СПИСОК ПАТЕНТОВ С УПОМИНАНИЕМ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ
-
- 2017751 Способ получения гиалурона
- 2192150 БАД для профилактики йодной недостаточности
- 2112542 Препарат для лечения патологий соединительных тканей
- 2225206 Препарат для лечения рака молочной железы
- 2299733 Лечение опорно-двигательного аппарата
- 2299732 Способ лечения глаукомы
- 2299726 Противоинфекционная губная помада
- 2299725 Косметическое средство для ухода за кожей
- 2198878 Ароматическое соединение
- 2198702 Способ подготовки трофических язв к аутодермапластике
- 2198653 Вагинальные суппозитории
- 2197946 Композиция для ухода за волосами
- 2197923 Фармацевтическая композиция для лечения отеков роговицы
- 2298410 Биотрансплантант и способ лечения ревматических и аутоиммунных заболеваний
- 2197501 Фотоотверженный гель на основе сшитой гиалуроновой кислоты
- 2197228 Твердые лекарственные формы
- 2197222 Водная компазиция для ухода за волосами, лица и тела
- 2297425 Полипептиды
- 2297240 Композиция с гиалуроновой кислотой
- 2297230 Фармацевтическая компазиция с ксантоновой смолой
- 2196588 Глазные капли
- 2195955 Применение биологически активных веществ
- 2195926 Дерматологические композиции
- 2295954 Микрочастицы для доставки нуклеиновых кислот
- 2295951 Косметика для ухода за кожей лица и век
- 2195262 Фармакологическое средство на основе гиалуроновой кислоты
- 2194512 Способ профилактики и коррекции процесса старения кожи
- 2194478 Лечение экземы
- 2294716 Расширяемый стент
- 2194055 Сшитые сополимеры
- 2099350 Ассоциаты депротонированной гиалуроновой кислоты
- 2293557 Средство для лечения кожи и слизистых
- 2292878 Приготовление микроцастиц, содержащих метопропол
- 2292746 БАД
- 2192256 Защита кишечника
- 2191782 Получение модифицированной гиалуроновой кислоты
- 2292219 Паратиреоидный гормон человека
- 2291686 Микроцастицы
- 2191000 Косметическая маска
- 2290921 Фармацевтические и косметические средства против старения кожи
- 2290900 Модифицированный биоматериал для использования в офтальмологии
- 2290899 Получение биоматерьяла
- 2290397 Новые инданилиденовые соединения
- 2290186 Лечение сирингомиелии
- 2288702 Иррингационный раствор для офтальмологии
- 2288699 Гель для лечения стоматологических заболеваний
- 2188011 Активирующая остеогенез фармацевтическая композиция
- 2187327 Средство с антисептиком
- 2187325 Средство с радиопротекторным действием
- 2287330 Композиции миноксидила
- 2186786 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2186593 Лечение раненого процесса кожи
- 2286801 Очищение воды
- 2286781 Лечение ожогов пищевода у детей
- 2286764 Средство лечения воспалений полости рта
- 2185840 Лечение инфекционных заболеваний
- 2286151 Альфа-2-Дельта-Лиганда
- 2185149 Ранозаживляющий гель
- 2285527 Лечение ИЛ-6 заболеваний
- 2184448 Раствор хранения роговицы, включающий гиалуроновую кислоту
- 2090179 Крем для кожи
- 2183961 Способ лечения кожи
- 2284331 Соли алифотических аминов
- 2284187 Производные амида
- 2089191 Снизить внутрение давление
- 2283320 Получение гликозаминогликанов
- 2283129 Лечение опухолей
- 2283098 Косметические средства с Q
- 2182574 Ароматические соединения
- 2088257 Средство с гипохолестеролемическим действием
- 2088218 Состав для гигиенических салфеток
- 2088206 Способ получения препарата, создающего исскуственный загар
- 2282462 Противомикробные средства
- 2182008 Интровагинальная компазиция
- 2181999 Препарат с отсроченным высвобождением
- 2181998 Новые композиции липидов
- 2181995 Лечение болевого синдрома
- 2181295 Вирионная вакцина
- 2087144 Витамин Е
- 2379336 Способ стирки
- 2379052 Вакцинация
- 2180855Композиция в виде ионного комплекса
- 2379025 Противоинфекционный гель
- 2180825 Лечение травм роговицы
- 2281082 Способ коррекции эстетических и возрастных проблем кожи
- 2180576 Биоактивная добавка для косметических средств
- 2280459 Средство для изменения скорости роста или репродукции клеток
- 2179981 Соли переходного металла
- 2378010 Жидкие вакцины
- 2378008 Комбинированные вакцины
- 2378007 Анаболическое средство
- 2377973 Растительные экстракты
- 2280041 Способ получения водорастворимых комплексов гиалурил
- 2280038 Биополимеры
- 2323733 Йодный обмен
- 2377260 Гель
- 2178693 Противовирусное средство на основе гиалуроновой кислоты
- 2178692 Облегчающие зуд косметическое средство
- 2377022 Гемостатические спреи
- 2376982 Увлажняющая сыворотка для лица
- 2376974 Трансдермальный гель для лица
- 2362784 Гипо-и гиперацетилированные менингокковые капсульные сахариды
- 2177789 Устройство для доставки лекарства к шейке матки
- 2277954 Крем для лица омолаживающий
- 2376378 Способ получения метионина
- 2177332 Биоматериал для предотвращения послеоперационных спаек, с производной гиалуроновой кислотой
- 2177310 Способ получения таблеток
- 2376011 Средство для позвоночника
- 2277410 Косметическое средство
- 2323748 Медицинская повязка
- 2276998 Гидрогелевые композиции
- 2082416 Способ получения препарата с коллагенном из животного сырья
- 2375081 Адсорбирующее изделие
- 2375049 Охлаждающий пластырь
- 2346049 Способ получения гиалурона
- 2275913 Фармацевтические средства
- 2174985 Полисахарид с антиоксидантом
- 2373957 Носитель для лекарственных средств и биологически активных веществ
- 2373941 Способ коррекции возрастных и патологических изменений кожных покров
- 2174845 Композиции и способы доставки генетического материала
- 2174830 Средство для укрепления волос
- 2373769 Синбиотическая композиция
- 2274472 Лечение апорно-двигательного аппарата и болевых синдромов
- 2372929 Профилактическая композиция на основе веществ фенольной природы в липосомной форме
- 2173563 Способ нанесения на поверхность предметов покрытия на основе гиалуроновой кислоты, её производных и полусинтетических полимеров
- 2079304 фармацевтическая композиция, обладающая иммуносупрессорной и антимикробной активностью
- 2273645 Полипептид ожирения
- 2173154 Фракция кератансульфатолигосахаридов и содержащий ее фармацевтический препарат
- 2173136 Грязная мазь
- 2173128 Способ хирургического лечения центральных разрывов сечатки
- 2078561 Косметическое средство предотвращающее старение кожи
- 2172490 Способ прогнозирования воспалительных заболеваний молочной железы при эндопластике
- 2272645 Способ лечения ЦМВ-Инфекции у детей раннего возроста
- 2272636 Фармацевтическая композиция для местного лечения воспаления
- 2272635 Фармацевтически активная субстанция для офтальмологии
- 2272599 Биоматерьял для стабилизации прогрессирующей миопии "Коллаплант"
- 2172168 Средство для заживления ран на основе гиалуроновой кислоты
- 2371172 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы на основе стефаглабрина
- 2171470 Способ прогнозирования послеоперационной трансформации доброкачественных опухолей нервной системы
- 2077317 Состав для ванн
- 2271213 Комбинированные композиции, содержащие экстракты из растений и морских животных
- 2076872 Способ получения окрашенной гиалуроновой кислоты
- 2076671 Раствор для защиты роговицы
- 2370281 Конъюгаты гидроксиалкилкрахмал
- 2370275 Способ лечения (коррекции) косметических и возрастных дефектов кожи
- 2370258 Фармацевтическая композиция для парентальной доставки в форме лиофилизата
- 2270023 Способ экстракции и очистки протеогликана хрящего типа (варианты)
- 2369408 Гемостатическая композиция, включающая гиалуроновую кислоту
- 2369387 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы
- 2369379 Нетаблитированные жевательные формы для индивидуального введения
- 2169136 Производное коричной кислоты
- 70792 Медицинский аппликатор
- 20741717 Способ стабилизации аскорбиновой кислоты
- 2074712 Способ получения препарата, препятствующего преждевременной эякуляции
- 2367954 Способ прогнозирования развития кожной патологии у женщин с синдромом склерополикистозных яичников (СПКЯ)
- 2268075 Устройство для электрокинетической доставки
- 2268052 Средство для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов
- 2167649 Способ получения твердой дисперсии умеренного водорастворимого лекарственного вещества
- 2167647 Гель для бритья
- 2073520 Лечение урологических инфекций
- 2367476 Биопластический материал
- 2367475 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
- 2367469 Фармацевтическая композиция на основе лизоамидазы
- 2367456 Фармацевтическая композиция обладающая антибактериальным и некролитическим действием
- 2367455 Фармацевтическая композиция обладающая некролитическим и антибактериальным действием
- 2267324 Применение антиадгезивных углеводов, препарат для уменьшения и /или блокирования адгезии патогенных веществ
- 2166934 Композиции включающие биологический агент
- 2166510 Псевдодипептиды
- 2366460 Композиции, имеющие высокую противовирусную и антибактериальную активность
- 2360901 Производные феноксиуксусной кислоты
- 2165749 Способ восстановления эндотелия роговицы
- 2265441 Способ укрепления склеры
- 2365382 Композиции и способы для регуляции развития сосудов
- 2070879 Соли гликозаминогликанов
- 2164914 Циклические и гетероциклические N - замещенные - иминогидроксамовые карбоновые кислоты
- 2264627 Хламидийный конъюктивит
- 2364399 Фармацевтический препарат на основе стефаглабрина
- 2264230 Препарат с замедленным высвобождением активного вещества
- 2363497 Фармацевтические композиции
- 2363496 Способ увеличения объема мягких тканей
- 2363473 Способ антифлогистической активации в эксперементе
- 2363461 Фармацевтический препарат на основе сигетина
- 2363459 Средства для введения в роговицу глаз для предотвращения офтальмологических нарушений
- 2363448 Фармацевтические композиции
- 2163123 Глазные капли
- 2162687 Усовершенствованнная лекарственная форма индуктора интерферана
- 2162343 Биосовместимый полимерный материал и способ его получения
- 2162327 Лечение рака
- 2067841 Способ получения ароматизатора
- 2161478 Способ консервированого лечения гонартроза
- 2361617 Вольфрамовые частицы в качестве рентгеноконтрастных веществ
- 2361552 Способы и устройства для дренирования жидкостей и понижения внутриглазного давления
- 2066996 Способ изготовления пленочного материала для офтальмохирургии
- 2361417 Корм с глюкозамином и экстрактом ивы для профилактики артроза у животных
- 2161002 Пищевой общеукрепляющий лечебно-профилактический продукт из хрящевой ткани акул
- 2360928 Комплексная матрица для медико-биологического применения
- 2160574 Способ лечения глаукомы
- 2360688 Способ лечения повреждений переферических нервов
- 2360670 Фармацевтическая композиция при климактерических расстройствах
- 2360646 Эндолюминальный протез
- 2260445 Способ усовершенствования транспортировки через легко прспосабливаемый полупроницаемый барьер
- 2260007 Производные амида
- 2359975 Способ получения модифицированных арабиногалактанов
- 2359974 Антигенные Пептиды
- 2159775 Псевдопептидный продукт
- 2259833 Фармацевтическая композиция для лечения роговицы глаза
- 2259816 Ранозаживляющее средство
- 2259815 Способ коррекции возрастных изменений, связанных с процессами старения кожи
- 2359706 Способ сохранения офтальмологических растворов
- 2359704 Антисептическое средство
- 2359662 Микрокапсулы
- 2159253 Катионные полимеры
- 2159111 Средство для ухода за кожей лица
- 2159105 Композиция для защиты кожи от опасных химических веществ Получение
- 2158593 Биосовместимый водный раствор
- 2358728 Способ лечения и предупреждения потери костной ткани
- 2258517 Способ хирургического лечения травмотических повреждений селезенки пленкой на основе гиалуроновой кислоты
- 2357968 Кристалические формы производной имидазола
- 2357957 Ингибиторы P38 и их применение
- 2157647 Пищевая добавка и ее получение
- 2357758 Препараты для чрескожной и чересслизистой добавки
- 2063244 Способ стабилизации растворов
- 2063140 Способ получения препарата для консервирования мяса
- 2157381 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2257198 Композиции микроцастиц
- 2356909 Белковый комплекс
- 2356570 Косметическая композиция
- 2256434 Способ закрытия перфорации барабанной перепонки
- 2356520 Способ лечения постконтузионного повреждения сечатки глаза
- 2156133 Гель
- 2255945 Полимерная композиция
- 2355761 Средства повторной дифференцировки
- 2061043 Способ повышения устойчивости урокиназы к нагреванию
- 2061005 Способ получения красителей для гистологических исследований
- 2355420 Зубная паста
- 2355385 Композиции пролонгированного действия с контролируемым высвобождением
