гиалуроновая кислота

ЛАБОРАТОРИЯ КЛЕТОЧНОЙ КОСМЕТИКИ

estra-X

СПИСОК ПАТЕНТОВ С УПОМИНАНИЕМ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ

95114061 Способ получения гиалурона
2017751 Способ получения гиалурона
2192150 БАД для профилактики йодной недостаточности
2112542 Препарат для лечения патологий соединительных тканей
2225206 Препарат для лечения рака молочной железы
2299733 Лечение опорно-двигательного аппарата
2299732 Способ лечения глаукомы
2299726 Противоинфекционная губная помада
2299725 Косметическое средство для ухода за кожей
2198878 Ароматическое соединение
2198702 Способ подготовки трофических язв к аутодермапластике
2198653 Вагинальные суппозитории
2197946 Композиция для ухода за волосами
2197923 Фармацевтическая композиция для лечения отеков роговицы
2298410 Биотрансплантант и способ лечения ревматических и аутоиммунных заболеваний
2197501 Фотоотверженный гель на основе сшитой гиалуроновой кислоты
2197228 Твердые лекарственные формы
2197222 Водная компазиция для ухода за волосами, лица и тела
2297425 Полипептиды
2297240 Композиция с гиалуроновой кислотой
2297230 Фармацевтическая компазиция с ксантоновой смолой
2196588 Глазные капли
2195955 Применение биологически активных веществ
2195926 Дерматологические композиции
2295954 Микрочастицы для доставки нуклеиновых кислот
2295951 Косметика для ухода за кожей лица и век
2195262 Фармакологическое средство на основе гиалуроновой кислоты
2194512 Способ профилактики и коррекции процесса старения кожи
2194478 Лечение экземы
2294716 Расширяемый стент
2194055 Сшитые сополимеры
2099350 Ассоциаты депротонированной гиалуроновой кислоты
2293557 Средство для лечения кожи и слизистых
2292878 Приготовление микроцастиц, содержащих метопропол
2292746 БАД
2192256 Защита кишечника
2191782 Получение модифицированной гиалуроновой кислоты
2292219 Паратиреоидный гормон человека
2291686 Микроцастицы
2191000 Косметическая маска
2290921 Фармацевтические и косметические средства против старения кожи
2290900 Модифицированный биоматериал для использования в офтальмологии
2290899 Получение биоматерьяла
2290397 Новые инданилиденовые соединения
2290186 Лечение сирингомиелии
2288702 Иррингационный раствор для офтальмологии
2288699 Гель для лечения стоматологических заболеваний
2188011 Активирующая остеогенез фармацевтическая композиция
2187327 Средство с антисептиком
2187325 Средство с радиопротекторным действием
2287330 Композиции миноксидила
2186786 Способ получения гиалуроновой кислоты
2186593 Лечение раненого процесса кожи
2286801 Очищение воды
2286781 Лечение ожогов пищевода у детей
2286764 Средство лечения воспалений полости рта
2185840 Лечение инфекционных заболеваний
2286151 Альфа-2-Дельта-Лиганда
2185149 Ранозаживляющий гель
2285527 Лечение ИЛ-6 заболеваний
2184448 Раствор хранения роговицы, включающий гиалуроновую кислоту
2090179 Крем для кожи
2183961 Способ лечения кожи
2284331 Соли алифотических аминов
2284187 Производные амида
2089191 Снизить внутрение давление
2283320 Получение гликозаминогликанов
2283129 Лечение опухолей
2283098 Косметические средства с Q
2182574 Ароматические соединения
2088257 Средство с гипохолестеролемическим действием
2088218 Состав для гигиенических салфеток
2088206 Способ получения препарата, создающего исскуственный загар
2282462 Противомикробные средства
2182008 Интровагинальная компазиция
2181999 Препарат с отсроченным высвобождением
2181998 Новые композиции липидов
2181995 Лечение болевого синдрома
2181295 Вирионная вакцина
2087144 Витамин Е
2379336 Способ стирки
2379052 Вакцинация
2180855Композиция в виде ионного комплекса
2379025 Противоинфекционный гель
2180825 Лечение травм роговицы
2281082 Способ коррекции эстетических и возрастных проблем кожи
2180576 Биоактивная добавка для косметических средств
2280459 Средство для изменения скорости роста или репродукции клеток
2179981 Соли переходного металла
2378010 Жидкие вакцины
2378008 Комбинированные вакцины
2378007 Анаболическое средство
2377973 Растительные экстракты
2280041 Способ получения водорастворимых комплексов гиалурил
2280038 Биополимеры
2323733 Йодный обмен
2377260 Гель
2178693 Противовирусное средство на основе гиалуроновой кислоты
2178692 Облегчающие зуд косметическое средство
2377022 Гемостатические спреи
2376982 Увлажняющая сыворотка для лица
2376974 Трансдермальный гель для лица
2362784 Гипо-и гиперацетилированные менингокковые капсульные сахариды
2177789 Устройство для доставки лекарства к шейке матки
2277954 Крем для лица омолаживающий
2376378 Способ получения метионина
2177332 Биоматериал для предотвращения послеоперационных спаек, с производной гиалуроновой кислотой
2177310 Способ получения таблеток
2376011 Средство для позвоночника
2277410 Косметическое средство
2323748 Медицинская повязка
2276998 Гидрогелевые композиции
2082416 Способ получения препарата с коллагенном из животного сырья
2375081 Адсорбирующее изделие
2375049 Охлаждающий пластырь
2346049 Способ получения гиалурона
2275913 Фармацевтические средства
2174985 Полисахарид с антиоксидантом
2373957 Носитель для лекарственных средств и биологически активных веществ
2373941 Способ коррекции возрастных и патологических изменений кожных покров
2174845 Композиции и способы доставки генетического материала
2174830 Средство для укрепления волос
2373769 Синбиотическая композиция
2274472 Лечение апорно-двигательного аппарата и болевых синдромов
2372929 Профилактическая композиция на основе веществ фенольной природы в липосомной форме
2173563 Способ нанесения на поверхность предметов покрытия на основе гиалуроновой кислоты, её производных и полусинтетических полимеров
2079304 фармацевтическая композиция, обладающая иммуносупрессорной и антимикробной активностью
2273645 Полипептид ожирения
2173154 Фракция кератансульфатолигосахаридов и содержащий ее фармацевтический препарат
2173136 Грязная мазь
2173128 Способ хирургического лечения центральных разрывов сечатки
2078561 Косметическое средство предотвращающее старение кожи
2172490 Способ прогнозирования воспалительных заболеваний молочной железы при эндопластике
2272645 Способ лечения ЦМВ-Инфекции у детей раннего возроста
2272636 Фармацевтическая композиция для местного лечения воспаления
2272635 Фармацевтически активная субстанция для офтальмологии
2272599 Биоматерьял для стабилизации прогрессирующей миопии "Коллаплант"
2172168 Средство для заживления ран на основе гиалуроновой кислоты
2371172 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы на основе стефаглабрина
2171470 Способ прогнозирования послеоперационной трансформации доброкачественных опухолей нервной системы
2077317 Состав для ванн
2271213 Комбинированные композиции, содержащие экстракты из растений и морских животных
2076872 Способ получения окрашенной гиалуроновой кислоты
2076671 Раствор для защиты роговицы
2370281 Конъюгаты гидроксиалкилкрахмал
2370275 Способ лечения (коррекции) косметических и возрастных дефектов кожи
2370258 Фармацевтическая композиция для парентальной доставки в форме лиофилизата
2270023 Способ экстракции и очистки протеогликана хрящего типа (варианты)
2369408 Гемостатическая композиция, включающая гиалуроновую кислоту
2369387 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы
2369379 Нетаблитированные жевательные формы для индивидуального введения
2169136 Производное коричной кислоты
70792 Медицинский аппликатор
20741717 Способ стабилизации аскорбиновой кислоты
2074712 Способ получения препарата, препятствующего преждевременной эякуляции
