РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

54) МЕСТНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРОАНТОЦИАНИДИНЫ, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕРМАТИТОВ

(57) Реферат:

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается фармацевтических композиций для лечения воспалительных состояний кожи и слизистых оболочек, содержащих в качестве активных ингредиентов проантоцианидины, глицирретиновую кислоту и телместеин в смеси с подходящим носителем, где воспалительное состояние выбрано из атопического дерматита, аллергического контактного дерматита, себорейного дерматита, радиационного дерматита, ксероза, псориаза, атопии, и воспалительных состояний вагинальных, ректальных, буккальных и глазных слизистых оболочек. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 4 ил.

Настоящее изобретение относится к местным фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активных ингредиентов проантоцианидины, глицирретиновую кислоту и телместеин (telmesteine) в смеси с подходящим носителем.

Местные фармацевтические композиции по настоящему изобретению полезны для лечения воспалительных состояний кожи, таких как атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, себорейный дерматит, радиационный дерматит, псориаз, ксероз и атопия, а также воспалительных состояний слизистых оболочек и глаз.

Дерматиты представляют собой поверхностные воспаления кожи, характеризующиеся пузырьками, эритемой, эдемой, мокнутием, шелушением или образованием струпьев и сильным зудом. Существуют различные типы дерматита: контактный дерматит, который могут вызывать раздражающие вещества, с которыми контактирует кожа, или нераздражающие вещества, которые вызывают аллергию у субъекта; атопический дерматит - хроническое заболевание, характеризующееся сильным зудом; себорейный дерматит -заболевание, сопровождающееся шелушением, которое поражает в основном лицо и кожу черепа. В принципе, лечение состоит в удалении поражающего агента, который, однако, во многих случаях невозможно идентифицировать или удалить. Поэтому лечение базируется на кортикостероидах, которые, однако, имеют общеизвестные побочные эффекты: они снижают иммунную защиту, что может привести к инфекциям, главным образом грибковым или Candida (кандидозным); прекращение лечения должно быть постепенным; их нельзя использовать во время острой фазы мокнутия; после прекращения лечения может последовать обратный эффект. К тому же, кортикостероиды не следует использовать для длительного лечения, особенно детей, так как они могут вызывать системные эффекты.

В случае себорейного дерматита альтернативные терапии, базирующиеся на гидрогенизированных растительных маслах, или на гидрофильном петролатуме, или на лечебных шампунях (на основе цинк-пиритиона, сульфида селена, серы и тому подобного), не являются результативными.

В случае воспалительных состояний слизистых оболочек, в частности слизистых оболочек полости рта, десен, ректальных, вагинальных и глазных слизистых оболочек, имеется целый ряд местных терапий, включая использование стероидных и нестероидных противовоспалительных агентов с характерными для этих лекарственных средств проблемами и побочными эффектами.

Были описаны различные случаи использования проантоцианидинов в фармацевтической и косметической областях. В ЕР 0694305 раскрыты местные композиции проантоцианидинов в комбинации с кумаринами (эскулозид и ему подобные) для лечения периферических васкулопатий, таких как пролежни, шрамы, купероз, варикозные узлы и тому подобное. В US 5470874 раскрыта комбинация проантоцианидинов и витамина С для местного применения в качестве солнцезащитного средства для стимуляции синтеза коллагена и для восстановления поврежденного коллагена. Наконец, JP 6336421 относится к местным препаратам проантоцианидинов в комбинации с противовоспалительными агентами, среди которых указана глицирретиновая кислота и ее производные, для косметического применения и для применения против солнечных ожогов. Однако до настоящего времени использование проантоцианидинов в лечении таких патологий, как хронический дерматит, себорейный дерматит и аллергический дерматит, не было описано.

