(54) ТРАНСПЛАНТИРУЕМЫЕ СТЕНТЫ С БИОАКТИВНЫМИ ПОКРЫТИЯМИ
(57) Реферат:
Настоящее изобретение относится в основном к фармацевтическим композициям, способам и устройствам и более конкретно к композициям и способам получения трансплантируемых стентов, с целью придать им способность лучше сцепляться со стенкой сосуда или более легко включаться в нее. Предлагаются трансплантируемые стенты, включающие эндолюминальный стент и трансплантат, при этом указанный стент высвобождает средство, которое индуцирует in vivo адгезию трансплантируемого стента со стенкой сосуда или в другом случае индуцирует или ускоряет in vivo фиброзную реакцию, способствующую тесному сцеплению указанного трансплантируемого стента с сосудистой стенкой. Предлагаются также способы изготовления и использования таких трансплантируемых стентов. Технический результат: изобретение обеспечивает придание трансплантируемым стентам способности лучше сцепляться со стенкой сосуда или более легко включаться в него. 7 с. и 29 з.п. ф-лы.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится в основном к фармацевтическим композициям, способам и устройствам и более конкретно к композициям и способам получения трансплантируемых стентов, с целью придать им способность лучше сцепляться со стенкой сосуда или более легко включаться в нее.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Трансплантируемые стенты разрабатывались не только для того, чтобы при их использовании держать в открытом состоянии просвет сосуда, но и для того, чтобы с их помощью создать мостик от здорового сосуда к здоровому сосуду через поврежденные сосуды. Но чаще трансплантируемые стенты применяют для создания анастомоза при аневризме брюшной аорты (АБА). В общих чертах, процедура состоит в том, что трансплантируемый стент вставляет через направляющий зонд от бедренной или подвздошной артерии и развертывают внутри аневризмы, что приводит к поддержанию нужного потока крови от аорты у приемлемого размера (обычно нормальном) до части аорты или подвздошной(ых) артерии(ий) приемлемого (обычно нормального) размера ниже аневризмы. При этом исключается образование мешковидной аневризмы. В этом случае исключаются тромбозы в мешковидной аневризме, поскольку в аневризме отсутствует поток крови, а это существенно снижает давление и, следовательно, тенденцию к прободению сосудов.
Доступные в настоящее время трансплантируемые стенты создают множество проблем при работе с ними. Так, например, существующие трансплантируемые стенты характеризуются наличием постоянного подтекания вокруг зоны внедрения трансплантируемого стента. В этой связи давление внутри мешка остается на уровне или приблизительно на уровне артериального давления, так что сохраняется риск разрыва. Выделяют 3 основных типа подтекания вокруг трансплантата. К первому типу относится непосредственное подтекание вокруг зоны внедрения трансплантируемого стента. В этом случае подтекание происходит постоянно, начиная с момента установления из-за плохого сцепления между трансплантируемым стентом и стенкой сосуда, или указанное подтекание может развиться позже, когда нарушается достигнутый тесный контакт. Кроме того, указанная проблема может возникнуть в связи с изменениями в положении и ориентации трансплантируемого стента относительно аневризмы, что может происходить с течением времени после начала лечения в связи с ростом аневризмы, ее сморщиванием, удлинением или укорачиванием. Второй тип подтекания вокруг трансплантата может возникать в связи с тем, что боковые сосуды могут выступать из сегмента кровеносного сосуда, подвергнутого лечению. Поскольку аневризма блокируется при использовании такого устройства, поток крови может пойти в обратном направлении внутри таких сосудов и продолжать наполнять мешковидную аневризму вокруг трансплантируемого стента. Третий тип подтекания вокруг трансплантата может возникнуть из-за экзартикуляции устройства (в случае модулярных устройств) или в результате образования отверстий внутри трансплантируемого материала, в связи с тем, что постоянная пульсация сосуда приводит к трению трансплантируемого материала о металлический стент, вызывая постепенно повреждение трансплантата. Экзартикуляция устройства может развиваться в связи с происходящими с течением времени после начала лечения изменениями в форме аневризмы при ее росте, сморщивании, удлинении или укорачивании.
Трансплантируемые стенты имеют также ограничения, связанные с тем, что могут применяться только у пациентов с определенными типами аневризм. Так, например, эндоваскулярные стенты могут с успехом использоваться при лечении АБА, поскольку позволяют избежать стандартной процедуры лечения, которая представляют собой серьезное оперативное вмешательство, сопряженное со значительным уровнем заболеваемости, смертности, длительной госпитализацией и долгим периодом восстановления. Однако недостатком эндоваскулярной техники является то, что она применима лишь к определенным пациентам с АБА и не может использоваться в случае (а) отсутствия приемлемого способа доступа через кровеносные сосуды к нужному участку развертывания, что мешает внедрению такого устройства и (б) определенных анатомических особенностей, исключающих возможность использования такой техники.
Более конкретно, для целей исключения аневризмы трансплантируемый материал должен обладать определенной прочностью и стойкостью, в противном случае он может порваться. В типичном варианте эта проблема сводится к необходимости применять трансплантируемый материал Dacron или ПТФЭ стандартной “хирургической” толщины, поскольку именно толщина материала является тем параметром, который определяет его прочность. Так что толщина трансплантируемой части устройства должна составлять в диаметре до 10,67 мм (32 French). При этом почти всегда возникает потребность хирургического обнажения участка для внедрения стента, обычно это бывает общая бедренная артерия, что ограничивает применение указанной технологии, поскольку с более крупными устройствами доставки труднее работать через подвздошную артерию для доставки их в нужный участок. Даже устройства “низкого профиля”, которые использует более тонкий трансплантируемый материал, имеют все еще достаточно большой размер с точки зрения необходимости хирургического вскрытия кровеносного сосуда, через который устройство должно вставляться. Если подвздошные артерии или аорта очень искривлены (что часто бывает в случае АБА) или сильно кальцинированы и поражены (другие часто встречающиеся сопутствующие явления при АБА), это может быть противопоказанием для лечения или стать причиной безуспешности предпринятого лечения, связанными с невозможностью вставить устройство в участок развертывания, или может представлять угрозу повреждения подвздошной артерии.
Кроме того, трансплантируемый стент в типичном случае соединяет поврежденную артерию (обычно аневризму), простираясь от расположенного выше участка артерии приемлемого размера к расположенному ниже участку приемлемого размера. Для достижения длительного действия устройства находящаяся выше артерия приемлемого размера (“проксимальная шейка”) должна иметь длину по меньшей мере 1,5 см и не содержать отходящих от нее крупных боковых сосудов, а расположенная снизу артерия приемлемого размера (“дистальная шейка”) должна иметь длину по меньшей мере 1,0 см и также не включать отходящего от нее крупного сосуда на расстоянии 1 см. Более короткие суженные участки или “шейки” на каждом конце пораженного сегмента, а также шейки с конфигурацией, более скошенной чем цилиндрические, или шейки, меньшие чем аневризма, но уже более расширенные в сравнении с нормальным диаметром сосуда в данном местоположении, скорее всего не позволят достичь нужной пригонки вокруг трансплантируемого стента или вызовут с течением времени подтекание вокруг трансплантата.
Еще одна трудность, присущая имеющимся в настоящее время трансплантируемым стентам, заключается в том, что со временем некоторые устройства смещаются от брюшной аорты в дистальном направлении. Такая миграция приводит к отрицательному результату действия устройства, возникновению протечек возле трансплантата и окклюзии сосуда.
И, наконец, имеется неопределенность относительно длительного использования технологии трансплантируемых стентов как способа лечения АБА. Дело в том, что стандартная процедуpa лечения открытой аневризмы чрезвычайно длительна. При этом неопределенность в отношении использования эндоваскулярных трансплантируемых стентов заключается в том, будут ли они снижать риск разрыва аневризмы, уровень протекания вокруг трансплантата, степень миграции устройства, способны ли они эффективно исключать аневризму в течение длительного времени использования, а также насколько велик риск разрыва устройства или экзартикуляции.
Настоящее изобретение раскрывает новые композиции, способы их получения и устройства, относящиеся к трансплантируемым стентам, а также раскрывает другие связанные с указанной технологией достоинства.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В кратком изложении настоящее изобретение относится к трансплантируемым стентам, композициям для покрытия трансплантируемых стентов, а также к способам создания и использования указанных трансплантатов. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения в нем раскрываются трансплантируемые стенты, которые индуцируют адгезию или фиброз в стенках сосудов, что повышает или ускоряет сцепление трансплантируемого стента со стенкой сосуда. В соответствии с различными вариантами реализации изобретения такой процесс сцепления или фиброза индуцируется при высвобождении соответствующего средства из трансплантируемого стента.
В соответствии с другими родственными аспектами настоящего изобретения в нем рассматриваются трансплантируемые стенты, включающие эндолюминальный стент и трансплантат, причем указанный трансплантируемый стент высвобождает средство, которое индуцирует in vivo сцепление трансплантируемого стента с сосудистыми стенками. В контексте настоящего описания выражение “индуцирует адгезию с сосудистыми стенками” относится к средствам или композициям, которые повышают или ускоряют реакцию между трансплантируемым стентом и сосудистой стенкой, так что достигается фиксация положения трансплантируемого стента внутри сосуда. Выражение “высвобождение средства” относится к любому статистически значимому присутствию средства или его субкомпонента, который выделяется из трансплантируемого стентa.
В соответствии с другим родственным аспектом настоящего изобретения в нем рассматриваются трансплантируемые стенты, включающие эндолюминальный стент и трансплантат, причем указанный трансплантируемый стент индуцирует или ускоряет in vivo реакцию фиброза, которая способствует сцеплению или адгезии трансплантируемого стента со стенкой сосуда.
В соответствии с другими родственными аспектами настоящего изобретения в нем рассматриваются трансплантируемые стенты, которые конструируются таким образом, что указанный трансплантат сам включает материалы, которые индуцируют сцепление или фиброз со стенками сосудов.
В соответствии с различными вариантами реализации настоящего изобретения указанный трансплантируемый стент покрывают композицией или соединением, которые задерживают начало сцепления или фиброза. Репрезентативные примеры таких средств включарт гепарин, PLGA/MePEG, PLA и полиэтиленгликоль. В соответствии с другими вариантами реализации изобретения указанный трансплантируемый стент активируют перед использованием (например, указанное средство вначале активируют из ранее неактивного состояния с получением активного средства, или в другом варианте трансплантируемый стент активируют из вначале неактивного состояния трансплантируемого стента в такое состояние стента, при котором указанное устройство индуцирует или yскopяeт in vivo реакцию фиброза). Такая активация может быть достигнута либо перед установкой, во время установки, либо после установки устройства.
