РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

(54) ДВУХФАЗНЫЕ БИОАДГЕЗИОННЫЕ КОМПОЗИЦИИ, АБСОРБИРУЮЩИЕ ВОДУ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины. Описана биоадгезионная композиция, пригодная для медицинских средств, налагаемых на кожу или другие поверхности тела пациента, содержащая гидрофобную фазу и гидрофильную фазу, где гидрофобная фаза включает поперечно-сшитый бутилкаучук или бутилкаучук, поперечно-сшитый с полиизобутиленом, а гидрофильная фаза содержит смесь гидрофильного полимера и комплементарного олигомера, способного к поперечному сшиванию гидрофильного полимера, где гидрофильный полимер выбирают из группы, включающей поли(N-виниллактамы), поли(N-виниламиды), поли(N-алкилакриламиды), полиакриловую кислоту, полиметакриловую кислоту, поливиниловый спирт, поливиниламин, их сополимеры и смеси, комплементарный олигомер выбирают из группы, включающей многоатомные спирты, мономерные и олигомерные алкиленгликоли, полиалкиленгликоли, полиалкиленгликоли, имеющие на концах карбоксильные группы, полиалкиленгликоли, имеющие на концах аминогруппы, неполные эфиры многоатомных спиртов, алкандиолы и карбоновые дикислоты. Адгезив является нераздражающим, некомедогенным и несенсибилизирующим, а также прилипает к коже при незначительном давлении. 2 н. и 25 з.п. ф-лы, 2 табл., 10 ил.

Область техники

Данное изобретение в целом относится к адгезионным композициям и более конкретно относится к новым адгезионным композициям, состоящим из гидрофобной фазы и гидрофильной фазы. Композицию применяют в качестве биоадгезионной во множестве контекстов, включая применение в качестве системы доставки лекарственного средства, перевязочного материала для ран, валиков или подобных средств, налагаемых на кожу или другие поверхности тела пациента.

Уровень техники

Адгезивы, чувствительные к давлению (PSA), контактирующие с кожей или другими поверхностями тела пациента, хорошо известны и используются в течение многих лет для различных потребительских и медицинских нужд. Адгезивы, чувствительные к давлению, отличаются тем, что они обычно являются липкими и демонстрируют мгновенное прилипание при нанесении на субстрат. Для получения адгезивов, чувствительных к давлению, применяют множество полимеров, таких как, например, гомо- и сополимеры акриловых и метакриловых эфиров, системы на основе бутилкаучука, силиконы, уретаны, виниловые эфиры и амиды, олефиновые сополимерные материалы, природные или синтетические каучуки, и т.п. Все PSA являются эластомерами, т.е. они демонстрируют вязкоупругие свойства, типичные для каучуков.

Существующие примеры адгезивов, чувствительных к давлению, применяемых для прикрепления к коже системы доставки лекарственного средства, валиков или т.п., включают полисилоксаны (например, полидиметилсилоксаны, полидифенилсилоксаны и смеси силоксанов), полиизобутилены, полиакрилаты, сополимеры акриловой кислоты-акрилата (например, сополимеры акриловой кислоты с 2-этилгексилакрилатом или изооктилакрилатом) и липкие каучуки, такие как полиизобутен, полибутадиен, сополимеры полистирола-изопрена, сополимеры полистирола-бутадиена, и неопрен (полихлоропрен). Все PSA являются гидрофобными полимерами, и их общим недостатком является потеря свойств адгезии в отношении гидратированных субстратов.

"Биоадгезия" определяется как адгезия, чувствительная к давлению, по отношению к сильно гидратированным биологическим тканям, таким как слизистая. В противоположность обычным адгезивам, чувствительным к давлению, таким как каучуки, полисилоксаны и акрилаты, которые прилипают в основном к сухим субстратам, биоадгезивы (БА) демонстрируют хорошее прилипание к гидратированным биологическим субстратам. Для того чтобы полимер был биоадгезивом, вода должна оказывать на полимер пластифицирующий эффект, т.е. полимер должен быть гидрофильным. Например, ряд различных БА включают слабо поперечно-сшитые полиакриловые и полиметакриловые кислоты (ЕР 0371421), а также смеси гидрофильных производных целлюлозы (40-95%) с полиэтиленгликолем (ПЭГ) (патент США № 4713243).

Биоадгезивы становятся липкими, как только пространственно-сшитый полимер впитает достаточное количество воды. Когезионная прочность сильно разбухших гидрофильных полимеров обычно является низкой, и этим БА отличаются от PSA.

Попытки сочетания свойств PSA и БА описаны Biegajski et al., в патенте США № 5700478, в котором растворимые в воде мукоадгезивы, чувствительные к давлению, получают смешиванием 95-40% поливинилпирролидона (ПВП) с 0-50% гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ) и 11-60% глицерина. Другие примеры гидрофильных полимерных смесей, сочетающих свойства PSA и БА, включают сополимерные комплексы полиакриловой кислоты поливинилового спирта (ПАК-ПВС), полученные в результате образования водородных связей между мономерными звеньями комплементарных полимерных цепей, и пластифицированные ПЭГ-200, глицерином или полипропиленгликолем (ППГ), молекулярная масса 425 г/моль (заявка на немецкий патент № DE 4219368).

Идеальные параметры эффективности адгезионных композиций, предназначенных для применения на коже и/или слизистой человека, определяются сложными и противоречивыми техническими требованиями. Прежде всего адгезив должен подходить для долговременного контакта с кожей и быть проницаемым для любого активного агента и любых ускорителей проникновения или других носителей или добавок, которые присутствуют, и быть физически и химически совместимым с ними. Идеальный адгезив также должен быть нераздражающим, некомедогенным и несенсибилизирующим, а также прилипать к коже или слизистой в предполагаемом месте использования при незначительном давлении. Адгезив должен оставаться прилипшим к коже столько времени, сколько необходимо, и быть устойчивым к неумышленному удалению, а также легко удаляться, не повреждая кожу, и не оставлять следов (подходящая прочность клеевого соединения с кожей составляет от около 200 до 400 Н/м при проведении теста с отклеиванием под углом 180°). Кроме того, адгезионная композиция не должна быть чувствительна к воздействию влаги или повышенной влажности или повреждаться под их воздействием.

Что касается биоадгезивов, предпочтительными адгезионными композициями, хорошо прилипающими к влажным субстратам, являются гидрофильные композиции. Гидрофильные адгезивы также имеют другие преимущества, поскольку:

(1) гидрофильные адгезивы могут обеспечить более сильно прилипание по сравнению с гидрофобными адгезивами, так как поверхностная энергия гидрофильных адгезивов обычно выше и ближе к данному показателю биологических субстратов, таких как кожа и слизистые оболочки;

(2) гидрофильные адгезивы совместимы с широким спектром лекарственных средств, наполнителей и добавок;

(3) пластифицирующее действие воды, сорбируемой гидрофильными адгезивами из увлажненной кожи или слизистых, улучшает прилипание по сравнению с гидрофобными адгезивами;

(4) улучшенная растворимость лекарственных средств в гидрофильных адгезивах способствует контролю за кинетикой выделения лекарственного средства;

(5) с помощью гидрофильных адгезивов, основанных на гидрофильных полимерах, получают расширенную способность к контролю и манипулированию адгезионно-когезионным равновесием; и

(6) адгезионные свойства гидрофильных полимеров значительно менее зависят от молекулярной массы, чем адгезионные свойства гидрофобных полимеров в результате специфического внутримолекулярного и межмолекулярного взаимодействия в гидрофильных адгезивах.

Для повышения гидрофильности адгезионной композиции гидрофобные PSA "гидрофилизуют" введением нелипких гидрофильных полимеров и наполнителей в гидрофобный адгезив. Таким образом, полиизобутиленовый (ПИБ) PSA гидрофилизуют введением целлюлозы и производных целлюлозы (патент США № 4231369), поливинилового спирта (ПВС), пектина и желатина (патенты США №№ 4367732 и 4867748) и SiO2 (патент США № 5643187). Каучуковые адгезивы также модифицируют наполнением амфифильными поверхностно-активными веществами или обработкой полимера PSA плазма-кислородным разрядом. Акриловые PSA могут быть гидрофилизованы введением ПВП (патент США № 5645855). Гидрофилизация гидрофобных адгезивов, хотя и является в какой-то степени эффективной, имеет тенденцию приводить к частичной потере адгезии.

Следовательно, в данной области техники существует необходимость в улучшенных биоадгезионных композициях, которые сочетают свойства гидрофобных PSA со многими преимуществами гидрофильных адгезионных композиций. Также было бы идеально, если бы такие адгезионные композиции могли быть адаптированы для различных областей применения, например, для заживления и перевязки ран, для производства чрескожных и других систем доставки лекарственных средств, для получения содержащих лекарственное средство адгезионных препаративных форм для местных и чрескожных фармацевтических препаративных форм, для производства валиков, ослабляющих давление (которые могут содержать или не содержать лекарственное средство), в качестве проводящих адгезивов для присоединения электропроводящих устройств, таких как электроды, к коже и т.п.

Краткое описание изобретения

Основным объектом данного изобретения является новая адгезионная композиция, которая отвечает описанным выше требованиям данной области техники.

В одном варианте реализации изобретение представляет двухфазную адгезионную композицию, абсорбирующую воду, которая включает смесь гидрофобного, чувствительного к давлению адгезива с абсорбирующей воду гидрофильной композицией. Как таковая, композиция содержит гидрофобную фазу и гидрофильную фазу, где гидрофобная фаза включает гидрофобный полимер, например, поперечно-сшитый гидрофобный полимер, предпочтительно гидрофобный PSA, а гидрофильная фаза содержит смесь гидрофильного полимера с относительно высокой молекулярной массой и комплементарного олигомера с низкой молекулярной массой, способного к поперечному сшиванию с гидрофильным полимером через водородные связи, а также, необязательно, через ковалентные и/или ионные связи. Весовое соотношение гидрофильного полимера и комплементарного олигомера выбирают таким образом, чтобы оптимизировать адгезионную прочность, когезионную прочность и гидрофильность композиции. Композиция дополнительно может включать любое количество добавок, например активные агенты, наполнители, вещества для повышения клейкости и т.п.

В другом варианте реализации предлагается система доставки лекарственного средства, содержащая активный агент в адгезионной композиции, описанной выше, где указанная система имеет поверхность, контактирующую с телом, и внешнюю поверхность, где адгезионная композиция присутствует на поверхности, контактирующей с телом. Поверхность, контактирующая с телом, может полностью состоять из адгезионной композиции, или по периметру поверхности, контактирующей с телом, может быть нанесен другой контактирующий с кожей адгезив. Система доставки лекарственного средства может быть разработана для системной доставки активного агента, например, чрескожным или чресслизистым путем. Система также может быть разработана для местного введения локально активного агента.

В родственном варианте воплощения предлагается перевязочный материал для ран, содержащий субстрат для нанесения на область раны, где субстрат имеет поверхность, контактирующую с телом, и внешнюю поверхность, где адгезионная композиция присутствует на налагаемой на рану области, контактирующей с телом поверхности. Так же, как и в системах доставки лекарственных средств, контактирующая с телом поверхность может полностью состоять из адгезионной композиции, хотя предпочтительно, чтобы композиция была нанесена в центральной части контактирующей с телом поверхности, а по периметру поверхности, контактирующей с телом, был нанесен другой контактирующий с кожей адгезив. В данном варианте абсорбция воды, присутствующей в экссудате раны, позволяет перевязочному материалу постепенно утрачивать липкость.

Представленные здесь адгезионные композиции также применяются во множестве других областей, например в различных типах фармацевтических препаративных форм, валиках, ослабляющих давление (содержащих или нет лекарственные средства), бандажах, стомах, средствах для закрепления протезов, масках для лица, материалах, поглощающих звук, вибрацию или удар, и подобных. Композициям может быть также придана электропроводность введением в них электропроводного материала, и, таким образом, композиции могут быть использованы для присоединения электропроводящих устройств, таких как электроды (например, чрескожная электростимуляция нервов или электрод "TENS", электрохирургический обратный электрод, или электрод ЭКГ мониторинга), к конкретной поверхности тела.

Адгезионные композиции в соответствии с данным изобретением обеспечивают множество значительных преимуществ перед известными в уровне техники. В частности, композиции в соответствии с данным изобретением:

(1) могут быть получены таким образом, чтобы обладать значительной степенью набухания при контакте с водой, не теряя при этом адгезионных свойств;

(2) могут быть получены таким образом, чтобы иметь незначительную текучесть или вообще не иметь текучести в холодном состоянии во время использования;

(3) являются применимыми и универсальными биоадгезивами во множестве контекстов, включая перевязочный материал для ран, системы доставки активного агента для применения на поверхности тела, валики для ослабления давления и т.п.; и

(4) легко модифицируются во время их производства таким образом, чтобы оптимизировать такие свойства, как адгезионная прочность, когезионная прочность, абсорбция и набухание.

На фиг.1 представлена схема одного из вариантов перевязочного материала для ран, полученного с использованием адгезионной композиции в соответствии с данным изобретением, где перевязочный материал состоит из расположенного на внешней стороне поддерживающего слоя и прилегающего к телу контактирующего с кожей адгезионного слоя, нанесенного на предыдущий слой, где адгезионная композиция в соответствии с данным изобретением присутствует в виде пленки на внутренней поверхности контактирующей с телом поверхности контактирующего с кожей адгезионного слоя.

На фиг.2 представлена схема альтернативного варианта данного перевязочного материала для ран в соответствии с данным изобретением, который не включает отдельные поддерживающий и контактирующий с кожей адгезионные слои, в котором поддерживающий слой состоит из контактирующего с кожей адгезива, имеющего нелипкую внешнюю поверхность и слегка липкую прилегающую к телу поверхность, и где адгезионная композиция в соответствии с данным изобретением присутствует в виде пленки на внутренней области контактирующей с телом, по крайней мере, слегка липкой поверхности поддерживающего слоя.