- 2355240 Способ получения пищевого препарата хондропротекторного действия
- 2155057 Пихтово репейный бальзам
- 2354409 Способ производства высвобождающих лекарственные средчтва медицинских устройств
- 2254145 Раневое покрытие на основе коллаген-хитозанового комплекса
- 2254133 Лечение и профилактика ВИЧ-инфекции у человека
- 2253439 Фармацевтическая композиция для защиты и улучшения оптических свойств роговици при проведении эндовитреальных вмешательств
- 2253437 Способ омоложения кожи
- 2153352 Фармацевтическая композиция обладающая ранозаживляющим и противовоспалительным действием
- 2353354 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2252787 Способ получения искусственной матрицы кожи
- 2252767 Способ нормализации иммунобиохимического гомеостаза коров в предродовом и послеродовом периодах
- 2352583 Фармацевтическая композиция содержащая Fc-область иммуноглобулина в качестве носителя
- 2152403 Модифицированные полисахариды
- 2352356 Иммуногенная композиция
- 2352342 Исскусственный физиологический солевый раствор Способ его получения
- 2352330 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2352323 Фармацевтический препарат с модифицированным высвобождением
- 2152027 Способ подготовки ткани мозга для определения гликозаминогликанов
- 2251842 Интектицидный состав для борьбы с личинками оводов
- 2151580 Способ активации пролиферации эндотелия роговицы
- 2351648 Дифференцировка стромальных клеток, полученных из жировой ткани, в эндокринные клетки поджелудочной железы и их использование
- 2351595 N - гидроксиформамидные соединения в качестве ингибиторов металлопротеина
- 2251411 Косметическое средство в лиофилизированной фармацевтической форме
- 2251405 Косметика...ее композиции для косметических препаратов
- 2251367 Средство со сшитой гиалуроновой кислотой для наращивания тканей
- 2351359 Косметика для профилактики и лечения избыточной массы тела
- 2351322 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2351153 Диета при остеортрите собак
- 2350958 Способ определения групповой принадлежности синовальной жидкости
- 2350625 Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью
- 2150266 Крем после бритья
- 2350354 Фармацевтическое средство содержащие антагонист и фактор некроза
- 2350340 Способ коррекции процессов регенерации
- 2350309 Способ лечения избыточной массы тела с помощью рефлексотерапии
- 2250047 Профилактический продукт из хрящевой ткани гидробионтов
- 2249467 Медицинский матерьял и изделия на его основе
- 2055079 Способ получения препарата гиалуроновой кислоты
- 2349599 Биоадгезив мидии
- 2054903 Способ лечения коллагеноза у бычков на откорме
- 2249210 Способ прогнозирования предрасположенности к развитию и тяжести течения деформирующего остеоартроза коленного сустава у взрослых
- 2349339 Средство для соединительной ткани
- 2148988 Человеческий интерферона
- 2148399 Лечение атеросклероза
- 2148396 Способ определения активного вещества в дифильных мазевых основах
- 2148375 Способ диагностики близорукости
- 2348415 Способ противоспаечной терапии после хирургического вмешательства
- 2348400 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2348386 Способ непроникающего хирургического лечения первичной открытоугольной глаукомы
- 2248213 Лечение Галактозидальной А недостаточности
- 2347586 Микрофлюидизированные эмульсии типа "масло в воде" и вакцинные средства
- 2147243 Контрастное средство
- 2146526 Лечебный препарат дисбактериоза и урогенитальных инфекций
- 2146148 Терапевтическое применение фактора роста кератиноцитов (ФРК)
- 2146139 Способ повышения активности макрофагов и комбинации для его осуществления
- 2346277 Способ диагностики специфического синовита
- 2345793 Ультразвуковые контрастные вещества и их получение
- 2345782 Терапевтические комбинации на основе PORIFERA для лечения и предотвращения кожных заболеваний
- 2245131 Способ коррекции косметических недостатков кожи
- 2245130 Способ активации восстановительных процессов в коже
- 2144833 Хондроитиназа
- 2344809 Получение твердых дозированных форм с использованием сшитого нетермопластичного носителя
- 2244540 Косметический гель для ухода за кожей лица
- 2244536 Способ лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний тазобедренного сустава
- 2344167 Хмелевый экстракт
- 2143884 Агент регулирования дифференциации клеток кожи, культурная среда для клеток или тканей и способ регулирования дифференциации клеток кожи
- 2343932 Способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде пленночных материалов
- 2343903 Устройство доставки лекарств для контролируемого введения препаратов
- 2048817 Способ получения материала для лечения ожогов и гнойно - некронических ран
- 2048803 Гидратантный крем
- 2242974 Средства и способы лечения воспалительных заболнваний
- 2142816 Способ получения антигерпетической вакцины
- 2342923 Средство для обработки рук с увлажняющим эффектом
- 2142781 Косметика для макияжа ресниц и бровей и агент ингирирующий рост микроорганизмов в косметических средствах
- 2242251 Трансплантируемые стенты с биоактивными покрытиями
- 2142257 Способ обработки глазных имплантантов и контакных линз
- 2342389 Мононатриевая соль
- 2342107 Способ устранения западения верхнего века при анофтальме
- 2141828 Средство, пролонгирующее эффективность чесночного порошка
- 2241489 Косметическое средство матриксных протеинов для залечивания ран
- 2241443 Средство для лечения герпеса
- 2241414 Способ получения протезов кровеносных сосудов
- 2341539 Гидрогель
- 2141324 Регулятор скорости воздействия препарата для инъекций
- 2141312 Косметическое средство для ухода за кожей лица
- 2341296 Средства и способы покрытия медицинских имплантантов
- 2341272 Средство для неспецифической иммунотерапии
- 2341266 Стенты с нанесенным покрытием содержащим N - (5-(4-(4-
- 2341257 Иммуномодулирующее средство
- 2341255 Средство для лечения климактерических расстройств
- 2240821 Способ лечения урологических инфекций
- 2140786 Способ лечения лишая
- 2140243 Способ хирургического лечения диабетической ретинопатии и отслоек сечатной оболочки
- 2240140 Медицинская многослойная повязка и изделия на ее основе
- 2240135 Культура клеток, содержащая клетки - предшественники остеонегеза, имплантант на ее основе и его использование для восстановления целостности кости
- 2240123 Экзогенные биологически активные коньюгирующие вещества
- 2139886 Фотоотвержаемое производное гликозаминогликата, сшитое производное гликозаминогликата и способы их получения, способ предотвращения клеточной и тканевой адгезии
- 2139729 Вакцина. Способ стимулирования иммунной системы
- 2339386 Средство обладающее радио - и химиозащитным действием
- 2339369 Лечение офтальмологических нарушений с использованием мочевины и ее производных
- 2139041 Гидратантный регенерирующий крем и способ его получения
- 2139039 Косметический суперкрем для ухода за кожей
- 2139017 Способ получения боисовместимого материала
- 2138503 Производные камптотецина, способы их получения, уникальное средство
- 2338556 Средство содержащие антагонист Р2Х - рецептора и нестероидное противоспалительное лекарственное средство
- 2338514 Косметическое средство для профилактики старения кожи
- 2138297 Медицинские устройства, подверженные вызываемому разложению
- 2138295 Покрытие для ран
- 2337906 Ингибиторы цитозольной фосфолипазы А2 Применение физиологически допустимого корпускулярного ферримагнитного или ферромагнитного материала. Способ формирования магнитометрического изображения
- 2137501 Устройство формирования изображения
- 2137477 Способ лечения заболеваний характеризующихся аутоиммунной агрессией
- 2137467 Крем для кожи лица и тела
- 2137449 Способ коррекции дефектов преломления в глазу млекопитающего
- 2137402 Пищевая Добавка БАД
- 2336899 Способ стимуляции миелопоэза
- 2336862 Способ получения раствора для лечения роговицы
- 2336830 Способ восстановления костных структур челюсти
- 2136696 Новый полипептид и средство против ВИЧ - Инфекции
- 2336092 Биоадгезивное средство, по существу свободное от воды
- 2336089 Средство и способ лечения заболеваний периодонтальных и пульпы
- 2336074 Средства и способы лечения заднего сегмента глаза
- 2235548 Ранозаживляющее средство
- 2135186 Способ лечения рефлекторных синдромов при остеохондрозе
- 2234945 Стабилизатор водного раствора и водосодержащего сырья
- 2334762 Растворимая ассоциативная карбоксиметилцеллюлоза
- 2234514 Макропористые хитозановые гранулы и способ их получения. Способ культивирования клеток
- 2133615 Средство для лечения неврологических заболеваний
- 2233164 Способ профилактики развития послеоперационных спаек брюшной полости
- 2133127 Неткатный материал, способ его получения и способ лечения
- 2333223 Альдегидные производные сиаловой кислоты и средства на их основе
- 2333007 Полипептидные вакцины для широкой защиты против рядов поколений менингококов с повышенной вирулентностью
- 2332985 Дозированные формы анестезирующих средств с длительным высвобождением для обезболивания
- 2132677 Косметическая маска
- 38603 Пленочный аппликатор
- 2232594 Средство содержащие ингибирующие остеокластогенез фактор и полисахарид
- 2332238 Средство для прокладок, раневых повязок и других изделий, контактирующих с кожей
- 2331668 Стромальные клетки, получение из жировой ткани, для заживления дефектов роговицы и внутриглазных дефектов и их использование
- 2331438 Альфа - 2 - Дельта Лигант для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей
- 2331411Электропряденые аморфные фармоцевтические средства
- 2331367 Способ профилактики образования спаек и их рецидива
- 2130767 Масло в воде для получения косметических и дерматологических средств, способ косметической обработки
- 2230752 Поперечносшитые гиалуроновые кислоты и их применение в медицине
- 2230558 Способ восстановления и сохранения здоровья скмьи
- 2230550 Средства длительного высвобождения, способ их получения и применения
- 2230458 Поддержания здоровья суставов
- 2330290 Способ определения состояния метаболических процессов в ткани суставного хряща
- 2230073 Способ поперечного сшивания карбоксилированных полисахаридов
- 2329059 Способ лечения полипозного риносинусита
- 2329037 Комбинированная терапия для лечения иммуновоспалительных заболеваний
- 2128666 Гиалуроновая кислота и ее соли, способ очистки гиалуроновой кислоты, способ получения гиалуроновой кислоты. Фармацевтический препарат с гиалуроновой кислотой и средства с гиалуроновой кислотой используемые в офтальмологии
- 2328740 Способ экспресс - оценки действия зубных паст
- 2128502 Косметический гель
- 2328272 Суппозитории индуктора интерферона
- 2328268 Косметика содержащая амфолитный сополимер
- 2128057 Композиционная мембрана, способ ее получения и способ направленной регенерации тканей с ее применением
- 2128055 Средство замедленного освобождения и способ его получения
- 2128049 Свечи
- 2227743 Полипептидные варианты с повышенной гепаринсвязывающей способностью
- 2326893 Ковалентное и нековалентное сшивание гидрофильных полимеров
- 2326697 Новый перевязочный материал для быстрого заживления раневой поверхности кожи
- 2126264 Фармацевтическое средство с гиалуроновой кислотой
- 2326137 Способ получения содержащих альгинат пористых формованных изделий
- 2325902 Способ выделения гликозаминогликанов из минерализованной соединительной ткани
- 2225195 Репелленты против насекомых
- 2325193 Сосудистый стент
- 2325184 Улучшенные везикулы наружной мембраны бактерий
- 2325153 Многокомпонентная фармацевтическая дозированная форма
- 2325152 Удерживаемая в желудке система регулируемой доставки лекарственного средства
- 2029955 Способ предоперационного определения помутнения задней капсулы хрусталика при экстракции катаракты
- 2324688 Производные бисбензизоселеназолонила с противоопухолевым, противовоспалительным и антитромбоническим действием
- 2323017 Устройство и способ контролируемый доставки активных веществ в кожу
- 2323011 Содержащий Коллаген I и Коллаген II способный к рассасыванию внеклеточный матрикс, предназначенный для реконструирования хряща
- 2322955 Способ изготовления имплантанта для пластики дефектов хрящевой ткани
- 2322454 Антитело против CCR5
- 2322263 Система продолжительного высвобождения растворимого лекарственного средства
- 2221561 Витамин Е и его сложные эфиры
- 2321634 Гены участвующие в метаболизме углерода и продуцировании энергии
- 2321597 Биоматерьял, способ его приготовления и его применение, медицинское средство, имплантант и вкладыш