2367954 Способ прогнозирования развития кожной патологии у женщин с синдромом склерополикистозных яичников (СПКЯ)
2268075 Устройство для электрокинетической доставки
2268052 Средство для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов
2167649 Способ получения твердой дисперсии умеренного водорастворимого лекарственного вещества
2167647 Гель для бритья
2073520 Лечение урологических инфекций
2367476 Биопластический материал
2367475 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
2367469 Фармацевтическая композиция на основе лизоамидазы
2367456 Фармацевтическая композиция обладающая антибактериальным и некролитическим действием
2367455 Фармацевтическая композиция обладающая некролитическим и антибактериальным действием
2267324 Применение антиадгезивных углеводов, препарат для уменьшения и /или блокирования адгезии патогенных веществ
2166934 Композиции включающие биологический агент
2166510 Псевдодипептиды
2366460 Композиции, имеющие высокую противовирусную и антибактериальную активность
2360901 Производные феноксиуксусной кислоты
2165749 Способ восстановления эндотелия роговицы
2265441 Способ укрепления склеры
2365382 Композиции и способы для регуляции развития сосудов
2070879 Соли гликозаминогликанов
2164914 Циклические и гетероциклические N - замещенные - иминогидроксамовые карбоновые кислоты
2264627 Хламидийный конъюктивит
2364399 Фармацевтический препарат на основе стефаглабрина
2264230 Препарат с замедленным высвобождением активного вещества
2363497 Фармацевтические композиции
2363496 Способ увеличения объема мягких тканей
2363473 Способ антифлогистической активации в эксперементе
2363461 Фармацевтический препарат на основе сигетина
2363459 Средства для введения в роговицу глаз для предотвращения офтальмологических нарушений
2363448 Фармацевтические композиции
2163123 Глазные капли
2162687 Усовершенствованнная лекарственная форма индуктора интерферана
2162343 Биосовместимый полимерный материал и способ его получения
2162327 Лечение рака
2067841 Способ получения ароматизатора
2161478 Способ консервированого лечения гонартроза
2361617 Вольфрамовые частицы в качестве рентгеноконтрастных веществ
2361552 Способы и устройства для дренирования жидкостей и понижения внутриглазного давления
2066996 Способ изготовления пленочного материала для офтальмохирургии
2361417 Корм с глюкозамином и экстрактом ивы для профилактики артроза у животных
2161002 Пищевой общеукрепляющий лечебно-профилактический продукт из хрящевой ткани акул
2360928 Комплексная матрица для медико-биологического применения
2160574 Способ лечения глаукомы
2360688 Способ лечения повреждений переферических нервов
2360670 Фармацевтическая композиция при климактерических расстройствах
2360646 Эндолюминальный протез
2260445 Способ усовершенствования транспортировки через легко прспосабливаемый полупроницаемый барьер
2260007 Производные амида
2359975 Способ получения модифицированных арабиногалактанов
2359974 Антигенные Пептиды
2159775 Псевдопептидный продукт
2259833 Фармацевтическая композиция для лечения роговицы глаза
2259816 Ранозаживляющее средство
2259815 Способ коррекции возрастных изменений, связанных с процессами старения кожи
2359706 Способ сохранения офтальмологических растворов
2359704 Антисептическое средство
2359662 Микрокапсулы
2159253 Катионные полимеры
2159111 Средство для ухода за кожей лица
2159105 Композиция для защиты кожи от опасных химических веществ Получение
2158593 Биосовместимый водный раствор
2358728 Способ лечения и предупреждения потери костной ткани
2258517 Способ хирургического лечения травмотических повреждений селезенки пленкой на основе гиалуроновой кислоты
2357968 Кристалические формы производной имидазола
2357957 Ингибиторы P38 и их применение
2157647 Пищевая добавка и ее получение
2357758 Препараты для чрескожной и чересслизистой добавки
2063244 Способ стабилизации растворов
2063140 Способ получения препарата для консервирования мяса
2157381 Способ получения гиалуроновой кислоты
2257198 Композиции микроцастиц
2356909 Белковый комплекс
2356570 Косметическая композиция
2256434 Способ закрытия перфорации барабанной перепонки
2356520 Способ лечения постконтузионного повреждения сечатки глаза
2156133 Гель
2255945 Полимерная композиция
2355761 Средства повторной дифференцировки
2061043 Способ повышения устойчивости урокиназы к нагреванию
2061005 Способ получения красителей для гистологических исследований
2355420 Зубная паста
2355385 Композиции пролонгированного действия с контролируемым высвобождением
2355240 Способ получения пищевого препарата хондропротекторного действия
2155057 Пихтово репейный бальзам
2354409 Способ производства высвобождающих лекарственные средчтва медицинских устройств
2254145 Раневое покрытие на основе коллаген-хитозанового комплекса
2254133 Лечение и профилактика ВИЧ-инфекции у человека
2253439 Фармацевтическая композиция для защиты и улучшения оптических свойств роговици при проведении эндовитреальных вмешательств
2253437 Способ омоложения кожи
2153352 Фармацевтическая композиция обладающая ранозаживляющим и противовоспалительным действием
2353354 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
2252787 Способ получения искусственной матрицы кожи
2252767 Способ нормализации иммунобиохимического гомеостаза коров в предродовом и послеродовом периодах
2352583 Фармацевтическая композиция содержащая Fc-область иммуноглобулина в качестве носителя
2152403 Модифицированные полисахариды
2352356 Иммуногенная композиция
2352342 Исскусственный физиологический солевый раствор Способ его получения
2352330 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
2352323 Фармацевтический препарат с модифицированным высвобождением
2152027 Способ подготовки ткани мозга для определения гликозаминогликанов
2251842 Интектицидный состав для борьбы с личинками оводов
2151580 Способ активации пролиферации эндотелия роговицы
2351648 Дифференцировка стромальных клеток, полученных из жировой ткани, в эндокринные клетки поджелудочной железы и их использование
2351595 N - гидроксиформамидные соединения в качестве ингибиторов металлопротеина
2251411 Косметическое средство в лиофилизированной фармацевтической форме
2251405 Косметика...ее композиции для косметических препаратов
2251367 Средство со сшитой гиалуроновой кислотой для наращивания тканей
2351359 Косметика для профилактики и лечения избыточной массы тела
2351322 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
2351153 Диета при остеортрите собак
2350958 Способ определения групповой принадлежности синовальной жидкости
2350625 Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью
2150266 Крем после бритья
2350354 Фармацевтическое средство содержащие антагонист и фактор некроза
2350340 Способ коррекции процессов регенерации
2350309 Способ лечения избыточной массы тела с помощью рефлексотерапии
2250047 Профилактический продукт из хрящевой ткани гидробионтов
2249467 Медицинский матерьял и изделия на его основе
2055079 Способ получения препарата гиалуроновой кислоты
2349599 Биоадгезив мидии
2054903 Способ лечения коллагеноза у бычков на откорме
2249210 Способ прогнозирования предрасположенности к развитию и тяжести течения деформирующего остеоартроза коленного сустава у взрослых
2349339 Средство для соединительной ткани
2148988 Человеческий интерферона
2148399 Лечение атеросклероза
2148396 Способ определения активного вещества в дифильных мазевых основах