На фиг.3 представлена схема другого варианта перевязочного материала для ран в соответствии с данным изобретением, где перевязочный материал имеет структуру, сходную со структурой, представленной на фиг.2, но включает контактирующий с кожей адгезив по периметру контактирующей с кожей поверхности. В данном случае контактирующая с кожей поверхность поддерживающего слоя не обязательно должна быть липкой.

На фиг.4 представлен вид снизу варианта, представленного на фиг.3, вдоль линии 4-4 указанного чертежа, который иллюстрирует концентрические области контактирующей с телом поверхности с нанесенным по периметру контактирующим с кожей адгезивом, окружающим внутреннюю область нелипкого или слегка липкого материала, который, в свою очередь, содержит адгезионную композицию в центральной области, которая является контактирующей с раной областью.

На фиг.5 представлен другой вариант перевязочного материала для ран, который представляет собой трехслойный ламинированный композит, содержащий внешний поддерживающий слой, внутренний адгезионный слой, чувствительный к давлению и контактирующий с телом слой, состоящий из адгезионной композиции в соответствии с данным изобретением, которые являются равнообъемными.

На фиг.6 представлен аналогичный вариант, в котором отсутствует внутренний адгезионный слой, чувствительный к давлению, и содержащий гидрогель слой является достаточно липким для того, чтобы непосредственно к нему прилипал поддерживающий слой. Опять-таки, поддерживающий слой и контактирующий с телом слой гидрогеля являются равнообъемными.

Фиг.7 показывает прочность на отрыв смесей ПИБ-БК, спрессованных между полиэтиленовым субстратом.

На фиг.8 представлено влияние концентрации отверждающего агента и температуры на реокинетику теплового поперечного сшивания гидрогеля ПВП-ПЭГ, как описано в примере 2.

На фиг.9 показана реокинетика отверждения смесей ПИБ-БК-Regalite с внедренным гидрогелем ПВП-ПЭГ, как описано в примере 2.

На фиг.10 показано влияние на адгезию смесей ПИБ с ПВП-ПЭГ и ГПЦ, как оценено в примере 3.

Подробное описание изобретения

I. Определения и номенклатура

Перед подробным описанием изобретения следует понять, что если не указано иначе, данное изобретение не ограничено определенными композициями, компонентами или способами получения, которые могут варьироваться. Также должно быть понятно, что терминология, используемая в данном описании, дана только для целей описания конкретных вариантов и не является ограничивающей. Необходимо отметить, что используемые в данном описании и формуле изобретения формы единственного числа включают множественные ссылки, если в контексте четко не указано иное. Таким образом, например, ссылка на "гидрофильный полимер" включает не только один гидрофильный полимер, но также комбинацию или смесь двух или более различных гидрофильных полимеров, ссылка на "пластификатор" включает комбинацию или смесь двух или более различных пластификаторов, равно как и единственный пластификатор, и ссылка на "гидрофобный адгезив, чувствительный к давлению" включает смесь двух или более таких адгезивов, а также единственный адгезив, и так далее.

В описании и формуле данного изобретения используют следующую терминологию в соответствии с определениями, данными ниже.

Определения "гидрофобные" или "гидрофильные" полимеры основаны на количестве водяного пара, абсорбируемого полимерами при относительной влажности 100%. Согласно данной классификации гидрофобные полимеры абсорбируют только до 1 мас.% воды при 100% относительной влажности ("ов"), в то время как умеренно гидрофильные полимеры абсорбируют от 1 до 10 мас.% воды, гидрофильные полимеры способны абсорбировать более 10 мас.% воды и гигроскопичные полимеры абсорбируют более 20 мас.% воды.

Термин "поперечно-сшитый" относится к композициям, содержащим внутримолекулярные и/или межмолекулярные поперечные связи, независимо от того, получены ли они ковалентным или нековалентным связыванием. "Нековалентное" связывание означает как водородное связывание, так и электростатическое (ионное) связывание.

Термин "полимер" включает линейные и разветвленные полимерные структуры, а также охватывает поперечно-сшитые полимеры, так же как и сополимеры (которые могут быть или могут не быть поперечно-сшитыми), таким образом, включая блок-сополимеры, чередующиеся сополимеры, статистические сополимеры и т.п. Соединения, обозначенные здесь как "олигомеры", представляют собой полимеры, имеющие молекулярную массу ниже около 1000 Да, предпочтительно ниже около 800 Да.

Термин "гидрогель" используют в его обычном смысле для ссылок на набухающие в воде полимерные матрицы, которые могут абсорбировать значительное количество воды с образованием эластичных гелей, где "матрицы" представляют собой трехмерные сетки макромолекул, связанные ковалентными или нековалентными поперечными связями. При помещении в водную среду сухие гидрогели набухают до объема, который ограничен степенью поперечного сшивания.

Термин "нерастворимый в воде" относится к соединению или композиции, растворимость которых в воде менее 5 мас.%, предпочтительно менее 3 мас.%, более предпочтительно менее 1 мас.% (измерено в воде при 20°С).

Термин "активный агент" в данном описании относится к химическому материалу или соединению, подходящему для введения человеку, который вызывает желательное благоприятное действие, например оказывает желательное фармакологическое действие. Термин включает, например, агенты, которые терапевтически эффективны, профилактически эффективны и косметически (и косметологически) эффективны. Также термин охватывает производные и аналоги таких специально упомянутых соединений или классов соединений, которые также оказывают желательный благоприятный эффект.

Под "чрескожной" доставкой лекарственных средств понимают нанесение лекарственного средства на поверхность кожи пациента таким образом, что лекарственное средство проникает через кожные покровы в кровеносную систему пациента. Если не указано иначе, термин "чрескожное" включает "чресслизистое" введение лекарственного средства, т.е. нанесение лекарственного средства на слизистую (например, подъязычную, внутриротовую, вагинальную, ректальную) поверхность пациента таким образом, чтобы лекарственное средство проникало через слизистую в кровеносную систему пациента.

Термин "местное введение" используют в обычном смысле для обозначения доставки активного агента на поверхность тела, такую как кожа или слизистая, в виде, например, местного введения лекарственного средства для профилактики или лечения различных кожных заболеваний, нанесения косметических и косметологических средств (включая увлажнители, маски, солнцезащитные средства и т.д.), и подобных. Местное введение в противоположность чрескожному введению обеспечивает местный, а не системный эффект.

Термин "поверхность тела" относится к любой поверхности, расположенной на теле человека или внутри отверстий на теле человека. Таким образом, "поверхность тела" включает, например, кожные или слизистые ткани, включая внутреннюю поверхность полостей тела, которые имеют слизистую оболочку. Если не указано иначе, термин "кожа" в данном описании включает слизистые ткани и наоборот.

Аналогично, когда в данном описании используется термин "чрескожный", в составе "чрескожное введение лекарственных средств" и "чрескожные системы доставки лекарственных средств", должно быть понятно, что если явно не указано обратное, также подразумеваются "чресслизистое" и "местное" введение и системы.

II. Адгезионные композиции

В первом варианте реализации предлагается адгезионая композиция, которая объединяет свойства гидрофобной PSA с преимуществами гидрофильной адгезионной композиции. Композиция состоит из гидрофобной фазы и гидрофильной фазы, где гидрофобная фаза включает, по крайней мере, один гидрофобный полимер, и гидрофильная фаза, диспергированная в ней или введенная другим образом, включает смесь гидрофильного полимера и комплементарного олигомера с низким молекулярным весом, способного к водородному связыванию с ним. Комплементарный олигомер с низким молекулярным весом также может служить для поперечного сшивания гидрофильного полимера через ионное и/или ковалентное связывание.

А. Гидрофобная фаза

Гидрофобная фаза состоит, по крайней мере, из одного гидрофобного полимера. Гидрофобный полимер обычно представляет собой гидрофобный адгезионный полимер, чувствительный к давлению, предпочтительно термоотверждающийся полимер. Предпочтительные гидрофобные полимеры PSA представляют собой поперечно-сшитые бутилкаучуки, где "бутилкаучук", как хорошо известно в данной области техники, является изопрен-изобутиленовым сополимером, обычно имеющим содержание изопрена в интервале от около 0,5 до 3 мас.%, или его вулканизированным или модифицированным вариантом, например галогенированным (бромированным или хлорированным) бутилкаучуком. В особенно предпочтительном варианте гидрофобный полимер PSA является бутилкаучуком, поперечно сшитым с полиизобутиленом. Другие подходящие гидрофобные полимеры включают, например, природные каучуковые адгезивы, полимеры винилового эфира, полисилоксаны, полиизопрен, бутадиенакрилонитриловый каучук, полихлоропрен, атактический полипропилен и этилен-пропилен-диеновые тройные сополимеры (также известные как "EPDM" или "EPDM каучук") (доступный как Trilene® 65 и Trilene® 67 от Uniroyal Chemical Co., Middlebury, CT). Другие подходящие гидрофобные PSA известны специалистам в данной области техники и/или описаны в соответствующих текстах и литературе. См., например, Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd Ed., Satas, Ed. (New York: Von Nostrand Reinhold, 1989). Особенно предпочтительными гидрофобными полимерами являются поперечно-сшитые бутилкаучуки, доступные в виде серии Kalar® от Elementis Specialities, Inc. (Hightstown, New Jersey), где наиболее предпочтительными являются Kalar® 5200, Kalar® 5215, Kalar® 5246 и Kalar® 5275.

Для большинства применений поперечно-сшитый гидрофобный полимер должен иметь такую достаточно высокую степень поперечного сшивания, чтобы композиция не имела холодной текучести при нанесении на поверхность, например поверхность тела, такую как кожа. Специалисту в данной области техники будет понятно, что степень поперечного сшивания соотносится с вязкостью по Муни как мерой устойчивости сырого или невулканизированного каучука к деформации при измерении на вискозиметре Муни. Более высокая вязкость по Муни указывает на более высокую степень поперечного сшивания. Вязкость по Муни для предпочтительных гидрофобных PSA для применения в соответствии с данным изобретением должна быть, по крайней мере, 20 сП при 25°С, и в основном должна быть от около 25 сП до 80 сП, предпочтительно от около 30 сП до 75 сП, при 25°С. Вязкость по Муни предпочтительных полимеров серии Kalar® следующая: Kalar® 5200, 40-45 сП; Kalar® 5215, 47-57 сП; Kalar® 5246, 30-40 сП; и Kalar® 5275, 70-75 сП (все при 25°С).

Молекулярная масса гидрофобных PSA не является критической, хотя молекулярная масса в общем должна быть менее 100000 Да. Количество полимера обычно, хотя не обязательно, составляет от около 5 до 15 мас.%, предпочтительно от около 7,5 до 12 мас.%, наиболее предпочтительно от около 7,5 до 10 мас.% от массы всей композиции после сушки.

Другие гидрофобные полимеры, которые могут быть использованы вместо или в дополнение к гидрофобным PSA, включают, но не ограничиваются ими, углеводородные полимеры, такие как полиэтилен, акрилатные полимеры и сополимеры, полиакриламиды, полиуретаны, пластифицированные этилен-винилацетатные сополимеры, полиизобутилены, полибутадиен и неопрен (полихлоропрен). Дополнительные гидрофобные полимеры, подходящие для введения в гидрофобную фазу, являются природными и синтетическими эластомерными полимерами, включающими, например, блок-сополимеры АВ, АВА и "мультиразветвленные" блок-сополимеры (АВ)х, где например, А является полимеризованным сегментом или "блоком", содержащим арил-замещенные виниловые мономеры, предпочтительно стирол, -метилстирол, винилтолуол и подобные, В является эластомерным, конъюгированным полибутадиеновым или полиизопреновым блоком, и x имеет значение 3 или более. Предпочтительными эластомерами являются полимеры на основе бутадиена и изопрена, особенно стирол-бутадиен-стироловый (СБС), стирол-бутадиеновый (СБ), стирол-изопрен-стироловый (СИС) и стирол-изопреновый (СИ) блок-сополимеры, где "С" означает полимеризованный сегмент или "блок" стироловых мономеров, "Б" означает полимеризованный сегмент или блок бутадиеновых мономеров, и "И" означает полимеризованный сегмент или блок изопреновых мономеров. Другие подходящие эластомеры включают радиальные блок-сополимеры, имеющие главную цепь СЭБС (где "Э" и "Б" соответственно являются полимеризованными блоками этилена и бутилена) и ответвления И и/или СИ. Также могут быть использованы природный каучук (полиизопрен) и синтетический полиизопрен.

Коммерчески доступные гидрофобные эластомеры включают линейные блок-сополимеры СИС и/или СИ, такие как Quintac® 3433 и Quintac® 3421, доступные от Nippon Zeon Company, Ltd. (офис продаж в США - Louisville, Ky.); Vector® DPX 559, Vector® 4111 и Vector® 4113, доступные от Dexco, партнера Exxon Chemical Co. (Houston, Tex.) и Dow Chemical Co. (Midland Mich.); и каучуки Kraton®, такие как Kraton 604x, Kraton D-1107, Kraton D-1117 и Kraton D-1113, доступные от Shell Chemical Co. (Houston, Tex.). Kraton D-1107 является преимущественно СИС эластомером, содержащим около 15 мас.% СИ блоков. Kraton D-1320x является примером коммерчески доступного мультиразветвленного блок-сополимера (СИ)xИy, в котором некоторые из ответвлений являются полиизопреновыми блоками. Коммерчески доступные эластомеры на основе бутадиена включают каучуки СБС и/или СБ, такие как Kraton D-1101, D-1102 и D-1118X от Shell Chemical Co.; Solprene® 1205, СБ блок-сополимер, доступный от Housemex, Inc. (Houston, Tex.); и Kraton TKG-101 (иногда называемый "Tacky G") - радиальный блок-сополимер, имеющий основную цепь СЭБС (Э=этиленовый блок; Б=бутиленовый блок) и ответвления И и/или СИ.