В рамках другого варианта реализации изобретения указанный трансплантируемый стент приспосабливают для высвобождения агента-раздражителя стенок сосуда. Репрезентативные примеры таких раздражающих средств включают порошок талька, металлический бериллий и силикагель. Другие средства, которые могут высвобождаться трансплантируемым стентом, включают компоненты внеклеточного матрикса, фибронектин, полилизин, этиленвинилацетат и воспалительные цитокины, такие как TGF , PDGF, VEGF, bFGF, TNF , NGF, GM-CSF, IGF-a, IL-1, IL-8, IL-6, а также гормон роста и адгезивные средства, такие как цианакрилат.
В зависимости от участка сосуда и вида предстоящего лечения в рамках настоящего изобретения могут использоваться различные трансплантируемые стенты. Такие трансплантируемые стенты могут быть, например, разветвленными или трубчатыми трансплантатами, иметь цилиндрическую форму или быть суживающимися, представлять собой устройство, саморасширяющееся или расширяющееся с помощью баллона, быть однокомпонентным устройством или модульным. Кроме того, трансплантируемый стент может быть адаптирован для высвобождения желательного средства либо только на дистальных концах, либо вдоль всего корпуса трансплантируемого стента.
Настоящее изобретение относится также к способам лечения больных с аневризмами (например, с аневризмами брюшной, грудной или подвздошной аорты), для шунтирования пораженного участка сосуда или для создания сообщения или прохода между одним сосудом или другим (например, от артерии к вене или наоборот, или от артерии к артерии, или от вены к вене), так что риск разрыва аневризмы снижается. В контексте настоящего описания следует понимать, что выражение “ снижение риска разрыва” или “предупреждение риска разрыва” относится к статистически значимому снижению с точки зрения величины, времени наступления или уровня разрыва, а не означает полный запрет любого разрыва.
В соответствии с другими аспектами настоящего изобретения в нем рассматриваются способы производства трансплантируемых стентов, включающие стадию нанесения на трансплантируемый стент покрытия (например, распылением, погружением или обертыванием) средством, которое индуцирует адгезию трансплантируемого стента с сосудистыми стенками (включая, например, индукцию in vivo реакции фиброза с сосудистыми стенками). В соответствии с родственными аспектами настоящего изобретения в нем рассматривается трансплантируемый стент, сконструированный на основе материалов, которые высвобождают средство, способное индуцировать адгезию или реакцию фиброза с сосудистыми стенками, или сами могут выступать в качестве такого индуктора.
Указанные выше и другие аспекты настоящего изобретения станут очевидными из приведенного ниже подробного описания. Кроме того, ниже даны различные ссылки, которые более подробно описывают некоторые процедуры или композиции и которые полностью включены в настоящее описание в качестве ссылок.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Перед подробным описанием изобретения следует для лучшего понимания привести определение некоторых используемых в нем терминов.
Термин “трансплантируемый стент” относится к устройствам, включающим трансплантат или лоскут (состоящий из текстильного, полимерного или другого подходящего материала, такого как биологическая ткань), который поддерживает поток жидкости (например, крови) от одной части сосуда к другой и эндоваскулярную основу, которые держат в открытом состоянии проход между сосудами и/или поддерживают трансплантат или лоскут. Указанные трансплантат или лоскут могут быть соединены со стентом, находящимся внутри просвета стента, и/или являющимся внешним относительно стента.
В соответствии с вышесказанным настоящее изобретение относится к композициям, способам и устройствам, связанным с трансплантируемыми устройствами, которые приводят к существенному повышению результативности и расширению возможностей применения трансплантируемых стентов. В частности, такие трансплантируемые стенты могут ускорять или повышать окклюзию просвета кровеносного сосуда за пределами трансплантируемого стента и повышать, таким образом, прочность и стойкость трансплантатного участка устройства.
Ниже в более подробном варианте приведено описание способов создания трансплантируемых стентов, получения композиций и способов получения трансплантируемых стентов, обладающих адгезией к сосудистой стенке, а также способов использования таких трансплантируемых стентов.
КОНСТРУКЦИИ ТРАНСПЛАНТИРУЕМЫХ СТЕНТОВ
Как отмечалось выше, трансплантируемые стенты относятся к устройствам, включающим трансплантат или лоскут, которые поддерживают поток жидкости (например, крови) от одного участка сосуда к другому или от одного кровеносного сосуда к другому, и эндоваскулярную основу или стент, которые держат открытым проход и/или поддерживают трансплантат или лоскут.
Трансплантируемая часть стента может состоять из текстильного, полимерного или другого приемлемого материала, такого как биологическая ткань. Репрезентативные примеры приемлемых трансплантируемых материалов включают текстильные материалы, такие как найлон, Orlon, Dacron, или плетенный тефлон (Teflon), и нетекстильные материалы, такие как расширяющийся политетрафторэтилен (ПТФЭ). Трансплантат или лоскут могут быть соединены внутри стента, содержать внутри просвета стента и/или являющимся внешним по отношению к стенту.
Эндоваскулярная основа или стент приспособлены к тому, чтобы держать в открытом состоянии проход и/или поддерживать трансплантат или лоскут. Репрезентативные примеры трансплантируемых стентов и способы получения и использования таких трансплантатов описаны более детально в патенте США No 5810870, озаглавленном “Intraluminal Stent Graft”; в патенте США No 5776180, озаглавленном “Bifurcated Endoluminal Prosthesis”; в патенте США No 5755774, озаглавленном “Bistable Luminal Graft Endoprosthesis”; в патентах США No 5735892 и 5700285, озаглавленных “Intraluminal Stent Graft; в патенте США No 5723004, озаглавленном “Expandable Supportive Endoluminal Grafts”; в патенте США No 5718973, озаглавленном “Tubular Intraluminal Graft”; в патенте США No 5716365, озаглавленном “Bifurcated Endoluminal Prosthesis”; в патенте США No 5713917, озаглавленном “Apparatus and Method for Engrafting a Blood Vessel”; в патенте США No 5693087, озаглавленном “Method for Repairing an Abdominal Aortic Aneurysm”; в патенте США No 5683452, озаглавленном “Method for Repairing an Abdominal Aortic Aneurysm”; в патенте США No 5683448, озаглавленном “Intraluminal Stent and Grafts”; в патенте США No 5653747, озаглавленном “Luminal Graft Endoprosthesis and Manufacture Thereof”; в патенте США No 5643208, озаглавленном “Balloon Device of Use in Repairing an Abdominal Aortic Aneurysm”; в патенте США No 5639278, озаглавленном “Expandable Supportive Bifurcated Endoluminal Graft”; в патенте США No 5632772, озаглавленном “Expandable Supportive Branched Endoluminal Graft”; в патенте США No 5628788, озаглавленном “Selt-Expanding Endoluminal Stent-Graft”; в патенте США No 5591229, озаглавленном “Aortic Graft for Repairing an Abdominal Aortic Aneurysm”; в патенте США No 5591195, озаглавленном “Apparatus and Methods for Engrafting a Blood Vessel”; в патенте США No 5578072, озаглавленном “Aortic Graft and Apparatus for Repairing an Abdominal Aortic Aneurysm”; в патенте США No 5578071, озаглавленном “Aortic Graft”; в патенте США No 5571173, озаглавленном “Graft to Repair a Body Passageway”; в патенте США No 5571171, озаглавленном “Method for Repairing an Artery in a Body”; в патенте США No 5522880, озаглавленном “Method for Repairing an Abdominal Aortic Aneurysm”; в патенте США No 5405377, озаглавленном “Intraluminal Stent”; и в патенте США No 5360443, озаглавленном “Aortic Graft for Repairing an Abdominal Aortic Aneurysm”.
Композиции и способы создания трансплантируемых стентов, которые обладает адгезией к сосудистой стенке
Трансплантируемые стенты согласно настоящему изобретению покрывают соответствующим материалом или иным способом приспосабливают для целей высвобождения средства, которое индуцирует адгезию с сосудистыми стенками. Трансплантируемые стенты могут быть адаптированы для целей высвобождения такого средства (а) непосредственным связыванием с имплантатом или устройством желательного средства или композиции (например, либо напылением на трансплантируемый стент полимерной/лекарственной пленки, либо погружением имплантата или устройства в раствор полимера/лекарственного средства, либо с использованием другого способа, с ковалентной или нековалентной связью); либо (б) при нанесении на трансплантируемый стент покрытия, включающего соответствующее вещество, такое как гидрогель, который, в свою очередь, абсорбирует желательное средство или композицию; (в) при вплетении в трансплантируемом стенте нити, покрытой агентом или композицией (например, полимером, который высвобождает образуемое средство в иглу), в имплантат или устройство; (г) при вставлении рукава или сетки, которые состоят из желательного агента или композиции или покрыты ими; (д) при конструировании трансплантируемого стента в сочетании с желательным агентом или композицией; или (е) при использовании другого способа пропитывания трансплантируемого стента желательным средством или композицией. Подходящие средства, индуцирующие адгезию, могут быть легко определены на основе использования животных моделей, описанных в примере 14 (процедура скрининга для оценки реакции вокруг трансплантата) и в примере 15 (модель оценки аневризмы брюшной аорты у животных).
Репрезентативные примеры средств, индуцирующих адгезию, включают раздражающие вещества (например, порошок талька, металлический бериллий и силикагель), компоненты внеклеточного матрикса (например, фибронектин), полимеры (например, полилизин и этиленвинилацетат), воспалительные цитокины (например, TGF, PDGF, VEGF, bFGF, TNF, NGF, GM-CSF, IGF-a, IL-1, IL-8, IL-6 и гормон роста) и воспалительные микрокристаллические вещества (например, кристаллические минералы, такие как кристаллические силикаты). Другие репрезентативные примеры включают моноцитарный белок хемотаксиса, стимулирующий фактор 1 фибробластов, гистамин, фибрин или фибриноген, эндотелин-I, ангиотензин II, бычий коллаген, бромокриптин, метилсергид, метотрексат, N-карбоксибутилхитозан, четыреххлористый углерод, тиоацетамид, порошок талька, металлический бериллий (или его оксиды), порошок кварца, полилизин, фиброзин и этанол.