2148375 Способ диагностики близорукости
2348415 Способ противоспаечной терапии после хирургического вмешательства
2348400 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
2348386 Способ непроникающего хирургического лечения первичной открытоугольной глаукомы
2248213 Лечение Галактозидальной А недостаточности
2347586 Микрофлюидизированные эмульсии типа "масло в воде" и вакцинные средства
2147243 Контрастное средство
2146526 Лечебный препарат дисбактериоза и урогенитальных инфекций
2146148 Терапевтическое применение фактора роста кератиноцитов (ФРК)
2146139 Способ повышения активности макрофагов и комбинации для его осуществления
2346277 Способ диагностики специфического синовита
2345793 Ультразвуковые контрастные вещества и их получение
2345782 Терапевтические комбинации на основе PORIFERA для лечения и предотвращения кожных заболеваний
2245131 Способ коррекции косметических недостатков кожи
2245130 Способ активации восстановительных процессов в коже
2144833 Хондроитиназа
2344809 Получение твердых дозированных форм с использованием сшитого нетермопластичного носителя
2244540 Косметический гель для ухода за кожей лица
2244536 Способ лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний тазобедренного сустава
2344167 Хмелевый экстракт
2143884 Агент регулирования дифференциации клеток кожи, культурная среда для клеток или тканей и способ регулирования дифференциации клеток кожи
2343932 Способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде пленночных материалов
2343903 Устройство доставки лекарств для контролируемого введения препаратов
2048817 Способ получения материала для лечения ожогов и гнойно - некронических ран
2048803 Гидратантный крем
2242974 Средства и способы лечения воспалительных заболнваний
2142816 Способ получения антигерпетической вакцины
2342923 Средство для обработки рук с увлажняющим эффектом
2142781 Косметика для макияжа ресниц и бровей и агент ингирирующий рост микроорганизмов в косметических средствах
2242251 Трансплантируемые стенты с биоактивными покрытиями
2142257 Способ обработки глазных имплантантов и контакных линз
2342389 Мононатриевая соль
2342107 Способ устранения западения верхнего века при анофтальме
2141828 Средство, пролонгирующее эффективность чесночного порошка
2241489 Косметическое средство матриксных протеинов для залечивания ран
2241443 Средство для лечения герпеса
2241414 Способ получения протезов кровеносных сосудов
2341539 Гидрогель
2141324 Регулятор скорости воздействия препарата для инъекций
2141312 Косметическое средство для ухода за кожей лица
2341296 Средства и способы покрытия медицинских имплантантов
2341272 Средство для неспецифической иммунотерапии
2341266 Стенты с нанесенным покрытием содержащим N - (5-(4-(4-
2341257 Иммуномодулирующее средство
2341255 Средство для лечения климактерических расстройств
2240821 Способ лечения урологических инфекций
2140786 Способ лечения лишая
2140243 Способ хирургического лечения диабетической ретинопатии и отслоек сечатной оболочки
2240140 Медицинская многослойная повязка и изделия на ее основе
2240135 Культура клеток, содержащая клетки - предшественники остеонегеза, имплантант на ее основе и его использование для восстановления целостности кости
2240123 Экзогенные биологически активные коньюгирующие вещества
2139886 Фотоотвержаемое производное гликозаминогликата, сшитое производное гликозаминогликата и способы их получения, способ предотвращения клеточной и тканевой адгезии
2139729 Вакцина. Способ стимулирования иммунной системы
2339386 Средство обладающее радио - и химиозащитным действием
2339369 Лечение офтальмологических нарушений с использованием мочевины и ее производных
2139041 Гидратантный регенерирующий крем и способ его получения
2139039 Косметический суперкрем для ухода за кожей
2139017 Способ получения боисовместимого материала
2138503 Производные камптотецина, способы их получения, уникальное средство
2338556 Средство содержащие антагонист Р2Х - рецептора и нестероидное противоспалительное лекарственное средство
2338514 Косметическое средство для профилактики старения кожи
2138297 Медицинские устройства, подверженные вызываемому разложению
2138295 Покрытие для ран
2337906 Ингибиторы цитозольной фосфолипазы А2 Применение физиологически допустимого корпускулярного ферримагнитного или ферромагнитного материала. Способ формирования магнитометрического изображения
2137501 Устройство формирования изображения
2137477 Способ лечения заболеваний характеризующихся аутоиммунной агрессией
2137467 Крем для кожи лица и тела
2137449 Способ коррекции дефектов преломления в глазу млекопитающего
2137402 Пищевая Добавка БАД
2336899 Способ стимуляции миелопоэза
2336862 Способ получения раствора для лечения роговицы
2336830 Способ восстановления костных структур челюсти
2136696 Новый полипептид и средство против ВИЧ - Инфекции
2336092 Биоадгезивное средство, по существу свободное от воды
2336089 Средство и способ лечения заболеваний периодонтальных и пульпы
2336074 Средства и способы лечения заднего сегмента глаза
2235548 Ранозаживляющее средство
2135186 Способ лечения рефлекторных синдромов при остеохондрозе
2234945 Стабилизатор водного раствора и водосодержащего сырья
2334762 Растворимая ассоциативная карбоксиметилцеллюлоза
2234514 Макропористые хитозановые гранулы и способ их получения. Способ культивирования клеток
2133615 Средство для лечения неврологических заболеваний
2233164 Способ профилактики развития послеоперационных спаек брюшной полости
2133127 Неткатный материал, способ его получения и способ лечения
2333223 Альдегидные производные сиаловой кислоты и средства на их основе
2333007 Полипептидные вакцины для широкой защиты против рядов поколений менингококов с повышенной вирулентностью
2332985 Дозированные формы анестезирующих средств с длительным высвобождением для обезболивания
2132677 Косметическая маска
38603 Пленочный аппликатор
2232594 Средство содержащие ингибирующие остеокластогенез фактор и полисахарид
2332238 Средство для прокладок, раневых повязок и других изделий, контактирующих с кожей
2331668 Стромальные клетки, получение из жировой ткани, для заживления дефектов роговицы и внутриглазных дефектов и их использование
2331438 Альфа - 2 - Дельта Лигант для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей
2331411Электропряденые аморфные фармоцевтические средства
2331367 Способ профилактики образования спаек и их рецидива
2130767 Масло в воде для получения косметических и дерматологических средств, способ косметической обработки
2230752 Поперечносшитые гиалуроновые кислоты и их применение в медицине
2230558 Способ восстановления и сохранения здоровья скмьи
2230550 Средства длительного высвобождения, способ их получения и применения
2230458 Поддержания здоровья суставов
2330290 Способ определения состояния метаболических процессов в ткани суставного хряща
2230073 Способ поперечного сшивания карбоксилированных полисахаридов
2329059 Способ лечения полипозного риносинусита
2329037 Комбинированная терапия для лечения иммуновоспалительных заболеваний
2128666 Гиалуроновая кислота и ее соли, способ очистки гиалуроновой кислоты, способ получения гиалуроновой кислоты. Фармацевтический препарат с гиалуроновой кислотой и средства с гиалуроновой кислотой используемые в офтальмологии
2328740 Способ экспресс - оценки действия зубных паст
2128502 Косметический гель
2328272 Суппозитории индуктора интерферона
2328268 Косметика содержащая амфолитный сополимер