В особенно предпочтительном варианте, гидрофобная фаза состоит из бутилкаучука, т.е. изопрен-изобутиленового сополимера, обычно имеющего содержание изопрена от около 0,5 до 3 мас.%, поперечно сшитого с полиизобутиленом. Поперечное сшивание может быть осуществлено с помощью методов отверждения, известных специалистам в данной области техники и/или описанных в соответствующих текстах и литературе, например, используя излучение, химическое поперечное сшивание и/или нагревание. Однако предпочтительный способ включает смешивание полиизобутилена и бутилкаучука при температуре в интервале от около 80°С до около 140°С с последующим отверждением при нагревании при более высокой температуре, обычно в интервале от около 150°С до около 170°С, в присутствии подходящего отверждающего агента и органической перекиси или оксида цинка в сочетании со стеаратом цинка или стеариновой кислотой. Предпочтительно реакцию проводят в присутствии органической перекиси. Подходящие органические перекиси обычно выбирают из: перекисей диалкила, таких как перекись трет-бутила и 2,2-бис(трет-бутилперокси)пропан; перекисей диацила, таких как перекись бензоила и перекись ацетила; сложных перэфиров, таких как трет-бутилпербензоат и трет-бутилпер-2-этилгексаноат; пероксидикарбонатов, таких как дицетилпероксидикарбонат и дициклогексилпероксидикарбонат; перекисей кетона, таких как перекись циклогексанона и перекись метилэтилкетона; и гидроперекисей, таких как гидроперекись кумола и гидроперекись трет-бутила. Отверждающие агенты для данного способа представляют собой соединения, известные в данной области техники как вулканизирующие агенты для бутилкаучуков, и включают, не ограничиваясь ими, алкилфенол - формальдегидные смолы, соли дикатехинбората (например, Permalux®, ди-орто-толилгуанидиновая соль дикатехинбората), (м-фениленбисмалеимид, 2,4,6-тримеркапто-5-триазин), диэтилдитиокарбамат цинка и другие дитиокарбаматы, сульфиды тиурама (например, Tetrone® А - гексасульфид дипентаметилентиурама; и "TMTDS" - дисульфид тетраметилтиурама) предпочтительно в сочетании с серой, алкилированными дисульфидами фенола и дифениленфенилендиамином (ДФФД).

Предпочтительно отверждающие агенты для указанного выше способа включает алкилфенол - формальдегидные поликонденсационные смолы. Такие смолы могут быть галогенированы, в этом случае концевые метилольные группы смолы галогенируются и на каждом конце присутствует такая группа, как галогенметил (например, бромметил или хлорметил). Такие смолы являются идеальными отверждающими агентами, поскольку реакция отверждения не сопровождается образованием каких-либо летучих органических соединений. Такие смолы имеют молекулярную структуру

где n обычно является целым числом от 0 до 10 включительно, Х является гидроксилом или галогеном (обычно бромом или хлором), R является алкильной группой, обычно имеющей от 1 до 10 атомов углерода, и L является низшей алкиленовой или низшей оксиалкиленовой связующей группой, предпочтительно, -СН2- или -СН2-О-СН2-. Соединения с оксиметильной группой на концах, где Х является гидроксилом, коммерчески доступным как, например, TACKIROL 201 (товарное наименование, продукт Taoka Chemical Co., Ltd.) и HITANOL 2501 (торговое наименование, продукт Hitachi Chemical Co., Ltd.), а аналог с дибромметилом доступен как SP1055 от Schenectady Chemical Company.

В. Гидрофильная фаза

Гидрофильная фаза включает смесь гидрофильного полимера и комплементарного олигомера, способного к поперечному сшиванию гидрофильного полимера через водородные связи, ионные связи и/или ковалентные связи. Подходящие гидрофильные полимеры включают повторяющиеся звенья, полученные из N-виниллактамового мономера, карбоксивинилового мономера, мономера винилового эфира, сложного эфира карбоксивинилового мономера, виниламидного мономера и/или гидроксивинилового мономера. Такие полимеры включают, в качестве примера, поли(N-виниллактамы), поли(N-винилакриламиды), поли(N-алкилакриламиды), замещенные и незамещенные полимеры акриловой и метакриловой кислоты, поливиниловый спирт (ПВС), поливиниламин, их сополимеры и сополимеры с другими типами гидрофильных мономеров (например, винилацетатом).

Поли(N-виниллактамы), используемые здесь, предпочтительно являются не поперечно-сшитыми гомополимерами или сополимерами N-виниллактамовых мономерных звеньев, где N-виниллактамовые мономерные звенья представляют основную часть мономерных звеньев поли(N-виниллактамового) сополимера. Предпочтительно поли(N-виниллактамы) для использования в соответствии с данным изобретением получают полимеризацией одного или нескольких следующих N-виниллактамовых мономеров: N-винил-2-пирролидон; N-винил-2-валеролактам; и N-винил-2-капролактам. Неограничивающие примеры не-N-виниллактамовых сополимеров с N-виниллактамовыми мономерными звеньями включают N,N-диметилакриламид, акриловую кислоту, метакриловую кислоту, гидроксиэтилметакрилат, акриламид, 2-акриламидо-2-метил-1-пропансульфокислоту или ее соль и винилацетат.

Поли(N-алкилакриламиды) включают, в качестве примеров, поли(метакриламид) и поли(N-изопропилакриламид) (PNIPAM).

Полимеры карбоксивиниловых мономеров обычно получают из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, кротоновой кислоты, изокротоновой кислоты, итаконовой кислоты и ангидрида, 1,2-дикарбоновой кислоты, такой как малеиновая кислота или фумаровая кислота, малеинового ангидрида или их смесей, где предпочтительные гидрофильные полимеры этого класса включают полиакриловую кислоту и полиметакриловую кислоту, наиболее предпочтительно полиакриловую кислоту.

Предпочтительные гидрофильные полимеры включают следующие: поли(N-виниллактамы), особенно поливинилпирролидон (ПВП) и поли(N-винилкапролактам) (ПВКап); поли(N-винилацетамиды), особенно полиацетамид как таковой; полимеры карбоксивиниловых мономеров, особенно, полиакриловую кислоту и полиметакриловую кислоту; и их сополимеры и смеси. ПВП и ПВКап являются особенно предпочтительными.

Молекулярная масса гидрофильного полимера не является критической; однако среднечисленная молекулярная масса гидрофильного полимера обычно составляет от приблизительно 20000 до 2000000, более предпочтительно, от приблизительно 200000 до 1000000.

Олигомер является комплементарным по отношению к гидрофильным полимерам в том, что он способен на водородное связывание с ними. Предпочтительно комплементарный олигомер имеет на концах гидроксильные группы, амино- или карбоксильные группы. Олигомер обычно имеет температуру стеклования Тg в интервале от -100°С до около -30°С и температуру плавления Тm ниже около 20°С. Олигомер также может быть аморфным. Различие между значением Тg гидрофильного полимера и олигомера предпочтительно составляет более 50°С, более предпочтительно более 100°С и наиболее предпочтительно от около 150°С до около 300°С. Гидрофильный полимер и комплементарный олигомер должны быть совместимы, т.е. способны образовывать гомогенную смесь, которая имеет единую Тg, среднюю между этими показателями для несмешанных соединений. Обычно олигомер имеет молекулярную массу в интервале от около 45 до около 800, предпочтительно от около 45 до около 600. Примеры подходящих олигомеров включают, но не ограничены ими, многоатомные спирты с низкой молекулярной массой (например, глицерин), олигоалкиленгликоли, такие как этиленгликоль и пропиленгликоль, эфироспирты, т.е. неполные простые эфиры многоатомных спиртов (например, простые эфиры гликоля), алкандиолы от бутандиола до октандиола, включая производные полиалкиленгликолей с карбоксильными и аминными концевыми группами. Предпочтительными являются полиалкиленгликоли, необязательно имеющие на концах карбоксил, и оптимальным комплементарным олигомером является полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу в интервале от 300 до 600.

Гидрофильный полимер и комплементарный олигомер должны быть смешиваемыми друг с другом и иметь несравнимые длины цепей (как можно заключить из вышесказанного). Соотношение средневесовой молекулярной массы гидрофильного полимера и олигомера должно быть от около 200 до около 200000, предпочтительно от около 1250 до 20000. Также, полимер и олигомер должны содержать комплементарные функциональные группы, способные к водородному связыванию, ионному связыванию или ковалентному связыванию друг с другом. В идеале комплементарные функциональные группы полимера расположены по всей полимерной структуре, в то время как функциональные группы олигомера предпочтительно расположены на двух концах линейной молекулы и не присутствуют в основной цепи. Образование водородных связей или ионных связей между двумя функциональными концевыми группами олигомера и соответствующими функциональными группами, содержащимися в основной цепи гидрофильного полимера, дает нековалентно связанную надмолекулярную сетку.

Как описано в одновременно рассматриваемой заявке № 09/900697 "Получение гидрофильных адгезивов, чувствительных к давлению, имеющих оптимизированные адгезионные свойства", поданной 6 июля 2001 (опубликована как публикация патента США № 2002/0037977 28 марта 2002), соотношение гидрофильного полимера и комплементарного олигомера в указанных выше смесях влияет на адгезионную прочность и когезионную прочность. Как описано в указанной выше заявке на патент, комплементарный олигомер снижает температуру стеклования смеси гидрофильного полимера/комплементарного олигомера в большей степени, чем предсказывается уравнением Фокса, которое дано как уравнение (1)

где Tg predicted означает предполагаемую температуру стеклования смеси гидрофильного полимера/комплементарного олигомера, Wpol означает массовую часть гидрофильного полимера в смеси, Wpl означает массовую часть комплементарного олигомера в смеси, Tg pol означает температуру стеклования гидрофильного полимера и Tg pl означает температуру стеклования комплементарного олигомера. Как описано в указанной заявке на патент, адгезионная композиция, имеющая оптимизированную адгезионную и когезионную прочность, может быть получена из гидрофильного полимера и комплементарного олигомера отбором компонентов и их относительных количеств с получением заданного отклонения от Tg predicted. В целом для максимизации адгезии заданное отклонение от Tg predicted должно быть максимально отрицательным отклонением, в то время как для минимизации адгезии любое отрицательное отклонение от Tg predicted должно быть минимизировано. Оптимально, комплементарный олигомер составляет приблизительно 25-75 мас.%, предпочтительно от около 30 до около 60 мас.% смеси гидрофильного полимера/комплементарного олигомера, и соответственно гидрофильный полимер составляет приблизительно 75-25 мас.%, предпочтительно от около 70 до около 40 мас.% смеси гидрофильного полимера/олигомера.

Другим основным показателем поведения чувствительного к давлению адгезива, для полимеров является СpТg продукта, где Ср означает изменение теплоемкости в точке перехода полимера от застеклованного состояния до вязкоупругого состояния. Данная характеристика продукта представляет собой меру количества тепла, которое должно быть израсходовано для достижения перехода полимера из застеклованного состояния в вязкоупругое состояние и для придания поступательной подвижности полимерным сегментам. Как только гидрофильный полимер, например поливинилпирролидон, смешивают с комплементарным олигомером, например, ПЭГ-400, СрТg продукта снижается, проходя через минимум, который соответствует максимальной адгезии. СрТg продукта является показателем, который отделяет PSA от неадгезионных полимеров (Таблица 1). Значения СрТg, которые связаны с адгезионными смесями ПВП-ПЭГ и гидрофобными PSA (ПДМС, ПИБ и природный каучук), в основном сгруппированы в узком интервале от 45,0 до 92,0 Дж/г, преимущественно 65-80 Дж/г. Неадгезионные полимеры имеют более высокие значения СрТg.

Таблица 1 Характеристики стеклования характерных полимеров
Полимер	Тg, К	Cр, Дж/гК	СрТg, Дж/г
Полидиметилсилоксан	150	0,30	45,0
Полиизобутилен	200	0,40	79,6
Природный каучук	200	0,46	92,0
Полиэтилен	237	0,39	92,5
ПЭГ-400	200	0,51	101,4
Бисфенолполикарбонат	415	0,25	103,9
Полиметилметакрилат	385	0,29	112,8
Поли(N-винилпирролидон)	449	0,27	121,2
Полипропилен	253	0,55	139,2
Полистирол	375	0,38	141,0
Поливинилацетат	305	0,50	153,4
Полиэтилентерефталат	340	0,49	165,7
Поливинилхлорид	355	0,63	229,9

Значение СрТg показывает тонкое равновесие между свободным объемом и энергией когезионного взаимодействия у полимеров (Feldstein et al., (1999), Polym. Mater Sci. Eng. 81:467-468). В целом для получения адгезии увеличенный свободный объем должен быть уравновешен высокой энергией притягивающего взаимодействия. Увеличенный свободный объем дает высокую подвижность молекул и текучесть PSA-полимера по типу жидкости, в то время как значительная энергия когезионного взаимодействия дает когезионную прочность и каучукоподобную стойкость к текучести.

