в патенте США 5827937, 10 г гиалуроновой кислоты, полученной ферментацией Streptococcus, растворяли в 100 мл 1% NaOH, pH>9. Добавляли реагент для поперечного сшивания, представляющий собой 1,4-бутандиолдиглицидиловый эфир, до концентрации 0,2%. Раствор выдерживали при 40 C в течение 4 часов.

Выдержанный раствор разбавляли водным раствором кислоты при перемешивании для достижения нейтрального значения pH, получая конечную концентрацию гиалуроновой кислоты 20 мг/мл, и вновь выдерживали 12 ч при 70 C. Затем вязкоупругую суспензию, полученную в результате этого второго выдерживания, охлаждали до комнатной температуры и растирали до конечного размера частиц приблизительно 1,5-2 мм.

Пример 2. Увеличение объема щек и подбородка

Материалы

Прозрачный бесцветный вязкоупругий гель, состоящий из стабилизированной гиалуроновой кислоты (20 мг/мл) неживотного происхождения, диспергировали в физиологическом солевом растворе. Этот гель может быть получен, например, по способу примера 1. Стерилизованный исследуемый материал (2 мл) помещали в 3 мл стеклянный шприц и инъецировали подкожно и/или поверх надкостницы, применяя стерилизованный 16G х 7 или 9 см инфильтрационный катетер Coleman с тупым наконечником (Byron Medical Inc., Tucson, Arizona, USA).

Выбор пациентов и план исследования

Взрослые амбулаторные пациенты (в возрасте >18 лет) обоего пола, заинтересованные в терапевтическом увеличении объема щек и/или подбородка с эстетическими целями. Для включения в данное исследование от пациента требовалось согласие воздержаться от других косметических процедур (например, дополнительной терапии по увеличению объема, инъекций ботулинического токсина, лазерного или химического обновления поверхности кожи или процедур подтяжки лица) во время всего исследования. Пациентов, которые подвергались терапии по увеличению объема тканей лица или процедурам лазерного/химического пилинга в течение предшествующих 6 месяцев, или эстетической хирургии лица на протяжении предшествующих 12 месяцев, исключали из исследования. Кроме того, пациенты с кожным заболеванием в активной стадии или с воспалением, затрагивающим область предполагаемого лечения, пациенты с установленной аллергией/гиперчувствительностью к анестетикам местного действия или с предыдущими отрицательными реакциями на NASHA, а также пациенты, принимавшие антикоагулянты или антитромбоцитные лекарственные средства, отстранялись от участия в исследовании. Применение антикоагулянтов, аспирина и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств было запрещено до полного заживления места инъекции.

Методика инъекции

Участок тела для планируемой обработки очищали антисептическим раствором и, если требовалась местная анестезия, вводили раствор лидокаина (0,5 или 1%)/адреналина в место планируемого разреза. В случае необходимости обеспечивали дополнительную анестезию регионарной нервной блокадой или подкожным введением лидокаина/адреналина в место предполагаемой имплантации. Осуществляли разрез кожи 1-2 мм в длину скальпелем (11 лезвием) или острой инъекционной иглой для облегчения введения через кожу 16G катетера с тупым наконечником для введения геля в подкожную жировую ткань, а также жировую ткань, расположенную под мышцами или над надкостницей. Гель инъецировали небольшими аликвотами, а не единой массой, через участок требуемого увеличения объема путем ручного перемещения катетера в другое место после каждой инъекции, применяя методику туннелирования. За время каждой сессии лечения вводили максимум 10 мл (5 шприцев) геля максимум в 3 отдельных анатомических участка (подбородок и обе щеки). По завершении инъекции обработанную область массировали для приведения в соответствии с формой окружающей ткани и, при необходимости, прикладывали лед на непродолжительное время для уменьшения любого опухания.

Этим способом достигалось удовлетворительное увеличение объема щек и/или подбородка, как минимум, на 3 месяца. В частности, глубокая подкожная инъекция и инъекция поверх надкостницы дополнительно предотвращали миграцию имплантата.

Пример 3. Получение гелевых частиц стабилизированной гиалуроновой кислоты неживотного происхождения с более продолжительным сроком службы

Десять граммов гиалуроновой кислоты, полученной ферментацией Streptococcus, растворяли в 100 мл 1% NaOH, pH>9. Добавляли реагент для поперечного сшивания, представляющий собой 1,4-бутандиолдиглицидиловый эфир, до концентрации 0,2%. Раствор выдерживали при 40°C в течение 4 часов.

Щелочной гель делили на две порции, каждую из которых индивидуально разбавляли кислотным водным раствором при перемешивании для достижения нейтрального значения pH, получая конечные концентрации гиалуроновой кислоты 20 мг/мл и 25 мг/мл соответственно. Гели выдерживали в течение 12 ч при 70°C и охлаждали до комнатной температуры. Две порции геля объединяли и растирали до конечного размера частиц приблизительно 3-4 мм.