В рамках настоящего изобретения желательное средство, индуцирующее адгезию, может быть необязательно предварительно смешано, объединено, конъюгировано или иным способом модифицировано с тем, чтобы содержать в составе композиции полимер, который может быть либо биодеградируемым, либо не биодеградируемым. Репрезентативные примеры биодеградируемых композиций включают альбумин, коллаген, желатин, гиалуроновую кислоту, крахмал, целлюлозу (метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, ацетат-фталатцеллюлозу, ацетат-сукцинатцеллюлозу, фталат-гидроксипропилметилцеллюлозу), казеин, декстраны, полисахариды, фибриноген, поли(D,L-лактид), поли(D,L-лактид-ко-гликолид), поли (гликолид), поли(гидроксибутират), поли(алкилкарбонат) и поли(ортоэфиры), полиэфиры, поли(гидроксимасляная кислота), полидиоксанон, поли(этилентерефталат), поли(малоновая кислота), поли(тартроновая кислота), полиангидриды, полифосфазены, поли(аминокислоты) и их полимеры (см. в основном: Illum, L., Davids, S.S. (eds) “Polymers in Controlled Drug Delivery” Wright, Bristol, 1987; Arshady, J. Controlled Release 17:1-22, 1991; Pitt, Int. J. Phar. 59:173-196, 1990; Holland et. al., J.Controlled Release 4:155-0180, 1986). Репрезентативные примеры недеградируемых полимеров включают: сополимеры поли(этилен-винилацетат) (“ЭВА”), силиконовую смолу, акриловые полимеры (полиакриловую кислоту, полиметилакриловую кислоту, полиметилметакрилат, полиалкилцианоакрилат), полиэтилен, полипропилен, полиамиды (найлон 6,6), полиуретан, поли (сложные эфиры уретана), поли(эфиры уретана), поли(сложный эфир мочевины), полиэфиры (поли(этиленоксид), поли(пропиленоксид), Плуроники(Pluronic) и поли(тетраметиленгликоль)), силиконовые смолы и виниловые полимеры (поливинилпирролидон, поли(виниловый спирт), поли(винилацетатфталат)). Могут быть также разработаны полимеры, которые имеют либо анионную природу (например, представляют собой альгинат, каррагенан, карбоксиметилцеллюлозу и поли(акриловую кислоту)), либо катионную природу (например, представляют собой хитозан, поли-L-лизин, полиэтиленимин и поли(аллиламин)) (см. в основном: Dunn et al., J.Applied Polymer Sci. 50:353-365, 1993; Cascone et al., J.Materials Sci.: Materials in Medicine 5:770-774, 1994; Shiraishi et al., Biol. Pharm. Bull. 16(11):1164-1168, 1993; Thacharodi and Rao, Int’l J.Pharm. 120:115-118, 1995; Miyazaki et al., Int’l J.Pharm. 118:257-263, 1995). Особенно предпочтительные полимерные носители включают поли(этиленвинилацетат), полиуретаны, олигомеры и полимеры поли (D,L-молочной кислоты), олигомеры и полимеры поли(L-молочной кислоты), поли(гликолевую кислоту), сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, поли(капролактон), поли (валеролактон), полиангидриды, сополимеры поли(капролактона) или поли(молочной кислоты) с полиэтиленгликолем (например, MePEG), и композиции, смеси и сополимеры любого из указанных компонентов. Другие предпочтительные полимеры включают полисахариды, такие как гиалуроновая кислота, хитозан и фуканы, и сополимеры полисахаридов с деградируемыми полимерами.
Все указанные выше полимеры могут быть смешаны или сополимеризованы в различных композициях, как это потребуется.
Полимерные носители могут быть представлены в виде различных форм с желательными характеристиками высвобождения и/или со специфическими желательными свойствами. Так, например, полимерные носители могут иметь форму, пригодную для высвобождения терапевтического средства при воздействии специфических запускающих условий, таких как действие рН (см., например, Heller et al., “Chemically Self-Regulated Drug Delivery Systems”, in Polymers in Medicine III, Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, 1988, pp. 175-188; Kang et al., J. Applied Polymer Sci. 48:343-354, 1993; Dong et al., J. Controlled Release 19:171-178, 1992; Dong and Hoffman, J. Controlled Release 15:141-152, 1991; Kim et al., J.Controlled Release 28:143-152, 1994: Cornejo-Dravo et al., J.Controlled Release 33:223-229, 1995; Wu and Lee, Pharm. Res. 10(10):1544-1547, 1993: Serres et al., Pharm. Res. 13(2):196-201, 1996; Peppas. “Fundamentals of pH-and Temperature-Sensitive Delivery Systems”, in Gurny et al., (eds.). Pulsatile Drug Delivery, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1993, pp.41-55; Doelker, “Cellulose Derivatives”, 1993, in Peppas and Langer (eds.), Biopolymers I, Springer-Verlag, Berlin). Репрезентативные примеры рН-чувствительных полимеров включают поли(акриловую кислоту) и ее производные (включающие, например, гомополимеры, такие как поли(аминокарбоновая кислота), поли(акриловая кислота), поли(метилакриловая кислота)), сополимеры таких гомополимеров и сополимеры поли(акриловой кислоты) и акрилмономеров, как указано выше. Другие рН-чувствительные полимеры включают полисахариды, такие как ацетат-фталатцеллюлозу, фталат-гидроксипропилметилцеллюлозу, ацетат-сукцинат-гидроксипропилметилцеллюлозу, ацетат-тримеллилатцеллюлозу и хитозан. Другие примеры рН-чувствительных полимеров включают любую смесь рН-чувствительного полимера и водорастворимого полимера.
Аналогично, полимерные носители могут быть изготовлены в виде термочувствительных продуктов (см., например, Chen et al., “Novel Hydrogels of a Temperature-Sensitive Pluronic Grafted to a Bioadhesive Polyacrylic Acid Backbone for Vaginal Drug Delivery”, in Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 22:167-168, Controlled Release Society, Inc., 1995; Okano, “Molekular Design of Stimuli-Responsive Hydrogels for Temporal Controlled Drug Delivery”, in Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 22:111-112, Controlled Release Society Inc., 1995, Johnston et al., Pharm. Res. 9(3):425-433, 1992, Tung, Int’l J. Pharm. 107:85-90, 1994: Harsh and Gehrke, J, Controlled Release 17: 175-186, 1991; Bae et al., Pharm. Res. 8(4):531-537, 1991; Dinarvand and D’Emanuele, J. Controlled Release 36:221-227, 1995; Yu and Grainger, “Novel Thermo-sensitive Amphiphilic Gels: Poly N-isopropylacrylamide-co-sodium acrylate-co-n-N-alkylacryl-amide Network Synthesis and Physicochemical Characterization”, Dept. of Chemical & Biological Sci., Oregon Graduate Institute of Science & Technology, Beaverton, OR, pp.820-821; Zhou and Smid, “Physical Hydrogels of Associative Star Polymers”, Polymer Research Institute, Dept. of Chemistry, College of Environmental Science and Forestry, State Univ. of New York, Syracuse, NY, pp. 822-823; Hoffman et al., “Characterizing Pore Sizes and Water ‘Strucrure’ in Stimuli-Responsive Hydrogels”, Center for Bioengineering, Univ. of Washington, Seattle, WA, p.828; Yu and Grainger, “Thermo-sensitive Swelling Behavior in Crosslinked N-isopropylacrylamide Networks: Cationic, Anionic and Ampholytic Hydrogels”, Dept. of Chemical & Biological Sci., Oregon Graduate Institute of Science & Technology, Beaverton, OR, pp.829-830; Kim et al., Pharm. Res. 9(3):283-290, 1992; Bae et al., Pharm. Res. 8(5):624-628, 1991; Kono et al., J. Controlled Release 38:69-75, 1994; Yoshida et al., J. Controlled Release 32:97-102, 1994; Okano et al., J. Controlled Release 36: 125-133, 1995; Chun and Kim, J.Controlled Release 38:39-47, 1996; D’Emanuele and Dinarvand, Int’l J. Pharm. 118:237-242, 1995; Katono et al., J. Controlled Release 16:215-228, 1991; Hoffman, “Thermally Reversible Hydrogels Containing Biologically Active Species”, in Migliaresi et al., (eds.). Polymers in Medicine III, Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, 1988, pp.161-167; Hoffman “Applications of Thermally Reversible Polymers and Hydrogels in Therapeutics and Diagnostics”, in Third International Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems, Salt Lake City, UT, Feb. 24-27, 1987, pp.297-305; Gutowska et al., J. Controlled Release 22:95-104, 1992: Palasis and Gehrke, J.Controlled Release 18:1-12, 1992; Paavola et al., Pharm. Res. 12(12):1997-2002, 1995).
Репрезентативные примеры термочувствительных гелеобразующих полимеров в сочетании с данными по температуре гелеобразования (LCST (°С)), приведенными через запятую, включают гомополимеры, такие как поли(N-метил-N-n-пропилакриламид), 19,8; поли (N-n-пропилакриламид), 21,5; поли(N-метил-N-изопропилакриламид), 22,3; поли(N-n-пропилметакриламид), 28, 0; поли(N-изопропилакриламид), 30,9; поли(N,n-диэтилакриламид), 32,0; поли(N-изопропилметакриламид), 44,0; поли(N-циклопропилакриламид), 45,5; поли(N-этилметакриламид), 50,0; поли(N-метил-N-этилакриламид), 56,0; поли(N-циклопропилметакриламид), 59,0; поли(N-этилакриламид), 72,0. Кроме того, термочувствительные гелеобразующие полимеры могут быть получены сополимеризацией между указанными выше мономерами или при объединении таких гомополимеров с другими водорастворимыми полимерами, таким как акрилмономеры (например, акриловая кислота и ее производные, такие как метакриловая кислота, акрилат и его производные, такие как бутилметакрилат, акриламид и N-n-бутилакриламид).
Другие репрезентативные примеры термочувствительных гелеобразующих полимеров включают эфирные производные целлюлозы, такие как гидроксипропилцелюлоза с температурой гелеобразования 41°С, метилцеллюлоза с температурой гелеобразования 55°С, гидроксипропилметилцеллюлоза с температурой гелеобразования 66°С, и этилгидроксиэтилцеллюлоза, а также плуроники (Pluronic), такие как F-127, 10-15°C; L-122, 19°C, L-92, 26°С, L-81, 20°С и L-61, 24°С.
Терапевтические средства могут связываться окклюзией в матрицах полимеров, соединяться ковалентными связками, или инкапсулироваться в микрокапсулы. В рамках определенных предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения терапевтические композиции предлагаются в виде некапсулярных композиций, таких как микросферы (с размерами, варьирующими в диапазоне от нанометров до микрометров), пасты, мази, включающие частицы разного размера, пленки и распыляемые композиции.