Проантоцианидины широко распространены во многих видах растений. Они представляют собой растительные экстракты, содержащие биофлавоноиды, с четко определенным химическим профилем, состоящие из примерно 15% димеров, примерно 20% тримеров и тетрамеров и небольших количеств катехина и эпикатехина. Проантоцианидины защищают кожу от воздействия свободных радикалов и восстанавливают поврежденную структуру кожи посредством стимуляции продуцирования коллагена. Они также содержат незаменимые жирные кислоты, подобные жирным кислотам, присутствующим в гидролипидном барьере кожи, которые способствуют сохранению указанного барьера неповрежденным. Наконец, проантоцианидины понижают концентрацию таких ферментов, как эластаза, коллагеназа, гиалуронидаза и бета-глюкуронидаза, которые ответственны за деструкцию белков эластина, коллагена и гиалуроновой кислоты. Поэтому проантоцианидины широко используют в фармацевтической и косметической промышленности благодаря их восстанавливающему, регенерирующему, питательному и реструктурирующему действиям, которые восстанавливают эластичность и тонус кожи.

Согласно настоящему изобретению проантоцианидины, выделенные из косточек и кожуры винограда Vitis vinifera, особенно предпочтительны. Наиболее предпочтительны комплексы проантоцианидинов из Vitis vinifera с фосфолипидами, полученные способом, описанным в US 4963527.

Известно, что 18--глицирретиновая кислота, выделенная из корней Glycyrrhiza glabra, обладает противовоспалительным действием на кожу, в частности, в случае ожогов и покраснения.

Телместеин (N-карбэтокси-4-тиазолидинкарбоновая кислота) оказывает антирадикальное и защитное действие против окислителей, ответственных за повреждение кожи, а также ингибирует действие эластазы и коллагеназы.

Местные фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат активные ингредиенты в смеси с подходящим носителем, предпочтительно носителем, богатым полиненасыщенными жирными кислотами. Согласно изобретению подходящие носители включают сквален, жирные кислоты, эфиры жирных кислот, растительные масла, природные или синтетические триглицериды. Более предпочтительно, подходящие носители включают сквален, масло карите, октилпальмитат и масло энотеры.

В частности, масло карите (также известное как масло ши) является жиром, состоящим из смеси насыщенных и ненасыщенных жиров, выделенным из семян Butirospermum parkii, дерева из северной Африки, который используют в косметике благодаря его защитному и смягчающему действию, что делает его особенно полезным для чувствительной кожи, а также для кожи, которая легко краснеет.

Масло энотеры (также известное как масло вечернего первоцвета), выделенное из растения Oenothera biennis, богато незаменимыми полиненасыщенными жирными кислотами, в частности -линоленовой кислотой, необходимой для регенерации кожи и всех клеточных тканей.

Согласно предпочтительному воплощению фармацевтические композиции по изобретению содержат также соединения с антиоксидантной активностью, такие как токоферолы и аскорбиновая кислота или их эфиры, предпочтительно токоферола ацетат и аскорбилпальмитат или тетрапальмитат, для дополнительного увеличения защитного действия на клеточные мембраны и замедления окисления полиненасыщенных жирных кислот.

Композиции по настоящему изобретению могут также содержать другие активные ингредиенты с комплементарным или, во всяком случае, полезным действием в лечении дерматоза.

Примерами указанных активных ингредиентов являются:

- салициловая кислота, которая оказывает кератолитическое действие, полезное для лечения себорейного дерматита;

- гиалуроновая кислота, которая полезна для лечения радиационного дерматита благодаря своему гидратирующему и заживляющему действию;

- альфа-бисаболол, одно из активных начал, присутствующих в эфирном масле ромашки (Matricaria flos), который обладает успокаивающим действием и снимает покраснение;

- пидолат цинка, который оказывает слегка вяжущее, смягчающее и успокаивающее действие, блокирует и предотвращает образование свободных радикалов благодаря своему конкурентному действию по отношению к ионам железа, и проявляет активность в ферментативных процессах метаболизма кожи;

- аллантоин, который обладает вяжущим, слегка кератинолитическим и заживляющим действием;

- увлажняющие агенты или смачивающие агенты;

- пироктоноламин (октопирокс), известный агент с противосеборейной активностью.

