ПОЛИСАХАРИД

ЛАБОРАТОРИЯ КЛЕТОЧНОЙ КОСМЕТИКИ

estra-X

СПИСОК ПАТЕНТОВ С УПОМИНАНИЕМ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ

95114061 Способ получения гиалурона
2017751 Способ получения гиалурона
2192150 БАД для профилактики йодной недостаточности
2112542 Препарат для лечения патологий соединительных тканей
2225206 Препарат для лечения рака молочной железы
2299733 Лечение опорно-двигательного аппарата
2299732 Способ лечения глаукомы
2299726 Противоинфекционная губная помада
2299725 Косметическое средство для ухода за кожей
2198878 Ароматическое соединение
2198702 Способ подготовки трофических язв к аутодермапластике
2198653 Вагинальные суппозитории
2197946 Композиция для ухода за волосами
2197923 Фармацевтическая композиция для лечения отеков роговицы
2298410 Биотрансплантант и способ лечения ревматических и аутоиммунных заболеваний
2197501 Фотоотверженный гель на основе сшитой гиалуроновой кислоты
2197228 Твердые лекарственные формы
2197222 Водная компазиция для ухода за волосами, лица и тела
2297425 Полипептиды
2297240 Композиция с гиалуроновой кислотой
2297230 Фармацевтическая компазиция с ксантоновой смолой
2196588 Глазные капли
2195955 Применение биологически активных веществ
2195926 Дерматологические композиции
2295954 Микрочастицы для доставки нуклеиновых кислот
2295951 Косметика для ухода за кожей лица и век
2195262 Фармакологическое средство на основе гиалуроновой кислоты
2194512 Способ профилактики и коррекции процесса старения кожи
2194478 Лечение экземы
2294716 Расширяемый стент
2194055 Сшитые сополимеры
2099350 Ассоциаты депротонированной гиалуроновой кислоты
2293557 Средство для лечения кожи и слизистых
2292878 Приготовление микроцастиц, содержащих метопропол
2292746 БАД
2192256 Защита кишечника
2191782 Получение модифицированной гиалуроновой кислоты
2292219 Паратиреоидный гормон человека
2291686 Микроцастицы
2191000 Косметическая маска
2290921 Фармацевтические и косметические средства против старения кожи
2290900 Модифицированный биоматериал для использования в офтальмологии
2290899 Получение биоматерьяла
2290397 Новые инданилиденовые соединения
2290186 Лечение сирингомиелии
2288702 Иррингационный раствор для офтальмологии
2288699 Гель для лечения стоматологических заболеваний
2188011 Активирующая остеогенез фармацевтическая композиция
2187327 Средство с антисептиком
2187325 Средство с радиопротекторным действием
2287330 Композиции миноксидила
2186786 Способ получения гиалуроновой кислоты
2186593 Лечение раненого процесса кожи
2286801 Очищение воды
2286781 Лечение ожогов пищевода у детей
2286764 Средство лечения воспалений полости рта
2185840 Лечение инфекционных заболеваний
2286151 Альфа-2-Дельта-Лиганда
2185149 Ранозаживляющий гель
2285527 Лечение ИЛ-6 заболеваний
2184448 Раствор хранения роговицы, включающий гиалуроновую кислоту
2090179 Крем для кожи
2183961 Способ лечения кожи
2284331 Соли алифотических аминов
2284187 Производные амида
2089191 Снизить внутрение давление
2283320 Получение гликозаминогликанов
2283129 Лечение опухолей
2283098 Косметические средства с Q
2182574 Ароматические соединения
2088257 Средство с гипохолестеролемическим действием
2088218 Состав для гигиенических салфеток
2088206 Способ получения препарата, создающего исскуственный загар
2282462 Противомикробные средства
2182008 Интровагинальная компазиция
2181999 Препарат с отсроченным высвобождением
2181998 Новые композиции липидов
2181995 Лечение болевого синдрома
2181295 Вирионная вакцина
2087144 Витамин Е
2379336 Способ стирки
2379052 Вакцинация
2180855Композиция в виде ионного комплекса
2379025 Противоинфекционный гель
2180825 Лечение травм роговицы
2281082 Способ коррекции эстетических и возрастных проблем кожи
2180576 Биоактивная добавка для косметических средств
2280459 Средство для изменения скорости роста или репродукции клеток
2179981 Соли переходного металла
2378010 Жидкие вакцины
2378008 Комбинированные вакцины
2378007 Анаболическое средство
2377973 Растительные экстракты
2280041 Способ получения водорастворимых комплексов гиалурил
2280038 Биополимеры
2323733 Йодный обмен
2377260 Гель
2178693 Противовирусное средство на основе гиалуроновой кислоты
2178692 Облегчающие зуд косметическое средство
2377022 Гемостатические спреи
2376982 Увлажняющая сыворотка для лица
2376974 Трансдермальный гель для лица
2362784 Гипо-и гиперацетилированные менингокковые капсульные сахариды
2177789 Устройство для доставки лекарства к шейке матки
2277954 Крем для лица омолаживающий
2376378 Способ получения метионина
2177332 Биоматериал для предотвращения послеоперационных спаек, с производной гиалуроновой кислотой
2177310 Способ получения таблеток