В рамках некоторых аспектов реализации настоящего изобретения терапевтическая композиция должна быть биосовместимой и высвобождать одно или более терапевтических средств за период времени, равный нескольким часам, дням или месяцам. Так, например, термин “быстрое высвобождение” или “выброс” в отношении терапевтических композиций означает, что достигается высвобождение более 10%, 20% или 25% (вес/объем) терапевтического средства за период времени от 7 до 10 дней. Такие композиции с “быстрым высвобождением” в рамках некоторых вариантов реализации настоящего изобретения могут высвобождать хемотерапевтические количества (когда это приемлемо) желательного средства. В рамках других вариантов реализации настоящего изобретения предлагаются терапевтические композиции “медленного высвобождения”, которые высвобождают менее чем 1% (вес/объем) терапевтического средства за период времени от 7 до 10 дней. Кроме того, терапевтические композиции согласно настоящему изобретению должны быть предпочтительно стабильными в течение нескольких месяцев и соответствовать требованию продуцирования и поддерживания их в стерильных условиях.
В рамках некоторых аспектов настоящего изобретения терапевтические композиции могут быть представлены с размерами, варьирующими от 50 нм до 500 мкм в зависимости от конкретного варианта их использования. Альтернативно, такие композиции могут также легко наноситься в виде спрея или распыляемой композиции, которая затвердевает с образованием пленки или покрывающей оболочки. Такие распыляемые композиции могут быть приготовлены из микросфер с очень широким разбросом размера частиц, включающих, например, частицы от 0,1 мкм до 3 мкм, от 10 мкм до 30 мкм и от 30 мкм до 100 мкм.
Терапевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть также приготовлены в виде различных паст или гелевых форм. Так, например, в рамках одного варианта реализации настоящего изобретения предлагаются терапевтические композиции, которые, будучи жидкими при одной температуре (например, при температуре больше чем 37°С, такой как 40°С, 45°С, 50°С, 55°С или 60°С), становятся твердыми или полутвердыми при другой температуре (например, при температуре тела или любой другой температуре ниже 37°С). Такие “термопасты” могут быть легко приготовлены с использованием множества известных технологий (см., например, публикацию РСТ WO 98/24427). Другие пасты могут наносится в виде жидкости, которая затвердевает in vivo в результате растворения водорастворимого компонента пасты и осаждения инкапсулированного средства в водной среде организма.
В рамках реализации других аспектов настоящего изобретения терапевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде пленки. Предпочтительно такие пленки имеют толщину в основном менее 5, 4, 3, 2 или 1 мм, более предпочтительно менее чем 0,75 мм, 0,5 мм, 0,25 мм или 0,10 мм толщиной. Могут быть также образованы пленки, имеющие толщину менее чем 50 мкм, 25 мкм или 10 мкм. Такие пленки предпочтительно характеризуются гибкостью в сочетании с хорошей прочностью на разрыв (например, характеризуются величиной более чем 50, предпочтительно более чем 100 и более предпочтительно более чем 150 или 200 Н/см2), хорошими адгезивными свойствами (например, сцепляются с мокрыми или влажными поверхностями) и обладают регулируемой проницаемостью.
В рамках некоторых вариантов реализации настоящего изобретения указанные терапевтические композиции могут также включать дополнительные ингредиенты, такие как поверхностно-активные вещества (например, плуроники Pluronic), такие как F-127, L-122, L-101, L-92, L-81 и L-61).
В рамках других аспектов реализации настоящего изобретения предлагаются полимерные носители, которые адаптированы для содержания и высвобождения гидрофобного соединения, причем такой носитель включает указанное гидрофобное соединение в сочетании с углеводом, белком или полипептидом. В рамках некоторых вариантов реализации настоящего изобретения полимерный носитель содержит или включает участки, карманы или гранулы из одного или большего числа гидрофобных соединений. Так, например, в рамках одного варианта реализации изобретения гидрофобные соединения могут быть включены в матрицу, которая содержит гидрофобное соединение, и затем указанная матрица включается в полимерный носитель. Для этой цели может использоваться множество матриц, включая, например, углеводы и полисахариды, такие как крахмал, целлюлоза, декстран, метилцеллюлоза, хитозан и гиалуроновая кислота, белки или полипептиды, такие как альбумин, коллаген и желатин. В рамках альтернативных вариантов реализации настоящего изобретения гидрофобные соединения могут включаться в гидрофобное ядро, и указанное ядро далее включается в гидрофильную оболочку.
Другие носители, которые аналогичным образом могут использоваться для включения и доставки описанных выше терапевтических средств, содержат в том числе: гидроксипропил циклодекстрин (Cserhati and Hollo, Int. J. Pharm. 108:69-75, 1994), липосомы (см., например, Sharma et al., Cancer Res. 53:5877-5881, 1993; Sharma and Straubinger, Pharm. Res. 11(60):889-896, 1994; WO 93/18751; патент США No 5242073), липосому/гель (WO 94/26254), нанокапсулы (Bartoli et al., J. Microencapsulation 7(2):191-197, 1990), мицеллы (Alkan-Onyuksel et al., Pharm. Res. 11(2):206-212, 1994), имплантаты (Jampel et al., Invest. Ophthalm. Vis. Science 34(11):3076-3083, 1993; Walter et al., Cancer Res. 54:22017-2212, 1994), наночастицы (Violante and Lanzafame PAACR), наночастицы-модифицированные (Патент США No 5145684), наночастицы (с модифицировнной поверхностью) (патент США No 5399363), эмульсию/раствор таксола (патент США No 5407683), мицеллу (поверхностно-активное вещество) (патент США No 5403858), синтетические фосфолипидные соединения (патент США No 4534899), дисперсию на основе газа (патент США No 5301664), жидкие эмульсии, пену, аэрозольную композицию, гель, лосьон, крем, мазь, диспергируемые везикулы, частицы или капельки твердых или жидких аэрозолей, микроэмульсии (патент США No 5330756), полимерную оболочку (нано- и микрокапсулярные) (патент США No 5439686), композиции на основе таксоида в поверхностно-активном веществе (патент США No 5438072), эмульсию (Tarr et al., Pharm. Res. 4:62-165, 1987), наносферы (Hagan et al., Proc. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 22, 1995; Kwon et al., Pharm. Res. 12(2):192-195; Kwon et al., Pharm. Res. 10(7):970-974; Yokoyama et al., J.Contr.Rel. 32:269-277, 1994; Gref et al., Science 263:1600-1603, 1994; Bazile et al., J. Pharm. Sci. 84:493-498, 1994) и имплантаты (патент США No 4882168).
В соответствии с другими аспектами настоящее изобретение относится к трансплантируемому стенту, который индуцируют in vivo адгезию и/или in vivo фиброзную реакцию с сосудистыми стенками, на который наносится покрытие соединением или композициями, задерживающими высвобождение и/или активность средства, вызывающего адгезию или индуцирующего фиброз. Репрезентативные примеры таких средств включают биологически инертные материалы, такие как желатин, PLGA/MePEG пленку, PLA или полиэтиленгликоль, а также биологически активные материалы, такие как гепарин (например, с целью индукции свертывания крови).
Так, например, в одном варианте реализации изобретения на активный агент трансплантируемого стента (например, на поли-l-лизин, фибронектин или хитозан) наносят средство, создающее физический барьер. Такие барьеры в числе ряда других средств включают инертные биодеградируемые материалы, такие как желатин, PLGA/MePEG пленку, PLA или полиэтиленгликоль. В случае PLGA/MePEG, как только PLGA/MePEG попадает в кровь, то MePEG растворяется и выходит из PLGA, освобождая каналы от PLGA в сторону нижележащего слоя биологически активного вещества (например, поли-l-лизина, фибронектина или хитозана), так что последние могут проявлять присущую им биологическую активность.
Защита поверхности, содержащей биологически активное вещество, может быть достигнута за счет нанесения на указанную поверхность покрытия из инертных молекул, которое препятствует доступу на активный участок через создание стерических препятствий, или за счет нанесения на поверхность покрытия из неактивной формы биологически активного вещества, которое позже может быть активировано. Так, например, трансплантируемый стент может быть покрыт ферментом, который вызывает либо высвобождение биологически активного средства, либо активирует биологически активные агенты, или же расщепляет неактивное вещество покрытия, высвобождая активное средство.
Так, например, в рамках одного варианта реализации изобретения на трансплантируемый стент обычным способом наносят покрытие из биологически активного вещества, такого как поли-l-лизин. Затем трансплантируемый стент покрывают полимером (таким как метиловый эфир полиэтиленгликоля, содержащий концевую аминогруппировку, с тем чтобы соединяться с некоторыми активными сайтами на молекуле поли-l-лизина с использованием расщепляемого сшитого агента, такого как, например, дитио-бис(сукцинимидил-пропионат), или любое другое аналогичное средство, например dtbp, dtme, dtssp (доступные от компании Pierce, Rockford, Illinois, США), которые генерируют защитное средство, действующее в пределах активных сайтов. Трансплантируемый стент может быть затем покрыт смесью дитиотреитола, В-меркаптоэтанола, боргидрида натрия (представляющих собой примеры S-S расщепляющих агентов), включенных в полимер с медленным высвобождением. Как только трансплантрируемый стент будет полностью развернут с исключением аневризмы, полимер с медленным высвобождением начнет высвобождать расщепляющее средство, удалять защитный полимер и открывать для действия активный агент.
Другой пример подходящего покрытия для нанесения на поверхность представляет собой гепарин, который может быть нанесен сверху на биологически активный агент (например, на поли-l-лизин, фибронектин или хитозан). Присутствие гепарина замедляет свертывание. Как только гепарин или другой антикоагулянт растворяется, противосвертывающая активность останавливается и вновь открывающийся биологически активный агент (например, поли-l-лизин, фибронектин или хитозан) может начинать свое целевое действие.
В рамках другой стратегии трансплантируемый стент может быть покрыт неактивной формой биологически активного вещества, которое затем активируется, как только происходит развертывание трансплантируемого стента. Такая активация может быть достигнута при инъекции другого материала в мешковидную аневризму после развертывания трансплантируемого стента. В этом случае материал трансплантата может быть покрыт неактивной формой биологически активного вещества, такого как поли-l-лизин, фибронектин или хитозан, наносимого обычным способом. Перед развертыванием сегмента аорты устройства в мешковидную аневризму помещают катетер через противоположную подвздошную артерию, через сосуд верхней конечности, такой как плечевая артерия, или через тот же самый сосуд, куда вставляют сегмент аорты, так что при разворачивании трансплантируемого стента указанный катетер оказывается внутри мешковидной аневризмы, но за пределами трансплантируемого стента. Как только трансплантируемый стент полностью развертывается, исключая аневризму, в мешковидную аневризму инъецируют активирующее вещество в зону за пределами трансплантируемого стента.