Таким образом, еще одно предпочтительное воплощение относится к фармацевтическим композициям по изобретению, дополнительно содержащим салициловую кислоту, для лечения себорейного дерматита.

Еще одно предпочтительное воплощение относится к фармацевтическим композициям по изобретению, дополнительно содержащим гиалуроновую кислоту, для лечения радиационного дерматита.

Еще одно предпочтительное воплощение относится к фармацевтическим композициям по изобретению, дополнительно содержащим альфа-бисаболол и аллантоин.

Еще одно предпочтительное воплощение относится к фармацевтическим композициям по изобретению, дополнительно содержащим пидолат цинка.

Местные фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть в форме крема, геля, лосьона, суспензии, спрея, мази, пены.

Местные фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат активные ингредиенты в следующих концентрациях (мас./мас.):

а) проантоцианидины в форме комплексов с фосфолипидами: от 0,01 до 1%;

б) глицирретиновая кислота: от 0,1 до 5%, предпочтительно от 1 до 2%;

в) телместеин: от 0,01 до 1%; и

- носители (сквален, масло карите, октилпальмитат и масло энотеры): 10-50%;

- антиоксиданты (токоферола ацетат 0,5-5%; аскорбилпальмитат 0,01-0,1%);

- салициловая кислота 0,1-5%;

- гиалуроновая кислота 0,1-10%;

- альфа-бисаболол 0,1-3%;

- пидолат цинка 0,01-1%;

- аллантоин 0,1-2%.

Суточную дозировку будет определять лечащий врач. В качестве примера, она будет состоять из одного или более ежесуточных употреблений, даже в течение длительного времени.

Некоторые примеры препаратов по настоящему изобретению приведены ниже.

Пример 1

КРЕМ
Комплексы проантоцианидинов из Vitis vinifera с фосфолипидами	0,100
Глицирретиновая кислота	0,800
Телместеин	0,100
Октилпальмитат	7,000
Пентиленгликоль	5,000
Масло карите	4,000
Арахидиловый спирт, бегениловый спирт, С 12-20 алкилглюкозид	4,000
Глицерилстеарат и глицерил (100) ОЕ стеарат	3,000
Масло энотеры	2,000
Каприлоилглицин	1,500
Бисаболол	1,200
Витамин Е, ацетат	1,000
Карбомер	0,700
Октилглицерин	0,600
Салициловая кислота	0,500
Октопирокс	0,500
Гидроксид натрия	0,387
Аллантоин	0,350
Пидолат цинка	0,100
Динатриевая соль EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота)	0,08
Аскорбилпальмитат	0,05
Пропилгаллат	0,02
Вода	65,013
Итого	100,000

Пример 2

КРЕМ
Комплексы проантоцианидинов из Vitis vinifera с фосфолипидами	0,100
Глицирретиновая кислота	0,800
Телместеин	0,100
Октилпальмитат	7,000
Пентиленгликоль	5,000
Масло карите	4,000
Арахидиловый спирт, бегениловый спирт, С 12-20 алкилглюкозид	4,000
Глицерилстеарат и глицерил (100) ОЕ стеарат	3,000
Сквален	2,000
Масло энотеры	2,000
Каприлоилглицин	1,500
Бисаболол	1,200
Витамин Е, ацетат	1,000
Карбомер	0,700
Октилглицерин	0,600
Гидроксид натрия	0,387
Пидолат цинка	0,100
Динатриевая соль EDTA	0,08
Аскорбилпальмитат	0,05
Пропилгаллат	0,02
Вода	66,013
Итого	100,000

Пример 3

КРЕМ
Комплексы проантоцианидинов из Vitis vinifera с фосфолипидами	0,100
Глицирретиновая кислота	0,800
Телместеин	0,010
Dub po	7,000
Гидролит-5	5,000
Масло карите	4,000
Montanov 202	4,000
Arlacel 165	3,000
Сквален ex	2,000
Масло энотеры	2,000
Lipacide C8G	1,500
Бисаболол	1,200
Витамин Е, ацетат	1,000
Carbopol Ultrez 10	0,700
Sensiva SC50	0,600
Октопирокс	0,500
Гидроксид натрия капли Р.Р.А.	0,387
Аллантоин	0,350
Nipaguard DMDMH (диметилдиметилол гидантоин)	0,300
Zincidone	0,100
Динатриевая соль EDTA	0,080
Аскорбилпальмитат	0,050
Пропилгаллат	0,020
Вода	65,303
Итого	100,000