2128057 Композиционная мембрана, способ ее получения и способ направленной регенерации тканей с ее применением
2128055 Средство замедленного освобождения и способ его получения
2128049 Свечи
2227743 Полипептидные варианты с повышенной гепаринсвязывающей способностью
2326893 Ковалентное и нековалентное сшивание гидрофильных полимеров
2326697 Новый перевязочный материал для быстрого заживления раневой поверхности кожи
2126264 Фармацевтическое средство с гиалуроновой кислотой
2326137 Способ получения содержащих альгинат пористых формованных изделий
2325902 Способ выделения гликозаминогликанов из минерализованной соединительной ткани
2225195 Репелленты против насекомых
2325193 Сосудистый стент
2325184 Улучшенные везикулы наружной мембраны бактерий
2325153 Многокомпонентная фармацевтическая дозированная форма
2325152 Удерживаемая в желудке система регулируемой доставки лекарственного средства
2029955 Способ предоперационного определения помутнения задней капсулы хрусталика при экстракции катаракты
2324688 Производные бисбензизоселеназолонила с противоопухолевым, противовоспалительным и антитромбоническим действием
2323017 Устройство и способ контролируемый доставки активных веществ в кожу
2323011 Содержащий Коллаген I и Коллаген II способный к рассасыванию внеклеточный матрикс, предназначенный для реконструирования хряща
2322955 Способ изготовления имплантанта для пластики дефектов хрящевой ткани
2322454 Антитело против CCR5
2322263 Система продолжительного высвобождения растворимого лекарственного средства
2221561 Витамин Е и его сложные эфиры
2321634 Гены участвующие в метаболизме углерода и продуцировании энергии
2321597 Биоматерьял, способ его приготовления и его применение, медицинское средство, имплантант и вкладыш
2121340 Средство для похудения
2220737 Средство для улучшения состояния опорно-двигательного аппарата
2220729 Гель используемый в стоматологии
2320720 Способ культивирования фибропластов для заместительной терапии
2320378 Накожный аппликатор
2320369 Средства, содержащие Альфа - 2 - Дельта Лиганды и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина
2320362 Местные фармацевтические средства, содержащие проантоцианидины, для лечения дерматитов
2320322 Биоадгезивная доставка лекарств
2320318 Чувствительное к температуре изменяющие состояние средство гидрогеля
2025120 Способ получения препарата, содержащего Фактор /G-CSF/, стимулирующий рост колоний гранулоцитов
2319490 Средство для введения железа при лечении синдрома беспокойных ног
25995 Содержащее адгезив приспособление для фиксации зубных протезов в полости рта
2218907 Средство для ухода за кожей лица и веками
2318830 Способ получения модифицированного дерматансульфата
2118153 Косметика - туш для ресниц
2217441 Способ получения полимера
2317296 Изетионатная соль селективного ингибитора CDK4
2217171 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
2317095 Экстракты ECHINACEA ANGUSTIFOLIA
2216332 Препарат для лечения астроза
2216314 Крем - маска для обезвоженной кожи
2316333 Средство оздоровительно-восстановительных косметических панто-магниевых ванн
2021304 Способ получения биологически активного средства
2115662 Способ получения гиалуроновой кислоты
2315627 Впрыскиваемые имплантанты на керамической основе для заполнения морщин, кожных впадин, шрамов
2315623 Средство получаемое путем лиофилизации препарата
2114862 Способ получения гиалуроновой кислоты
2314791 Лечебно-Косметическое средство
2314791 Косметический крем-бальзам для ухода за кожей лица и шеи
2214600 Способ оценки эффективности лечения неврологических проявлений
2114602 Способ косметической обработки
2114587 Раствор для защиты роговицы
2214283 Имплантант для подкожного или внутрикожного введения
2313370 Медицинские протезы, имеющие улучшенную биологическую совместимость
2313356 Препарат для лечения демодекоза
2313338 Средство на основе этиллинолеата и триэтилцитрата для лечения себореи и угрей
2313328 Косметика содержащая тонкодисперный и пористый порошок
2212880 Способ получения препарата содержащего антибиотик, с замедленным высвобождением активного вещества
2312640 Способ лечения Блефароконьюнктивальной формы синдрома сухого глаза
2017751 Способ получения гиалуроновой кислоты
2312145 Гены CORYNEBACTERIUM GLUTAMICUM, кодирующие белки, участвующие в синтезе мембран и мембранном транспорте
2311458 Белки вызывающие измененную иммуногенную реакцию. Способ их получения и использования
2311183 Улучшенное разделение с использованием гталуроновой кислоты
2311177 Ингибиторы интегрина для лечения заболевания глаз
2300069 Косметическая маска
2211024 Уход за сухой кожей
2310440 Раствор для защиты роговицы от повреждений
2309684 Лечение межфалангового остеоатроза узелковой формы
2309406 Способ мониторинга фиброза печени у больных хроническим гепатитом с (ХГС)
2209088 Опосредованная рецепторами доставка генов с использованием векторов на основе бактериофагов
2308967 Уменьшение объема ткани
2308962 Средство для опорно-дигательного аппарата
2308957 Способ получения препарата для мезотерапии
2308954 Средство для лечения ран, содержащее плазму или сыворотку крови
2308951 Комплексный способ профилактики вагинальных дисбактериозов
2308937 Косметическая биологически активная добавка и косметический литофитокомплекс на ее основе
2208638 ДНК (варианты), способ получения белка
2207885 Способ подачи небольшого объема лечебного раствора к целевому месту
2207858 Лишенные побочных эффектов производные простагландинов для лечения глаукомы
2207845 Твердая лекарственная форма пролонгированного действия
2207844 Препарат для местного неинвазивного применения
2207841 Средства с антиферментативным действием
2306335 Стволовые клетки и решетки полученные из жировой ткани
2306140 Новые рецепторы для Helicobacter pylori и их применение
2205612 Способ эндотелизации IN VITRO протезов кровеносных сосудов
2105540 Депигментирующее средство
2304960 Косметическое средство для кожи
2304616 Гены участвующие в гомеостазе и адаптации
2204550Способ получения длинноцепочечной N-Ацилированной кислотой Аминокислот
2204415 Способ получения изображения
2204394 Средство для лечения грибковых инфекций, желудочных язв
2204366 Способ хирургического лечения глаукомы
2104034 Вагинальное увлажняющие средство, способ его получения
2303991 Биологически активная добавка
2303990 БАД
2303973 Адсорбирующее изделие
2203676 Средство обладающее иммунокорригирующим действием
2203672 Способ предупреждения беременности
2303635 Гены кодирующие белки резистентности и толерантности к стрессам
2303529 Способ фиксации альгинатного геля на твердой фазе, способ получения клеточного чипа на его основе
2203078 Способ лечения гнойных ран
2302412 Гидразоно-малонитрилы
2102400 Способ получения гиалуроновой кислоты
2202356 Способ стимуляции репаративных процессов длительно незаживающих ран и трофических язв
2202336 Средство для ухода за кожей
2302231 Глазные капли
2102082 Способ магнитометрического исследования тела человека или животного
2301814 Полиакриламидный гидрогель
2201765 Гибридные матричные имплантанты и эксплантанты
2301677 Биотрансплантант для лечения дегенеративных и трвматических заболеваний хрящевой ткани и способ его получения
2301676 Способ лечения ревматизма
2301674 Способ лечения больных с переломами нижней челюсти
2301661 Средство с регулируемым освобождением и способ его получения
2005488 Средство для лечения болезней соединительной ткани
2200001 Крем для кожи