Одним из примеров реализации указанного метода может быть покрытие материала трансплантата биологически активным веществом, таким как, например, поли-l-лизин, фибронектин или хитозан, осуществляемое обычным способом. На указанное биологически активное покрытие может быть затем нанесен полиэтиленгликоль и указанные 2 вещества могут быть затем соединены с помощью эфирной связи в ходе реакции конденсации. Перед развертыванием сегмента аорты устройства в мешковидную аневризму помещают катетер через противоположную подвздошную артерию, через сосуд верхней конечности, такой как плечевая артерия или через тот же самый сосуд, в который вставляют сегмент аорты. Как только трансплантируемый стент полностью разворачивается, исключая аневризму, в мешковидную аневризму в зону за пределами трансплантируемого стента инъецируют эстеразу, которая расщепляет связь между эфиром и биологически активным веществом, создавая условия для вступления вещества в желательную реакцию.
В других вариантах реализации изобретения может быть желательно индуцировать реакцию в стенке кровеносного сосуда или адгезию на каждом конце трансплантируемого стента, но в центральной части индуцировать другую реакцию, т.е. создавая “эффект наполнения” для создания прочного сцепления между трансплантируемым стентом и стенкой кровеносного сосуда, что приводит к наполнению исключенной аневризмы или к свертыванию крови внутри мешковидной аневризмы. Указанная процедура может быть выполнена при введении таких веществ вдоль всей длины устройства или при нанесении покрытия на концах устройства из средства, индуцирующего адгезию/фиброз, тогда как центральная часть содержит сочетание указанного средства и средства, заполняющего пространство, такого как “Water Lock” (G-400, Grain Processing Corporation, Muscatine, IA). Такое заполняющее пространство средство может быть покрыто слоем PLGA/MePEG. Как только PLGA/MePEG достигает кровотока, MePEG растворяется из PLGA и освобождает каналы от PLGA до нижележащего слоя набухающего материала, который затем значительно набухает, пропитывая просвет аневризмы. Другие материалы, которые также могут использоваться, включают гиалуроновую кислоту и частицы хитозана в неводных средах, таких как пропиленгликоль.
СПОСОБЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ТРАНСПЛАНТИРУЕМЫХ СТЕНТОВ
Трансплантируемые стенты согласно настоящему изобретению могут использоваться для индуцирования реакции вокруг трансплантата или для создания иным способом тесного сцепления между эндоваскулярным протезом и сосудистой стенкой. Такие трансплантаты позволяют решить следующие общие проблемы, возникающие при использовании технологии эндоваскулярных трансплантируемых стентов.
1. Постоянное подтекание вокруг трансплантата - формирование фиброзной реакции или адгезии, или тесной адгезивной связи на проксимальном и дистальном участках между вводимой частью трансплатируемого стента и сосудистой стенкой приводит к более эффективному сцеплению вокруг устройства и препятствует появлению протечек на концах устройства даже при изменении морфологии аневризмы. Кроме того, формирование фиброзной реакции или тесной адгезии между телом трансплантата и самой аневризмой может привести к окклюзии или создать препятствие подтеканию вокруг трансплантата в связи с обращением потоком (например, при персистенции или позднем открытии нижней брыжеечной артерии или поясничных артерий, простирающихся в аневризму). Кроме того, указанные покрытия будут индуцировать или повышать уровень свертываемости внутри исключенной мешковидной аневризмы, что будет в свою очередь снижать уровень подтекания вокруг трансплантата.
2. Размер доставляемого устройства - одна из трудностей при работе с имеющимися в настоящее время устройствами доставки заключается в том, что они имеют слишком крупные размеры в связи с необходимостью создания достаточной толщины трансплантата в стенте. При индуцировании реакции в стенке сосудов, которая сама по себе будет придавать прочность трансплантируемой части стентового протеза, могут использоваться более тонкие материалы трансплантата.
3. Анатомические факторы, ограничивающие группы пациентов с аневризмами, которых можно лечить с помощью эндоваскулярных трансплантируемых стентов - при индукции фиброзной реакции или создании прочной длительной адгезивной связки между протезом и сосудистой стенкой на проксимальном и дистальном концах трансплантируемой части протеза, длина шейки, в особенности проксимальной шейки, может быть короче, чем в имеющихся в настоящее время протезах, то есть составлять менее 1,5 сантиметров, так как фиброзная реакция или образование тесной адгезии между трансплантатом и сосудистой стенкой будут усиливать сцепление трансплантата даже при наличии небольшой длины контакта между трансплантатом и сосудистой стенкой. (В аневризме стенки определенно расширяются и в этой связи выдаются далеко за пределы трансплантата. В том случае, когда имеется длинная шейка, наложение между материалом трансплантата и сосудистой стенкой происходит только между частью сосудистой стенки с “нормальным” диаметром). В некоторых случаях часть сосуда, к которому прикрепляется устройство, расширена, например, это может быть расширенная подвздошная артерия, расположенная дистально по отношению к аневризме брюшной аорты. Если указанный сегмент сосуда также расширен, он продолжает расширяться и после введения трансплантата, что приводит к позднему подтеканию вокруг трансплантата. При этом лечение пациентов с расширенными подвздошными артериями или шейкой аорты не может проводиться с использованием непокрытых устройств. Образование прочной связи между трансплантатом и стенкой сосуда будет препятствовать дальнейшему расширению шейки.
4. Миграция трансплантируемого стента - поскольку трансплантируемый стент прочно закрепляется у стенки сосуда с помощью не только скобок или силы расширения, действующей между трансплантируемым стентом и стенкой сосуда, то миграция трансплантируемого стента или его частей предотвращается.
5. Расширение сферы применения трансплантируемых стентов - в настоящее время применение трансплантируемых стентов для практических целей ограничено теми ситуациями, когда трансплантируемый стент может полностью развертываться внутри кровеносного сосуда. При усилении сцепления между стенкой кровеносного сосуда и устройством расширяется возможность использования устройства в качестве эндоваскулярного или экстраанатомического канала, такого как, не ограничиваясь приведенным списком, создание прохода между артериями, между артерией и веной, или между венами, или между веной и брюшной полостью. Расширение сферы применения трансплантируемых стентов для указанных целей ограничивается, по меньшей мере частично, риском подтекания жидкости организма, такой как кровь, в условиях слабой герметизации в том месте, через которое вводят или выводят трансплантируемый стент из трубчатых конструкций организма (таких как кровеносный сосуд) или из полости.
Таким образом, трансплантируемые стенты, которые адаптированы для целей адгезии с сосудистыми стенками, могут использоваться в различных случаях терапевтического применения. Так, например, трансплантируемый стент может использоваться для соединения одной артерии с другой, либо внутрианатомически (например, при шунтировании аневризмы (например, сонной артерии, грудной аорты, брюшной аорты, подключичной артерии, подвздошной артерии, венечной артерии, вены); для лечения расслоений (например, сонной артерии, венечной артерии, подвздошной артерии, подключичной артерии); для шунтирования длинного пораженного сегмента (например, сонной артерии, венечной артерии, аорты, подвздошной артерии, бедренной артерии, подколенной артерии) или для лечения локальных разрывов (например, сонной артерии, аорты, подвздошной артерии, почечной артерии, бедренной артерии). Трансплантируемые стенты могут также использоваться экстра-анатомически, например, для создания диализной фистулы от артерии к артерии или от артерии к вене, или для осуществления доступа от вены к вене.
Трансплантируемые стенты согласно настоящему изобретению могут также использоваться для соединения артерии с веной (например, с помощью диализной фистулы) или одной вены с другой (например, при создании портакавального анастомоза или за счет образования венозного шунта).
А. Аневризмы брюшной аорты
В одном репрезентативном примере трансплантируемые стенты могут вставляться в аневризму брюшной аорты (АБА) для лечения или профилактики разрыва брюшной аорты. В общих чертах, процедура состоит в том, что в стерильных условиях под соответствующей анестезией и анальгезией хирургически вскрывают общую бедренную артерию и проводят артериотомию после зажима артерии. Через подвздошную артериальную систему вводят направляющий зонд и через него вставляют катетер в проксимальную часть брюшной аорты и затем делают ангиографию или проводят внутрисосудистое ультразвуковое исследование. Затем диагностический катетер заменяют через направляющую зонда системой доставки, обычно включающей оболочку, которая содержит часть аорты в системе трансплантируемого стента. Если устройство представляет собой сочлененную разветвленную систему, то общий трубчатый проход, больший чем на ипсилатеральном участке подвздошного протеза, соединяют с частью аорты. Указанное устройство развертывают при высвобождении его из сжатой конфигурации, в том случае когда трансплантируемый стент представляет собой саморазвертывающийся стент. Если конструкция трансплантируемого стента включает расширяющийся баллон, его высвобождают при удалении оболочки или наполнении баллона при расширении трансплантируемого стента на месте введения. После высвобождения аорты и ипсилатеральной подвздошной части протеза проводят хирургическое вскрытие, обнажают противоположную подвздошную артерию и вводят направляющий зонд с тем, чтобы создать проход через развернутую часть протеза. Аналогичное устройство доставки, содержащее противоположный подвздошный сегмент протеза, затем вводят в развернутую часть аорты протеза и под флуороскопическим контролем высвобождают в соответствующей области. Расположение указанной области выбирают так, чтобы вся часть трансплантата трансплантируемого стента оказалась ниже почечных артерий и предпочтительно развертывалась выше внутренних подвздошных артерий, несмотря на то, что одна или обе из них могут быть закрыты. В зависимости от специфической анатомии пациента, на каждой стороне могут быть введены дополнительные расширяющиеся сегменты. Если устройство представляет собой трубчатый трансплантат или одну часть разветвленного устройства, то может возникнуть необходимость провести вставку только через одну бедренную артерию. Далее обычно проводят окончательную ангиографию при помещении ангиографического катетера дистальным концом в верхнюю часть брюшной аорты.