2376011 Средство для позвоночника
2277410 Косметическое средство
2323748 Медицинская повязка
2276998 Гидрогелевые композиции
2082416 Способ получения препарата с коллагенном из животного сырья
2375081 Адсорбирующее изделие
2375049 Охлаждающий пластырь
2346049 Способ получения гиалурона
2275913 Фармацевтические средства
2174985 Полисахарид с антиоксидантом
2373957 Носитель для лекарственных средств и биологически активных веществ
2373941 Способ коррекции возрастных и патологических изменений кожных покров
2174845 Композиции и способы доставки генетического материала
2174830 Средство для укрепления волос
2373769 Синбиотическая композиция
2274472 Лечение апорно-двигательного аппарата и болевых синдромов
2372929 Профилактическая композиция на основе веществ фенольной природы в липосомной форме
2173563 Способ нанесения на поверхность предметов покрытия на основе гиалуроновой кислоты, её производных и полусинтетических полимеров
2079304 фармацевтическая композиция, обладающая иммуносупрессорной и антимикробной активностью
2273645 Полипептид ожирения
2173154 Фракция кератансульфатолигосахаридов и содержащий ее фармацевтический препарат
2173136 Грязная мазь
2173128 Способ хирургического лечения центральных разрывов сечатки
2078561 Косметическое средство предотвращающее старение кожи
2172490 Способ прогнозирования воспалительных заболеваний молочной железы при эндопластике
2272645 Способ лечения ЦМВ-Инфекции у детей раннего возроста
2272636 Фармацевтическая композиция для местного лечения воспаления
2272635 Фармацевтически активная субстанция для офтальмологии
2272599 Биоматерьял для стабилизации прогрессирующей миопии "Коллаплант"
2172168 Средство для заживления ран на основе гиалуроновой кислоты
2371172 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы на основе стефаглабрина
2171470 Способ прогнозирования послеоперационной трансформации доброкачественных опухолей нервной системы
2077317 Состав для ванн
2271213 Комбинированные композиции, содержащие экстракты из растений и морских животных
2076872 Способ получения окрашенной гиалуроновой кислоты
2076671 Раствор для защиты роговицы
2370281 Конъюгаты гидроксиалкилкрахмал
2370275 Способ лечения (коррекции) косметических и возрастных дефектов кожи
2370258 Фармацевтическая композиция для парентальной доставки в форме лиофилизата
2270023 Способ экстракции и очистки протеогликана хрящего типа (варианты)
2369408 Гемостатическая композиция, включающая гиалуроновую кислоту
2369387 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы
2369379 Нетаблитированные жевательные формы для индивидуального введения
2169136 Производное коричной кислоты
70792 Медицинский аппликатор
20741717 Способ стабилизации аскорбиновой кислоты
2074712 Способ получения препарата, препятствующего преждевременной эякуляции
2367954 Способ прогнозирования развития кожной патологии у женщин с синдромом склерополикистозных яичников (СПКЯ)
2268075 Устройство для электрокинетической доставки
2268052 Средство для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов
2167649 Способ получения твердой дисперсии умеренного водорастворимого лекарственного вещества
2167647 Гель для бритья
2073520 Лечение урологических инфекций
2367476 Биопластический материал
2367475 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
2367469 Фармацевтическая композиция на основе лизоамидазы
2367456 Фармацевтическая композиция обладающая антибактериальным и некролитическим действием
2367455 Фармацевтическая композиция обладающая некролитическим и антибактериальным действием
2267324 Применение антиадгезивных углеводов, препарат для уменьшения и /или блокирования адгезии патогенных веществ
2166934 Композиции включающие биологический агент
2166510 Псевдодипептиды
2366460 Композиции, имеющие высокую противовирусную и антибактериальную активность
2360901 Производные феноксиуксусной кислоты
2165749 Способ восстановления эндотелия роговицы
2265441 Способ укрепления склеры
2365382 Композиции и способы для регуляции развития сосудов
2070879 Соли гликозаминогликанов
2164914 Циклические и гетероциклические N - замещенные - иминогидроксамовые карбоновые кислоты
2264627 Хламидийный конъюктивит
2364399 Фармацевтический препарат на основе стефаглабрина
2264230 Препарат с замедленным высвобождением активного вещества
2363497 Фармацевтические композиции
2363496 Способ увеличения объема мягких тканей
2363473 Способ антифлогистической активации в эксперементе
2363461 Фармацевтический препарат на основе сигетина
2363459 Средства для введения в роговицу глаз для предотвращения офтальмологических нарушений
2363448 Фармацевтические композиции
2163123 Глазные капли