- 2121340 Средство для похудения
- 2220737 Средство для улучшения состояния опорно-двигательного аппарата
- 2220729 Гель используемый в стоматологии
- 2320720 Способ культивирования фибропластов для заместительной терапии
- 2320378 Накожный аппликатор
- 2320369 Средства, содержащие Альфа - 2 - Дельта Лиганды и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина
- 2320362 Местные фармацевтические средства, содержащие проантоцианидины, для лечения дерматитов
- 2320322 Биоадгезивная доставка лекарств
- 2320318 Чувствительное к температуре изменяющие состояние средство гидрогеля
- 2025120 Способ получения препарата, содержащего Фактор /G-CSF/, стимулирующий рост колоний гранулоцитов
- 2319490 Средство для введения железа при лечении синдрома беспокойных ног
- 25995 Содержащее адгезив приспособление для фиксации зубных протезов в полости рта
- 2218907 Средство для ухода за кожей лица и веками
- 2318830 Способ получения модифицированного дерматансульфата
- 2118153 Косметика - туш для ресниц
- 2217441 Способ получения полимера
- 2317296 Изетионатная соль селективного ингибитора CDK4
- 2217171 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
- 2317095 Экстракты ECHINACEA ANGUSTIFOLIA
- 2216332 Препарат для лечения астроза
- 2216314 Крем - маска для обезвоженной кожи
- 2316333 Средство оздоровительно-восстановительных косметических панто-магниевых ванн
- 2021304 Способ получения биологически активного средства
- 2115662 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2315627 Впрыскиваемые имплантанты на керамической основе для заполнения морщин, кожных впадин, шрамов
- 2315623 Средство получаемое путем лиофилизации препарата
- 2114862 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2314791 Лечебно-Косметическое средство
- 2314791 Косметический крем-бальзам для ухода за кожей лица и шеи
- 2214600 Способ оценки эффективности лечения неврологических проявлений
- 2114602 Способ косметической обработки
- 2114587 Раствор для защиты роговицы
- 2214283 Имплантант для подкожного или внутрикожного введения
- 2313370 Медицинские протезы, имеющие улучшенную биологическую совместимость
- 2313356 Препарат для лечения демодекоза
- 2313338 Средство на основе этиллинолеата и триэтилцитрата для лечения себореи и угрей
- 2313328 Косметика содержащая тонкодисперный и пористый порошок
- 2212880 Способ получения препарата содержащего антибиотик, с замедленным высвобождением активного вещества
- 2312640 Способ лечения Блефароконьюнктивальной формы синдрома сухого глаза
- 2017751 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2312145 Гены CORYNEBACTERIUM GLUTAMICUM, кодирующие белки, участвующие в синтезе мембран и мембранном транспорте
- 2311458 Белки вызывающие измененную иммуногенную реакцию. Способ их получения и использования
- 2311183 Улучшенное разделение с использованием гталуроновой кислоты
- 2311177 Ингибиторы интегрина для лечения заболевания глаз
- 2300069 Косметическая маска
- 2211024 Уход за сухой кожей
- 2310440 Раствор для защиты роговицы от повреждений
- 2309684 Лечение межфалангового остеоатроза узелковой формы
- 2309406 Способ мониторинга фиброза печени у больных хроническим гепатитом с (ХГС)
- 2209088 Опосредованная рецепторами доставка генов с использованием векторов на основе бактериофагов
- 2308967 Уменьшение объема ткани
- 2308962 Средство для опорно-дигательного аппарата
- 2308957 Способ получения препарата для мезотерапии
- 2308954 Средство для лечения ран, содержащее плазму или сыворотку крови
- 2308951 Комплексный способ профилактики вагинальных дисбактериозов
- 2308937 Косметическая биологически активная добавка и косметический литофитокомплекс на ее основе
- 2208638 ДНК (варианты), способ получения белка
- 2207885 Способ подачи небольшого объема лечебного раствора к целевому месту
- 2207858 Лишенные побочных эффектов производные простагландинов для лечения глаукомы
- 2207845 Твердая лекарственная форма пролонгированного действия
- 2207844 Препарат для местного неинвазивного применения
- 2207841 Средства с антиферментативным действием
- 2306335 Стволовые клетки и решетки полученные из жировой ткани
- 2306140 Новые рецепторы для Helicobacter pylori и их применение
- 2205612 Способ эндотелизации IN VITRO протезов кровеносных сосудов
- 2105540 Депигментирующее средство
- 2304960 Косметическое средство для кожи
- 2304616 Гены участвующие в гомеостазе и адаптации
- 2204550Способ получения длинноцепочечной N-Ацилированной кислотой Аминокислот
- 2204415 Способ получения изображения
- 2204394 Средство для лечения грибковых инфекций, желудочных язв
- 2204366 Способ хирургического лечения глаукомы
- 2104034 Вагинальное увлажняющие средство, способ его получения
- 2303991 Биологически активная добавка
- 2303990 БАД
- 2303973 Адсорбирующее изделие
- 2203676 Средство обладающее иммунокорригирующим действием
- 2203672 Способ предупреждения беременности
- 2303635 Гены кодирующие белки резистентности и толерантности к стрессам
- 2303529 Способ фиксации альгинатного геля на твердой фазе, способ получения клеточного чипа на его основе
- 2203078 Способ лечения гнойных ран
- 2302412 Гидразоно-малонитрилы
- 2102400 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2202356 Способ стимуляции репаративных процессов длительно незаживающих ран и трофических язв
- 2202336 Средство для ухода за кожей
- 2302231 Глазные капли
- 2102082 Способ магнитометрического исследования тела человека или животного
- 2301814 Полиакриламидный гидрогель
- 2201765 Гибридные матричные имплантанты и эксплантанты
- 2301677 Биотрансплантант для лечения дегенеративных и трвматических заболеваний хрящевой ткани и способ его получения
- 2301676 Способ лечения ревматизма
- 2301674 Способ лечения больных с переломами нижней челюсти
- 2301661 Средство с регулируемым освобождением и способ его получения
- 2005488 Средство для лечения болезней соединительной ткани
- 2200001 Крем для кожи
|
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
|
Патент №2181999 |
(54) ПРЕПАРАТ С ОТСРОЧЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
(57) Реферат:
Гиалуроновую кислоту купить можно у нас http://www.placenta-lab.ru
Изобретение относится к области фармации. Раскрывается препарат с отсроченным высвобождением, содержащий нерастворимую или малорастворимую в воде соль, образованную поливалентным металлом и физиологически активным веществом типа водорастворимого пептида, за исключением антагониста эндотелина, и биологически разлагаемый полимер. Препарат получают путем диспергирования соли поливалентного металла пептида в масляной фазе, содержащей биоразлагаемый полимер, добавления эмульсии в водную фазу и высушивания. Препарат с отсроченным высвобождением настоящего изобретения обладает способностью к высвобождению физиологически активного вещества типа водорастворимого пептида, за исключением антагониста эндотелина, при сохранении его биологической активности после введения in vivo. Кроме того, физиологически активное вещество водорастворимого пептида, за исключением антагониста эндотелина, содержащееся в препарате с отсроченным высвобождением, сохраняет свою стабильность в течение длительного периода времени, при этом потери его биологической активности очень незначительны. 2 с. и 23 з.п. ф-лы. Изобретение относится к препарату с отсроченным высвобождением, содержащему нерастворимую или малорастворимую в воде соль поливалентного металла и физиологически активного вещества типа водорастворимого пептида за исключением антагониста эндотелина, и биологически разлагаемый полимер. Предпосылки создания изобретения
Известно, что физиологически активные вещества, а в частности пептиды или их производные, обладают различными фармакологическими функциями in vivo. Некоторые из этих веществ были продуцированы для фармацевтического применения в больших количествах методами химического синтеза или более современными методами генной и клеточной инженерии с использованием микроорганизмов, таких как Escherichia coli и дрожжи, а также клеток животных, например хомячков. Однако поскольку эти пептиды имеют короткий биологический период полураспада, то для достижения терапевтического эффекта они должны вводиться часто, что создает определенные трудности для введения их пациенту путем инъекций. Для решения этой проблемы были предприняты различные попытки разработать препараты с отсроченным высвобождением. Первая попытка решить эту проблему заключалась в разработке препарата с отсроченным высвобождением, содержащего водорастворимое физиологически активное вещество, в частности водорастворимый пептид (называемый далее "пептидом"), и обеспечивающего регуляцию растворимости пептида, т.е. регуляцию скорости его высвобождения. В международной патентной заявке 500286/1991 описан нерастворимый комплекс цинк-протамин - - интерферон. В выложенной японской патентной заявке 2930/1988 описана система, содержащая полилактид, в котором диспергирован макромолекулярный полипептид. В выложенных японских патентных заявках 221855/1993 и 172208/1994 описан способ, с помощью которого водорастворимый пептид превращают в нерастворимую в воде пептидную соль, с последующим ее суспендированием в органической среде, содержащей биологически разлагаемый полимер для эффективного включения водорастворимого пептида в мелкие гранулы. Нерастворимый в воде пептид, описанный в этих патентных публикациях, представляет собой соль органической кислоты, образованную основной частью водорастворимой пептидной молекулы, где в качестве иллюстрирующего примера служат памоат, дубильная кислота, стеариновая кислота или пальмитат. Хотя, как указывалось выше, были предприняты различные попытки получить препараты с отсроченным высвобождением, содержащие водорастворимые физиологически активные вещества, однако эти попытки не привели к получению удовлетворительных препаратов с отсроченным высвобождением, а поэтому до сих пор остается актуальной необходимость создания препарата с отсроченным высвобождением, который обеспечивает высокоэффективное введение водорастворимого физиологически активного вещества, предотвращает первоначальный выброс водорастворимого физиологически активного вещества, обеспечивает постоянную скорость высвобождения водорастворимого физиологически активного вещества и способствует сохранению биологической активности водорастворимого физиологически активного вещества. Описание изобретения
Благодаря интенсивным исследованиям, направленным на решение вышеуказанных проблем, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что препарат с отсроченным высвобождением, содержащий пептид типа физиологически активное вещество типа водорастворимого пептида за исключением антагониста эндотелина, и обеспечивающий высокоэффективное внедрение этого водорастворимого пептида в биологически разлагаемый полимер и очень незначительное высвобождение лекарственного средства сразу после введения этого препарата в организм пациента, может быть получен путем образования нерастворимой или малорастворимой в воде соли поливалентного металла и физиологически активного вещества типа водорастворимого пептида (за исключением антагониста эндотелина) (далее эта соль будет именоваться "комплексом"), причем указанная соль образуется в результате взаимодействия физиологически активного вещества типа водорастворимого пептида (за исключением антагониста эндотелина), имеющего кислотную группу, или его водорастворимой соли (называемой далее также "физиологически активным веществом"), с водорастворимой солью поливалентного металла; и путем последующего диспергирования или растворения полученного комплекса в биологически разлагаемом полимере. После дополнительных исследований, проведенных на основе этого открытия, было разработано настоящее изобретение. В соответствии с вышеуказанным, настоящее изобретение относится:
(1) к препарату с отсроченным высвобождением, который содержит:
(a) нерастворимую или малорастворимую в воде соль поливалентного металла и физиологически активного вещества типа водорастворимого пептида, за исключением антагониста эндотелина, и
(b) биологически разлагаемый полимер;
(2) к препарату, описанному в п.(1), в котором физиологически активным веществом является водорастворимый пептид или его производное;
(3) к препарату по п.(2), где пептидом является гормон, цитокин, гемопоэтический фактор, фактор роста, фермент, растворимый или солюбилизированный рецептор, антитело, антигенсодержащий пептид, фактор свертывания крови или адгезивная молекула;