Б. АНЕВРИЗМА ИЛИ РАССЛОЕНИЕ ГРУДНОЙ АОРТЫ
В другом репрезентативном примере трансплантируемый стент может быть использован для лечения или профилактики аневризмы грудной аорты. В общих чертах, процедура состоит в том, что в условиях соответствующей анестезии и анальгезии с использованием стерильной техники вставляют катетер через правую плечевую артерию, восходящую в грудную аорту, и делают ангиограмму. Как только проксимальная и дистальная границы пораженного сегмента аорты будут достигнуты и определены, проводят оперативное вскрытие одной из общих бедренных артерий, обычно правой, и далее проводят оперативную артериотомию. Через пораженный сегмент аорты и над нею вводят направляющий зонд и устройство доставки, обычно в оболочке, вставляют так, чтобы указанное устройство пересекало пораженный сегмент трансплантируемой части стента сразу же под началом левой подключичной артерии. После инъецирования вещества для определения точного положения трансплантируемого стента устройство разворачивают обычно снятием внешней оболочки в случае саморасширяющихся стентов, так чтобы указанное устройство располагалось в дистальном направлении от левой подключичной артерии, и его дистальная часть расширялась за пределами пораженного участка грудной аорты, но выше брюшной оси. Проводят окончательную ангиограмму с помощью катетера, вставляемого в правую плечевую артерию. Затем закрывают раны, сделанные при доступе к сосудам.
В. ЗАДЕРЖКА НАЧАЛА ДЕЙСТВИЯ СТЕНТОВОГО ПОКРЫТИЯ
Время, необходимое для вставки устройства, может быть очень длительным; так, например, оно может составлять теоретически несколько часов от времени разворачивания первой части устройства (обычно сегмента аорты) до времени разворачивания второй части устройства. И при этом адекватное исключение аневризмы достигается не ранее, чем все части устройства будут вставлены в нужное положение. Иными словами, покрытие на устройстве может вызвать образование сгустков крови на устройстве или вокруг него. Поскольку кровь омывает как пространство вокруг устройства, так и проходит через него, до тех пор, пока оно не будет полностью развернуто с исключением аневризмы, такие сгустки крови могут быть перемещены и смыты вниз или могут быть удалены в дистальном направлении. Это может привести к ненамеренной и нежелательной окклюзии или частичной окклюзии кровеносных сосудов вниз по кровотоку от того предполагаемого места введения устройства, которое оперирующий хирург собирается открыть. Для решения возникающих в этом случае трудностей имеется несколько стратегий.
Так, например, как обсуждалось выше более детально, могут быть сконструированы трансплантируемые стенты, которые предназначены для задержки проявления активности средством, индуцирующим адгезию и/или фиброз (например, при покрытии трансплантируемого стента материалом, таким как гепарин или PLGA, который задерживает адгезию или фиброз). В альтернативном варианте могут быть сконструированы трансплантируемые стенты, которые первоначально являются инертными (т.е. не вызывают заметной индукции фиброза или адгезии) и которые впоследствии активируются другим средством либо в момент вставки, либо, что более предпочтительно, после вставки устройства.
Приведенные ниже примеры даны для целей иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие область настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
Покрытие внутрианатомических трансплантатов аорты фибронектином
Аппарат для нанесения покрытия состоит из подвесной мешалки (Fisher Scientific), ориентированной горизонтально. К вращающемуся патрону мешалки прикрепляют коническую головку из нержавеющей стали. Один конец внутрианатомического трансплантата аорты насаживают на коническую головку и прочно закрепляют. Другой конец прикрепляют к зажимно-поворотному устройству, которое удерживает трансплантат в горизонтальном положении, но позволяет трансплантату вращаться вдоль своей оси. Скорость мешалки устанавливают на отметке 30 об/мин, так чтобы весь трансплантат вращался вдоль горизонтальной оси с этой скоростью. Готовят 1 вес.% раствор фибронектина (Саlbiochem, San Diego, CA) в стерильной воде. При вращении трансплантата в течение 2 минут медленно наносят пипеткой двести микролитров указанного раствора в виде кольца шириной 3 мм, расположенного на расстоянии 5 мм от конца трансплантата, зафиксированного на конической стальной головке. Затем фибронектин высушивают в потоке азота, в то время как трансплантат продолжает вращаться. При завершении сушки трансплантат удаляют, поворачивают и таким же способом наносят покрытие на другой конец трансплантата. С использованием указанного метода удается нанести на оба конца трансплантата гибкое кольцо фибронектина без отрицательного воздействия на физические характеристики трансплантата.
ПРИМЕР 2
Покрытие внутрианатомических трансплантатов аорты поли-l-лизином
Аппарат для нанесения покрытия состоит из подвесной мешалки Фишера, ориентированной горизонтально. К вращающемуся патрону мешалки прикрепляют коническую головку из нержавеющей стали. Один конец внутрианатомического трансплантата аорты насаживают на коническую головку и прочно закрепляют. Второй конец прикрепляют к зажимно-поворотному устройству, который удерживает трансплантат в горизонтальном положении, но позволяет трансплантату вращаться вдоль своей оси. Скорость мешалки устанавливают на отметке 30 об/мин, так чтобы весь трансплантат вращался вдоль горизонтальной оси с этой скоростью. Готовят 1 вес.% раствор поли-l-лизина (Sigma, St.Louis, МО) в стерильной воде. При вращении трансплантата в течение 2 минут медленно наносят пипеткой двести микролитров указанного раствора в виде кольца шириной 3 мм, расположенного на расстоянии 5 мм от конца трансплантата, зафиксированного на конической стальной головке. Затем поли-l-лизин высушивают в потоке азота, в то время как трансплантат продолжает вращаться. При завершении сушки трансплантат удаляют, поворачивают и таким же способом наносят покрытие на другой конец трансплантата. С использованием указанного метода на оба конца трансплантата наносится гибкое кольцо поли-l-лизина без оказания отрицательного воздействия на физические характеристики трансплантата.
ПРИМЕР 3
Покрытие внутрианатомических трансплантатов аорты N-карбоксибутилхитозаном
Аппарат для нанесения покрытия состоит из подвесной мешалки Фишера, ориентированной горизонтально. К вращающемуся патрону мешалки присоединяют коническую головку из нержавеющей стали. Один конец внутрианатомического трансплантата аорты насаживают на коническую головку и прочно закрепляют. Второй конец присоединяют к зажимно-поворотному устройству, который удерживает трансплантат в горизонтальном положении, но позволяет ему вращаться вдоль своей оси. Скорость мешалки устанавливают на отметке 30 об/мин, так чтобы весь трансплантат вращался вдоль горизонтальной оси с этой скоростью. Готовят 1 вес.% раствор N-карбоксибутилхитозана (Carbomer, Westborough, МА) в стерильной воде. Затем при вращении трансплантата в течение 2 минут медленно наносят пипеткой двести микролитров указанного раствора в виде кольца шириной 3 мм, расположенного на расстоянии 5 мм от конца трансплантата, зафиксированного на конической стальной головке. Затем N-карбоксибутилхитозан высушивают в потоке азота, в то время как трансплантат продолжает вращаться. При завершении сушки трансплантат удаляют, поворачивают и таким же способом наносят покрытие на другой конец трансплантата. С использованием указанного метода на оба конца трансплантата наносится гибкое кольцо N-карбоксибутилхитозана без оказания негативного воздействия на физические характеристики трансплантата.
ПРИМЕР 4
Покрытие анатомических трансплантатов аорты бромкриптином в поли(этиленвинилацетате)
Аппарат для нанесения покрытия состоит из подвесной головки Фишера, ориентированной горизонтально. К вращающемуся патрону мешалки прикрепляют коническую головку из нержавеющей стали. Один конец внутрианатомического трансплантата аорты насаживают на коническую головку и прочно закрепляют. Второй конец прикрепляют к зажимно-поворотному устройству, которое удерживает трансплантат в горизонтальном положении, но позволяет ему вращаться вокруг своей оси. Скорость мешалки устанавливают на отметке 30 об/мин, так чтобы весь трансплантат вращался вдоль горизонтальной оси с этой скоростью. Готовят 4,5 вес.% раствор ЭВА (60/40 - соотношение этилена и винилацетата) (Polyscience USA) в дихлорметане. В указанном растворе с концентрацией 5 мг/мл растворяют/суспендируют бром-криптинмезилат (Sigma, St.Louis, МО). При продолжении вращения трансплантата в течение 2 минут медленно наносят пипеткой двести микролитров указанного раствора в виде кольца шириной 3 мм, расположенного на расстоянии 5 мм от конца трансплантата, зафиксированного на конической стальной головке. Затем ЭВА/бромкриптин высушивают в потоке азота при продолжении вращения трансплантата. После высушивания трансплантат удаляют, поворачивают и таким же способом наносят покрытие на другой конец трансплантата. С использованием указанного способа на оба конца трансплантата наносится гибкое кольцо ЭВА/бромкриптина без оказания отрицательного воздействия на физические характеристики трансплантата.
ПРИМЕР 5
Получение микрокристаллов воспалительных агентов (моногидрата одноосновного урата натрия и дигидрата пирофосфата кальция)
Выращивают микрокристаллы моногидрата одноосновного урата натрия (ОУНМ). Раствор мочевой кислоты (качества A.C.S., Fisher Scientific) и гидроксид натрия при температуре 55°С и рН 8,9 оставляют на ночь при комнатной температуре. Полученные кристаллы промывают несколько раз холодной (4°С) дистиллированной водой и высушивают при температуре 60°С в течение 12 часов в печи с циркуляцией горячего воздуха (Fisher, Isotemp).
Готовят дигидрат пирофосфата кальция (КПФД) следующим образом. Химический стакан объемом 250 мл, содержащий 103 мл дистиллированной воды, нагревают в водяной бане при температуре 60±2°С при постоянном перемешивании с помощью мешалки с тефлоновым покрытием. Затем перемешивание замедляют, добавляют 0,71 мл концентрированной соляной кислоты и 0,32 мл ледяной уксусной кислоты и затем 0,6 г ацетата кальция (Fisher Certified Reagent). В водяной бане нагревают до температуры 60°С химический стакан объемом 150 мл, содержащий 20 мл дистиллированной воды, и добавляют 0,6 г ацетата кальция. Повышают скорость перемешивания в химическом стакане объемом 250 мл и быстро добавляют 2 г пирофосфата кальция. Когда почти весь CaH2P2O7 растворится, скорость перемешивания снижают на 5 минут и затем в течение 15 секунд содержимое маленького химического стакана вливают в большой химический стакан при интенсивном перемешивании. При изготовлении последующих партий небольшое количество триклинических кристаллов КПФД добавляют в большой химический стакан в качестве посевного материала. Перемешивание прекращают с получением белого геля. Указанный гель оставляют в охлаждающей водяной бане. рН супернатанта составляет всегда менее 3,0. При образовании в течение 24 часов кристаллов КПФД гель распадается. Полученные кристаллы промывают 3 раза дистиллированной водой, далее промывают этанолом, ацетоном и затем высушивают на воздухе.