Для определения применений, особенно если желательна высокая когезионная прочность (например, для валиков, ослабляющих давление), гидрофильный полимер и, необязательно, комплементарный олигомер, должны быть ковалентно поперечно-сшитыми. Гидрофильный полимер может быть ковалентно поперечно-сшитым, либо внутримолекулярно, либо межмолекулярно, и/или гидрофильный полимер и комплементарный олигомер могут быть ковалентно поперечно-сшитыми. В первом случае нет ковалентных связей, в то время как в последнем случае существуют ковалентные поперечные связи, соединяющие гидрофильный полимер и комплементарный олигомер. Гидрофильный полимер или гидрофильный полимер и комплементарный олигомер могут быть ковалентно поперечно-сшитыми с помощью нагревания, излучения или агента химического отверждения (поперечно-сшивающего). Степень поперечного сшивания должна быть достаточной для того, чтобы избежать или, по крайней мере, минимизировать холодную текучесть под давлением.

В поперечно-сшитых ковалентными связями системах "гидрофильный полимер/комплементарный олигомер" олигомер должен иметь на каждом конце группу, способную вступать в реакцию с функциональной группой гидрофильного полимера. Такие реакционноспособные группы включают, например, гидроксильные группы, аминогруппы и карбоксильные группы. Такие олигомеры, имеющие две функциональные группы, могут быть доступны коммерчески или легко синтезированы с помощью методов, известных специалистам в данной области техники и/или описанных в соответствующих текстах и литературе.

Для поперечного сшивания при нагревании используют инициатор свободнорадикальной полимеризации, который может быть любым известным инициатором, образующим свободные радикалы, обычно используемые для виниловой полимеризации. Было обнаружено, что введение отверждающего агента акрилатного типа, обычно применяемое для фотохимического отверждения, благоприятно также для поперечного сшивания при нагревании смеси гидрофильного полимера/комплементарного олигомера. Такие агенты включают, например, 1,4-бутилендиметакрилат или -акрилат; этилендиметакрилат или -акрилат; триметилолпропанди- или триакрилат; глицерилдиакрилат или -метакрилат; глицерилтриакрилат или -метакрилат; глицидилакрилат или метакрилат; пентаэритриттриакрилат или триметакрилат; диаллилфталат; 2,2-бис(4-метакрилоксифенил)пропан; диаллиладипат; ди(2-акрилоксиэтиловый) эфир; дипентаэритрит-моногидроксипентаакрилат; неопентилгликольдиакрилат или диметакрилат; полипропиленгликольдиакрилат или диметакрилат; и 1,3,5-три-(2-метакрилоксиэтил)-s-триазин; и гексаметилендиакрилат или диметилакрилат.

Предпочтительные инициаторы для поперечного сшивания при нагревании включают органические перекиси и азосоединения, обычно используемые в количестве от около 0,01 до 15 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 10 мас.%, более предпочтительно от около 0,1 до около 5 мас.%, и наиболее предпочтительно от около 0,5 до около 4 мас.% от полимеризуемого материала. Подходящие органические перекиси включают те, которые описаны выше как агенты, применяемые для отверждения бутилкаучуков, например, перекиси диалкила, такие как перекись трет-бутила и 2,2-бис(трет-бутилперокси)пропан, перекиси диацила, такие как перекись бензоила и перекись ацетила, перэфиры, такие как трет-бутилпербензоат и трет-бутил-пер-2-этилгексаноат, пероксидикарбонаты, такие как дицетилпероксидикарбонат и дициклогексилпероксидикарбонат, перекиси кетона, такие как перекись циклогексанона и перекись метилэтилкетона, и гидроперекиси, такие как гидроперекись кумола и гидроперекись трет-бутила. Подходящие азосоединения включают азо-бис(изобутиронитрил) и азо-бис(2,4-диметилвалеронитрил). Температура поперечного сшивания при нагревании зависит от применяемых компонентов и может быть легко определена специалистом в данной области техники, но обычно варьируется от около 80°С до около 200°С.

Поперечное сшивание также может проводиться с помощью облучения, обычно в присутствии фотоинициатора. Облучение может быть ультрафиолетовым, альфа-, бета-, гамма-, электронным пучком, рентгеновским, предпочтительным является ультрафиолетовое излучение. Применяемые фотосенсибилизаторы представляют собой триплетные сенсибилизаторы типа "отщепления водорода" и включают бензофенон и замещенный бензофенон и ацетофеноны, такие как бензилдиметилкеталь, 4-акрилоксибензофенон (АБФ), 1-гидроксициклогексилфенилкетон, 2,2-диэтоксиацетофенон и 2,2-диметокси-2-фенилацетофенон, замещенные альфа-кетолы, такие как 2-метил-2-гидроксипропиофенон, простые эфиры бензоина, такие как метиловый эфир бензоина и изопропиловый эфир бензоина, простые эфиры замещенного бензоина, такие как метиловый эфир анизоина, ароматические сульфонилхлориды, такие как 2-нафталинсульфонилхлорид, фотоактивные оксимы, такие как 1-фенил-1,2-пропандион-2-(О-этоксикарбонил)оксим, тиоксантоны, включая алкил- и галоген-замещенные тиоксантоны, такие как 2-изопропилтиоксантон, 2-хлортиоксантон, 2,4-диметилтиоксанон, 2,4-дихлортиоксанон и 2,4-диэтилтиоксанон, и оксиды ацилфосфина. Другие поперечно-сшитые агенты, подходящие для проведения фотоотверждения включают, но не ограничиваются ими, 1,4-бутилендиметакрилат или -акрилат; этилендиметакрилат или -акрилат; триметилолпропанди- или триакрилат; глицерилдиакрилат или -метакрилат; глицерилтриакрилат или -метакрилат; глицидилакрилат или метакрилат; пентаэритриттриакрилат или триметакрилат; диаллилфталат; 2,2-бис(4-метакрилоксифенил)-пропан; диаллиладипат; ди(2-акрилоксиэтиловый) эфир; дипентаэритрит моногидроксипентаакрилат; неопентилгликоль-диакрилат или диметакрилат; полипропиленгликольдиакрилат или диметакрилат; и 1,3,5-три-(2-метакрилоксиэтил)-s-триазин; и гексаметилендиакрилат или диметакрилат. Предпочтительно применяют облучение с длиной волны от 200 до 800 нм, предпочтительно от 200 до 500 нм, и ультрафиолетовое облучение с низкой интенсивностью, достаточное для того, чтобы стимулировать поперечное сшивание в большинстве случаев. Однако при применении фотосенсибилизаторов типа отщепления водорода для достижения достаточного поперечного сшивания может быть необходимо УФ-облучение с более высокой интенсивностью. Такое излучение может проводиться аппаратом с ртутной лампой, таким как выпускаемые от PPG, Fusion, Xenon и др. Поперечное сшивание также может быть стимулировано облучением гамма-лучами или пучком электронов. Подходящие параметры облучения, например, тип и доза облучения, применяемые для достижения поперечного сшивания, будут ясны специалистам в данной области техники.

Подходящие агенты химического отверждения, также называемые "промоторами" химического поперечного сшивания, включают, не ограничиваясь ими, полимеркаптаны, такие как 2,2-димеркаптодиэтиловый эфир, дипентаэритрит-гекса(3-меркаптопропионат), этиленбис(3-меркаптоацетат), пентаэритрит-тетра(3-меркаптопропионат), пентаэритрит-тетратиогликолят, полиэтиленгликоль димеркаптоацетат, полиэтиленгликоль ди(3-меркаптопропианат), триметилолэтан-три(3-меркаптопропианат), триметилолэтан тритиогликолят, триметилолпропан-три(3-меркаптопропионат), триметилолпропан-тритиогликолят, дитиоэтан, ди- или тритиопропан и 1,6-гександитиол. Промотор поперечного сшивания добавляют к несшитому гидрофильному полимеру для стимулирования его ковалентного поперечного сшивания, или к смеси несшитого гидрофильного полимера и комплементарного олигомера, для осуществления поперечного сшивания между двумя компонентами.

Гидрофильный полимер также может быть поперечно сшит еще до смешивания с комплементарным олигомером. В таком случае может быть предпочтительным синтез полимера в поперечно-сшитой форме смешиванием мономерного предшественника полимера с многофункциональным сомономером и сополимеризацией. Примеры мономерных предшественников и соответствующих полимерных продуктов включают: предшественники N-виниламида для поли(N-виниламида); N-алкилакриламиды для поли(N-алкилакриламида); акриловая кислота для полиакриловой кислоты; метакриловая кислота для полиметакриловой кислоты; акрилонитрил для продукта поли(акрилонитрила); и N-винилпирролидон (NВП) для продукта поли(винилпирролидона) (ПВП). Полимеризация может проводиться в массе, в суспензии, в растворе или в эмульсии. Полимеризация в растворе предпочтительна, и особенно предпочтительны полярные органические растворители, такие как этилацетат и низшие алканолы (например, этанол, изопропиловый спирт и т.д.). Для получения гидрофильных виниловых полимеров синтез обычно проводят посредством свободнорадикальной полимеризации в присутствии инициатора свободных радикалов, как описано выше. Многофункциональный сомономер включает, например, бисакриламид, акриловые и метакриловые сложные эфиры диолов, такие как бутандиол и гексадиол (предпочтителен диакрилат 1,6-гександиола), другие акрилаты, такие как пентаэритрит-тетраакрилат, и 1,2-этиленгликольдиакрилат, и 1,12-додекандиолдиакрилат. Другие полезные многофункциональные поперечно-сшитые мономеры включают олигомерные и полимерные многофункциональные (мет)акрилаты, например, поли(этиленоксид) диакрилат или поли(этиленоксид) диметакрилат; поливиниловые поперечно-сшивающие агенты, такие как замещенный и незамещенный дивинилбензол; и дифункциональные акрилаты уретана, такие как EBECRYL® 270 и EBERCRYL® 230 (акрилированные уретаны со средневесовой молекулярной массой 1500 и 5000, соответственно оба от UCB of Smyrna, Ga.), и их комбинации. Если применяется агент химического поперечного сшивания, его количество предпочтительно таково, чтобы весовое соотношение поперечно-сшивающего агента и гидрофильного полимера составляло от около 1:100 до 1:5. Для достижения более высокой плотности поперечного сшивания, при желании, химическое поперечное сшивание объединяют с отверждением облучением.

Композиции являются самоклеящимися и обычно не требуют добавления веществ для повышения клейкости. Однако при желании вещества для повышения клейкости также могут быть включены. Подходящие вещества для повышения клейкости представляют собой смолы с относительно низкой молекулярной массой (средневесовая молекулярная масса обычно менее около 50000), имеющие очень высокую температуру стеклования. Смолы для повышения клейкости включают, например, производные канифоли, терпеновые смолы и синтетические и природные кумароноинденовые смолы. Если в композиции в соответствии с данным изобретением введены вещества для повышения клейкости, предпочтительные смолы для повышения клейкости обычно выбирают из группы неполярных смол для повышения клейкости, таких как Regalrez® 1085 (гидрированная углеводородная смола) и смол Regalite®, таких как Regalite® 1900, от Hercules, Escorez 1304 (также углеводородные смолы) и Escorez® 1102 от Exxon Chemicals Company, Wingtack® 95 (синтетическая политерпеновая смола), или Wingtack® 85, от Goodyear Tire and Rubber. Смолы составляют приблизительно от 5 до около 15 мас.%, предпочтительно от 7,5 до 12 мас.%, и предпочтительно от 7,5 до 10 мас.% по отношению к массе сухой адгезионной композиции.

Другие компоненты, которые могут быть преимущественно введены в состав адгезионных композиций в соответствии с данным изобретением, представляют собой, подобно смесям гидрофильного полимера/комплементарного олигомера, абсорбирующие воду материалы. Такие компоненты включают целлюлозные полимеры, например сложные эфиры целлюлозы и их аналоги, где предпочтительными являются натрий карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) и гидроксипропилцеллюлоза, и наиболее предпочтительна натрий-КМЦ. Также могут быть использованы природные гидрофильные сорбенты, например, коллагены и гликозаминогликаны.

Введение антиоксиданта не обязательно, но предпочтительно. Антиокислитель служит для улучшения стойкости композиции к окислению. Тепло, свет, примеси и другие факторы могут привести к окислению композиции. Таким образом, в идеале антиоксиданты должны предохранять от окисления, вызванного светом, химического окисления и теплового окисления с разложением во время обработки и/или хранения. Разложение под действием окисления, как понятно специалистам в данной области техники, включает образование пероксирадикалов, которые, в свою очередь, взаимодействуют с органическими материалами с образованием гидроперекисей. Первичные антиоксиданты являются поглотителями свободных пероксирадикалов, а вторичные антиоксиданты вызывают разложение гидроперекисей, таким образом, защищая материал от разрушения перекисями. Большинство первичных антиокислителей являются пространственно затрудненными фенолами, и предпочтительными такими соединениями для применения в соответствии с данным изобретением являются тетракис[метилен(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксигидроциннамат)]метан (например, Irganox® 1010 от Ciba-Geigy Corp., Hawthorne, NY) и 1,3,5-триметил-2,4,6-трис[3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси-бензил]бензол (например, Ethanox® 330 от Ethyl Corp.). Особенно предпочтительным вторичным антиокислителем, который можно заменить или дополнить первичный антиокислитель, является трис(2,4-ди-трет-бутилфенил)фосфит (например, Irgafos® 168 от Ciba-Geigy Corp.). Также могут быть использованы другие антиоксиданты, включая, но не ограничиваясь ими, многофункциональные антиоксиданты. Многофункциональные антиоксиданты являются одновременно и первичными, и вторичными антиоксидантами. Irganox® 1520D, производства Ciba-Geigy, является одним из примеров многофункционального антиоксиданта. Антиоксиданты на основе витамина Е, такие как продаются Ciba-Geigy под названием Irganox® Е17, также могут быть использованы в адгезионных композициях в соответствии с данным изобретением. Другие подходящие антиоксиданты включают, но не ограниваются ими, аскорбиновую кислоту, аскорбиновый пальмитат, токоферолацетат, пропилгаллат, бутилгидроксианизол (БГА), бутилированный гидрокситолуол (БГТ), бис(1,2,2,6,6-пентаметил-4-пиперидинил)-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)бутилпропандиоат (доступен как Tinuvin® 144 от Ciba-Geigy Corp.) или комбинация октадецил 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксигидроциннамата (также известного как октадецил 3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)пропионат) (доступен как Naugard® 76 от Uniroyal Chemical Co., Middlebury, CT) и бис(1,2,2,6,6-пентаметил-4-пиперидинилсебацата) (доступен как Tinuvin® 765 от Ciba-Geigy Corp.). Предпочтительно, антиокислитель присутствует в количестве до 2 мас.% по отношению к массе адгезионной композиции; обычно количество антиоксиданта составляет от около 0,05 до 1,5 мас.%.