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

Патент №2230752

(54) ПОПЕРЕЧНОСШИТЫЕ ГИАЛУРОНОВЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ

(57) Реферат:

Изобретение относится к поперечносшитым гиалуроновым кислотам и может быть применено в медицинской и фармацевтической областях и в косметологии. Поперечносшитые гиалуроновые кислоты получают взаимодействием карбоксильных групп гиалуроновой кислоты и диамина общей формулы R1-NH-A-NHR2, где А является С2-С10 линейной или разветвленной алкиленовой цепью, или полиоксиалкиленовой цепью [(СН2)n-О-(СН)2]m, где n равно 2 или 3, m - от 2 до 10, R1 и R2 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, С1-С6 алкильную, фенильную или бензильную группу. Комплексы цинка, меди или железа представляют собой комплексы металлов и вышеуказанных соединений гиалуроновых кислот. Биоматериалы представляют собой поперечносшитые кислоты и их комплексы. Изобретение позволяет получить соединения с высокой биосовместимостью, высокой устойчивостью к деградации под воздействием ферментов, высокой способностью к адсорбции воды и способностью хелатироваться с ионами металлов. 3 с. и 8 з.п. ф-лы, 3 табл. Область изобретения Настоящее изобретение касается поперечносшитых гиалуроновых кислот, необязательно гемисукцинилированных или сульфатированных, их солей с биологически пригодными или фармацевтически активными катионами и их комплексов с тяжелыми металлами, такими как медь, цинк и железо. Изобретение также касается применения указанных поперечносшитых гиалуроновых кислот, солей и комплексов в медицинской, фармацевтической областях и косметологии. Предпосылки изобретения Гиалуроновая кислота является гликозаминогликаном, состоящим из дисахаридных единиц D-глюкуроновой кислоты и N-ацетилглюкозамино-2-ацетамидо-2-дезокси-О-глюкозы, соединенных

3)гликозидными связями. Естественная гиалуроновая кислота имеет линейную, не поперечносшитую структуру с молекулярной массой в пределах от 50000 до 8000000 D или более, в зависимости от источника или способа экстракции. Гиалуроновая кислота находится в синовиальной жидкости, соединительной ткани и жидкой части стекловидного тела высших животных, а также в некоторых бактериях. Композиции гиалуроната натрия, имеющего различные молекулярные массы (в форме растворов, имеющих различную вязкость, гелей с различными вязкоупругими свойствами, тампонов, пленок или мембран), используются в гуманной медицине и в хирургии, например, в качестве заменителей синовиальной жидкости, противосклеивающих агентов для тканей, заменителей жидкой части стекловидного тела, искусственных слез, агентов для воспроизведения тканей in vivo (например, в качестве внеклеточных матриксов для образования костных сегментов, с последующим заселением остеобластами и последующим обызвествлением; соединительно-кожных тканей с последующим заселением фибробластами), материалов для получения искусственной кожи, пригодной для лечения ожогов или в пластической хирургии; агентов для покрытия биосовместимого протеза сосудов, носителей фармакологически активных ингредиентов в композициях с контролируемым высвобождением и т.д. В дерматологии и косметологии с учетом вязкоупругих и увлажняющих свойств и высокой биосовместимости указанные композиции используются как в качестве основы для увлажняющих наружных композиций, так и в качестве инвазивных медико-хирургических устройств ("наполняющие агенты"). Однако применение естественной линейной гиалуроновой кислоты для указанных применительных целей ограничено в результате ее быстрой деградации in vivo под действием ферментных систем, таких как гиалуронидаза, глюкозидаза и глюкуронидаза, с последующим уменьшением молекулярной массы и прогрессирующим нарушением вязкоупругих свойств и в целом физических свойств конечных композиций и устройств (механической прочности, эластичности, размера пор) и т.д. Для преодоления этой проблемы, в основном с целью увеличения ряда композиций и их применительной приспособляемости, были предложены химически модифицированные гиалуроновые кислоты. Раскрывается поперечное сшивание полифункциональными эпоксидами (патенты США 4716224, 4772419, 4716154), полиспиртами (патент США 4957744), дивинилсульфоном (патент США 4582865, 4605601, 4636524), альдегидами (патент США 4713448, 5128326, 4582568), бискарбодиимидами (патент США 5356883), поликарбоновыми кислотами (ЕР-А-718312). Указанные поперечносшитые гиалуроновые кислоты используются в качестве биоматериалов для имплантатов, протеза и медицинских устройств, в качестве матриц с контролируемым высвобождением для лекарственных препаратов, в качестве заживляющих, противосклеивающих и покровных агентов. Сульфатирование не поперечносшитой гиалуроновой кислоты в общем раскрывается в патенте США 5013724, в основном касающегося сульфатирования гепаринов, гепаранов и дерматанов для применения в качестве противосвертывающих и антикоагулянтных агентов. Воссоздание гиалуроновой кислоты (HY) гемисукцинилированием никогда не было раскрыто. Пример этой функционализации раскрывается в ЕР-В-200574, где заявляются сложные биоматериалы, состоящие из сукцинилированного коллагена и хитозана. Поперечное сшивание карбоксиалкилцеллюлозы с помощью ди- или полиаминов раскрывается в ЕР-А-566118 (Kimberly Clark Corp.) для получения абсорбирующих материалов с НУ в качестве поперечносшивающего агента нагреванием. Подобный способ оказался экономически преимущественным и пригодным для крупномасштабных производств, нуждающихся в продуктах подобного вида. В ЕР-А-462426 (Fidia) раскрываются перфорированные биосовместимые мембраны и их применения в качестве искусственной кожи. В общем приводится коллаген, поперечносшитый диаминами, и гиалуроновая кислота, в качестве возможных материалов для указанных мембран. Краткое описание изобретения В настоящее время было установлено, что новые поперечносшитые гиалуроновые кислоты, получаемые взаимодействием соответственно активированных карбоксильных групп НУ с полиамином, а также их соли и комплексы с пригодными органическими или неорганическими катионами, имеют преимущественные химико-физические и биологические свойства для биомедицинских и косметических применений. Основными химико-физическими и биохимическими характеристиками соединений по изобретению являются: - высокая биосовместимость; - высокая устойчивость к деградации под воздействием ферментов, в основном после сульфатирования; - высокая способность к адсорбции воды с образованием вязкоупругих свойств в зависимости от степени поперечного сшивания, а также от степени сульфатирования и/или гемисукцинилирования; - способность хелатироваться с ионами металлов, такими как цинк или медь; указанные производные обладают очень хорошей стабильностью. Биологическое поведение является новым и удивительным; известно, что сульфатирование (или суперсульфатирование) глюкозаминогликанов, таких как гепарин, дерматансульфат, хондроитин и естественная гиалуроновая кислота, усиливает их антикоагулянтные свойства (ингибирование Ха- и IIa-факторов и/или изменение их соотношения) по сравнению с исходным продуктом (патент США 5013724). Соединения по изобретению, когда сульфатированы, обладают незначительной антикоагулянтной активностью, в то время как совершенно удивительным является отсутствие активирования и агрегации тромбоцитов (определено в виде противосклеивающей активности; PRP-модель на кроликах, подвергнутых поведенческому стрессу, описанная в "Abstract IL 15" - International Conference on Advances in Biomaterials and Tissue Engineering, 14-19 Juin 1998, Capri Italy) как для поперечносшитой гиалуроновой кислоты по изобретению (с различными степенями поперечного сшивания), так и для соответствующих сульфатных эфиров; это свойство полностью отсутствует у естественной гиалуроновой кислоты и эфирных производных. До настоящего времени не известны полимерные материалы для медицинского применения, явно разделяющие это свойство. Подробное описание изобретения Изобретение касается новых поперечносшитых гиалуроновых кислот, получаемых взаимодействием активированных карбоксильных групп естественной линейной гиалуроновой кислоты, полученной экстракцией или биосинтетическим путем, с полиамином, в частности, линейным алкилдиамином. По предпочтительному воплощению поперечносшитая гиалуроновая кислота по изобретению дополнительно подвергается сульфатированию или гемисукцинилированию. Полученные продукты и их соли или комплексы обладают полностью новыми свойствами (например, набуханием, подвижностью внутри геля; хемотактической активностью на эндотелиальных клетках, вязкоупругими свойствами). Указанную этерификацию проводят известными способами (использование реагентов пиридина/SО3, хлорсульфоновой кислоты, янтарного ангидрида в гомогенной или гетерогенной фазе при рН от 6,5 до 8). Примеры гемисукцинилирования коллагена сообщаются в WO 88/10123 и в патенте США 4493829. Полиамином, используемым в качестве поперечносшивающего агента по изобретению, предпочтительно является диамин формулы R1NH-A-NHR2, где А является С2-С10 линейной или разветвленной алкиленовой цепью, предпочтительно С2-С6 цепью, необязательно замещенной гидроксильной, карбоксильной, галогеном, алкоксильной или аминогруппами; полиоксиалкиленовой цепью [(CH2)n-O-(CH2)n]m, где n равно 2 или 3, m равно целому числу от 2 до 10; C5-C7 циклоалкильной, арильной или гетарильной группой, предпочтительно 1,4- или 1,3-двузамещенным бензолом; R1 и R2, которые являются одинаковыми или различными, представляют водород, C1-C6 алкильную, фенильную или бензильную группы. Предпочтительными значениями А являются С2-С6 алкилен или цепь [(CH2)n-O-(CH2)n]m, R1 и R2 предпочтительно представляют водород. Полиамин взаимодействует с гиалуроновой кислотой или ее солями, карбоксильные группы которой предварительно активированы. Активирование можно проводить обычными способами, например, и предпочтительно таковыми, обычно используемыми в безводном апротонном растворителе для образования амидных связей в синтезе пептидов, таких как карбонилдиимидазол, карбонилтриазол, гидроксибензотриазол, N-гидроксисукцинимид, п-нитрофенол + п-нитрофенилтрифторацетат, хлорметилпиридилий йодид, предпочтительно хлорметилпиридилий йодид, и тому подобное; эти активаторы позволяют получить наилучшие выходы и наиболее высокую воспроизводимость в плане степени поперечного сшивания. Гиалуроновую кислоту предварительно подвергают образованию соли с липофильным катионом, например, тетралкиламмонием или другими липофильными органическими основаниями, способными индуцировать пригодную растворимость в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран или тому подобное. Превращение неорганических солей, таких как соли натрия, в пригодные органические липофильные катионы, можно проводить известными ионообменными способами в гомогенной фазе или осаждением кислотного компонента с последующим выделением последнего и образованием соли с желаемым органическим основанием. Реакцию активирования карбоксильных групп проводят в гомогенной фазе и в безводном полярном апротонном растворителе. Поперечносшивающий полиамин добавляют к раствору активированного эфира в том же безводном растворителе, поддерживая температуру от 0