(4) к препарату по п.(2), где пептидом является гормон;
(5) к препарату по п.(4), где гормоном является гормон роста;
(6) к препарату по п.(3), где гормоном является инсулин;
(7) к препарату по п.(2), где пептидом является цитокин;
(8) к препарату по п.(7), где цитокином является интерферон;
(9) к препарату по п.(2), где пептидом является фактор роста;
(10) к препарату по п.(1), где солью поливалентного металла является соль переходного металла;
(11) к препарату по п.(1), где солью поливалентного металла является соль цинка;
(12) к препарату по п.(1), где растворимость соли поливалентного металла в воде составляет от около 0 до около 0,1% (мас./мас.) при 20oС;
(13) к препарату по п.(1), где растворимость соли поливалентного металла в воде составляет от около 0 до около 0,01% (мас./мас.);
(14) к препарату по п.(1), содержащему от около 0,1 до около 50% (мас. /мас.) соли поливалентного металла;
(15) к препарату по п.(1), содержащему от около 1 до около 30% (мас. /мас.) соли поливалентного металла;
(16) к препарату по п.(1), где биологически разлагаемым полимером является алифатический полиэфир;
(17) к препарату по п.(16), где алифатическим полиэфиром является полимер молочной кислоты и гликолевой кислоты;
(18) к препарату по п.(17), где соотношение молочной кислоты и гликолевой кислоты составляет от 100/0 до около 40/60 (мол. %);
(19) к препарату по п.(18), где указанное соотношение составляет от около 90/10 до около 45/55 (мол. %);
(20) к препарату по п.(17), где средняя молекулярная масса полимера составляет от около 3000 до около 20000;
(21) к препарату по п.(17), где средняя молекулярная масса полимера составляет от около 3000 до около 14000;
(22) к препарату по п.(16), где алифатическим полиэфиром является гомополимер молочной кислоты;
(23) к препарату по п.(22), где средняя молекулярная масса гомополимера составляет от около 3000 до около 20000;
(24) к препарату по п.(22), где средняя молекулярная масса гомополимера составляет от около 3000 до около 14000;
(25) к препарату по п.(1), где указанным препаратом является микрокапсула;
(26) к препарату по п.(25), где указанная микрокапсула предназначена для инъекций;
(27) к препарату по п.(1), который является инъецируемым;
(28) к применению нерастворимой или малорастворимой в воде соли поливалентного металла и физиологически активного вещества типа водорастворимого пептида (за исключением антагониста эндотелина); и биологически разлагаемого полимера для получения препарата с отсроченным высвобождением и
(29) к способу получения препарата с отсроченным высвобождением, включающему диспергирование нерастворимой или малорастворимой в воде соли поливалентного металла и физиологически активного вещества типа водорастворимого пептида (за исключением антагониста эндотелина) в масляной фазе, содержащей биологически разлагаемый полимер, для получения эмульсии типа "твердое вещество-масло", а затем эту эмульсию добавляют к водной фазе и получают эмульсию типа "твердое вещество-масло-вода", после чего полученную эмульсию типа "твердое вещество-масло-вода" осушают путем выпаривания воды. При этом следует отметить, что аббревиатуры аминокислот, пептидов и т.п. , имеющиеся в настоящем описании, были использованы в соответствии с биохимической номенклатурой, принятой 1ИРАС - 1ИВ, либо обычно используемой в этой области; а возможные оптические изомеры аминокислот являются L-изомерами, если это не указано особо. Физиологически активным веществом, используемым в образовании нерастворимой или малорастворимой в воде соли поливалентного металла, является физиологически активное вещество, имеющее кислотную группу. Примером такой кислотной группы является карбоксильная группа и сульфо-группа. Физиологически активным веществом является предпочтительно физиологически активное вещество, имеющее пептидную связь или аминокислотную и кислотную группу. Такая кислотная группа может происходить от аминокислоты. Более предпочтительным физиологически активным веществом является водорастворимый пептид, имеющий кислотную группу, или его производное. Растворимость физиологически активного вещества в воде составляет 1% (мас./мас.) или более при 25oС. Предпочтительное физиологически активное вещество имеет две или более карбоксильных групп. Молекулярная масса физиологически активного вещества составляет около 200-200000, предпочтительно от около 200 до около 50000, а более предпочтительно от около 500 до около 40000. Характерной активностью физиологически активного вещества является гормональное действие. Физиологически активным веществом может быть натуральный, синтетический, полусинтетический или генетически сконструированный продукт или его производное. Причем по своему механизму действия указанные физиологически активные вещества могут быть агонистами или антагонистами. Примерами физиологически активных веществ настоящего изобретения, а в частности водорастворимым пептидом или его производным, являются гормоны, цитокины, гемопоэтические факторы, факторы роста, ферменты, растворимый или солюбилизированный рецептор, антитело или его фрагмент, антигенсодержащий пептид, фактор свертывания крови, адгезивная молекула, агонисты или антагонисты, способные связываться с рецепторами физиологически активных веществ, и т.п. Примерами гормонов являются инсулин, гормон роста, натрийуретический пептид, гастрин, пролактин, адренокортикотропный гормон (АСТН), тиреотропный гормон (TSH), лютеинизирующий гормон (LH), фолликулостимулирующий гормон (FSH), человеческий хорионический гонацотропин (HCG), мотилин, калликреин и т.п. При этом предпочтительным гормоном является инсулин и гормон роста. Примерами цитокинов являются лимфокины, монокины и т.п. Примерами лимфокинов являются интерфероны (альфа-, бета- и гамма-интерферон), интерлейкины (1L-2 - 1L-12) и т.п. Примерами монокинов являются интерлейкин 1 (1L-1), фактор некроза опухоли и т.п. Предпочтительным цитокином является лимфокин, а более предпочтительным цитокином является интерферон (альфа-, бета-, гамма-интерферон). Примерами гемопоэтических факторов являются эритропоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF), тромбопоэтин, фактор роста тромбоцитов, потенциатор мегакариоцитов и т.п. Примерами факторов роста являются основные или кислотные факторы роста фибропластов (FGF), а также члены их семейства (например, FGF-9 и т.п.), факторы роста нервной ткани (NGF), а также члены их семейства, инсулиноподобные факторы роста (например, 1GF-1, 1GF-2), белки, участвующие в остеогенезе (BMP), или члены их семейства и т.п. Примерами ферментов являются супероксид-дисмутаза (SOD), тканевый активатор плазминогена (ТРА) и т.п. Примерами растворимых рецепторов являются растворимый рецептор 1L-6; белок, связывающийся с инсулинподобным фактором роста (1GFBP); растворимый рецептор факторов некроза опухолей (TNF); растворимый рецептор эпидермального фактора роста (EGF); растворимый рецептор интерлейкина-1 и т.п. Примерами солюбилизированных рецепторов являются такие известные рецепторы, как рецептор интерлейкина-1 1L-1, рецептор интерлейкина-6 1L-6, рецептор фактора некроза опухолей (TNF) или Fas-лиганд и т.п., где указанные рецепторы солюбилизированы методами генной инженерии. Примерами антител являются человеческое моноклональное антитело; человеческое-мышиное химерное моноклональное антитело, в котором вариабельная область, происходящая от мышиного антитела, соединена с константной областью, происходящей от человеческого антитела, или его фрагмент и т.п. Такими антителами могут быть антитела типа IgM, IgG, IgE и т.п. Примерами антигенов, распознаваемых вышеуказанными антителами, являются тромбоциты, вирусы и т.п. Примерами факторов свертывания крови являются фактор VIII и т.п. Примерами адгезивных молекул являются фибронектин, 1 САМ-1 и т.п. Кроме того, примерами физиологически активных веществ являются эндотелин; Arg-Gly-Asp-Ser (RGDS); гипофизарный полипептид, активирующий аденилатциклазу (РАСАР) и т.п. Физиологически активное вещество превращают в нерастворимую или малорастворимую в воде соль поливалентного металла взаимодействием указанного физиологически активного вещества с водорастворимым поливалентным металлом. Примерами таких поливалентных металлов являются двухвалентные, трехвалентные, четырехвалентные или т.п. металлы, такие как щелочноземельные металлы (например, кальций, магний и т.п.), металлы переходной группы (например, железо (II, III), медь (II), цинк (II) и т.п.), металлы группы IIIв (например, алюминий (II, III) и т.п.), металлы группы IVB (например, олово (II, III) и т.п.) и т.п. Предпочтительными поливалентными металлами являются щелочноземельные металлы или переходные металлы, более предпочтительными являются кальций или цинк, а наиболее предпочтительным металлом является цинк. Водорастворимыми солями поливалентных металлов являются соли, образованные поливалентными металлами и кислотами, например, соли, образованные поливалентными металлами и неорганическими кислотами, и соли, образованные поливалентными металлами и органическими кислотами. Предпочтительной солью поливалентного металла и кислоты является такая соль, которая имеет растворимость в воде при нормальной температуре (20oС) не ниже чем приблизительно 20 мг/мл, более предпочтительно не ниже чем приблизительно 100 мг/мл, а еще более предпочтительно не ниже чем приблизительно 200 мг/мл. Неорганическими кислотами, которые могут быть использованы для получения соли поливалентного металла, являются соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, тиоциановая кислота и т.п. Органическими кислотами, которые могут быть использованы для получения соли поливалентного металла, являются алифатические карбоновые кислоты и ароматические кислоты. Предпочтительными являются такие алифатические карбоновые кислоты, которые имеют от 2 до 9 атомов углерода. Примерами алифатических карбоновых кислот являются алифатические монокарбоновые кислоты, алифатические дикарбоновые кислоты, алифатические трикарбоновые кислоты и т.п. Эти алифатические карбоновые кислоты могут быть насыщенными или ненасыщенными. Примерами алифатических монокарбоновых кислот являются насыщенные алифатические монокарбоновые кислоты, имеющие 2-9 атомов углерода (например, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, валериановая кислота, капроевая кислота, энантовая кислота, каприловая кислота, пеларгоновая кислота, каприновая кислота и т.п.); и ненасыщенные алифатические монокарбоновые кислоты, имеющие 2-9 атомов углерода (например, акриловая кислота, пропиоловая кислота, метакриловая кислота, кротоновая кислота, изокротоновая кислота и т.п.). Примерами алифатических дикарбоновых кислот являются насыщенные алифатические дикарбоновые кислоты, имеющие 2-9 атомов углерода (например, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота и т.п.); и ненасыщенные алифатические дикарбоновые кислоты, имеющие 2-9 атомов углерода (например, малеиновая кислота, фумаровая кислота, цитраконовая кислота, мезаконовая кислота и т.п.). Примерами алифатических трикарбоновых кислот являются насыщенные алифатические трикарбоновые кислоты, имеющие 2-9 атомов углерода (например, трикарбаллиловая кислота, 1,2,3-бутантрикарбоновая кислота и т.п.). Вышеупомянутые алифатические карбоновые кислоты могут иметь 1 или 2 гидроксильные группы. Такими алифатическими карбоновыми кислотами являются гликолевая кислота, молочная кислота, глицериновая кислота, тартроновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота и т.п. Предпочтительной алифатической карбоновой кислотой является алифатическая монокарбоновая кислота, более предпочтительной - алифатическая монокарбоновая кислота, имеющая 2-9 атомов углерода, а еще более предпочтительной - насыщенная алифатическая монокарбоновая кислота, имеющая 2 или 3 атома углерода. Примером особенно предпочтительных алифатических карбоновых кислот является уксусная кислота и т.п. Примерами ароматических кислот являются бензойная кислота, салициловая кислота и т.п., при этом наиболее предпочтительной является бензойная кислота. Примерами солей, образованных поливалентными металлами и неорганическими кислотами, т. е. солей поливалентного металла и неорганической кислоты, являются галогениды (например, хлорид цинка, хлорид кальция), сульфаты, нитраты, тиоцианаты и т.п. Примерами солей, образованных поливалентными металлами и алифатическими карбоновыми кислотами, т.