Пример 4. Увеличение объема ткани груди

Женщинам с небольшой грудью инъецировали гель, который может быть получен, например, по способу примера 3. В каждую грудь вводили по 100 мл геля, имплантированного под область желез, непосредственно на грудную мышцу, с применением тупой 12G иглы в виде небольших аликвот. Уделяли внимание тому, чтобы не нарушить естественную ткань. Через 12 месяцев после имплантации груди все еще сохраняли хорошую форму с тонкими узловатыми имплантатами. Имплантат не мешал маммографическому анализу.

Одна из женщин изменила свое мнение о необходимости присутствия геля в ее груди и попросила удалить имплантат. Для обратного отсасывания геля применяли тупой катетер (12G). Почти весь имплантат был удален в виде чистой прозрачной гелеобразной жидкости. Анализ показал, что гель сохранил свой объем, но его концентрация слегка уменьшилась по сравнению с исходной (75% от исходной), показывая, тем самым, что срок службы имплантата составляет приблизительно 2-3 года.

Формула изобретения

1. Частицы вязкоупругого материала, выбранного из группы, состоящей из полисахаридов и их производных, которые являются пригодными для инъекции гелевыми частицами, имеющими размер в диапазоне от 1 до 5 мм при действии физиологического солевого раствора.

2. Частицы по п.1, для которых указанный размер находится в диапазоне от 1 до 2,5 мм.

3. Частицы по п.1, для которых указанный размер находится в диапазоне от 2,5 до 5 мм.

4. Частицы по любому из пп.1-3, где указанный вязкоупругий материал выбран из стабилизированных гликозаминогликанов и их производных.

5. Частицы по любому из пп.1-3, где указанный вязкоупругий материал выбран из группы, состоящей из стабилизированной гиалуроновой кислоты, стабилизированного хондроитинсульфата, стабилизированного гепарина и их производных.

6. Частицы по любому из пп.1-3, где указанный вязкоупругий материал выбран из группы, состоящей из поперечно-сшитой гиалуроновой кислоты и ее производных.

7. Частицы по п.6, где концентрация указанного вязкоупругого материала в указанных гелевых частицах находится в диапазоне от 5 до 100 мг/мл при действии физиологического солевого раствора.

8. Частицы по любому из пп.1-3, которые пригодны для инъецирования через иглу 20 или большего размера при приложении давления 15-50 Н.

9. Способ получения пригодных для инъекции гелевых частиц вязкоупругого материала, включающий стадии (i) приготовления геля с желаемой концентрацией указанного вязкоупругого материала, и (ii) механического дробления указанного геля на гелевые частицы, имеющие размер в диапазоне от 1 до 5 мм при действии физиологического солевого раствора.

10. Имплантат для увеличения объема мягких тканей, содержащий частицы вязкоупругого материала, выбранного из группы, состоящей из полисахаридов и их производных, где основной объем указанных частиц представляет собой пригодные для инъекции гелевые частицы, имеющие размер в диапазоне от 1 до 5 мм при действии физиологического солевого раствора.

11. Имплантат для увеличения объема мягких тканей по п.10, в котором указанный размер находится в диапазоне от 1 до 2,5 мм.

12. Имплантат для увеличения объема мягких тканей по п.10, в котором указанный размер находится в диапазоне от 2,5 до 5 мм.

13. Способ увеличения объема мягких тканей у млекопитающего, в т.ч. человека, включающий субэпидермальное введение в участок тела указанного млекопитающего, в котором желательно увеличить объем мягких тканей, имплантата, содержащего пригодные для инъекции гелевые частицы вязкоупругого материала, выбранного из группы, состоящей из полисахаридов и их производных, причем основной объем указанных частиц имеет размеры в диапазоне от 1 до 5 мм при действии физиологического солевого раствора.

14. Способ по п.13, в котором указанное введение является подкожным введением.

15. Способ по п.13, в котором указанное введение является введением под мышцы.

16. Способ по п.13, в котором указанное введение является введением поверх надкостницы.

17. Способ по любому из пп.13-16, в котором указанный размер находится в диапазоне от 1 до 2,5 мм.

18. Способ по любому из пп.13-16, в котором указанный размер находится в диапазоне от 2,5 до 5 мм.

19. Способ по п.17, в котором указанный участок увеличения объема мягкой ткани выбран из тканей лица и других тканей, покрытых открытой кожей.

20. Способ по любому из пп.13-16, в котором указанное введение является единственным введением.

21. Способ по любому из пп.13-16, в котором указанное введение является многослойным введением.

22. Пригодные для инъекции гелевые частицы по любому из пп.1-8 для применения в качестве лекарственного средства.

23. Пригодный для инъекции имплантат для увеличения объема мягких тканей, содержащий пригодные для инъекции частицы геля по любому из пп.1-8, для применения в качестве лекарственного средства.

24. Применение пригодных для инъекции гелевых частиц вязкоупругого материала по любому из пп.1-8, где основной объем указанных частиц имеет средний размер в диапазоне от 1 до 5 мм при действии физиологического солевого раствора, для получения лекарственного средства для терапевтического увеличения объема мягких тканей млекопитающего, включая человека, причем указанное лекарственное средство подходит для субэпидермального введения по любому из пп.13-21 в участок тела указанного млекопитающего, в котором желательно терапевтическое увеличение объема мягких тканей.