Однако в адгезионную композицию в соответствии с данным изобретением могут быть введены другие добавки, если только они не оказывают какого-либо неблагоприятного действия на композицию. Адгезионная композиция также может включать обычные добавки, такие как наполнители, регуляторы степени полимеризации для контроля молекулярной массы (например, четырехбромистый углерод, меркаптаны или спирты), консерванты, регуляторы рН, пластификаторы, загустители, пигменты, красители, светоотражающие частицы, стабилизаторы, добавки, повышающие ударную прочность, фармацевтические агенты и ускорители проникновения.

Абсорбирующие наполнители могут быть введены для контроля степени гидратации при нахождении адгезива на коже и других поверхностях тела. Такие наполнители могут включать микрокристаллическую целлюлозу, тальк, лактозу, каолин, маннит, коллоидную двуокись кремния, окись алюминия, оксид цинка, оксид титана, силикат магния, алюмосиликат магния, гидрофобный крахмал, сульфат кальция, стеарат кальция, фосфат кальция, дигидрат фосфата кальция, тканые и нетканые бумажные и хлопковые материалы. Другие подходящие наполнители являются инертными, т.е. практически неабсорбирующими, и включают, например, полиэтилены, полипропилены, полиуретан полиэфир амидные сополимеры, полиэфиры и сополимеры полиэфиров, нейлон и вискозное волокно. Предпочтительным наполнителем является коллоидная двуокись кремния, например, Cab-O-Sil® (Cabot Corporation, Boston, MA).

Консерванты включают, в качестве примера, п-хлор-м-крезол, фенилэтиловый спирт, феноксиэтиловый спирт, хлорбутанол, метиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты, пропиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты, хлорид бензалкония, хлорид цетилпиридиния, диацетат или глюконат хлоргексидина, этанол и пропиленгликоль.

Соединения, применяемые в качестве регуляторов рН, включают, но не ограничены ими, глицериновые буферы, цитратные буферы, боратные буферы, фосфатные буферы или буферы лимонная кислота-фосфат, они также могут быть введены для того, чтобы рН адгезионной композиции соответствовал рН поверхности тела пациента.

Подходящие пластификаторы включают сложные эфиры лимонной кислоты, такие как триэтилцитрат или ацетилтриэтилцитрат, сложные эфиры винной кислоты, такие как дибутилтартрат, сложные эфиры глицерина, такие как диацетат глицерина и триацетат глицерина; сложные эфиры фталевой кислоты, такие как дибутилфталат и диэтилфталат; и/или гидрофильные поверхностно-активные вещества, предпочтительно гидрофильные неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как, например, частичные сложные эфиры жирных кислот сахаров, сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля, сложные эфиры жирных спиртов и полиэтиленгликоля и сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоль-сорбитана.

Предпочтительные загустители представляют собой природные соединения или их производные, и включают, в качестве примера: коллаген; галактоманнаны; крахмалы; производные и гидролизаты крахмалов; производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза; коллоидные кремниевые кислоты; и сахара, такие как лактоза, сахароза, фруктоза и глюкоза. Также могут быть использованы синтетические загустители, такие как поливиниловый спирт, сополимеры винилпирролидона-винилацетата, полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли.

В композиции также могут быть введены пластификаторы с низким молекулярным весом, они включают, но не ограничиваются ими, следующие: диалкилфталаты, дициклоалкилфталаты, диарилфталаты и смешанные алкил-арилфталаты, представленные диметилфталатом, диэтилфталатом, дипропилфталатом, ди(2-этилгексил)фталатом, диизопропилфталатом, диамилфталатом и дикаприлфталатом; алкил- и арилфосфаты, такие как трибутилфосфат, триоктилфосфат, трикрезилфосфат и трифенилфосфат; алкилцитраты и сложные эфиры цитратов, такие как триметилцитрат, триэтилцитрат, трибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат и тригексилцитрат; алкиладипаты, такие как диоктиладипат, диэтиладипат, ди(2-метилэтил)адипат и дигексиладипат; диалкилтартраты, такие как диэтилтартрат и дибутилтартрат; диалкилсебацаты, такие как диэтилсебацат, дипропилсебацат и динонилсебацат; алкилсукцинаты, такие как диэтилсукцинат и дибутилсукцинат; алкилгликоляты, такие как алкилглицеринаты, сложные эфиры гликоля и сложные эфиры глицерина, такие как диацетат глицерина, триацетат глицерина (триацетин), монолактат диацетат глицерина, метилфталилэтилгликолят, бутилфталилбутилгликолят, диацетат этиленгликоля, дибутират этиленгликоля, диацетат триэтиленгликоля, дибутират триэтиленгликоля и дипропионат триэтиленгликоля; и полиалкиленгликоли с низкой молекулярной массой (молекулярная масса от 300 до 600), такие как полиэтиленгликоль 400; и их смеси.

III. Адгезионные композиции, содержащие активный агент

Любая из описанных выше адгезионных композиций может быть модифицирована таким образом, чтобы содержать активный агент и, таким образом, действовать как система доставки активного агента при нанесении на поверхность тела с целью передачи активного агента. Выделение активного агента, "загруженного" в композиции в соответствии с данным изобретением, обычно связано как с абсорбцией воды, так и с десорбцией агента через механизм диффузии, контролируемый набуханием. Адгезионные композиции, содержащие активный агент, могут применяться, например, в чрескожных системах доставки лекарственных средств, в перевязочном материале для ран, в местных фармацевтических препаративных формах, в имплантированных системах доставки лекарственных средств, в пероральных дозированных формах и так далее.

Подходящие активные агенты, которые могут быть введены в композиции в соответствии с данным изобретением и доставляться системно (например, в виде чрескожной, пероральной или другой дозированной формы, подходящей для системного введения лекарственного средства) включают, но не ограничиваются ими: аналептики, анальгетики; анестетики; антиартритные средства; средства для лечения дыхательных путей, включая средства для лечения астмы; противораковые средства, включая антинеопластические средства; антихолинергические средства; противосудорожные средства; антидепрессанты; противодиабетические средства; противопоносные средства; противоглистные средства; антигистаминные средства; антигиперлипидемические средства; гипотензивные средства; противоинфекционные средства, такие как антибиотики и противовирусные средства; противовоспалительные средства; средства от мигрени; противорвотные средства; средства для лечения болезни Паркинсона; противозудные средства; антипсихотические средства; жаропонижающие средства; спазмолитические средства; противотуберкулезные средства; противоязвенные средства; противовирусные средства; транквилизаторы; средства, подавляющие аппетит; средства для лечения расстройства дефицита внимания (РДВ) и расстройства гиперактивности при дефиците внимания (РГДВ); сердечно-сосудистые препаративные формы, включая блокаторы кальциевых каналов, средства против стенокардии, средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС), бета-блокаторы и антиаритмические агенты; стимуляторы центральной нервной системы; препаративные формы для лечения кашля и простуды, включая противозастойные средства; диуретики; генетические материалы; травяные препараты; гормонолитики; снотворные средства; гипогликемические средства; иммуносупрессанты; ингибиторы лейкотриена; митотические ингибиторы; средства, ослабляющие мышцы; антагонисты наркотических веществ; никотин; питательные вещества, такие как витамины, жизненно важные аминокислоты и жирные кислоты; офтальмологические лекарственные средства и противоглаукомные средства; парасимпатолитики; пептидные препараты; психостимуляторы; седативные препараты; стероиды, включая прогестогены, эстрогены, кортикостероиды, андрогены и анаболики; агенты, подавляющие желание курить; симпатомиметики; транквилизаторы; и вазодилататоры, включая общие коронарные, периферийные и церебральные. Определенные активные агенты, с которыми могут быть использованы адгезионные композиции в соответствии с данным изобретением, включают, но не ограничены ими, анабазин, капсицин, изосорбид динитрат, аминостигмин, нитроглицерин, верапамил, пропранолол, силаболин, форидон, клонидин, цитизин, феназепам, нифедипин, флуацизин и салбутамол.

Для местного введения лекарственных средств и/или валиков, содержащих лекарственные средства (например, подушечек для ног, содержащих лекарственные средства), подходящие активные агенты включают, например, следующее:

Бактериостатические и бактерицидные средства: подходящие бактериостатические и бактерицидные средства включают, например: галогеновые соединения, такие как йодин, комплексы повидона и йода (например, комплексы ПВП и йодина, также называемые "повидин" и доступные под торговым наименованием Betadine® от Purdue Frederick), иодидные соли, хлорамин, хлоргексидин и гипохлорит натрия; серебро и содержащие серебро соединения, такие как сульфадиазин, протеин-ацетилтаннат серебра, нитрат серебра, ацетат серебра, лактат серебра, сульфат серебра и хлорид серебра; органические соединения олова, такие как бензоат три-н-бутилолова; цинк и соли цинка; окислители, такие как перекись водорода и перманганат калия; соединения арилртути, такие как борат фенилртути или мербромин; соединения алкилртути, такие как тиомерсал; фенолы, такие как тимол, о-фенилфенол, 2-бензил-4-хлорфенол, гексахлорофен и гексилрезорцин; и органические соединения азота, такие как 8-гидроксихинолин, хлорхинальдол, клиохинол, этакридин, гексетидин, хлоргекседин и амбазон.

Антибиотики: подходящие антибиотики включают, но не ограничиваются ими, антибиотики семейства линкомицина (относящиеся к классу антибиотиков, первоначально выделенных из streptomyces lincolnensis), антибиотики семейства тетрациклинов (относящиеся к классу антибиотиков, первоначально выделенных из streptomyces aureofaciens), и антибиотики на основе серы, т.е. сульфонамиды. Примеры антибиотиков семейства линкомицина включают сам линкомицин (6,8-дидезокси-6-[[(1-метил-4-пропил-2-пирролидинил)карбонил]амино]-1-тио-L-трео--D-галактооктопиранозид), клиндамицин, 7-дезокси,7-хлорпроизводное линкомицина (т.е. 7-хлор-6,7,8-тридезокси-6-[[(1-метил-4-пропил-2-пирролидинил)карбонил]амино]-1-тио-L-трео--D-галактооктопиранозид), родственные соединения, описанные, например, в патентах США №№ 3475407, 3509127, 3544551 и 3513155, и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры. Примеры антибиотиков семейства тетрациклинов включают сам тетрациклин (4-(диметиламино)-1,4,4,5,5,6,11,12-октагидро-3,6,12,12-пентагидрокси-6-метил-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид), хлортетрациклин, окситетрациклин, тетрациклин, демеклоциклин, ролитетрациклин, метациклин и доксициклин и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, особенно кислотно-аддитивные соли, такие как гидрохлорид. Примеры антибиотиков на основе серы включают, но не ограничиваются ими, сульфонамиды сульфацетамид, сульфабензамид, сульфадиазин, сульфадоксин, сульфамеразин, сульфаметазин, сульфаметизол, сульфаметоксазол и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, например, сульфацетамид натрия.

Средства, ослабляющие боль: подходящие агенты, ослабляющие боль, представляют собой местные анестетики, включая, но не ограничиваясь ими, ацетамидэвгенол, альфадолон ацетат, альфаксалон, амукаин, амоланон, амилокаин, беноксинат, бетоксикаин, бифенамин, бупивакаин, буретамин, бутакаин, бутабен, бутаниликаин, буталитал, бутоксикаин, картикаин, 2-хлорпрокаин, цинхокаин, кокаэтилен, кокаин, циклометикаин, дибукаин, диметизоквин, диметокаин, диперадон, диклонин, экгонидин, экгонин, этиламинобензоат, этилхлорид, этидокаин, этоксадрол, -эвкаин, эвпроцин, феналкомин, фомокаин, гексобарбитал, гексилкаин, гидроксидион, гидроксипрокаин, гидрокситетракаин, изобутил п-аминобензоат, кентамин, лейцинокаин мезилат, левоксадрол, лидокаин, мепивакаин, меприлкаин, метабутоксикаин, метогекситал, метилхлорид, мидазолам, миртекаин, наэпаин, октакаин, ортокаин, оксетазаин, паретоксикаин, фенакаин, фенциклидин, фенол, пиперокаин, пиридокаин, полидоканол, прамоксин, прилокаин, прокаин, пропанидид, пропанокаин, пропаракаин, пропипокаин, пропофол, пропоксикаин, псевдококаин, пиррокаин, ризокаин, салициловый спирт, тетракаин, тиалбарбитал, тимилал, тиобутабарбитал, тиопентал, толикаин, тримекаин, золамин и их комбинации. Предпочтительными ослабляющими боль агентами являются тетракаин, лидокаин и прилокаин.