е. солей алифатической карбоновой кислоты и поливалентного металла, являются ацетат кальция, ацетат цинка, пропионат кальция, гликолят цинка, лактат кальция, лактат цинка, тартрат цинка и т.п. Предпочтительными солями алифатической карбоновой кислоты и поливалентного металла являются ацетат кальция и ацетат цинка. Наиболее предпочтительным является ацетат цинка и т.п. Примерами солей, образованных поливалентными металлами и ароматическими кислотами, т. е. солей ароматической кислоты и поливалентного металла, являются бензоаты, салицилаты и т.п. При этом наиболее предпочтительным является бензоат цинка. Нерастворимую или малорастворимую в воде соль поливалентного металла и физиологически активного вещества получают путем смешивания в растворителе водорастворимого физиологически активного вещества и водорастворимой соли поливалентного металла. Процедуру смешивания проводят предпочтительно в воде. Соотношение концентраций (молярное соотношение) физиологически активного вещества и водорастворимой соли поливалентного металла в воде составляет, например, 1: 1-1: 1000, предпочтительно 1:1-1:100, более предпочтительно 1: 1-1: 50, а еще более предпочтительно 1:1-1:10. Точные концентрации обоих компонентов в воде не имеют решающего значения, при условии, что растворимость полученного в результате комплекса не выходит за пределы соответствующих значений. рН водного раствора, полученного в результате вышеуказанного смешивания, должен быть таким, чтобы он не оказывал неблагоприятного влияния на биологическую активность физиологически активного вещества и чтобы он не способствовал чрезмерному снижению растворимостей физиологически активного вещества и водорастворимой соли поливалентного металла. Хотя обычно процедуру смешивания проводят в дистиллированной воде, однако если необходимо, то такое смешивание может быть проведено в воде со слабокислотным, нейтральным или слабощелочным значением рН. Используемый в настоящем описании термин "нерастворимый или малорастворимый в воде" относится не только к необратимо, но и к обратимо нерастворимому или малорастворимому в воде веществу и означает, что растворимость этого вещества в воде очень низка. Обычно растворимость в воде такого вещества составляет от около 0 до около 0,1% (мас./мас.), а предпочтительно от около 0 до около 0,01% (мас./мас.) при нормальной температуре (20oС). Полученную таким образом нерастворимую или малорастворимую соль поливалентного металла и водорастворимого физиологически активного вещества перед использованием подвергают, если это необходимо, вакуумной сушке или сушке вымораживанием. В препарате с отсроченным высвобождением настоящего изобретения содержание нерастворимой или малорастворимой в воде соли поливалентного металла и физиологически активного вещества обычно составляет от около 0,1 до около 50% (мас./мас.), а предпочтительно от около 1 до около 30% (мас./мас.). Примерами биологически разлагаемых полимеров являются малорастворимые или нерастворимые в воде высокомолекулярные полимеры, такие как алифатические полиэфиры (например, гомополимеры, сополимеры или их смеси, синтезированные из одной или нескольких -гидроксикарбоновых кислот, таких как гликолевая кислота, молочная кислота, гидроксимасляная кислота и т.п.; гидроксидикарбоновых кислот, таких как яблочная кислота, и т.п.; гидрокситрикарбоновых кислот, таких как лимонная кислота, и т.п., и других кислот), сложные эфиры поли--цианоакриловой кислоты; полиаминокислоты, такие как поли- -бензил-L-глутаминовая кислота, и т.п. Эти полимеры могут быть использованы в смеси в соответствующем соотношении. При этом указанные полимеры могут быть получены путем статистической полимеризации, блок-полимеризации или графт-полимеризации. Предпочтительным биологически разлагаемым полимером является алифатический полиэфир (например, гомополимер, сополимер или их смесь, синтезированные из одного или нескольких -гидроксикарбоновых кислот, таких, как гликолевая кислота, молочная кислота, гидроксимасляная кислота, и т.п.; гидроксидикарбоновых кислот, таких как яблочная кислота, и т.п.; гидрокситрикарбоновых, таких как лимонная кислота, и т.п., и других кислот). Из вышеуказанных алифатических полиэфиров предпочтительными с точки зрения их надежной биологической разлагаемости и биологической совместимости являются гомополимеры или сополимеры, синтезированные из одной или нескольких -гидроксикарбоновых кислот (например, гликолевой кислоты, молочной кислоты, гидроксимасляной кислоты и т.п.). Более предпочтительным алифатическим полиэфиром является сополимер, синтезированный из одной или нескольких -гидроксикарбоновых кислот (например, гликолевой кислоты, молочной кислоты, гидроксимасляной кислоты и т.п.). Эти сополимеры могут быть также использованы в смеси. Биологически разлагаемый полимер настоящего изобретения может быть получен известным методом. Хотя вышеуказанные -гидроксикарбоновые кислоты могут присутствовать в D-, L- или D,L-конфигурации, однако предпочтительно, чтобы соотношение D-/L-конфигураций (мол. %) составляло в пределах от около 75/25 до около 25/75. При этом более предпочтительное соотношение D-/L- конфигураций (мол. %) составляет от около 60/40 до около 30/70. Примерами сополимеров вышеуказанных -гидроксикарбоновых кислот являются сополимеры гликолевой кислоты и другой -гидроксикислоты, при этом предпочтительным сополимером является сополимер молочной кислоты или 2-гидроксимасляной кислоты. Предпочтительным сополимером является сополимер молочной кислоты - гликолевой кислоты или сополимер 2-гидроксимасляной кислоты - гликолевой кислоты. Более предпочтительным сополимером -гидроксикарбоновой кислоты является сополимер молочной кислоты - гликолевой кислоты. В случае использования сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты предпочтительное отношение содержания молочной кислоты/гликолевой кислоты (мол. %) составляет от около 100/0 до около 40/60. Более предпочтительное отношение составляет от около 90/10 до около 45/55, а наиболее предпочтительное отношение составляет от около 80/20 до около 45/55. Среднемассовая молекулярная масса сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты составляет от около 3000 до около 20000, предпочтительно от около 3000 до около 14000, а более предпочтительно от около 3000 до около 12000. Кроме того, степень дисперсности сополимера молочной и гликолевой кислоты (среднемассовая молекулярная масса/среднечисловая молекулярная масса) составляет предпочтительно от около 1,2 до около 4,0, а более предпочтительно от около 1,5 до около 3,5. Сополимер молочной и гликолевой кислоты может быть синтезирован известным способом, например, таким, как способ, описанный в выложенной японской заявке 28521/1986. При этом предпочтительным методом синтеза указанного полимера является дегидратационная поликонденсация без использования катализаторов. В случае использования сополимера 2-гидроксимасляной кислоты и гликолевой кислоты предпочтительно, чтобы концентрация гликолевой кислоты составляла от около 10 до около 75 мол.%, а остальную часть, соответственно, составляла 2-гидроксимасляная кислота. Более предпочтительно, чтобы содержание гликолевой кислоты составляло от около 20 до около 75 мол.%, а еще более предпочтительно от около 30 до около 70 мол.%. Средняя молекулярная масса сополимера 2-гидроксимасляной кислоты - гликолевой кислоты составляет предпочтительно от около 2000 до около 20000. Степень дисперсности сополимера 2-гидроксимасляной кислоты - гликолевой кислоты (среднемассовая молекулярная масса/среднечисловая молекулярная масса) составляет предпочтительно от около 1,2 до 4,0, а более предпочтительно от около 1,5 до 3,5. Сополимер 2-гидроксимасляной кислоты - гликолевой кислоты может быть синтезирован известным способом, например способом, описанным в выложенной японской патентной заявке 28521/1986. При этом предпочтительным методом синтеза указанного сополимера является дегидратационная поликонденсация в отсутствие катализаторов. Предпочтительным гомополимером вышеописанной -гидроксикарбоновой кислоты является гомополимер молочной кислоты. Среднемассовая молекулярная масса гомополимера молочной кислоты составляет от около 3000 до около 20000, а предпочтительно от около 3000 до около 14000. Гомополимер молочной кислоты может быть синтезирован известным способом, например способом, описанным в выложенной японской патентной заявке 28521/1986. При этом предпочтительным методом синтеза указанного гомополимера является дегидратационная поликонденсация в отсутствие катализатора. Вышеуказанный сополимер 2-гидроксимасляной кислоты и гликолевой кислоты может быть использован в смеси с полимолочной кислотой. Хотя полимолочная кислота может иметь D- или L-конфигурацию или их смесь, однако предпочтительное соотношение В-/L-конфигураций (мол.%) составляет в пределах от около 75/25 до около 20/80. Более предпочтительное соотношение D-/L-конфигураций (мол. %) составляет в пределах от около 60/40 до около 25/75, а еще более предпочтительное - от около 55/45 до около 25/75. Среднемассовая молекулярная масса полимолочной кислоты составляет предпочтительно от около 1500 до около 20000, а более предпочтительно от около 1500 до 10000. Кроме того, степень дисперсности полимолочной кислоты составляет предпочтительно от около 1,2 до 4,0, а более предпочтительно от около 1,5 до 3,5. Для получения полимолочной кислоты могут быть использованы два известных метода, а именно метод полимеризации лактида, димера молочной кислоты, с раскрытием кольца и метод поликонденсации молочной кислоты путем дегидратации. В соответствии с настоящим изобретением для получения полимолочной кислоты с относительной низкой молекулярной массой предпочтительно использовать метод прямой дегидратационной поликонденсации молочной кислоты. Этот метод описан, например, в выложенной японской патентной заявке 28521/1986. В случае, когда указанный сополимер 2-гидроксимасляной кислоты - гликолевой кислоты и полимолочная кислота используются в смеси, соотношение их концентраций составляет от около 10/90 до около 90/10 (мас.%). При этом предпочтительное соотношение концентраций составляет от около 20/80 до 80/20, а более предпочтительное соотношение составляет от около 30/70 до 70/30. В настоящем описании, среднемассовая молекулярная масса определяется как молекулярная масса, полученная с помощью гельпроникающей хроматографии (ГПХ), где в качестве эталонов было использовано 9 полистиролов с соответствующими молекулярными массами 120000, 52000, 22000, 9200, 5050, 2950, 1050, 580 и 162. Исходя из данных, полученных с помощью ГПХ, была также вычислена среднечисловая молекулярная масса. Степень дисперсности вычисляли с использованием данных, полученных для среднемассовой молекулярной массы и среднечисловой молекулярной массы. Измерения проводили с помощью ГПХ-колонки KF804L 2 (изготавливаемой фирмой Showa Denko) R1-монитора и L-3300 (изготавливаемого фирмой Hitachi, Ltd.) и с использованием хлороформа в качестве подвижной фазы. Обычно вышеуказанный сополимер, синтезированный путем дегидратационной поликонденсации в отсутствие катализатора, имеет концевую карбоксильную группу. В настоящем изобретении биологически разлагаемый полимер предпочтительно имеет концевую карбоксильную группу. Биологически разлагаемый полимер, имеющий концевую карбоксильную группу, представляет собой полимер, у которого значение среднечисловой молекулярной массы, определенное с помощью гельпроникающей хроматографии, и значение среднечисловой молекулярной массы, определенное по концевым группам, почти совпадают. Определение среднечисловой молекулярной массы по числу концевых групп осуществляли следующим образом. Около 1-3 г биологически разлагаемого полимера растворяли в растворителе, представляющем собой смесь ацетона (25 мл) и метанола (5 мл), и полученный раствор быстро титровали 0,5 н. спиртовым раствором гидроксида калия, размешивая одновременно при комнатной температуре с фенолфталеином, используемым в качестве индикатора для определения содержания концевых карбоксильных групп; при этом среднечисловую молекулярную массу вычисляли исходя из количественной оценки концевых групп по следующему уравнению:
Среднечисловая молекулярная масса, определенная по количеству концевых групп, = 20000 А/В, где
А - весовая масса (г) биологически разлагаемого полимера;