С до 30

С. Время реакции находится в пределах от 1 до 12 ч, в зависимости от присутствия пригодных оснований, таких как триэтиламин. В основном желаемый конечный продукт выделяют добавлением другого растворителя при пониженном давлении с последующей обработкой. Степень поперечного сшивания может находиться в широких пределах и может регулироваться изменением количества агента, активирующего карбоксильные группы, поскольку реакции активирования и поперечного сшивания являются практически количественными. В результате желаемая степень поперечного сшивания (CLD: процент карбоксильных групп, участвующих в поперечном сшивании) является полностью воспроизводимой, что показано данными ЯМР. Следовательно, конечные продукты, полученные в одинаковых рабочих условиях, имеют постоянные характеристики. Исходной гиалуроновой кислотой может быть любая гиалуроновая кислота, имеющая молекулярную массу примерно от 5000 до 8000000 D, предпочтительно от 10000 до 200000 D, экстрагированная из обычных источников или полученная ферментацией микроорганизмов группы Streptococcus или других сконструированных штаммов. Поперечносшитую гиалуроновую кислоту по изобретению можно подвергнуть сульфатированию с пригодным реагентом, предпочтительно комплексом пиридина/трехокиси серы в диметилформамиде. Реакцию проводят в гетерогенной фазе при температуре 0-10

С в течение времени реакции примерно от 0,5 до примерно 6 ч. Получаемая степень сульфатирования может находиться в широких пределах и может регулироваться временем реакции и температурой. В общем, степень сульфатирования (определенная в виде экв. сульфатных групп/г) может находиться в пределах от 1

10-6 до 6

10-6, предпочтительно примерно 2

10-6 экв/г при CLD=0,5. Поперечносшитую гиалуроновую кислоту по изобретению можно также подвергнуть реакциям гемисукцинилирования в известных условиях (водная гетерогенная фаза, при энергичном перемешивании, добавление твердого янтарного ангидрида в соответствующих пропорциях, в соотношении от 1:1 до 1:5 по массе; поддерживание рН от 7 до 8,5 щелочью, при температуре в пределах от 5 до 30

С). Степень гемисукцинилирования может находиться в широких пределах, в зависимости от следующих параметров: времени реакции и температуры, скорости перемешивания полифазной системы и скорости добавления твердого янтарного ангидрида. Поддерживая указанные параметры постоянными, реакция дает воспроизводимые продукты. Поперечносшитые гиалуроновые кислоты, необязательно сульфатированные или гемисукцинилированные, по изобретению показывают способность к образованию комплексов с ионами металлов, такими как медь, цинк, железо. Эти комплексы можно легко получить растворением или диспергированием до полного набухания производного гиалуроновой кислоты в воде и добавлением при перемешивании при комнатной температуре концентрированного раствора органической или неорганической соли меди, цинка или железа, например, CuCl2, ZnCl2 или Fе2(SO4)3; через 12-24 ч при перемешивании комплекс выделяют центрифугированием или осаждением после смены растворителя (например, при добавлении этанола или ацетона) или выпариванием при пониженном давлении; выделенный сырой продукт тщательно промывают дистиллированной водой для удаления избыточных ионов. Комплексы сушат вымораживанием. Содержание ионов металлов зависит от используемых рабочих условий: молярных соотношений полимера к ионам, концентрации и рН раствора, времени реакции и особенно степени поперечного сшивания. Оно может достичь максимальной полноты 1 ион металла на дисахаридную единицу, не участвующую в поперечном сшивании. Важное преимущество изобретения состоит в возможности получения при соответствующем изменении степени поперечного сшивания и/или степени сульфатирования или сукцинилирования производных гиалуроновой кислоты в широком ряду различных форм, отличающихся различными свойствами (такими, как вязкоупругость, ионы металлов, способность к образованию гелей, пленок, тампонов, механическая прочность и т.д.). Это позволяет использовать производные гиалуроновой кислоты по изобретению в различных медицинских и фармацевтических областях, в области гуманной и ветеринарной медицины: 1) в качестве межсуставных заменителей синовиальной жидкости при лечении остеоартритных состояний; 2) в качестве заменителей жидкой части стекловидного тела при лечении патологий и побочных эффектов, связанных с офтальмологической операцией; 3) в качестве основы композиции искусственных слез, пригодной для лечения сухости глаза; 4) в качестве матриц для контролируемого высвобождения лекарственных препаратов (например, противовоспалительных препаратов, антибиотиков, агонистов и антагонистов