Другие местные средства, которые могут доставляться с помощью композиций в соответствии с данным изобретением, применяемых в качестве систем доставки лекарственных средств, включают следующие: противогрибковые средства, такие как ундециленовая кислота, толнафтат, миконазол, гризеофульвин, кетоконазол, циклопирокс, клотримазол и хлороксиленол; кератолитические средства, такие как салициловая кислота, молочная кислота и мочевина; вессиканты, такие как кантаридин; средства против акне, такие как органические перекиси (например, перекись бензоила), ретиноиды (например, ретиноевая кислота, адапален и тазаротен), сульфонамиды (например, сульфацетамид натрия), резорцин, кортикостероиды (например, триамцинолон), альфа-гидроксикислоты (например, молочная кислота и гликолевая кислота), альфа-кетокислоты (например, глиоксиловая кислота) и антибактериальные средства, специально предназначенные для лечения акне, включая азелаиновую кислоту, клиндамицин, эритромицин, меклоциклин, миноциклин, надифлоксацин, цефалексин, доксициклин и офлоксацин; средства, осветляющие кожу и отбеливающие, такие как гидрохинон, койевая кислота, гликолевая кислота и другие альфа-гидрокси кислоты, артокарпин и определенные органические перекиси; средства для обработки бородавок, включая салициловую кислоту, имиквимод, динитрохлорбензол, дибутил скваровую кислоту, подофиллин, подофиллотоксин, кантаридин, трихлоруксусную кислоту, блеомицин, цидофовир, адефовир и их аналоги; и противовоспалительные агенты, такие как кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВЛС), где НСПВЛС включают кетопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, напроксен, фенопрофен, беноксапрофен, индопрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, пранопрофен, супрофен, алминопрофен, бутибуфен, фенбуфен и тиапрофеновую кислоту.

Для перевязочных средств подходящими активными агентами являются те, которые применяются при лечении ран и включают, но не ограниваются ими, бактериостатические и бактерицидные соединения, антибиотики, средства, ослабляющие боль, вазодилататоры, средства, улучшающие заживление тканей, аминокислоты, белки, протеолитические ферменты, цитокины и полипептидные факторы роста. Определенные примеры перечисленных выше средств указаны в разделе IX ниже.

Для местного и чрескожного введения некоторых активных агентов и для перевязочных средств может быть необходимым или желательным введение в композицию ускорителя проникновения для того, чтобы улучшить скорость проникновения агента в или через кожу. Подходящие ускорители включают, но не ограничиваются ими, следующие: сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО) и децилметилсульфоксид (С10МСО); простые эфиры, такие как моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (коммерчески доступный как Transcutol® и монометиловый эфир диэтиленгликоля; поверхностно-активные вещества, такие как лаурат натрия, лаурилсульфат натрия, бромид цетилтриметиламмония, хлорид бензалкония, Poloxamer (231, 182, 184), Tween (20, 40, 60, 80) и лецитин (патент США № 4783450); 1-замещенный азациклогептан-2-оны, особенно, 1-н-додецилциклаза-циклогептан-2-он (доступен под торговым наименованием Azone® от Nelson Research & Development Co., Irvine, Calif.; см. патенты США №№ 3989816, 4316893, 4405616 и 4557934); спирты, такие как этанол, пропанол, октанол, деканол, бензиловый спирт и подобные; жирные кислоты, такие как лауриновая кислота, олеиновая кислота и валериановая кислота; сложные эфиры жирных кислот, такие как изопропил миристат, изопропил пальмитат, метилпропионат и этилолеат; многоатомные спирты и их сложные эфиры, такие как пропиленгликоль, этиленгликоль, глицерин, бутандиол, полиэтиленгликоль и полиэтиленгликоль монолаурат (ПЭГМЛ; см., например, патент США № 4568343); амиды и другие азотные соединения, такие как мочевина, диметилацетамид (ДМА), диметилформамид (ДМФ), 2-пиррилидон, 1-метил-2-пирролидон, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин; терпены; алканоны; и органические кислоты, особенно салициловая кислота и салицилаты, лимонная кислота и янтарная кислота. Могут быть использованы смеси двух или более ускорителей.

IV. Проводящие адгезионные композиции

Композиции в соответствии с данным изобретением могут быть электропроводящими для применения в биомедицинских электродах и других областях электротерапии, например, для присоединения электрода или другого электропроводящего устройства к поверхности тела. Например, адгезионные композиции могут быть использованы для присоединения электродов для чрескожной стимуляции нервов, электрохирургических обратных электродов или ЭКГ электродов к коже или слизистой пациента. Эти области применения требуют модификации композиции таким образом, чтобы она содержала проводящие вещества. Подходящие проводящие вещества представляют собой электролиты с ионной проводимостью, особенно те, которые обычно применяются при производстве проводящих адгезивов, применяемых для нанесения на кожу или другую поверхность тела, и включают ионизируемые неорганические соли, органические соединения или их комбинации. Примеры электролитов с ионной проводимостью включают, но не ограничиваются ими, сульфат аммония, ацетат аммония, ацетат моноэтаноламина, ацетат диэтаноламина, лактат натрия, цитрат натрия, ацетат магния, сульфат магния, ацетат натрия, хлорид кальция, хлорид магния, сульфат кальция, хлорид лития, перхлорат лития, цитрат натрия и хлорид калия, и окислительно-восстановительные пары, такие как смесь железных и железистых солей, например таких, как сульфаты и глюконаты. Предпочтительными солями являются хлорид калия, хлорид натрия, сульфат магния и ацетат магния, наиболее предпочтительным для ЭКГ является хлорид калия. Хотя теоретически в адгезионной композиции в соответствии с данным изобретением может присутствовать любое количество электролита, предпочтительно, чтобы электролит присутствовал в концентрации от около 0,1 до около 15 мас.% по отношению к массе адгезионной композиции. В патенте США № 5846558, авторы Nielsen et al., описан метод получения биомедицинских электродов, который может быть адаптирован для применения для адгезионной композиции в соответствии с данным изобретением. Также могут быть использованы другие подходящие методы получения, одобренные специалистами в данной области техники.

Любые введенные абсорбирующие добавки должны быть совместимы со всеми компонентами содержащего гидрогель валика и также должны служить для снижения или устранения холодной текучести при давлении. Подходящие абсорбирующие добавки включают, например, полиакрилатные производные крахмала, крахмалы, сополимеры крахмалов и подобные.

V. Способ получения

Композиции в соответствии с данным изобретением обычно получают отдельным введением необходимых отверждающих агентов в каждую фазу с последующим смешивание фаз. То есть отверждающий агент для гидрофобной фазы вместе с любыми катализаторами или совместно отверждающими агентами вводят в композицию, которая является гидрофобной фазой, и отверждающий агент для гидрофильной фазы, если она применяется, вводят в композицию, которая является гидрофильной фазой. В этот момент гидрофобную и гидрофильную композиции смешивают и отверждение проводят с использованием соответствующих средств, например, облучения или нагревания.

VI. Перевязочный материал для ран

В другом варианте реализации композиции в соответствии с данным изобретением представляют собой абсорбирующий материал в перевязочном материале для ран. Композиция может быть получена таким образом, чтобы содержать фармакологически активный агент. Предпочтительные активные агенты в данном варианте включают бактериостатические и бактерицидные средства, антибиотики и средства, ослабляющие боль, перечисленные в разделе IV, а также:

Местные вазодилататоры: такие соединения применяются для усиления потока крови в дерме, и предпочтительными местными вазодилататорами являются те, которые известны как местно-раздражающие средства или противораздражающие средства. Местно-раздражающие средства включают никотиновую кислоту, никотинаты, такие как метил-, этил-, бутоксиэтил-, фенетил- и турфилникотинат, а также эфирные масла, такие как горчица, скипидар, каяпутовое и перечное масло и их компоненты. Особенно предпочтительными соединениями являются, но не ограничены ими, метил никотинат, никотиновая кислота, нонивамид и капсаицин.

Протеолитические ферменты: протеолитические ферменты включают те, которые являются эффективными очищающими рану средствами, и включают, например, пепсин, трипсин, коллагеназу, химотрипсин, эластазу, карбоксипептидазу, аминопептидазу и подобные.

Пептиды, белки и аминокислоты: подходящие пептиды и белки включают те, которые являются агентами, улучшающими заживление ран (также обозначены в данной области техники как "восстанавливающие ткань средства"), такие как коллаген, глюкозаминогликаны (например, гиалуроновая кислота, гепарин, гепаринсульфат, хондроитинсульфат и т.д.), протеогликаны (например, версикан, бигликан), молекулы, прилипающие к субстрату (например, фибронектин, витронектин, ламинин), полипептидные факторы роста (например, факторы роста, производные от тромбоцитов, факторы роста фибробласта, трансформирующий фактор роста, инсулинподобный фактор роста и т.д.) и другие пептиды, такие как фибронектин, витронектин, остеопонтин и тромбоспондин, которые все содержат трипептидную последовательность RGD (аргинин-глицин-аспарагиновая кислота), т.е. последовательность, обычно связанную с адгезионными белками и необходимую для взаимодействия с рецепторами поверхности клетки.

Один из вариантов перевязочного материала для ран в соответствии с данным изобретением представлен на фиг.1. Перевязочный материал для ран в целом обозначен цифрой 10 и включает: внешний поддерживающий слой 12, который служит в качестве внешней поверхности перевязочного материала, налагаемого на поверхность тела; контактирующий с кожей адгезионный слой 14, нанесенный на предыдущий, который может быть или может не быть адгезионной композицией в соответствии с данным изобретением, необязательно содержащий один или несколько фармакологически активных агентов, абсорбирующую контактирующую с раной область 16, состоящую из адгезионной композиции в соответствии с данным изобретением и расположенную на контактирующей с раной стороне слоя 14; и удаляемую прокладку 18. При удалении прокладки перевязочный материал накладывают на поверхность тела в области раны и размещают на поверхности тела таким образом, чтобы контактирующая с раной область 16 находилась непосредственно над раной. В данном варианте перевязочный материал для ран прилипает к коже, окружающей рану, с помощью контактирующих с кожей адгезионных областей 20 и 22, окружающих контактирующую с раной область. Если контактирующая с раной композиция получена таким образом, что она до некоторой степени обладает липкостью до начала абсорбции воды (например, из экссудата раны), перевязочный материал также прилипает и в центральной части. Необходимо отметить, что любая адгезионная композиция в соответствии с данным изобретением может быть использована в данном перевязочном материале для ран, при условии что, как отмечено выше, адгезионная композиция практически нелипкая или слегка липкая. Также предпочтительны адгезионные композиции, которые имеют высокую степень абсорбции. Другие компоненты перевязочного материала для ран, изображенного на фиг.1, таковы:

Поддерживающий слой 12 перевязочного материала для ран функционирует как первичный структурный элемент и обеспечивает гибкость перевязочного материала. Материал, применяемый для поддерживающего слоя, должен быть инертным и не способным абсорбировать лекарственное средство, ускоритель или другие компоненты контактирующей с раной адгезионной композиции. Также материал, применяемый для поддерживающего слоя, должен обеспечивать повторение материалом контуров кожи и комфортное ношение на таких участках кожи, как суставы и другие места сгибания, которые обычно подвержены механической нагрузке, при этом обеспечивая отсутствие или ничтожную вероятность того, что материал открепится от кожи из-за различий в гибкости или упругости кожи и материала. Примеры материала, применяемого для поддерживающего слоя, включают полиэфиры, полиэтилен, полипропилен, полиуретаны и полиэфирамиды. Слой предпочтительно имеет толщину от 15 микрон до около 250 микрон, и может, при желании, быть окрашен, металлизирован или иметь матовую поверхность, пригодную для письма. Слой предпочтительно, хотя не необходимо, является неокклюзивным (или "дышащим"), т.е. предпочтительно проницаемым для влаги.

Контактирующий с кожей адгезионный слой 14 может состоять из обычных адгезивов, чувствительных к давлению, таких как те, которые могут быть выбраны из полисилоксанов, полиизобутиленов, полиакрилатов, полиуретанов, полиизобутилена и подобных. Альтернативно слой может быть сделан из адгезионной композиции в соответствии с данным изобретением, как описано в разделах II, III и IV.

Удаляемая прокладка 18 представляет собой одноразовый элемент, который служит для защиты материала до начала использования. Удаляемая прокладка должна быть получена из материала, не проницаемого для лекарственного средства, носителя и адгезива, и она должна легко отделяться от контактирующего адгезива. Удаляемые прокладки обычно обрабатывают силиконом или фторуглеродами, их обычно получают из полиэфиров и полиэтилентерефталата.

В другом варианте, представленном на фиг.2, поддерживающий слой 24 перевязочного материала для ран состоит из липкой или, по крайней мере, слегка липкой адгезионной композиции в соответствии с данным изобретением, но имеет нелипкую внешнюю поверхность 26. Контактирующий с раной гидрогель 28 прикреплен к контактирующей с кожей стороне поддерживающего слоя 24. При удалении удаляемой прокладки 30 перевязочный материал для ран накладывают на кожу пациента в области раны таким образом, что контактирующий с раной гидрогель размещен непосредственно над раной. Как и в варианте, представленном на фиг.1, перевязочный материал для ран прилипает к поверхности тела благодаря открытым областям 32 и 34 адгезионной композиции. В данном случае предпочтительно, чтобы как поддерживающий слой, так и адгезионная композиция были прозрачными так, чтобы степень заживления раны можно было наблюдать непосредственно через поддерживающий слой, устраняя необходимость частой замены или удаления перевязочного материала для ран.