ПРИМЕР 6
Покрытие внутрианатомических трансплантатов аорты микрокристаллами воспалительных агентов (моногидрата одноосновного урата натрия или дигидрата пирофосфата кальция)
Аппарат для нанесения покрытия состоит из подвесной головки Фишера, ориентированной горизонтально. К вращающемуся патрону мешалки прикрепляют коническую головку из нержавеющей стали. Один конец внутрианатомического трансплантата аорты насаживают на коническую головку и прочно закрепляют. Другой конец прикрепляют к зажимно-поворотному устройству, которое удерживает трансплантат в горизонтальном положении, но позволяет ему вращаться вокруг своей оси. Скорость мешалки устанавливают на отметке 30 об/мин, так чтобы весь трансплантат вращался вдоль горизонтальной оси с этой скоростью. Готовят 4,5 вес.% раствор ЭВА (60/40 - коэффициент отношения этилена к винилацетату) (Polyscience USA) в дихлорметане. Микрокристаллы воспалительных агентов (ОУНМ или КПФД) измельчают с помощью ступы и пестика до частиц с размером от 10 до 50 микрометров и суспендируют в растворе с концентрацией 5 мг/мл. При продолжении вращения трансплантата в течение 2 минут двести микролитров указанной суспензии медленно наносят пипеткой в виде кольца шириной 3 мм, расположенного на расстоянии 5 мм от конца трансплантата, зафиксированного на конической стальной головке. Затем ЭВА/микрокристаллы высушивают в потоке азота при продолжении вращения трансплантата. После высушивания трансплантат удаляют, поворачивают и таким же способом наносят покрытие на другой конец трансплантата. С использованием указанного метода на оба конца трансплантата наносится гибкое кольцо из ЭВА/микрокристаллов без оказания отрицательного воздействия на физические характеристики трансплантата.
ПРИМЕР 7
Покрытие внутрианатомических трансплантатов аорты микрокристаллами воспалительных агентов (моногидрата одноосновного урата натрия или дигидрата пирофосфата кальция)
Готовят 1 вес.% раствор полиуретана (ПУ) (медицинской чистоты, Thermomedics, Woburn, MA) в дихлорметане. Микрокристаллы воспалительных агентов измельчают с помощью ступы и пестика до частиц с размером от 10 до 50 микрометров и суспендируют в растворе с концентрацией 5 мг/мл. Непосредственно перед хирургическим введением трансплантата каждый его конец опускают на 2 секунды в перемешиваемую суспензию на глубину примерно 5 мм. Затем трансплантат высушивают на воздухе (при осторожном вращении в руках в течение 3 минут). С использованием указанного метода на оба конца трансплантата наносится гибкое кольцо ЭВА/микрокристаллов в без оказания отрицательного воздействия на физические характеристики трансплантата.
ПРИМЕР 8
Покрытие внутрианатомических трансплантатов аорты бромкриптином в полиуретане
Готовят 1 вес.% раствор полиуретана (ПУ) (медицинской чистоты, Thermomedics, Woburn, MA) в дихлорметане. В указанном растворе растворяют/суспендируют бромкриптинмезилат (Sigma, St.Louis, МО) в концентрации 5 вес.% относительно ПУ. Указанный раствор помещают в диспергатор Фишера TLC объемом 5 мл (Fisher Scientific). Перед хирургическим введением трансплантата его подвешивают вертикально в вытяжном шкафу и распыляют 1 мл раствора (с использованием азота в качестве пропеллента) на основание трансплантата на участке 1 см при поворачивании трансплантата на 360 градусов. Затем трансплантат высушивают в течение 2 минут и таким же способом опрыскивают другой конец трансплантата. После этого трансплантат высушивают на воздухе (при осторожном вращении в руках в течение 3 минут). С использованием указанного метода на оба конца трансплантата наносится гибкое кольцо бромкриптина/ПУ без оказания отрицательного воздействия на физические характеристики трансплантата. Предполагается, что раствор бромкриптина/ПУ в ДХМ можно будет использовать в хирургии в виде мелкого аэрозоля, получаемого с помощью вышеуказанной процедуры.
ПРИМЕР 9
Покрытие внутрианатомических трансплантатов аорты микрокристаллами воспалительных агентов (моногидрата однонатриевого урата или дигидрата пирофосфата кальция)
Аппарат для нанесения покрытия состоит из подвесной мешалки Фишера, ориентированной горизонтально. К вращающемуся патрону мешалки прикрепляют коническую головку из нержавеющей стали. Один конец внутрианатомического трансплантата аорты насиживают на коническую головку и прочно закрепляют на ней. Другой конец прикрепляют к зажимно-поворотному устройству, которое удерживает трансплантат в горизонтальном положении, но позволяет ему вращаться вокруг своей оси. Скорость мешалки устанавливают на отметке 30 об/мин, так чтобы весь трансплантат вращался вдоль горизонтальной оси с этой скоростью. Готовят 4,5 вес.% раствор поли(лактид ко-гликолид) (85:15) (IV 0,61) (Birmingham Polymers, Birmingham, AL), смешанный с метоксиполиэтиленгликолем 350 (MePEG 350) (Union Carbide, Danbury, CT) в соотношении 80:20 (вес/вес) (PLGA:MePEG) в дихлорметане. Микрокристаллы воспалительных агентов суспендируют в растворе с достижением концентрации 5 мг/мл. При продолжении вращения трансплантата в течение 2 минут медленно наносят пипеткой двести микролитров указанной суспензии в виде кольца шириной 3 мм, расположенного на расстоянии 5 мм от конца трансплантата, зафиксированного на конической стальной головке. Образовавшиеся PLGA/MePEG/кристаллы воспалительного агента затем высушивают в потоке азота при продолжении вращения трансплантата. После высушивания трансплантат удаляют, поворачивают и таким же способом наносят покрытие на другой конец трансплантата. С использованием указанного метода на оба конца трансплантата наносится гибкое кольцо PLGA/MePEG/микрокристаллов без оказания отрицательного воздействия на физические характеристики трансплантата.
ПРИМЕР 10
Покрытие внутрианатомических трансплантатов аорты растворителями, такими как этанол или хлороформ
Готовят в хлороформе 1 вес.% раствор полиуретана (ПУ) (медицинское качество, Thermomiedics, Woburn, MA) и хранят до необходимости. Непосредственно перед хирургическим введением трансплантата каждый его конец погружают на 2 секунды в раствор на глубину примерно 5 мм. Затем трансплантат немедленно вводят в организм животного до того, как полимер полностью высохнет. С использованием указанного способа на нужный тромбогенный участок наносят гибкое кольцо ПУ, содержащее значительные количества хлороформа, без оказания отрицательного воздействия на физические характеристики трансплантата. Альтернативно, ПУ может быть растворен в виде 1% (вес/объем) концентрации в растворе хлороформа:этанола (80:20), что позволяет этанолу осаждаться в соответствующем месте.
ПРИМЕР 11
Покрытие внутрианатомических трансплантатов аорты ангиотензином 2, инкапсулированным в полиэтиленгликоль (ПЭГ)
1,8 грамм полиэтиленгликоля 1475 (Union Carbide, Danbury, CT) помещают в плоскодонную стеклянную ампулу объемом 20 мл для сцинтилляционного счета и нагревают до температуры 50°С в водяной бане для расплавления ПЭГ, после чего добавляют 200 мг глицерина (Fisher Scientific). В ампуле взвешивают 2 мг ангиотензина 2 (Sigma, St.Louis, МО) и перемешивают/растворяют в расплавленном ПЭГ при 50°С. С помощью зажима ампулу поворачивают на 10 градусов в водяной бане. Каждый конец трансплантата вращается в расплавленной композиции, так что на крае внешней поверхности трансплантата осаждается кольцо материала размером 5 мм. Затем трансплантат охлаждают и хранят при 4°С до использования. Альтернативно, смесь ПЭГ/ангиотензина хранят при 4°С до использования, и погружение проводят непосредственно перед хирургическим введением. Перед хирургическим введением ампулу с ПЭГ/ангиотензином нагревают до 50°С в течение 2 минут для расплавления и трансплантат покрывают оболочкой, как указано выше.
ПРИМЕР 12
Покрытие внутрианатомических трансплантатов аорты трансформирующим ростовым фактором- (TGF-) в сшитой гиалуроновой кислоте
Аппарат для нанесения покрытия состоит из подвесной мешалки Фишера, ориентированной горизонтально. К вращающемуся патрону мешалки прикрепляют коническую головку из нержавеющей стали. Один конец внутрианатомического трансплантата аорты насаживают на коническую головку и прочно закрепляют на ней. Другой конец прикрепляют к зажимно-поворотному устройству, которое удерживает трансплантат в горизонтальном положении, но позволяет ему вращаться вокруг своей оси. Скорость мешалки устанавливают на отметке 30 об/мин, так чтобы весь трансплантат вращался вдоль горизонтальной оси с этой скоростью. Готовят при растворении в течение ночи 1% раствор гиалуроновой кислоты (ГК) (натриевая соль, Sigma, St.Louis, МО) в воде, содержащий 30 вес.% глицерина (относительно ГК) (Fisher Scientific) и 8 мМ 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ЭДАК) (Sigma, St.Louis, МО). ТГФ- (Calbiochem, San Diego, CA) растворяют в указанном растворе с достижением концентрации 0,01 мг/мл. При продолжении вращения трансплантата медленно, в течение 2 минут, наносят пипеткой двести микролитров указанного раствора в виде кольца шириной 3 мм, расположенного на расстоянии 5 мм от конца трансплантата, зафиксированного на конической стальной головке. Раствор ГК/глицерина/TGF- высушивают в потоке азота при продолжении вращения трансплантата. После высушивания трансплантат удаляют, поворачивают и таким же способом наносят покрытие на другой конец трансплантата. С использованием указанного метода на оба конца трансплантата наносится гибкое кольцо ГК/глицерина/TGF- без оказания отрицательного воздействия на физические характеристики трансплантата.