-адренергических рецепторов, ингибиторов альдозаредуктазы, противоугревых, антиаллергических препаратов, средств против алопеции, антинеопластических, противоглаукомных препаратов, средств против зуда, антипсориазных, антисеборрейных, противоязвенных, антивирусных препаратов, факторов роста и т.д.) простым включением в гели, полученные из соединений по изобретению. Альтернативно включению лекарственный препарат может быть окружен ковалентными связями с матрицами из гиалуроновой кислоты посредством: a) этерификации или амидирования СООН, не участвующих в поперечном сшивании полиаминами, когда лекарственный препарат является спиртом или амином; b) этерификации свободных гидроксильных групп производных гиалуроновой кислоты, когда лекарственный препарат имеет свободные карбоксильные группы. Продукты по п. а) можно получить, используя тот же способ активирования карбоксильных групп, описанный выше, в тщательно обезвоженной среде, или трансэтерификацией; 5) для получения устройства для заживления ран или язв на коже в виде пленок различной толщины, более или менее проницаемых для газов, тампонов и т.д. Указанные устройства предпочтительно содержат пригодные препараты, такие как антибиотики, факторы заживления. Они также пригодны в культуре эпителиальных клеток, кератиноцитов и т.д.; 6) для всех применений, для которых уже предложено применение известных гиалуроновых кислот, например для получения твердых или полутвердых форм или отлитой формы для производства протеза сосудов (противосклеивающих покрытий кровеносных сосудов, искусственных сердечных клапанов и т.д.); биогибридных органов (искусственной поджелудочной железы, печени); офтальмологических продуктов (заменители хрусталика, контактных линз); отиатрических продуктов; в большинстве противосклеивающих имплантатов для использования в брюшной, гинекологической, пластической, ортопедической, нейрологической, офтальмологической, грудной, оториноларингологической хирургии; медицинских устройств, таких как расширители, катетеры, канюли и тому подобное. Известны и описаны применения поперечносшитой гиалуроновой кислоты и биоматериалов, полученных из нее, например, в WO 97/39788, WO 97/22629, WO 97/18244, WO 97/7833, ЕР 763754, ЕР 718312, WO 96/40005, WO 96/33751, патенте США 5532221, WO 95/1165 и ЕР 320164. Применение поперечносшитых гиалуроновых кислот по изобретению в косметической дерматологии представляет особый интерес, например, в качестве увлажняющих агентов, основ для различных косметологических композиций, инъекционных наполнителей и т.д. Относящиеся продукты, полученные из производных поперечносшитой гиалуроновой кислоты по изобретению, можно подвергнуть стерилизации (например, нагреванием до 120

С или с помощью окиси этилена) без изменения технологических свойств, что, конечно, является дополнительным преимуществом, обеспечиваемым настоящим изобретением. Настоящее изобретение описывается более детально в следующих примерах. Пример 1 Натриевую соль гиалуроновой кислоты (1

10-3 моль по отношению к дисахаридной единице) превращают в соль ТВА одним из следующих способов: a) 1% водный раствор гиалуроната натрия переводят в Н+-форму с помощью сильной Н+-катионообменной смолы (Amberlite IR 120); конечный раствор обработали 0,5% раствором ТВА-ОН до рН примерно 9. b) 1% водный раствор гиалуроната натрия переводят в соль ТВА обработкой слабой катионной смолой в ТВА+-форме (Amberlite IRC 50). В обоих случаях конечные растворы лиофилизуют. Затем соль ТВА растворяют в 15 мл безводного ДМФА в атмосфере N2, и при 0

С к хранившемуся раствору соли ТВА добавляют по каплям 0,02 г хлорметилпиридилия йодида (CMPJ) в 2 мл безводного ДМФА. Затем к реакционной смеси добавляют 0,1 мл триэтиламина и затем добавляют по каплям раствор 1,3-диаминопропана (d=0,88 в большом избытке так, чтобы легче провести поперечное сшивание активированных карбоксильных групп) в 2 мл безводного ДМФА. Когда добавление закончено, реакционную смесь перемешивают по меньшей мере в течение 30 мин и растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток переводят в ДМФА, который затем удаляют отгонкой; остаток обрабатывают этанолом, этанолом-водой и в конце водой. Затем продукт лиофилизуют и остаток подвергают анализу. ИК (пленка): 1630 см-1 (-CO-NH-); 1740 см-1 (-COОН, полисахарид); 3200 см-1 (-NH-). 3D (степень набухания в воде и при комнатной температуре через 15 мин; гравиметрическое определение; высчитано по

где Ws = масса гидратированного геля; Wd = масса сухого геля): 31,000. Степень поперечного сшивания: 0,05 (5% первоначально имеющихся карбоксильных групп). Пример 2 Поперечносшитую гиалуроновую кислоту, имеющую степень поперечного сшивания 0,05, получают способом и в условиях, описанных в примере 1, используя ту же НУ и тот же активирующий агент, но вместо 1,3-диаминопропана 1,6-диаминогексан. ИК (пленка): 1630 см-1 (-CO-NH-); 1740 см-1 (-COОН, полисахарид); 3200 см-1 (-NH-). Пример 3. Гиалуроновую кислоту, имеющую степень поперечного сшивания 0,05, получают способом и в условиях, использованных в примере 1, используя в качестве поперечносшивающего агента 0,0’-бис-(2-аминопропил) ПЭГ 500. ИК (пленка): 1630 см-1 (-CO-NH-); 1740 см-1 (-COОН, полисахарид); 3200 см-1 (-NH-). SD: 31,000. Пример 4. 0,6 г соли гиалуроновой кислоты и трибутиламмония (1

10-3 моль, по отношению к дисахаридной единице) растворяют при перемешивании в 30 мл ДМФА в атмосфере азота. К перемешиваемому раствору добавляют по каплям 0,08 г хлорметилпиридилия йодида (3,5

10-4 моль), растворенного в 2 мл ДМФА, поддерживая при 0

С. Следовательно, молярное соотношение равняется примерно 3:1. Через 20 мин добавляют 2 мл 1,3-диаминопропана (0,024 моль), затем сразу же 0,5 мл триэтиламина. Получают твердый желатинообразный продукт, затем продукту дают набухнуть в воде и вновь промывают этанолом. Конечный продукт после лиофилизации показывает под сканирующим микроскопом неоднородный образец с гладкими зонами, чередующимися с пористыми зонами. Степень поперечного сшивания составляет 0,3 (30% от первоначально имеющихся карбоксильных групп). ИК (пленка): 1740 см-1 (-COОН); 1630 см-1 (-CO-NH-); 1610 см-1 (-COO-); 1560 см-1 (-CO-NH-). Пример 5 0,6 г соли гиалуроновой кислоты и трибутиламмония (HY ТВА) (1