Пример 4

КРЕМ
Комплексы проантоцианидинов из Vitis vinifera с фосфолипидами	0,100
Глицирретиновая кислота	0,800
Телместеин	0,010
Dub po	7,000
Гидролит-5	5,000
Масло карите	4,000
Montanov 202	4,000
Arlacel 165	3,000
Сквален ex	2,000
Масло энотеры	2,000
Lipacide C8G	1,500
Бисаболол	1,200
Витамин Е, ацетат	1,000
Carbopol Ultrez 10	0,700
Sensiva SC50	0,600
Салициловая кислота	0,500
Октопирокс	0,500
Гидроксид натрия капли Р.Р.А.	0,465
Аллантоин	0,350
Nipaguard DMDMH	0,300
Zincidone	0,100
Динатриевая соль EDTA	0,080
Аскорбилпальмитат	0,050
Пропилгаллат	0,020
Вода	64,725
Итого	100,000

Пример 5

КРЕМ

Комплексы проантоцианидинов из Vitis vinifera с фосфолипидами	0,100
Глицирретиновая кислота	0,800
Телместеин	0,010
Dub po	7,000
Гидролит-5	5,000
Масло карите	4,000
Montanov 202	4,000
Arlacel 165	3,000
Сквален	2,000
Масло энотеры	2,000
Lipacide C8G	1,500
Бисаболол	1,200
Витамин Е, ацетат	1,000
Carbopol Ultrez 10	0,700
Sensiva SC50	0,600
Октопирокс	0,500
Гидроксид натрия капли Р.Р.А.	0,387
Аллантоин	0,350
Nipaguard DMDMH	0,300
Zincidone	0,100
Динатриевая соль EDTA	0,080
Аскорбилпальмитат	0,050
Натриевая соль гиалуроновой кислоты	0,030
Пропилгаллат	0,020
Вода	65,273
Итого	100,000

Пример 6

КРЕМ
Комплексы проантоцианидинов из Vitis vinifera с фосфолипидами	0,100
Глицирретиновая кислота	2,000
Телместеин	0,010
Этилгексилпальмитат	9,000
Butyrospermum parkii	6,000
Пентиленгликоль	5,000
Бутиленгликоль	3,000
PEG-100 (полиэтиленгликоль-100) стеарат	1,500
Глицерилстеарат	1,500
Каприлоилглицин	1,500
Арахидилглюкозид	1,360
Арахидиловый спирт	1,320
Бегениловый спирт	1,320
Бисаболол	1,200
Токоферола ацетат	1,000
Карбомер	0,700
Этилгексилглицерин	0,600
Пироктоноламин	0,500
Гидроксид натрия	0,387
Аллантоин	0,350
DMDM гидантоин	0,300
Гиалуронат натрия	0,200
Динатриевая соль EDTA	0,080
Тетрагексилдецил аскорбат	0,050
Пропилгаллат	0,020
Вода	61,003
Итого	100,000

Пример 7

КРЕМ
Комплексы проантоцианидинов из Vitis vinifera с фосфолипидами	0,100
Глицирретиновая кислота	2,000
Телместеин	0,010
Этилгексилпальмитат	9,000
Butyrospermum parkii	6,000
Пентиленгликоль	5,000
Бутиленгликоль	3,000
PEG-100 стеарат	1,500
Глицерилстеарат	1,500
Каприлоилглицин	1,500
Арахидилглюкозид	1,360
Арахидиловый спирт	1,320
Бегениловый спирт	1,320
Бисаболол	1,200
Салициловая кислота	1,000
Токоферола ацетат	1,000
Гидроксид натрия	0,785
Карбомер	0,700
Этилгексилглицерин	0,600
Пироктоноламин	0,500
Аллантоин	0,350
DMDM гидантоин	0,300
Динатриевая соль EDTA	0,080
Тетрагексилдециласкорбат	0,050
Пропилгаллат	0,020
Вода	59,805
Итого	100,000