ПРИМЕР 13
Покрытие внутрианатомических трансплантатов аорты ростовым фактором фибробластов (FGF) в сшитом хитозане
Аппарат для нанесения покрытия состоит из подвесной мешалки Фишера, ориентированной горизонтально. К вращающемуся патрону мешалки прикрепляют коническую головку из нержавеющей стали. Один конец внутрианатомического трансплантата аорты насаживают на коническую головку и прочно закрепляют. Другой конец прикрепляют к зажимно-поворотному устройству, которое удерживает трансплантат в горизонтальном положении, но позволяет ему вращаться вокруг своей оси. Скорость мешалки устанавливают на отметке 30 об/мин, так чтобы весь трансплантат вращался вдоль горизонтальной оси с этой скоростью. При растворении в течение ночи готовят 1% раствор хитозана (медицинской чистоты, Carbomer, Westborough, MA) в разбавленной уксусной кислоте (рН 5), содержащей 30 вес.% глицерина (относительно хитозана) (Fisher Scientific) и 0,5% глютаральдегида ((Sigma, St.Louis, МО). FGF (Calbiochem, San Diego, CA) растворяют в указанном растворе с достижением концентрации 0,01 мг/мл. При продолжении вращения трансплантата медленно в течение 2 минут наносят пипеткой двести микролитров указанного раствора в виде кольца шириной 3 мм, расположенного на расстоянии 5 мм от конца трансплантата, зафиксированного на конической стальной головке. Раствор хитозана/глицерин/FGF высушивают в потоке азота при продолжении вращения трансплантата. После высушивания трансплантат удаляют, поворачивают и таким же способом наносят покрытие на другой конец трансплантата. С использованием указанного метода на оба конца трансплантата наносится гибкое кольцо хитозана/глицерина/FGF без оказания отрицательного воздействия на физические характеристики трансплантата.
ПРИМЕР 14
Процедура скрининга для оценки реакции подтекания вокруг трансплантата
Делают общую анестезию крупным домашним кроликам. В асептических условиях обнажают нисходящую к почкам часть брюшной аорты и зажимают на верхнем и нижнем концах. В продольном направлении проводят артериотомию артериальной стенки и вставляют сегмент ПТФЭ трансплантата диаметром 2 миллиметра и длиной 1 см, при этом проксимальный и дистальный концы трансплантата сшивают, так что через трансплантат проходит полный кровоток от аорты, при этом указанный трансплантат включается в брюшную аорту способом открытого хирургического восстановления брюшной аорты как у человека (за исключением того, что в этой модели отсутствует аневризма). Затем аорту хирургически закрывают, закрывают также раневую поверхность брюшной аорты и создают условия для выздоровления животного.
Животных рандомизируют с целью разделения на группы, получающие стандартные трансплантаты ПТФЭ или трансплантаты, на которых в середину наносят по кругу 1 см агент, который индуцирует реакцию сосудистой стенки или адгезию между трансплантируемым стентом и сосудистой стенкой, при этом указанный агент действует сам по себе или входит в полимер с медленным высвобождением, таким как поликапролактон или полимолочная кислота, либо в середину трансплантата ничего не наносят.
Животных умерщвляют в период между 1 и 6 неделями после хирургического вмешательства, аорту удаляют в виде целого блока и проводят тщательное обследование участка возле трансплантата с целью выявления признаков адгезивной реакции. Отмечают любое изменение в морфологии или гистологии сосудистой стенки на частях артерии, которые не содержат трансплантата, на части, содержащей трансплантат без покрытия, и на части, содержащей трансплантат с покрытием.
ПРИМЕР 15
Модель с аневризмой брюшной аорты животных
Делают общую анестезию свиньям или овцам. В асептических условиях обнажают брюшную аорту. Животным вводят гепарин и аорту зажимают в поперечном направлении ниже от почечных артерий и выше от точки разветвления. Постоянно контролируют коллатерали с помощью петель для сосудов или скоб, которые удаляют при завершении процедуры. Делают продольную аортотомию в артериальном отделе аорты и для создания аневризмы вшивают в аортотомию бляшку прямой кишки эллиптической формы, взятой от того же животного. Удаляют аортные зажимы из поясничных артерий и коллатералей и кишечник зашивают. Через 30 дней животных вновь анестезируют и открывают брюшную стенку. Делают разрез подвздошной артерии и через него вводят трансплантируемый стент через аневризму инфраренальной части брюшной аорты, простирающейся от нормальной инфраренальной части брюшной аорты выше до нормальной инфраренальной части брюшной аорты под хирургически сделанной аневризмой, и далее устройство выводят обычным способом.
Животных рандомизируют на группы по 5 животных в группе, которым вводят либо непокрытые трансплантируемые стенты, либо стент, содержащий один полимер с медленным высвобождением, либо трансплантируемый стент, содержащий биологически активное или раздражающее вещество, которое было определено в предварительно проведенном скрининге. После закрытия артериотомии и раневой поверхности брюшной полости создают условия для выздоровления животных. По прошествии 6 недель и 3 месяцев после введения трансплантируемого стента животных умерщвляют и в виде целого блока удаляют аорту. Проводят обследование инфраренальной части брюшной аорты для выявления гистологической реакции и наличия подтекания вокруг трансплантата.
Из приведенного описания видно, что, несмотря на то, что с целью иллюстрации в нем были приведены конкретные варианты реализации изобретения, в настоящее изобретение могут быть внесены различные модификации без отхода от его тематики и области. При этом изобретение не ограничивается ничем иным, кроме как прилагаемой формулой изобретения.
Формула изобретения
1. Трансплантируемый стент, включающий эндолюминальный стент и трансплантат, приспособленный для высвобождения средства, которое индуцирует in vivo адгезию трансплантируемого стента со стенками сосуда.
2. Трансплантируемый стент, включающий эндолюминальный стент и трансплантат, приспособленный для индукции или ускорения in vivo реакцию фиброза, способствующую сцеплению трансплантируемого стента со стенками сосуда.
3. Трансплантируемый стент по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанный трансплантируемый стент высвобождает средство, раздражающее стенки сосуда.
4. Трансплантируемый стент по п.3, отличающийся тем, что указанное средство, раздражающее стенки сосуда, выбирают из группы, состоящей из талька, металлического бериллия и силикагеля.
5. Трансплантируемый стент по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанный трансплантируемый стент высвобождает компонент внеклеточного матрикса.
6. Трансплантируемый стент по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанное средство представляет собой фибронектин.
7. Трансплантируемый стент по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанный трансплантируемый стент высвобождает полилизин или этиленвинилацетат.
8. Трансплантируемый стент по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанный трансплантируемый стент высвобождает воспалительный цитокин, выбранный из группы, состоящей из TGF, PDGF, VEGF, bFGF, TNF, NGF, GM-CSF, IGF-a, IL-1, IL-8, IL-6 и гормона роста.
9. Трансплантируемый стент по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанное средство представляет собой адгезивный агент.
10. Трансплантируемый стент по п.9, отличающийся тем, что указанный адгезивный агент представляет собой цианакрилат.
11. Трансплантируемый стент по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанный трансплантируемый стент является разветвленным.
12. Трансплантируемый стент по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанный трансплантируемый стент представляет собой трубчатый трансплантат.
13. Трансплантируемый стент по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанный трансплантируемый стент является цилиндрическим.
14. Трансплантируемый стент по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанный трансплантируемый стент является саморасширяющимся.
15. Трансплантируемый стент по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанный трансплантируемый стент является, расширяющимся под действием баллона.
16. Трансплантируемый стент по п.1 или 2, отличающийся тем, что дистальные концы указанного трансплантируемого стента адаптированы для высвобождения средства, индуцирующего адгезию.
17. Трансплантируемый стент по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанный трансплантируемый стент по всей длине устройства адаптирован для высвобождения средства, индуцирующего адгезию.
18. Трансплантируемый стент по п.1 или 2, дополнительно содержащий нанесенное покрытие, которое задерживает начало фиброза или адгезии.
19. Трансплантируемый стент по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанное средство вначале активируют из ранее неактивного средства с получением активного средства.
20. Трансплантируемый стент по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанный трансплантируемый стент активируют из первоначально неактивного состояния трансплантируемого стента с получением активного трансплантируемого стента, который индуцирует или ускоряет in vivo фиброзные реакции.
21. Способ лечения пациентов с аневризмой, включающий введение пациенту трансплантируемого стента по п.1 или 2 так, чтобы риск разрыва аневризмы был снижен.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что указанная аневризма представляет собой аневризму брюшной аорты.
23. Способ по п.21, отличающийся тем, что указанная аневризма представляет собой аневризму грудной аорты.
24. Способ по п.21, отличающийся тем, что указанная аневризма представляет собой аневризму подвздошной аорты.
25. Способ создания дополнительного прохода через пораженный участок внутри сосуда, включающий доставку пациенту трансплантируемого стента по любому одному из пп.1-20, так что сосуд содержит шунт для обхода указанного пораженного участка указанного сосуда.
26. Способ создания сообщения между артерией и веной, включающий доставку пациенту трансплантируемого стента по любому из пп.1-20, так что между указанными артерией и веной образуется проход.
27. Способ создания сообщения между первой веной и второй веной, включающий доставку пациенту трансплантируемого стента по любому из пп.1-20, так что между указанными первой и второй венами образуется проход.
28. Способ по любому из пп.21, 25, 26 или 27, отличающийся тем, что указанный трансплантируемый стент вводится пациенту в собранном виде и после высвобождения сложенного устройства происходит его саморазвертывание в нужном месте.
29. Способ по любому из пп.21, 25, 26 или 27, отличающийся тем, что указанный трансплантируемый стент вводится указанному пациенту с помощью катетер-баллона.
30. Способ получения адгезивных трансплантируемых стентов, включающий нанесение покрытия на трансплантируемый стент из агента, который индуцирует адгезию трансплантируемого стента со стенками сосуда.
31. Способ по п.30, отличающийся тем, что покрытие на указанный трансплантируемый стент наносят путем напыления, погружения или обертывания с использованием указанного агента.
32. Способ по п.30, отличающийся тем, что указанное покрытие дополнительно включает полимер.
33. Способ по п.30, отличающийся тем, что указанный агент представляет собой раздражитель стенок сосуда.
34. Способ по п.30, отличающийся тем, что указанный агент представляет собой воспалительный цитокин.
35. Способ по п.30, отличающийся тем, что указанный агент представляет собой кристалл воспалительного агента.
36. Способ по п.30, отличающийся тем, что указанное средство представляет собой bFGF.
Приоритет по пунктам:
31.12.1998 - по пп.1-20,21,30;
20.01.1998 - по пп.25,26,27,28. |
|