2162687 Усовершенствованнная лекарственная форма индуктора интерферана
2162343 Биосовместимый полимерный материал и способ его получения
2162327 Лечение рака
2067841 Способ получения ароматизатора
2161478 Способ консервированого лечения гонартроза
2361617 Вольфрамовые частицы в качестве рентгеноконтрастных веществ
2361552 Способы и устройства для дренирования жидкостей и понижения внутриглазного давления
2066996 Способ изготовления пленочного материала для офтальмохирургии
2361417 Корм с глюкозамином и экстрактом ивы для профилактики артроза у животных
2161002 Пищевой общеукрепляющий лечебно-профилактический продукт из хрящевой ткани акул
2360928 Комплексная матрица для медико-биологического применения
2160574 Способ лечения глаукомы
2360688 Способ лечения повреждений переферических нервов
2360670 Фармацевтическая композиция при климактерических расстройствах
2360646 Эндолюминальный протез
2260445 Способ усовершенствования транспортировки через легко прспосабливаемый полупроницаемый барьер
2260007 Производные амида
2359975 Способ получения модифицированных арабиногалактанов
2359974 Антигенные Пептиды
2159775 Псевдопептидный продукт
2259833 Фармацевтическая композиция для лечения роговицы глаза
2259816 Ранозаживляющее средство
2259815 Способ коррекции возрастных изменений, связанных с процессами старения кожи
2359706 Способ сохранения офтальмологических растворов
2359704 Антисептическое средство
2359662 Микрокапсулы
2159253 Катионные полимеры
2159111 Средство для ухода за кожей лица
2159105 Композиция для защиты кожи от опасных химических веществ Получение
2158593 Биосовместимый водный раствор
2358728 Способ лечения и предупреждения потери костной ткани
2258517 Способ хирургического лечения травмотических повреждений селезенки пленкой на основе гиалуроновой кислоты
2357968 Кристалические формы производной имидазола
2357957 Ингибиторы P38 и их применение
2157647 Пищевая добавка и ее получение
2357758 Препараты для чрескожной и чересслизистой добавки
2063244 Способ стабилизации растворов
2063140 Способ получения препарата для консервирования мяса
2157381 Способ получения гиалуроновой кислоты
2257198 Композиции микроцастиц
2356909 Белковый комплекс
2356570 Косметическая композиция
2256434 Способ закрытия перфорации барабанной перепонки
2356520 Способ лечения постконтузионного повреждения сечатки глаза
2156133 Гель
2255945 Полимерная композиция
2355761 Средства повторной дифференцировки
2061043 Способ повышения устойчивости урокиназы к нагреванию
2061005 Способ получения красителей для гистологических исследований
2355420 Зубная паста
2355385 Композиции пролонгированного действия с контролируемым высвобождением
2355240 Способ получения пищевого препарата хондропротекторного действия
2155057 Пихтово репейный бальзам
2354409 Способ производства высвобождающих лекарственные средчтва медицинских устройств
2254145 Раневое покрытие на основе коллаген-хитозанового комплекса
2254133 Лечение и профилактика ВИЧ-инфекции у человека
2253439 Фармацевтическая композиция для защиты и улучшения оптических свойств роговици при проведении эндовитреальных вмешательств
2253437 Способ омоложения кожи
2153352 Фармацевтическая композиция обладающая ранозаживляющим и противовоспалительным действием
2353354 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
2252787 Способ получения искусственной матрицы кожи
2252767 Способ нормализации иммунобиохимического гомеостаза коров в предродовом и послеродовом периодах
2352583 Фармацевтическая композиция содержащая Fc-область иммуноглобулина в качестве носителя
2152403 Модифицированные полисахариды
2352356 Иммуногенная композиция
2352342 Исскусственный физиологический солевый раствор Способ его получения
2352330 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
2352323 Фармацевтический препарат с модифицированным высвобождением
2152027 Способ подготовки ткани мозга для определения гликозаминогликанов
2251842 Интектицидный состав для борьбы с личинками оводов
2151580 Способ активации пролиферации эндотелия роговицы
2351648 Дифференцировка стромальных клеток, полученных из жировой ткани, в эндокринные клетки поджелудочной железы и их использование
2351595 N - гидроксиформамидные соединения в качестве ингибиторов металлопротеина
2251411 Косметическое средство в лиофилизированной фармацевтической форме
2251405 Косметика...ее композиции для косметических препаратов
2251367 Средство со сшитой гиалуроновой кислотой для наращивания тканей
2351359 Косметика для профилактики и лечения избыточной массы тела
2351322 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
2351153 Диета при остеортрите собак
2350958 Способ определения групповой принадлежности синовальной жидкости