В другом варианте, изображенном на фиг.3, периметр 36 перевязочного материала для ран сделан из материала, отличающегося от внутренней области 38 поддерживающего слоя. В данном случае периметр 36 состоит из контактирующего с кожей адгезива, который может быть или может не быть адгезионной композицией в соответствии с данным изобретением, хотя верхняя внешняя поверхность 40 периметра не является липкой. Внутренняя область 38 поддерживающего слоя предпочтительно состоит из адгезионной композиции в соответствии с данным изобретением. Прилегающая к коже сторона 38 может быть, а может и не быть липкой, хотя верхняя поверхность 42 внутренней области 38 должна быть нелипкой. Контактирующий с раной гидрогель 44 прикреплен к нижней стороне (т.е. стороне, контактирующей с кожей) поддерживающего слоя и расположен по центру внутренней области 38. Как и для варианта, изображенного на фиг.2, предпочтительно, чтобы внутренняя область 38 поддерживающего слоя и контактирующий с раной гидрогель 44 были прозрачными. Адгезионный периметр обычно является непрозрачным. Удаляемая прокладка обозначена как 46.

В варианте, изображенном на фиг.3, внешний слой может быть ламинирован на верхнюю поверхность показанного устройства. Такой внешний слой может служить как действительный поддерживающий слой, при этом слой, представляющий внутреннюю область 38 и периметр 36, является промежуточным слоем.

На фиг.4 показан вид снизу перевязочного материала для ран, изображенного на фиг.3 (с удаленной удаляемой прокладкой), вдоль линии 4-4; таким образом, данный вид представляет собой контактирующую с кожей поверхность перевязочного материала. Как описано для фиг.3, контактирующий с кожей гидрогель 44 расположен на внутренней области 38 поддерживающего слоя и периметр 36 окружает эту область.

В другом варианте, показанном на фиг.5, перевязочный материал для ран содержит три слоя - поддерживающий слой 48, центральный адгезионный слой 50, обычно состоящий из обычного адгезива, чувствительного к давлению, и контактирующий с раной слой 52 гидрогеля, где три слоя являются равнообъемными (растягиваются совместно) таким образом, что отсутствует определенный периметр, такой как в вариантах, представленных на фиг.1-4. Во время хранения и до использования контактирующая с кожей сторона 54 перевязочного материала защищена удаляемой прокладкой (не показана), как описано выше.

На фиг.6 показана разновидность варианта, показанного на фиг.5, в которой перевязочный материал для ран состоит только из двух слоев - поддерживающего слоя 56 и контактирующего с раной гидрогеля 58, ламинированного на поддерживающий слой и равнообъемного с ним. В этом случае слой гидрогеля 58 должен иметь достаточную липкость для того, чтобы прилипать к поддерживающему слою даже после абсорбции воды. Как и в описанных выше вариантах, контактирующая с кожей поверхность 60 защищена удаляемой прокладкой (не показана) во время хранения и до использования.

VII. Системы доставки активного агента

Активный агент может доставляться на поверхность тела простым наложением композиции в соответствии с данным изобретением на поверхность тела, так чтобы осуществлять перемещение на нее активного агента. Альтернативно композиция, содержащая активный агент, может быть введена в системы доставки или "пластырь". При производстве таких систем гидрогелевая адгезионная композиция может быть нанесена или экструдирована на поддерживающий слой или удаляемую прокладку, и она служит в качестве контактирующей с кожей поверхности системы и действует как резервуар для активного агента. Альтернативно, адгезионная композиция может быть использована как резервуар для активного агента во внутренней части такой системы, где обычный контактирующий с кожей адгезив нанесен на нее для прикрепления системы к поверхности тела пациента.

Системы для местного, чрескожного или чресслизистого введения активного агента могут содержать: (А) резервуар, содержащий терапевтически эффективное количество активного агента; (В) адгезив для удержания системы на поверхности тела таким образом, чтобы она могла передавать активный агент; и (С) поддерживающий слой, такой, как описан в предыдущем разделе, где (D) одноразовая удаляемая прокладка покрывает адгезив, в ином случае открытый, защищая поверхность адгезива во время хранения и до использования (так же, как описано в предыдущем разделе). Во многих устройствах резервуар может также служить в качестве адгезионного средства, и адгезионные композиции в соответствии с данным изобретением могут быть использованы в качестве резервуара и/или адгезива.

Любое количество активных агентов может вводиться с помощью таких систем доставки. Подходящие активные агенты включают широкий спектр соединений, обычно доставляемых на и/или через поверхности тела и мембраны; такие активные агенты описаны в разделе V. Для некоторых активных агентов может быть необходимо вводить агент вместе с ускорителем проникновения для достижения терапевтически эффективного поступления через кожу. Подходящие ускорители также описаны в разделе IV.

Соответственно композиция, содержащая активный агент, вводится в резервуар либо во время производства системы, либо после. Композиция содержит количество активного агента, эффективное для обеспечения желаемой дозы в предварительно определенный период доставки. Композиция также содержит носитель (например, носитель для солюбилизации активного агента), при необходимости ускоритель проникновения и необязательные наполнители, такие как красители, загустители, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и подобные. Также могут быть добавлены другие агенты, такие как антимикробные агенты, для предотвращения порчи во время хранения, например, для ингибирования роста микробов, таких как дрожжи и плесень. Подходящие антимикробные агенты обычно выбирают из группы, включающей метиловые и пропиловые эфиры п-гидроксибензойной кислоты (например, метил- и пропилпарабен), бензоат натрия, сорбиновую кислоту, имидмочевину и их комбинации.

Предпочтительно система доставки является "монолитной", что означает, что один слой применяется как в качестве резервуара, содержащего активный агент, так и контактирующего с кожей адгезива. Однако резервуар и контактирующий с кожей адгезив могут быть отдельными и различными слоями. Также может присутствовать более чем один резервуар, каждый из которых содержит отличный от других компонент для доставки на кожу. Адгезионные композиции в соответствии с данным изобретением могут быть использованы в качестве любого или всех описанных выше слоев.

Поддерживающий слой системы доставки лекарственных средств функционирует как первичный структурный элемент чрескожной системы, и предпочтительно материалы поддерживающего слоя устройств чрескожной доставки лекарственных средств являются такими же, как описаны в предшествующем разделе для перевязочного материала для ран.

Дополнительные слои, например промежуточные тканевые слои и/или контролирующие скорость мембраны, также могут присутствовать в системах чрескожной доставки лекарственных средств. Тканевые слои могут быть использованы для того, чтобы способствовать производству устройства, а контролирующие скорость мембраны могут быть использованы для контроля скорости, с которой компонент выделяется из устройства. Компонент может быть лекарственным средством, ускорителем проникновения или любым другим компонентом, содержащим в системе доставки лекарственного средства.

В любых таких системах может быть желательным включить контролирующую скорость мембрану со стороны резервуара с лекарственным средством, которая контактирует с поверхностью тела. Материалы, применяемые для получения таких мембран, выбирают таким образом, чтобы ограничить поток одного или нескольких компонентов, содержащихся в препаративной форме лекарственного средства, и мембрана может быть микропористой или плотной. Характерные материалы, используемые для получения контролирующей скорость мембраны, включают полиолефины, такие как полиэтилен и полипропилен, полиамиды, полиэфиры, этилен-этакрилатный сополимер, этилен-винилацетатный сополимер, этилен-винилметилацетатный сополимер, этилен-винилэтилацетатный сополимер, этилен-винилпропилацетатный сополимер, полиизопрен, полиакрилонитрил, этилен-пропиленовый сополимер, полисилоксан-поликарбонатный блок-сополимер и подобные.

Композиции в соответствии с данным изобретением также могут служить для доставки активного агента с использованием других путей введения. Например, композиции могут быть получены с наполнителями, носителями и т.п., подходящими для перорального введения перорально активного лекарственного средства. Композиции могут быть использованы для трансбуккального и подъязычного введения лекарственного средства, так как композиции могут хорошо прилипать к влажным поверхностям в полости рта. В трансбуккальных и подъязычных системах гидролизуемые и/или биоэрозионные полимеры могут быть введены в композиции для того, чтобы облегчить постепенную эрозию в течение периода доставки лекарственного средства. Кроме того, с использованием композиций в соответствии с данным изобретением могут быть получены и другие типы препаративных форм и систем доставки лекарственных средств, включая имплантаты, композиции, вводимые ректально, композиции, вводимые вагинально и подобные.

VIII. Валики и другие изделия, требующие прилипания к поверхности тела

Адгезионные композиции в соответствии с данным изобретением применяются во множестве дополнительных областей, где необходимо или желательно прилипание продукта к поверхности тела. Такие области применения включают, например, валики для ног, облегчающие давление, где валики могут содержать или могут не содержать лекарственные средства для чрескожной или местной доставки, например, при лечении дикубита, венозных или диабетических ножных язв, и подобного. Подходящие активные агенты описаны в разделе IV.

Такие валики обычно содержат гибкий упругий внешний слой, полученный из вспененной подкладки или ткани, где слой адгезионной композиции в соответствии с данным изобретением нанесен таким образом, чтобы соприкасаться с поверхностью кожи. Подходящие валики включают валики, подкладываемые под пятки, подушечки для локтей, подушечки для коленей, подушечки для голеней, подушечки для предплечий, подушечки для запястий, подушечки для пальцев, подушечки для мозолей, подушечки для костных мозолей, подушечки для волдырей, подушечки для большого пальца стопы и подушечки для пальцев стопы.

Композиции в соответствии с данным изобретением также могут применяться в других областях, например, в качестве адгезивов для прикрепления медицинских устройств, диагностических систем и других устройств, которые должны быть прикреплены к поверхности тела, и в любых других областях, в которых необходима или желательна адгезия к поверхности тела. Адгезионные композиции также могут быть использованы в качестве пломбировочного материала для стомы, протезов и лицевых масок, в качестве материалов, поглощающих звук, вибрацию или удар, в качестве носителей для косметических и косметологических гелевых продуктов, и во многих других областях, известных или устанавливаемых специалистами в данной области техники, или еще не открытых.

В практике данного изобретения применяют, если не указано иначе, обычные методы химии полимеров, производства адгезивов и получения гидрогелей, известные специалистам в данной области техники. Такие методы полностью описаны в литературе.

Должно быть понятно, что данное изобретение описано в отношении определенных примеров, причем представленное выше описание и нижеследующие примеры предназначены только для иллюстрации и не ограничивают объем данного изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации будут очевидны специалистам в области техники, к которой относится данное изобретение.

Представленные ниже примеры даны для того, чтобы дать специалистам в данной области техники полное описание и раскрытие того, как получают и применяют соединения в соответствии с данным изобретением, и не ограничивают объем заявляемого изобретения. Были предприняты определенные усилия для того, чтобы дать точные цифры (например, количества, температуры и т.д.), но могут иметься некоторые ошибки и расхождения. Если не указано иначе, части являются массовыми частями, температура дана в градусах Цельсия (°С) и давление является почти или точно атмосферным.

В примерах использованы следующие аббревиатуры и торговые наименования:

Br-АФФС (SP-1055): алкилфенолформальдегидная смола, содержащая два атома брома в качестве концевых групп (Schenectady).

АФФС: алкилфенолформальдегидная смола (идентичная SP-1055, но содержащая метилольные группы в качестве концевых групп) (получена из Московской Государственной Академии тонкой химической технологии им. М.В.Ломоносова)

ПБ: перекись бензоила

БК: бутилкаучук, содержание изопрена 2 мас.%

ГПЦ: гидроксипропилцеллюлоза

ПИБ: полиизобутилен

ОВ: относительная влажность

SR 399: дипентаэритрит-моногидроксипентаакрилат (Sartomer)

Пример 1

В данном примере описано получение адгезионной композиции, чувствительной к давлению, на основе отвержденной смеси полиизобутилена и бутилкаучука с сорбентом воды ПВП-ПЭГ и, необязательно, с сорбентами воды на основе целлюлозы с получением двухфазной адгезионной матрицы.

Метод смешивания адгезионной смеси: используют два метода смешивания: лабораторный смеситель роторно-плунжерного типа (I) и смеситель Хааке, оборудованный сигмавидными лопастями и роторами Бенбери (II). При использовании последнего метода образец загружают в рабочую камеру и нагревают до желаемой температуры, в этот момент вращающуюся мешалку вводят на заранее определенную глубину для смешивания композиции. Эту процедуру повторяют несколько раз до получения гомогенной смеси. Температурно-временной режим смешивания зависит от применяемых компонентов, особенно от применяемого отверждающего агента. Обычно смешивание проводят при температуре >100°С. Однако при использовании в качестве отверждающего агента Br-АФФС температуру понижают до 60°С и затем добавляют отверждающиий агент к смеси ПИБ-БК. При использовании смесителя Хааке температурный профиль такой же. Гомогенность смешения устанавливают по достижении стабильного уровня вращающего момента и подтверждают анализом спрессованной адгезионной пленки под микроскопом.

Прессование и отверждение адгезионных пленок: Полученные адгезионные смеси прессуют между двумя удаляемыми прокладками при давлении от 1 до 3 МПа. Композиции, загружаемые с АФФС в качестве отверждающего агента, прессуют горячими при температуре 120°С, в то время как композиции, загружаемые с SP 1055 в качестве отверждающего агента и смешанные в смесителе Хааке прессуют при комнатной температуре. Адгезионные пленки, загруженные с АФФС, затем отверждают обжигом в печи при температуре 160°С в течение одного часа. Адгезионные пленки, загруженные с SP 1055, отверждают при температуре 120°С в течение 30 минут.

Получение отрезков: отвержденные адгезионные пленки ламинируют на поддерживающую пленку из полиуретана (ПУ) с последующим разрезанием на отрезки. Толщина адгезионного слоя на полученных отрезках варьируется от 350 до 700 мкм. Для обеспечения постепенного снижения толщины адгезионного слоя к концам отрезка разработаны и созданы пресс-формы, имеющие толщину центральной части около 500-700 мкм и толщину периферийной части 100-200 мкм.