В - количество (мл) 0,05 н. спиртового раствора гидроксида калия, добавляемого до тех пор, пока не будет достигнута конечная точка титрования. Так, например, в случае если полимер имеет концевую карбоксильную группу и если он синтезирован из одной или нескольких -гидроксикислот путем гидратационной поликонденсации в отсутствие катализатора, то значения среднечисловой молекулярной массы, определенной с помощью гельпроникающей хроматографии, и среднечисловой молекулярной массы, определенной по количеству концевых групп, почти совпадают. С другой стороны, в случае если полимер в основном не имеет концевой карбоксильной группы и если он синтезирован из циклического димера путем полимеризации с раскрытием кольца с использованием катализатора, то его среднечисловая молекулярная масса, определенная по числу концевых групп, значительно превышает среднечисловую молекулярную массу, определенную с помощью гельпроникающей хроматографии (ГПХ). Такое различие в значениях среднечисловой молекулярной массы позволяет точно определить, имеет или не имеет полимер концевой карбоксильной группы. Среднечисловая молекулярная масса, определенная по числу концевых групп, является абсолютной величиной, тогда как среднечисловая молекулярная масса, определенная с помощью ГПХ, является относительной величиной, которая может варьироваться в зависимости от различных аналитических условий (например, от конкретно используемой подвижной фазы, типа колонки, эталонного вещества, выбранной ширины среза, выбранной нулевой линии и т.п.), а поэтому такую величину трудно представить в абсолютном числовом выражении. Однако указание на то, что значения среднечисловой молекулярной массы, определенной с помощью гельпроникающей хроматографии, и среднечисловой молекулярной массы, определенной по числу концевых групп, почти совпадают, означает, что значение среднечисловой молекулярной массы, определенное по числу концевых групп, приблизительно в 0,5-2 раза, а предпочтительно примерно в 0,8-1,5 раза отличается от значения среднечисловой молекулярной массы, определенного с помощью гельпроникающей хроматографии. Кроме того, указание на то, что среднечисловая молекулярная масса, определенная по числу концевых групп, значительно превышает среднечисловую молекулярную массу, определенную с помощью гельпроникающей хроматографии, означает, что значение среднечисловой молекулярной массы, определенное по числу концевых групп, превышает значение среднечисловой молекулярной массы, определенное с помощью гельпроникающей хроматографии, примерно в 2 или более раз. В соответствии с настоящим изобретением препарат с отсроченным высвобождением получают путем диспергирования в биологически разлагаемом полимере нерастворимой или малорастворимой в воде соли поливалентного металла и физиологически активного вещества, полученной путем смешивания этого физиологически активного вещества с водорастворимой солью поливалентного металла. Методами получения препарата с отсроченным высвобождением являются метод сушки в воде, метод разделения фаз, метод сушки распылением и модификации этих методов. Способы получения препарата с отсроченным высвобождением, например, микрокапсул описаны ниже. (i) Метод сушки в воде (метод с получением эмульсии типа масло/вода)
В этом методе сначала получают раствор биологически разлагаемого полимера в органическом растворителе. В соответствии с настоящим изобретением органический растворитель, используемый для получения препарата с отсроченным высвобождением, имеет предпочтительно точку кипения, не превышающую 120oС. Такими органическими растворителями являются галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан и т.п.), спирты (например, этанол, метанол), ацетонитрил и т.п. Эти растворители могут быть использованы в смеси в соответствующих соотношениях. Предпочтительным органическим растворителем является дихлорметан и ацетонитрил, а наиболее предпочтительным является дихлорметан. Концентрация биологически разлагаемого полимера в органическом растворителе обычно составляет от около 0,01 до около 80% (мас. /мас. ), предпочтительно от около 0,1 до около 70% (мас./мас.), а более предпочтительно от около 1 до около 60% (мас./мас.) в зависимости от молекулярной массы биологически разлагаемого полимера, вида органического растворителя и т.п. Затем к полученному таким образом раствору биологически разлагаемого полимера в органическом растворителе добавляют или растворяют в нем нерастворимую или малорастворимую в воде соль поливалентного металла и физиологически активного вещества и предварительно подвергнутую, если это необходимо, сушке вымораживанием или вакуумной сушке. В этой процедуре, указанный комплекс добавляют в таком количестве, чтобы массовое соотношение "комплекс:биологически разлагаемый полимер" составляло до около 1:2, а предпочтительно около 1:3. Приготовленный таким образом раствор в органическом растворителе добавляют к водной фазе и получают, используя механическую мешалку типа турбинной мешалки или т.п., эмульсию типа масло/вода с последующим выпариванием растворителя в масляной фазе, в результате чего получают микрокапсулы. Объем водной фазы обычно выбирают так, чтобы он превышал объем масляной фазы примерно в 1-10000 раз, предпочтительно примерно в 2-5000 раз, а более предпочтительно примерно в 5-2000 раз. К непрерывной водной фазе может быть добавлен эмульгатор. Таким эмульгатором может быть, в принципе, любой эмульгатор, способный образовывать стабильную эмульсию типа масло/вода. Примерами таких эмульгаторов могут служить анионные поверхностно-активные вещества, неионные поверхностно-активные вещества (ПАВ), полиоксиэтиленовые производные касторового масла, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, карбоксиметилцеллюлоза, лецитин, желатин, гиалуроновая кислота и т.п. Могут быть также использованы и соответствующие комбинации этих эмульгаторов. Концентрация эмульгатора в непрерывной водной фазе составляет предпочтительно от около 0,001 до около 20% (мас./мас.), более предпочтительно от около 0,01 до около 10% (мас./мас.), а более предпочтительно от около 0,05 до около 5% (мас./мас.). В вышеописанном методе путем образования эмульсии типа масло/вода микрокапсулы могут быть получены методом, в котором комплекс диспергируют в растворе биологически разлагаемого полимера в органическом растворителе, т. е. методом путем образования эмульсии типа твердое вещество/масло/вода. (ii) Способ сушки в воде (метод с получением эмульсии типа вода/масло/вода)
В этом методе сначала получают раствор биологически разлагаемого полимера в органическом растворителе. Концентрация биологически разлагаемого полимера в органическом растворителе обычно составляет от около 0,01 до около 80 мас. %, предпочтительно от около 0,1 до около 70 мас.%, а более предпочтительно от около 1 до около 60 мас.% в зависимости от молекулярной массы биологически разлагаемого полимера, типа органического растворителя и т.п. Водную дисперсию комплекса используют в качестве внутренней водной фазы. Концентрация комплекса в водной дисперсии составляет, например, от около 10 до около 90 мас.%. С помощью известных методов диспергирования с использованием механической мешалки турбинного типа, гомогенизатора и т.п. вышеописанную водную дисперсию комплекса эмульгируют и диспергируют в растворе биологически разлагаемого полимера в органическом растворителе, в результате чего образуется эмульсия типа вода/масло. Эту процедуру осуществляют таким образом, чтобы массовое соотношение внутренней водной фазы и биологически разлагаемого полимера составляло до около 1:2, а предпочтительно около 1:3. При этом соотношение дисперсной водной фазы и органического раствора биологически разлагаемого полимера составляет 1: 1000-1: 1 (об./об.), предпочтительно 1:100-1:5 (об./об.), а более предпочтительно 1:50-1:5 (об./об.). Полученную таким образом эмульсию типа вода/масло добавляют в другую водную фазу с образованием эмульсии типа вода/масло/вода, после чего растворитель выпаривают в масляной фазе и получают микрокапсулы. Эту процедуру осуществляют в условиях, описанных выше в п.(i). В соответствии с настоящим изобретением препарат c отсроченным высвобождением используют предпочтительно в виде тонкодисперсных частиц. Поэтому этот препарат с отсроченным высвобождением при обычной подкожной или внутримышечной инъекции не причиняет какой-либо боли пациенту. Средний диаметр частиц препарата с отсроченным высвобождением составляет, например, от около 0,1 до около 300 мкм, предпочтительно от около 1 до около 150 мкм, а более предпочтительно от около 2 до около 100 мкм. В настоящем описании препараты с отсроченным высвобождением, изготовленные в виде мелких частиц, называют также микрокапсулами. Используемый в настоящем описании термин "микрокапсула" может также обозначать "микросферу". В соответствии с настоящим изобретением препараты с отсроченным высвобождением могут быть введены, например, в виде микрокапсул как таковых, либо они могут быть введены в виде различных лекарственных форм, не предназначенных для перорального введения (например, препараты для внутримышечных, подкожных или висцеральных инъекций либо других физиологически приемлемых инъекций, а также препараты для введения через нос, ректального введения или введения через слизистую матки и т.п.), в виде препаратов для перорального введения (например, в виде капсул, таких как жесткие капсулы, мягкие капсулы и т. п. , в виде твердых препаратов, таких как гранулы и порошки, и т.п., в виде жидких препаратов, таких как суспензии и т.п.). В соответствии с настоящим изобретением предпочтительными являются препараты, предназначенные для инъекций. Если препарат с отсроченным высвобождением представляет собой микрокапсулу, то он может быть получен в виде водной суспензии путем суспендирования микрокапсул в воде вместе с диспергирующим агентом (например, ПАВ, таким как Твин 80 и НСО-60, полисахаридами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат натрия, гиалуронат натрия и т.п.), консервантом (таким, как метилпарабен, пропилпарабен и т. п. ), изотонизирующим агентом (таким, как хлорид натрия, маннит, сорбит, глюкоза и т.п.) и т.п., причем полученная таким образом водная суспензия может быть непосредственно использована в качестве препарата с отсроченным высвобождением для инъекций. Альтернативно, препарат с отсроченным высвобождением настоящего изобретения получают в виде масляной суспензии путем диспергирования микрокапсул в растительном масле, таком как кунжутное или кукурузное масло, в отсутствие или в присутствии фосфолипида, такого как лецитин, или триглицерида жирной кислоты с цепью средней длины (например, M1G-LVOL 812), причем полученный препарат с отсроченным высвобождением может быть непосредственно использован для инъекций. В случае, если препарат с отсроченным высвобождением представляет собой микрокапсулу и если он предназначен для использования в виде инъецируемой суспензии, то средний размер частиц выбирают, например, в пределах от около 0,1 до около 300 мкм, при условии, что этот размер соответствует требованиям, предъявляемым к степени дисперсности, и является допустимым для прохождения частиц через канал иглы шприца. Предпочтительный размер частиц составляет в пределах от около 1 до около 150 мкм, а более предпочтительно от около 2 до около 100 мкм. Вышеописанные микрокапсулы могут быть получены в виде стерильного препарата любым, без каких-либо ограничений, методом, в котором весь процесс получения такого препарата является стерильным, например методом, в котором в качестве стерилизирующего фактора используют гамма-облучение, а также методом, в котором используют антисептическое средство. Благодаря своей низкой токсичности препарат с отсроченным высвобождением настоящего изобретения может быть с высокой степенью надежности использован для введения млекопитающим (например, человеку, коровам, свиньям, собакам, кошкам, мышам, крысам, кроликам и т.п.). Показания к применению препарата с отсроченным высвобождением настоящего изобретения варьируются в зависимости от конкретно используемого физиологически активного вещества. Так, например, если физиологически активным веществом является инсулин, то препарат с отсроченным высвобождением настоящего изобретения эффективен для лечения или предупреждения сахарного диабета и т. п. ; если физиологически активным веществом является интерферон-альфа, то препарат настоящего изобретения может быть использован для лечения рака почек, гепатита С и т.