10-3 моль, по отношению к дисахаридной единице) растворяют при перемешивании в 30 мл ДМФА в атмосфере азота. 0,15 г хлорметилпиридилия йодида (CMPJ) (6

10-6 моль), растворенного в 2 мл ДМФА, добавляют по каплям к раствору, поддерживая при 0

С. Молярное соотношение составляет 2HY

TBA:1 CMPJ. Через 20 мин к раствору добавляют 2 мл 1,3-диаминопропана (0,024 моль). Затем добавляют 0,5 мл триэтиламина. Получают твердый желеобразный продукт и его тщательно промывают ДМФА. После отгонки ДМФА продукту дают набухнуть в воде и промывают этанолом перед лиофилизацией. Полученный продукт имеет степень поперечного сшивания 0,5 и он показывает под сканирующим микроскопом зернистый внешний вид с крупными отверстиями в промежутках. При большем увеличении две морфологические картины одинаковы и показывают наличие выпячиваний округлой формы диаметром несколько микрон. ИК (пленка): 1740 см-1 (-COОН); 1630 см-1 (-CO-NH-); 1610 см-1 (-COО-); 1560 см-1 (-CO-NH-). Гели подвергают набуханию в PBS и оценивают максимальную способность к набуханию. SD = 23,500. ЯМР = (13 С; ppm): 29,3 и 39,3 (связь -

-пропандиамин);

Реологические свойства, оцененные на реометре Bohlin VOR при температуре 23

0,1

С, показывают, что динамический модуль упругости G’ (100 Па при 10 Гц), одинаковый при двух рассматриваемых концентрациях (10 и 20 мг/мл), всегда выше, чем динамический коэффициент вязкости (G” 40 Па для 20 мг при 10 Гц и 20 Па для 10 мл при 10 Гц). Примеры 6-9 Способами, раскрытыми в предыдущих примерах, получают поперечносшитые производные гиалуроновой кислоты, имеющие характеристики, обобщенные в следующей таблице 1, начиная с

10-3 моль (0,6 г) соли гиалуроновой кислоты и трибутиламмония. Пример 10. Сульфатирование 50% поперечносшитой HY. Производное, полученное в примере 8, диспергируют в 5 мл ДМФА при энергичном перемешивании в атмосфере азота. Добавляют раствор 1 г SО3/пиридина в моль ДМФА при 0

С и перемешивают в течение 3 ч. Реакцию гасят добавлением избытка Н2O (50 мл) и рН доводят до 9 0,1М NaOH. Продукт тщательно промывают этанолом и Н2О и затем лиофилизуют. ИК-спектр показывает в дополнение к полосам исходного продукта пик при 1260 см-1 и более сильную полосу при 1025 см-1. Гель набух в PBS с SD=33,000. 13С-ЯМР высокого разрешения показывает сигналы в Н2O при 37

С, приведенные в таблице 2. Интенсивность ЯМР-сигналов при 29,3 и 38,8 ppm (-СН2-) и сигнала при 172,5 ppm (CONH) подтверждает степень поперечного сшивания, равную примерно 50%. Реологические свойства характеризуются динамическими модулями упругости G’ (2500 Па с 20 мг и 1000 Па с 10 мг при 10 Гц), которые всегда выше, чем динамические коэффициенты вязкости G” (600 Па с 20 мг и 150 Па с 10 мг при 10 Гц) и значительно выше, чем соответствующие значения, полученные с несульфатированной НУ (13 при 50% - пример 5). Это соединение имеет время свертывания (ТТ) выше (61

5 сек), чем в контроле (14,0 сек) и соответствующего соединения без поперечного сшивания (14,6 сек). Соединение является также активным в тесте PRP при использовании кроликов в состоянии стресса.

Пример 11 Используя ту же методологию, синтезируют сульфатированные производные 50% поперечносшитых продуктов из примеров 1, 8 и 9. Колориметрические характеристики сульфатированных производных представлены в таблице 3 наряду с продуктами, происходящими из примеров 5 и 10.

Пример 12. Получение комплексов Сu, Zn и Fe. 100 мг лиофилизованного геля из примера 5 добавляют при перемешивании и при комнатной температуре к 200 мл концентрированного раствора хлорида меди (II) в дистиллированной воде. Суспензию перемешивают в течение 24 ч и комплекс осаждают добавлением этанола. После центрифугирования остаток повторно промывают водой и этанолом для удаления избыточных ионов. Конечный гель сине-зеленого цвета лиофилизуют и анализируют. Тот же способ проводят, используя ZnCl2 и FeCl2. Анализ (ЕДАХ, полярография, титрование 0,1Н НСl, атомная адсорбция) показывают содержание меди 0,5 моль/дисахаридные единицы.

Формула изобретения

1. Поперечно-сшитые гиалуроновые кислоты, получаемые взаимодействием карбоксильных групп гиалуроновой кислоты и диамина, имеющего общую формулу R1-NH-A-NHR2, где А является С2-С10 линейной или разветвленной алкиленовой цепью, предпочтительно С2-С6 цепью, необязательно замещенной гидроксильной, карбоксильной, галогеном, алкоксильной и аминогруппами; полиоксиалкиленовой цепью [(СН2)n-O-(СН2)n]m, где n равно 2 или 3, m равно целому числу 2 - 10; арильной или гетарильной группой, предпочтительно 1,4-или 1,3-двузамещенным бензолом; R1 и R2, которые являются одинаковыми или различными, представляют водород, C1-C6 алкильную, фенильную или бензильную группы. 2. Поперечно-сшитые гиалуроновые кислоты по п.1, где А является линейным С2-С6 алкиленом или цепью формулы [СН2n-O-СН2n]m, где n равно 2; m равно целому числу 2 - 10. 3. Поперечно-сшитые гиалуроновые кислоты по одному из п.1 или 2, где гидроксильные группы сульфатированы или гемисукцинилированы. 4. Поперечно-сшитые гиалуроновые кислоты по одному из предыдущих пунктов в виде геля. 5. Поперечно-сшитые гиалуроновые кислоты по одному из предшествующих пунктов в твердой или полутвердой формах. 6. Поперечно-сшитые гиалуроновые кислоты по п.4, применяемые в качестве заменителей синовиальной жидкости, жидкой части стекловидного тела, в качестве матриц в формах с контролируемым высвобождением, в качестве заживляющих и противосклеивающих агентов. 7. Поперечно-сшитые гиалуроновые кислоты по п.5, применяемые в качестве заменителей синовиальной жидкости, жидкой части стекловидного тела, в качестве матриц в формах с контролируемым высвобождением, в качестве заживляющих и противосклеивающих агентов. 8. Поперечно-сшитые гиалуроновые кислоты по п.5, применяемые для получения протеза сосудов, биогибридных органов, заживляющих устройств, офтальмологических и отиатрических композиций, протеза, имплантатов и медицинских устройств. 9. Комплексы цинка, меди или железа соединений по пп.1-5. 10. Комплексы поперечно-сшитых гиалуроновых кислот по п.9, применяемые в качестве заменителей синовиальной жидкости, жидкой части стекловидного тела, в качестве матриц в формах с контролируемым высвобождением, в качестве заживляющих и противосклеивающих агентов. 11. Биоматериалы, включающие поперечно-сшитые гиалуроновые кислоты и их комплексы по пп.1-9.