Получение гидрофобной фазы: гидрофобную фазу получают смешиванием ПИБ и БК. Хотя ни ПИБ, ни БК не является хорошим адгезивом, их смешивание дает улучшение адгезионных свойств при широком спектре концентрации, как показано на фиг.7. На этой фигуре представлены данные прочности на отдир, полученные для смесей ПИБ/БК при широком спектре соотношений ПИБ:БК. Максимальной прочностью на отдир обладает смесь, содержащая 40% ПИБ и 60% БК, данную композицию используют как основу для получения адгезионной композиции в соответствии с данным изобретением. На фиг.7 кривую А получают прессованием сложенной десятикратно пленки ПИБ-БК, при напряжении сжатия 1-2 МПа и температуре 120°С, а кривую В получают смешиванием на высокоскоростном смесителе при температуре 170°С в течение 20 минут перед отверждением адгезионной пленки. Для получения когезионной прочности (например, для валиков и других ослабляющих давление или выдерживающих вес применений) смесь ПИБ-БК должна быть отверждена. Так как ПИБ не содержит двойных связей и не может быть поперечно сшит, отверждение смесей ПИБ-БК становится возможным через поперечное сшивание БК.

Пример 2

Отверждение гидрогеля ПВП-ПЭГ, диспергированного в гидрофобном полимере:

Отвержденные гидрогели ПВП-ПЭГ являются сильно гигроскопичными. При относительно низкой степени гидратации эти гидрогели обладают адгезионными и вязкоупругими свойствами, которые позволяют применять их в качестве SCA-матриц для валиков. Если, однако, указанные гидрогели абсорбируют больше чем около 15% воды, они набухают настолько, что не могут быть использованы в качестве валиков. Для снижения гигроскопичности ПВП-ПЭГ-гидрогелей полезно смешивать гидрогель с подходящим гидрофобным адгезивом. Представленные ниже эксперименты проводят для определения условий, при которых такие смеси могут быть отверждены настолько, что они становятся вязкоупругими при комнатной температуре и имеют адгезионные свойства, подходящие для применения в качестве валиков. В представленных ниже экспериментах ПВП-ПЭГ-гидрогель смешивают с адгезивом ПИБ-БК-Regalite. УФ-отверждение с получением поперечно-сшитого ПВП-ПЭГ, с использованием дипентаэритрит-моногидроксипентаакрилата SR 399 (Sartomer) в качестве отверждающего агента и перекиси бензоила (ПБ) в качестве инициатора радикальной полимеризации, проводят при повышенных температурах. Результаты этих экспериментов представлены на фиг.8. На фиг.8 представлены следующие кривые - 1: весовое соотношение SR/ПВП равно 5, Т=100°С. 2: SR/ПВП=5, 90°С. 3: SR/ПВП=2, 105°С. 4: SR/ПВП=2, 95°С. Как можно увидеть из данной фигуры, поперечное сшивание начинается при температуре около 80°С. При относительно высокой загрузке SR 399 отверждение занимает около 15 минут, как при 90, так и при 100°С. При более низких концентрациях отверждающего агента поперечное сшивание требует больше времени, тогда как повышение температуры значительно ускоряет отверждение. Максимальный достигнутый уровень напряжения сдвига, который связан с вязкостью смеси и плотностью поперечного сшивания, практически не зависит от соотношения SR 399/ПВП.

Далее проводят эксперименты, в которых ПВП-ПЭГ-гидрогель, с отверждающим агентом SR 399 или без него, смешивают с гидрофобным адгезивом ПИБ-БК-Regalite, с АФФС или без АФФС в качестве отверждающего (поперечно-сшивающего) агента. Смеси отверждают при температуре 160°С. Как показано на фиг.9, отверждение происходит, только если обе фазы (гидрофобная и гидрофильная) содержат соответствующие агенты поперечного сшивания. На фиг.9 первый знак [+] или [-] относится к присутствию или отсутствию отверждающего агента в гидрофобной фазе, а второй знак [+] или [-] относится к присутствию или отсутствию отверждающего агента в гидрофильной фазе. Для надлежащего отверждения и смешивания смеси каждая фаза (гидрофобная и гидрофильная) должна быть загружена соответствующим поперечно-сшивающим агентом до смешивания.

Пример 3

Адгезионные свойства ПИБ-БК с гидрофильными сорбентами:

Как показано на фиг.10, смешивание гидрофобного адгезива с 40% или более неадгезионного гидрофильного сорбента дает постепенное снижение адгезии. Если, однако, гидрофильная фаза является адгезионным ПВП-ПЭГ-гидрогелем, смешивание не сопровождается потерей адгезии. Данная тенденция типична для любых гидрофобных адгезивов и гидрофильных сорбентов.

Пример 4

Действие смешивания с гидрофильными сорбентами на вязкоупругое поведение гидрофобных адгезивов:

Для определения вязкоупругих свойств различных двухфазных адгезивов применяют ретардационный анализ, основанный на уравнении 2:

В данном уравнении характеристика восстановления параметров вязкоупругого образца может быть описана через функцию податливости J(t), которая выражена как функция от времени запаздывания i, где i=1, 2, 3 и т.д., 0 является мгновенной динамической вязкостью (константа материала, характеризующая сопротивление жидкости, которую заставляют течь), и ti является временем, в течение которого проводят замеры. Для бесконечного времени (t) все е-функции становятся нулевыми и таким образом уравнение сокращается до J(t=)=t1/0, что равно остаточной деформации, т.е. величине вязкого сжатого течения образца. Для t1=0 и J2,3...=0, функция (2) соответствует модели Кельвина-Фойгта. Анализ запаздывания проводят с применением программы Microcal Origin с трехчленной моделью Jeq(t) = J0+J1+J2, где Jeq(t) является равновесной податливостью к запаздыванию (обратной к равновесному модулю запаздывания).

Результаты, представленные в таблице 2, находятся в практически полном соответствии с теми, которые получены с помощью модели Кельвина-Фойгта. Указанные данные являются высокоинформативными в отношении запаздывания релаксационных свойств различных компонентов адгезионных материалов.

Таблица 2 Результаты анализа ретардации нескольких двухфазных адгезивов с использованием уравнения 2
Композиция	Сила сжатия, N	J0, Па-1	J1	J2	Jeq	Geq, Па	1, сек	2
ПИК-БК (1:1) + 5% АФФС, неотвержденный	0,5				5,94 10-6	1,68 105	100
	1				3,14 10-6	3,19 105	106
	5				6,27 10-7	1,6 106	106
ПИК-БК (1:1) + 5% АФФС, отвержденный	0,5		8,3 10-6	9 10-6	1,73 10-5	5,78 104	2,7 10-10	213
	1		6,58 10-6	3,43 10-6	1 10-5	1 105	1 10-16	812
	5		4,7 10-6	1 10-5	1,47 10-5	6,8 104	268	1185
ПИБ 70% + ГПЦ 30%	0,5				8,53 10-7	1,17 106	45
	1				4,67 10-7	2,14 106	45
	5				3,17 10-6	3,15 10	33
ПИК-БК (40:60) + 30%-ГПЦ	0,5	1,3 10-12	7,65 10-7	1,32 10-6	2 10-6	5 105	0,0001	124
	1	1,8 10-24	3,87 10-7	1,2 10-6	1,6 10-6	6,25 105	11,27	250
	5	1,9 10-9	4,4 10-7	3,5 10-7	7,9 10-7	1,26 106	30	540
50% (ПИБ 30% + БК 40% + Regalite 30%) + 50% ПВП-ПЭГ (64/36)	0,5	4,61 10-8	5,96 10-6	5,38 10-6	1,13 10-6	8,82 104	42	611
	1	0	2,9 10-6	3,6 10-6	6,5 10-6	1,5 105	160	955
	5	0			4,43 10-7	2,26 106	564

Низкие значения J0, найденные для отвержденных систем и смесей, содержащих ГПЦ, являются показателем ничтожно малого вклада потока. Важно отметить, что ГПЦ значительно снижает сжатие потока ПИБ и ПИБ-БК смесей, но имеет более слабое действие на другие адгезивы, например, адгезивы DuraTak.

Формула изобретения

1. Биоадгезионная композиция, пригодная для медицинских средств, налагаемых на кожу или другие поверхности тела пациента, содержащая гидрофобную фазу и гидрофильную фазу, где гидрофобная фаза включает поперечно-сшитый бутилкаучук или бутилкаучук, поперечно-сшитый с полиизобутиленом, а гидрофильная фаза содержит смесь гидрофильного полимера и комплементарного олигомера, способного к поперечному сшиванию гидрофильного полимера, где гидрофильный полимер выбирают из группы, включающей поли(N-виниллактамы), поли(N-виниламиды), поли(N-алкилакриламиды), полиакриловую кислоту, полиметакриловую кислоту, поливиниловый спирт, поливиниламин, их сополимеры и смеси, а комплементарный олигомер выбирают из группы, включающей многоатомные спирты, мономерные и олигомерные алкиленгликоли, полиалкиленгликоли, полиалкиленгликоли, имеющие на концах карбоксильные группы, полиалкиленгликоли, имеющие на концах аминогруппы, неполные эфиры многоатомных спиртов, алкандиолы и карбоновые дикислоты.

2. Композиция по п.1, в которой поперечно-сшитой гидрофобной полимерной композицией является поперечно-сшитый бутилкаучук.

3. Композиция по п.2, в которой поперечно-сшитой гидрофобной полимерной композицией является бутилкаучук, поперечно-сшитый с полиизобутиленом.

4. Композиция по п.1, в которой гидрофильный полимер и комплементарный олигомер являются поперечно-сшитыми ковалентной связью.

5. Композиция по п.1, в которой гидрофильный полимер выбирают из группы, включающей поли(N-виниллактамы), поли(N-виниламиды), поли(N-алкилакриламиды), их сополимеры и смеси.

6. Композиция по п.5, в которой гидрофильным полимером является поли(N-виниллактам.

7. Композиция по п.6, в которой гидрофильным полимером является гомополимер поли(N-виниллактама).

8. Композиция по п.7, в которой поли(N-виниллактам) выбирают из группы, включающей поливинилпирролидон, поливинилкапролактам и их смеси.

9. Композиция по п.8, в которой поли(N-виниллактамом) является поливинилпирролидон.

10. Композиция по п.8, в которой поли(N-виниллактамом) является поливинилкапролактам.

11. Композиция по п.1, в которой гидрофильный полимер имеет среднечисленную массу в интервале от приблизительно 20000 до 2000000.

12. Композиция по п.11, в которой гидрофильный полимер имеет среднечисленную молекулярную массу в интервале от приблизительно 200000 до 1000000.

13. Композиция по п.1, в которой комплементарный олигомер имеет молекулярную массу примерно от 45 до 800.

14. Композиция по п.13, в которой комплементарный олигомер имеет молекулярную массу примерно от 45 до 600.

15. Композиция по п.14, в которой комплементарный олигомер имеет молекулярную массу примерно от 300 до 600.

16. Композиция по п.1, в которой комплементарный олигомер выбирают из группы, включающей полиалкиленгликоли и полиалкиленгликоли, имеющие на концах карбоксильные группы.

17. Композиция гидрогеля по п.16, в которой комплементарный олигомер выбирают из группы, включающей полиэтиленгликоль и полиэтиленгликоль, имеющий на концах карбоксильные группы.

18. Композиция по п.17, в которой комплементарным олигомером является полиэтиленгликоль.

19. Композиция по п.18, в которой комплементарным олигомером является полиэтиленгликоль 400.

20. Композиция по п.1, дополнительно включающая активный агент.

21. Способ получения двухфазной абсорбирующей воду биоадгезионной композиции, пригодной для медицинских средств, налагаемых на кожу или другие поверхности тела пациента, включающий:

(a) получение поперечно-сшиваемой гидрофобной композиции, включающей бутилкаучук или бутилкаучук, поперечно-сшитый с полиизобутиленом, и, по крайней мере, один агент, эффективный для поперечного сшивания бутилкаучука; и

(b) получение гидрофильной композиции, включающей гидрофильный полимер и комплементарный олигомер, способный к поперечному сшиванию гидрофильного полимера, где гидрофильный полимер выбирают из группы, включающей поли(N-виниллактамы), поли(N-виниламиды), поли(N-алкилакриламиды), полиакриловую кислоту, полиметакриловую кислоту, поливиниловый спирт, поливиниламин, их сополимеры и смеси, а комплементарный олигомер выбирают из группы, включающей многоатомные спирты, мономерные и олигомерные алкиленгликоли, полиалкиленгликоли, полиалкиленгликоли, имеющие на концах карбоксильные группы, полиалкиленгликоли, имеющие на концах аминогруппы, неполные эфиры многоатомных спиртов, алкандиолы и карбоновые дикислоты;

(c) смешивание поперечно-связываемой гидрофобной композиции и гидрофильной композиции; и

(d) поперечное сшивание гидрофобного полимера в смеси.

22. Способ по п.21, в котором комплементарный олигомер является эффективным для поперечного сшивания гидрофильного полимера в присутствии отверждающего агента.

23. Способ по п.22, в котором стадия (d) дополнительно включает поперечное сшивание гидрофильного полимера.

24. Способ по п.23, в котором стадию (d) проводят при температуре, эффективной для поперечного сшивания при нагревании как гидрофобного полимера, так и гидрофильного полимера.

25. Способ по п.24, в котором гидрофобным полимером является бутилкаучук и, по крайней мере, один агент содержит полиизобутилен.

26. Способ по п.25, в котором, по крайней мере, один агент дополнительно включает органическую перекись.

27. Способ по п.24, в котором отверждающим агентом является пентаэритрит-моногидроксипентаакрилат.