п.; если физиологически активным веществом является эритропоэтин, то препарат настоящего изобретения может быть использован для лечения анемии и т. п. ; если физиологически активным веществом является гормон роста, то препарат настоящего изобретения может быть использован для лечения недостаточности развития; и если физиологически активным веществом является гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, то препарат с отсроченным высвобождением настоящего изобретения может быть использован для лечения нейтропении после противораковой химиотерапии и т.п. В случае, когда физиологически активным веществом является эритропоэтин, то препарат с отсроченным высвобождением настоящего изобретения является также эффективным для стимуляции гемопоэза при аутогемотрансфузии. В зависимости от типа и содержания физиологически активного вещества, продолжительности высвобождения физиологически активного вещества, конкретного заболевания, конкретного животного, подвергаемого препаратам с отсроченным высвобождением, и других факторов может быть установлена такая доза препарата с отсроченным высвобождением, которая обеспечивает эффективное действие физиологически активного вещества. В случае, если изготавливаемый препарат рассчитан на высвобождение активного вещества в течение 1 недели, то дозу физиологически активного вещества выбирают в пределах от около 0,0001 до около 10 мг на 1 кг веса для каждого взрослого индивидуума. Более предпочтительная доза составляет в пределах от около 0,0005 до около 1 мг/кг веса тела. Дозу для введения препарата с отсроченным высвобождением предпочтительно выбирают в пределах от около 0,0005 до 50 мг/кг веса тела для каждого взрослого индивидуума. Более предпочтительная доза составляет в пределах от около 0,0025 до около 10 мг/кг веса тела. В зависимости от типа, содержания и лекарственной формы физиологически активного вещества, от продолжительности высвобождения физиологически активного вещества, конкретного заболевания, конкретного животного, подвергаемого лечению препаратом с отсроченным высвобождением, и других факторов может быть выбран соответствующий режим введения доз, например один раз в неделю, один раз в две недели или один раз в каждые четыре недели. Препарат настоящего изобретения может храниться при нормальной температуре или в холодном месте, однако предпочтительным условием хранения является хранение в холодном месте. Указанное в настоящем описании хранение при нормальной температуре и хранение в холодном месте является таким, как оно определено Фармакопеей Японии, а именно хранение при нормальной температуре означает хранение при 15-25oС, а хранение в холодном месте означает хранение при температуре ниже 15oС. Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения
Настоящее изобретение более подробно описано в нижеследующих примерах, которые, однако, не должны рассматриваться как некое ограничение объема изобретения. Ссылочный пример 1
Раствор, содержащий 0,5 г инсулина свиньи (27,3 ед./мг, DIOSYNTH, Netherlands) в 22 мл водного раствора 100 мМ гидроксида натрия, и раствор, содержащий 1 грамм ацетата цинка (дигидрат) в 10 мл дистиллированной воды, перемешивали, а затем оставляли на один час при комнатной температуре. После центрифугирования приблизительно при 3000 об/мин (05PR-22, Hitachi, Ltd.) супернатант отбрасывали. Полученный остаток снова диспергировали в дистиллированной воде, а затем центрифугировали. После этого супернатант отбрасывали и к остатку добавляли небольшое количестве дистиллированной воды, а затем смесь осушали путем вымораживания, в результате чего было получено около 1 г неочищенной цинковой соли инсулина свиньи в виде сухого порошка. Для определения содержания инсулина в полученном таким образом порошке этот порошок экстрагировали раствором 50 мМ EDTA, содержащим 30% ацетонитрил, в течение трех часов при встряхивании, а затем количественную оценку проводили с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР). В результате этой процедуры было обнаружено, что в 100 мг сухого порошка содержится 47,6 мг инсулина свиньи. Ссылочный пример 2
К смеси, содержащей 168 мл 40% водного раствора гидроксида калия и 1000 мл этилового эфира, постепенно добавляли 104 г нитрозоэтилмочевины, а затем эту смесь перемешивали при охлаждении льдом. Полученный желтый эфирный слой отделяли и осушали путем добавления гранулированного гидроксида калия. Затем гидроксид калия удаляли, в результате чего получали приблизительно 900 мл диазоэтанового раствора. 130 г сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота = 50/50 (моль. %); среднемассовая молекулярная масса составляла приблизительно 5800) растворяли в 1900 мл метиленхлорида, и этот раствор перемешивали и охлаждали. К полученной смеси при охлаждении льдом постепенно по капле добавляли вышеуказанный диазоэтановый раствор, а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После выдерживания смеси в течение ночи растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток осушали в вакууме при комнатной температуре, в результате чего получали 131 г этилового эфира сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты. Ссылочный пример 3
Раствор 1 мг гормона роста человека (Biotechnology General, USA) в 0,9 мл дистиллированной воды и раствор, содержащий 9,98 мкг, 29,43 мкг, 49,88 мкг, 69,84 мкг, 79,81 мкг или 99,77 мкг ацетата цинка (дегидрата) в 0,1 мл дистиллированной воды, тщательно размешивали. Молярное отношение цинка к гормону роста составляло 1, 3, 5, 7, 8 и 10. В том случае, когда молярное отношение составляло 5, осаждалось приблизительно 60% гормона роста человека. А в том случае, когда молярное отношение составляло 7 или более, осаждалось почти 100% гормона роста человека. Ссылочный пример 4
Один грамм ацетата лейпролида (TAP-144) и 157,5 мг желатина растворяли в 1 мл дистиллированной воды при температуре 70-80oС. К водному раствору при нагревании при температуре, слегка превышающей температуру желатинизации водного раствора, добавляли 21 г раствора сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты, который был получен путем растворения 7,85 г сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты [молочная кислота/гликолевая кислота: 75/25 (мол. %); вязкость: 0,142-0,169 сантипуаз] в 13,15 г дихлорметана. Полученную смесь эмульгировали с помощью прессовочного гомогенизатора в течение нескольких минут или более с получением эмульсии типа вода/масло. Полученную эмульсию типа вода/масло охлаждали до температуры 10-20oС. Затем эмульсию выливали в 5000 мл 0,1% (мас./об.) водного раствора поливинилового спирта, температуру которого доводили до 10-20oС, после чего смесь эмульгировали с использованием турбинного гомомиксера с получением эмульсии типа вода/масло/вода. Эту эмульсию типа вода/масло/вода перемешивали при комнатной температуре (15-30oС) для выпаривания дихлорметана, а затем внутреннюю эмульсию типа вода/масло отверждали, после чего микрокапсулы собирали путем центрифугирования. Эти микрокапсулы снова диспергировали в дистиллированной воде, а затем центрифугировали для удаления избытка лекарственного средства и поливинилового спирта. Выделенные микрокапсулы суспендировали в небольшом количестве дистиллированной воды. К суспензии добавляли 1,5 г D-маннита и затем растворяли. Полученную суспензию высушивали путем вымораживания при пониженном давлении, в результате чего получали порошкообразные микрокапсулы. После лиофилизации полученные микрокапсулы в виде порошка осушали при 50oС при пониженном давлении, а именно при температуре на 3oС выше, чем температура желатинизации основного матричного компонента, сополимера молочной и гликолевой кислоты в течение 24, 48, 96 или 120 часов, в результате чего получали порошкообразные микрокапсулы с пролонгированным действием. Пример 1
К 200 мл водного раствора интерферона - (содержащего 40 биллионов, ME) добавляли 1 мл водного раствора ацетата цинка (дигидрата) (200 мг/мл) и 1 мл 1 н. гидроксида натрия. После размешивания смесь выдерживали в течение ночи при температуре 4oС. После центрифугирования при 3000 об/мин нерастворимый комплекс выделяли и осушали путем вымораживания, в результате чего получали приблизительно 200 мг неочищенной цинковой соли интерферона-. К раствору, содержащему 1,5 г сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты (соотношение молочной кислоты/гликолевой кислоты составляет 50/50; молекулярная масса составляет 5800; от Wako Pure Chemical Industries) и 1,5 г этилового эфира сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты (полученного в ссылочном примере 2) в 4 мл дихлорметана, добавляли 200 мг вышеуказанной неочищенной цинковой соли интерферона- и полученную смесь перемешивали приблизительно 30 секунд в гомогенизаторе (Polytron) с получением эмульсии типа твердое вещество/масло. Эту эмульсию выливали в 700 мл 0,1% (мас./мас.) водного раствора поливинилового спирта (EG-40, полученного Nippon Synthetic Chemical Industry), предварительно доведенного до температуры 18oС, а затем смесь перемешивали в турбинном гомомиксере при 6000 об/мин, в результате чего получали эмульсию типа твердое вещество/масло/вода. Полученную эмульсию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов для удаления летучего дихлорметана и отверждения масляной фазы. После центрифугирования приблизительно при 2000 об/мин (05PR-22, Hitachi, Ltd), супернатант отбрасывали. Полученный остаток снова диспергировали в дистиллированной воде и центрифугировали. После этого собранные микрокапсулы снова диспергировали в небольшом количестве дистиллированной воды в присутствии 50 мг D-маннита и эту дисперсию осушали путем вымораживания, в результате чего получали порошкообразные микрокапсулы. Пример 2
3,6 г сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота = 75/25 (моль %), среднемассовая молекулярная масса составляла 4413, среднечисловая молекулярная масса составляла 13585; Wako Pure Chemical Industries) растворяли в 6,6 г (5 мл) дихлорметана. 420 мг неочищенной цинковой соли инсулина свиньи (содержащей 200 мг инсулина свиньи), полученной в ссылочном примере 1, диспергировали в 6,6 мг (5 мл) дихлорметана. Оба вещества смешивали, а затем перемешивали приблизительно 10 секунд в гомогенизаторе (Polytron), в результате чего получали эмульсию типа твердое вещество/масло. Эту эмульсию выливали в 800 мл 0,1 мас. % водного раствора поливинилового спирта (EG-40, полученный от Nippon Synthetic Chemical Industry), предварительно доведенного до температуры 18oС, и эту смесь перемешивали в турбинном гомомиксере при 6000 об/мин, в результате чего получали эмульсию типа твердое вещество/масло/вода. Полученную эмульсию перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре для удаления дихлорметана и отверждения масляной фазы. После центрифугирования приблизительно при 2000 об/мин (05RP-22, Hitachi, Ltd.) супернатант отбрасывали. Остаток снова диспергировали в дистиллированной воде и центрифугировали. Собранные микрокапсулы повторно диспергировали в небольшом количестве дистиллированной воды в присутствии 50 мг D-маннита, и эту дисперсию сушили вымораживанием, в результате чего получали порошкообразные микрокапсулы (было выделено около 3 г вещества). Для определения содержания инсулина в полученных таким образом микрокапсулах порошок экстрагировали раствором 50 мМ EDTA, содержащим 30% ацетонитрил, при встряхивании в течение 3 часов, а затем количественную оценку проводили с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР). В результате этой процедуры было обнаружено, что в 100 мг микрокапсул содержится 6,2 мг инсулина. Пример 3
К 8 мл раствора для инъекции, содержащего эритропоэтин (12000, ME) (EspoTM Injection 3000, поставляемого от Sankyo), постепенно добавляли один грамм хлорида цинка; эту смесь выдерживали при комнатной температуре в течение одного часа. После центрифугирования смеси при 3000 об/мин осадок снова диспергировали в дистиллированной воде, а затем центрифугировали с получением осадка. К полученному осадку добавляли небольшое количество дистиллированной воды, и эту смесь осушали путем вымораживания, в результате чего получали 60 мг смеси неочищенной цинковой соли эритропоэтина и неочищенной цинковой соли альбумина в виде порошкообразного вещества. К раствору 0,5 г сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота = 50/50, молекулярная масса = 12000; поставляемого от Wako Pure Chemical Industries) в 1,5 мл дихлорметана добавляли 60 мг вышеуказанной смеси неочищенной цинковой соли эритропоэтина и неочищенной цинковой соли альбумина, после чего смесь перемешивали приблизительно 30 секунд в гомогенизаторе (Polytron) и получали эмульсию типа твердое вещество/масло. Эту эмульсию обрабатывали способом, аналогичным описанному в примере 1, в результате чего получали 152 мг порошкообразных микрокапсул. Пример 4