Пример 8

КРЕМ
Комплексы проантоцианидинов из Vitis vinifera с фосфолипидами	0,100
Глицирретиновая кислота	2,000
Телместеин	0,010
Этилгексилпальмитат	9,000
Butyrospermum parkii	6,000
Пентиленгликоль	5,000
Бутиленгликоль	3,000
PEG-100 стеарат	1,500
Глицерилстеарат	1,500
Каприлоилглицин	1,500
Арахидилглюкозид	1,360
Арахидиловый спирт	1,320
Бегениловый спирт	1,320
Бисаболол	1,200
Токоферола ацетат	1,000
Карбомер	0,700
Этилгексилглицерин	0,600
Пироктоноламин	0,500
Гидроксид натрия	0,387
Аллантоин	0,350
DMDM гидантоин	0,300
Натриевая соль гиалуроновой кислоты	0,100
Динатриевая соль EDTA	0,080
Тетрагексилдециласкорбат	0,050
Пропилгаллат	0,020
Вода	61,103
Итого	100,000

Композиции по настоящему изобретению показали очень хорошую толерантность. Они не содержат аллергенных веществ животного происхождения (таких как ланолин, воск, животный жир), консервантов (таких как парабены, изотиазолоны, производные фенола и тому подобное), которые часто являются причиной аллергического контактного дерматита.

Следовательно, благодаря вышеперечисленным свойствам композиции по настоящему изобретению пригодны для лечения уже существующих аллергических реакций кожи, для предупреждения рецидивных форм и для использования в качестве вспомогательных средств в лечении хронических заболеваний, таких как атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, себорейный дерматит, радиационный дерматит, ксероз и атопия.

Более конкретно, композиции по настоящему изобретению полезны в лечении таких состояний, как раздражительный и экзематозный дерматит, в качестве увлажняющих агентов и успокаивающих агентов для чувствительной, нежной кожи; при аллергических раздражениях, вызванных лекарствами, моющими средствами, растворителями; при эритеме, вызванной чрезмерным воздействием солнечной радиации; в случае укусов насекомых, покраснений различного происхождения, раздражения после бритья, легких ожогов, гиперреактивности кожи; в качестве нормализующих агентов после эстестических обработок, таких как пилинг, с использованием гликолевой кислоты или лазерной терапии.

Превосходная толерантность композиций по настоящему изобретению позволяет также применять их в педиатрии.

Настоящее изобретение также относится к применению проантоцианидинов для изготовления местных лекарств для лечения воспалений кожи, в частности атопического дерматита, аллергического контактного дерматита, себорейного дерматита, радиационного дерматита, ксероза, псориаза и атопии; и воспалительных состояний слизистых оболочек, в частности вагинальных, ректальных, глазных, десенных и буккальных слизистых оболочек.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Ниже представлены результаты многоцентрового, рандомизированного, клинического испытания препарата MAS063DP, содержащего проантоцианидины, глицирретиновую кислоту и телместеин, по сравнению с носителем, не содержащим указанных активных ингредиентов.

В испытании участвовали 218 чел. (мужчины (127) и женщины (91) в возрасте от 18 до 84 лет) с атопическим дерматитом (АД) в анамнезе с длительностью заболевания, варьирующей от 5 дней до 58 лет. Две трети пациентов (145 чел.) получали MAS063DP, одна треть пациентов (73 чел.) - носитель. Оценивали эффекты новой терапии на клинические проявления АД: площадь поражения экземой и показатель тяжести (EASI, Eczema Area and Severity Index), зуд, процент площади пораженной поверхности тела (BSA, Body Surface Area), общую клиническую эффективность препарата относительно контроля, необходимость срочной дополнительной лекарственной терапии.