Гормон роста человека (GenotropinTM 16ME; поставляемый фирмой Sumitomo Pharmaceuticals) растворяли в 1 мл дистиллированной воды. К этому раствору добавляли 100 мкл водного раствора хлорида цинка (10 мг/мл); эту смесь выдерживали в течение одного часа при комнатной температуре. После центрифугирования смеси осадок снова диспергировали в дистиллированной воде, а затем центрифугировали, в результате чего получали осадок. К полученному осадку добавляли небольшое количество дистиллированной воды, а затем сушили вымораживанием, в результате чего получали 5,6 мг неочищенной цинковой соли гормона роста человека в виде порошка. К раствору, содержащему 0,5 г сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота = 75/25, молекулярная масса = 9800; поставляемого фирмой Wako Pure Chemical Industries) и 1,5 мл дихлорметана, добавляли 5,6 мг вышеуказанной неочищенной цинковой соли гормона роста человека, и эту смесь перемешивали приблизительно 30 секунд в гомогенизаторе (Polytron), в результате чего получали эмульсию типа твердое вещество/масло. Полученную эмульсию обрабатывали способом, описанным в примере 1, в результате чего получали 121 мг порошкообразных микрокапсул. Пример 5
10 мл раствора для инъекции, содержащего гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) (3108 ME) Filgrastin Neupogen, торговая марка Amgen, USA), нейтрализовали разбавленным водным раствором гидроксида натрия, а затем добавляли 1 мл водного раствора хлорида цинка (10 мг/мл); полученную смесь оставляли на один час при комнатной температуре. Затем смесь центрифугировали; образовавшийся осадок снова диспергировали в дистиллированной воде, а затем центрифугировали с образованием осадка. К полученному осадку добавляли небольшое количество дистиллированной воды, и эту смесь сушили путем вымораживания, в результате чего получали 4 мг неочищенной цинковой соли гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в виде порошка. К раствору, содержащему 0,5 г сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота = 50/50, молекулярная масса = 8000; поставляемого фирмой Wako Pure Chemical Industries) и 1,5 мл дихлорметана, добавляли 4 мг вышеуказанной неочищенной цинковой соли гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и полученную смесь перемешивали приблизительно 30 секунд в гомогенизаторе (Polytron), в результате чего получали эмульсию типа твердое вещество/масло. Полученную эмульсию обрабатывали способом, описанным в примере 1, в результате чего получали 110 мг порошкообразных микрокапсул. Пример 6
5,21 мг (26 ед./мг) человеческого инсулина (человеческого рекомбинантного инсулина, поставляемого от Wako Pure Chemical Industries) растворяли в 0,63 мл водного раствора (57 мМ) соляной кислоты и к полученной смеси добавляли 0,35 мл 0,05 н. водного раствора гидроксида натрия, в результате чего получали раствор человеческого инсулина, имеющий почти нейтральный рН. К раствору человеческого инсулина добавляли 0,2 мл водного раствора ацетата цинка (20 мг/мл); эту смесь выдерживали в течение ночи при температуре 4oС. Затем смесь центрифугировали приблизительно при 3000 об/мин; полученный осадок снова диспергировали в дистиллированной воде и центрифугировали с образованием нужного осадка. К этому осадку добавляли небольшое количество дистиллированной воды, и смесь сушили путем вымораживания, в результате чего получали 11 мг неочищенной цинковой соли человеческого инсулина в виде порошка. К раствору, содержащему 0,5 г сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота = 50/50, молекулярная масса = 6000; поставляемого от Wako Pure Chemical Industries) и 1,5 мл дихлорметана, добавляли 11 мг вышеуказанной неочищенной цинковой соли человеческого инсулина, а затем смесь перемешивали приблизительно в течение 30 секунд в гомогенизаторе (Polytron), в результате чего получали эмульсию типа твердое вещество/масло. Полученную эмульсию обрабатывали способом, описанным в примере 1, в результате чего получали 105 мг порошкообразных микрокапсул. Сравнительный Пример
К раствору, содержащему 0,9 г сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты [молочная кислота/гликолевая кислота = 50/50 (мол. %), среднемассовая молекулярная масса составляла 6000; продукт поставлялся фирмой Wako Pure Chemical Industries] и 1,5 мл дихлорметана, добавляли 100 мг человеческого инсулина, в основном без содержания цинка [содержание цинка составляло 0,0001 мас. %], и эту смесь перемешивали приблизительно 10 секунд в гомогенизаторе (Polytron) с получением эмульсии типа твердое вещество/масло. Полученную эмульсию обрабатывали способом, описанным в примере 1, в результате чего получали порошкообразные микрокапсулы (470 мг). Для определения содержания инсулина в полученных таким образом микрокапсулах порошок экстрагировали раствором 50 мМ EDTA, содержащим ацетонитрил, в течение трех часов при встряхивании, а затем количественную оценку проводили с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР). В результате этой процедуры было обнаружено, что в 100 мг микрокапсул содержится 8,7 мг инсулина. Экспериментальный пример 1
323 мг порошкообразных микрокапсул, полученных способом, описанным в примере 2, диспергировали в 1 мл диспергатора для инъекций (содержащего 5 мг карбоксиметил-целлюлозы, 1 мг полисорбата 80 и 50 мг маннита, растворенного в одном миллилитре дистиллированной воды). Полученную дисперсию подкожно вводили в спинку 6-недельных крыс-самцов (инсулин вводили в количестве примерно 20 мг на крысу). После введения инсулина из хвоста крысы брали кровь через определенные постоянные интервалы времени и анализировали на сывороточную концентрацию свиного инсулина с использованием набора для иммуноферментного анализа (ИФА)(поставляемого Sankyo Junyku). Детекцию активного свиного инсулина в сыворотке осуществляли в течение 1 недели или более после введения инсулина. Экспериментальный пример 2
70 мг порошкообразных микрокапсул, полученных способом, описанным в примере 4, диспергировали в 0,5 мл диспергатора для инъекции (содержащего 5 г карбоксимети-лцеллюлозы, 2 г полисорбата 80 и 50 г маннита, растворенного в 1 литре дистиллированной воды). Полученную дисперсию подкожно вводили в спинки 6-недельных крыс-самцов SD (гормон роста вводили в количестве примерно 3 мг на крысу). После введения гормона роста из хвоста крысы брали кровь через определенные постоянные интервалы времени и анализировали на сывороточную концентрацию гормона роста с использованием радиоиммуноанализа. Детекцию активного гормона роста в сыворотке осуществляли в течение одной или более недели после введения гормона роста. Сравнительный экспериментальный пример
154,7 мг порошкообразных микрокапсул, полученных способом, описанным в сравнительном примере, диспергировали в 1,75 мл диспергатора для инъекции (содержащего 5 мг карбоксиметилцеллюлозы, 1 мг полисорбата 80 и 50 мг маннита, растворенного в одном миллилитре дистиллированной воды). Полученную дисперсию подкожно вводили в спинки 6-недельных крыс-самцов SD (инсулин вводили в количестве примерно 44 мг на крысу). После введения инсулина из хвоста крысы брали кровь через определенные постоянные интервалы времени и анализировали на сывороточную концентрацию инсулина путем иммуноферментного анализа (ИФА). Детекцию активного инсулина в сыворотке осуществляли лишь через один день после его введения. Промышленное применение
В соответствии с настоящим изобретением препарат с отсроченным высвобождением позволяет обеспечить высокоэффективное включение физиологически активного вещества в подавление первоначального выброса физиологически активного вещества. Этот препарат с отсроченным высвобождением настоящего изобретения обладает способностью к высвобождению физиологически активного вещества при сохранении его биологической активности после введения in vivo. Кроме того, физиологически активное вещество, содержащееся в препарате с отсроченным высвобождением, сохраняет свою стабильность в течение длительного периода времени, при этом потери его биологической активности очень незначительны.
Формула изобретения
1. Препарат с отсроченным высвобождением, отличающийся тем, что он содержит 0,1-50 мас. % нерастворимой или малорастворимой в воде соли поливалентного металла физиологически активного вещества типа водорастворимого пептида, за исключением антагониста эндотелина, растворимость которой в воде составляет от 0 до 0,1 мол. % при 20oС и биологически разлагаемый полимер. 2. Препарат по п. 1, отличающийся тем, что физиологически активным веществом является водорастворимый пептид или его производное. 3. Препарат по п. 2, отличающийся тем, что указанным пептидом является гормон, цитокин, гемопоэтический фактор, фактор роста, фермент, растворимый или солюбилизованный рецептор, антитело, антигенсодержащий пептид, фактор свертывания крови, или адгезивная молекула. 4. Препарат по п. 2, отличающийся тем, что указанным пептидом является гормон. 5. Препарат по п. 4, отличающийся тем, что указанным гормоном является гормон роста. 6. Препарат по п. 4, отличающийся тем, что указанным гормоном является инсулин. 7. Препарат по п. 2, отличающийся тем, что указанным пептидом является цитокин. 8. Препарат по п. 7, отличающийся тем, что указанным цитокином является интерферон. 9. Препарат по п. 2, отличающийся тем, что указанным пептидом является фактор роста. 10. Препарат по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что указанной солью поливалентного металла является соль переходного металла. 11. Препарат по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что указанной солью поливалентного металла является соль цинка. 12. Препарат по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что растворимость соли поливалентного металла в воде составляет от 0 до 0,01% (мас. /мас. ). 13. Препарат по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что содержит от 1 до 30% (мас. /мас. ) соли поливалентного металла. 14. Препарат по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что указанным биологически разлагаемым полимером является алифатический полиэфир. 15. Препарат по п. 14, отличающийся тем, что указанным алифатическим полиэфиром является полимер молочной кислоты и гликолевой кислоты. 16. Препарат по п. 15, отличающийся тем, что отношение молочной кислоты и гликолевой кислоты составляет от 100/0 до 40/60 мол. %. 17. Препарат по п. 15, отличающийся тем, что указанное отношение составляет от 90/10 до 45/55 мол. %. 18. Препарат по п. 15, отличающийся тем, что среднемассовая молекулярная масса указанного полимера составляет от 3000 до около 20000. 19. Препарат по п. 15, отличающийся тем, что среднемассовая молекулярная масса указанного полимера составляет от 3000 до около 14000. 20. Препарат по п. 14, отличающийся тем, что указанным алифатическим полиэфиром является гомополимер молочной кислоты. 21. Препарат по п. 20, отличающийся тем, что среднемассовая молекулярная масса указанного полимера составляет от 3000 до около 20000. 22. Препарат по п. 20, отличающийся тем, что среднемассовая молекулярная масса указанного гомополимера составляет от 3000 до около 14000. 23. Препарат по пп. 1-22, отличающийся тем, что представляет собой микрокапсулу. 24. Препарат по любому из пп. 1-23, отличающийся тем, что является инъецируемым. 25. Способ получения препарата с отсроченным высвобождением по п. 1, включающий диспергирование нерастворимой или малорастворимой в воде соли поливалентного металла физиологически активного вещества типа водорастворимого пептида, за исключением антагониста эндотелина, в масляной фазе, содержащей биологически разлагаемый полимер, в результате чего получают эмульсию типа твердое вещество-в-масле, а затем эмульсию твердое вещество-в-масле добавляют в водную фазу и получают эмульсию типа твердое вещество-в-масле-в-воде, после чего полученную эмульсию твердое вещество-в-масле-в-воде высушивают. Пп. 1, 2, 4-9, 11-17, 23-25 имеют приоритет 09.09.1994. Пп. 3, 10, 18-22 имеют приоритет 06.09.1995. |