Результаты испытания показали, что заболеваемость экземой при лечении препаратом MAS063DP (2,1%) была меньше чем в два раза заболеваемости экземой в группе пациентов, которых лечили носителем (5,5%). Статистический анализ подтвердил высокозначимые различия между 2 группами и при оценке других анализируемых параметров. Так, при применении препарата MAS063DP резко уменьшался зуд в пораженных участках кожи, оцениваемый по 100 мм визуальной аналоговой шкале зуда (VAS): с 70 мм до 12 мм (фиг.3); наблюдалось устойчивое снижение % площади пораженной поверхности тела (BSA) (фиг.1); площадь поражения экземой и показатель тяжести, оцениваемые по шкале EASI, также показали значительное улучшение в группе MAS063DP, тогда как в группе пациентов, которых лечили носителем, изменения фактически отсутствовали (фиг.2); общая оценка клинической реакции (эффективности препарата) показала, что количество пациентов в группе MAS063DP, у которых наблюдалось значительное улучшение или общее излечение, достигало 80% относительно 27% для группы пациентов, которых лечили носителем (фиг.4); только для 5,5% пациентов в группе пациентов, которых лечили препаратом MAS063DP, по сравнению с 39,7% в группе пациентов, которых лечили носителем, понадобилась срочная лекарственная терапия во время проводимого испытания, т.е. возникла необходимость в дополнительной кортикостероидной терапии. Последнее свидетельствует также о лучшей переносимости (толерантности) и безопасности препарата MAS063DP по сравнению с препаратами на основе кортикостероидов, стандартно используемыми для лечения дерматитов, которые имеют ограниченное применение вследствие известных, вызываемых ими различных побочных (в том числе системных) эффектов. Поэтому заявленная композиция может быть использована для лечения не только взрослых, но и педиатрических пациентов.

MAS063DP был статистически более эффективен при лечении атопического дерматита (экземы) и контактного дерматита по сравнению с носителем во всех временных точках в течение всего периода исследования.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительных состоянии кожи и слизистых оболочек, содержащая в качестве активных ингредиентов проантоцианидины, глицирретиновую кислоту и телместеин в смеси с подходящим носителем.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где проантоцианидины используют в форме комплексов с фосфолипидами.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где проантоцианидины используют дополнительно в комбинации с альфа-бисабололом.

4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где проантоцианидины используют дополнительно в комбинации с пироктоноламином.

5. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где проантоцианидины используют дополнительно в комбинации со смачивающими агентами и увлажняющими агентами.

6. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2 в форме крема, геля, лосьона, суспензии, спрея, мази или пены.

7. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где носитель включает сквален, жирные кислоты, эфиры жирных кислот, растительные масла, природные или синтетические триглицериды.

8. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где носитель включает сквален, масло карите, октилпальмитат и масло энотеры.

9. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, дополнительно содержащая токоферолы, аскорбиновую кислоту или их эфиры.

10. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, содержащая токоферола ацетат и аскорбилпальмитат или тетрапальмитат.

11. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, содержащая салициловую кислоту.

12. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, содержащая гиалуроновую кислоту.

13. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, дополнительно содержащая по меньшей мере одно соединение, выбранное из альфа-бисаболола, пидолата цинка, аллантоина, пироктоноламина.

14. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где следующие активные ингредиенты присутствуют в следующих концентрациях:

а) проантоцианидины в форме комплексов с фосфолипидами: от 0,01 до 1%;

б) глицирретиновая кислота от 0,1 до 5%;

в) телместеин от 0,01 до 1%.

15. Композиция по п.14, где глицирретиновая кислота присутствует в концентрациях в пределах от 1 до 2%.

16. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-15 в изготовлении лекарства для лечения воспалительных состояний кожи и слизистых оболочек.

17. Применение по п.16, где воспалительное состояние выбрано из атопического дерматита, аллергического контактного дерматита, себорейного дерматита, радиационного дерматита, ксероза, псориаза, атопии, и воспалительных состояний вагинальных, ректальных, буккальных и глазных слизистых оболочек.