2350625 Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью
2150266 Крем после бритья
2350354 Фармацевтическое средство содержащие антагонист и фактор некроза
2350340 Способ коррекции процессов регенерации
2350309 Способ лечения избыточной массы тела с помощью рефлексотерапии
2250047 Профилактический продукт из хрящевой ткани гидробионтов
2249467 Медицинский матерьял и изделия на его основе
2055079 Способ получения препарата гиалуроновой кислоты
2349599 Биоадгезив мидии
2054903 Способ лечения коллагеноза у бычков на откорме
2249210 Способ прогнозирования предрасположенности к развитию и тяжести течения деформирующего остеоартроза коленного сустава у взрослых
2349339 Средство для соединительной ткани
2148988 Человеческий интерферона
2148399 Лечение атеросклероза
2148396 Способ определения активного вещества в дифильных мазевых основах
2148375 Способ диагностики близорукости
2348415 Способ противоспаечной терапии после хирургического вмешательства
2348400 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
2348386 Способ непроникающего хирургического лечения первичной открытоугольной глаукомы
2248213 Лечение Галактозидальной А недостаточности
2347586 Микрофлюидизированные эмульсии типа "масло в воде" и вакцинные средства
2147243 Контрастное средство
2146526 Лечебный препарат дисбактериоза и урогенитальных инфекций
2146148 Терапевтическое применение фактора роста кератиноцитов (ФРК)
2146139 Способ повышения активности макрофагов и комбинации для его осуществления
2346277 Способ диагностики специфического синовита
2345793 Ультразвуковые контрастные вещества и их получение
2345782 Терапевтические комбинации на основе PORIFERA для лечения и предотвращения кожных заболеваний
2245131 Способ коррекции косметических недостатков кожи
2245130 Способ активации восстановительных процессов в коже
2144833 Хондроитиназа
2344809 Получение твердых дозированных форм с использованием сшитого нетермопластичного носителя
2244540 Косметический гель для ухода за кожей лица
2244536 Способ лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний тазобедренного сустава
2344167 Хмелевый экстракт
2143884 Агент регулирования дифференциации клеток кожи, культурная среда для клеток или тканей и способ регулирования дифференциации клеток кожи
2343932 Способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде пленночных материалов
2343903 Устройство доставки лекарств для контролируемого введения препаратов
2048817 Способ получения материала для лечения ожогов и гнойно - некронических ран
2048803 Гидратантный крем
2242974 Средства и способы лечения воспалительных заболнваний
2142816 Способ получения антигерпетической вакцины
2342923 Средство для обработки рук с увлажняющим эффектом
2142781 Косметика для макияжа ресниц и бровей и агент ингирирующий рост микроорганизмов в косметических средствах
2242251 Трансплантируемые стенты с биоактивными покрытиями
2142257 Способ обработки глазных имплантантов и контакных линз
2342389 Мононатриевая соль
2342107 Способ устранения западения верхнего века при анофтальме
2141828 Средство, пролонгирующее эффективность чесночного порошка
2241489 Косметическое средство матриксных протеинов для залечивания ран
2241443 Средство для лечения герпеса
2241414 Способ получения протезов кровеносных сосудов
2341539 Гидрогель
2141324 Регулятор скорости воздействия препарата для инъекций
2141312 Косметическое средство для ухода за кожей лица
2341296 Средства и способы покрытия медицинских имплантантов
2341272 Средство для неспецифической иммунотерапии
2341266 Стенты с нанесенным покрытием содержащим N - (5-(4-(4-
2341257 Иммуномодулирующее средство
2341255 Средство для лечения климактерических расстройств
2240821 Способ лечения урологических инфекций
2140786 Способ лечения лишая
2140243 Способ хирургического лечения диабетической ретинопатии и отслоек сечатной оболочки
2240140 Медицинская многослойная повязка и изделия на ее основе
2240135 Культура клеток, содержащая клетки - предшественники остеонегеза, имплантант на ее основе и его использование для восстановления целостности кости
2240123 Экзогенные биологически активные коньюгирующие вещества
2139886 Фотоотвержаемое производное гликозаминогликата, сшитое производное гликозаминогликата и способы их получения, способ предотвращения клеточной и тканевой адгезии
2139729 Вакцина. Способ стимулирования иммунной системы
2339386 Средство обладающее радио - и химиозащитным действием
2339369 Лечение офтальмологических нарушений с использованием мочевины и ее производных
2139041 Гидратантный регенерирующий крем и способ его получения
2139039 Косметический суперкрем для ухода за кожей
2139017 Способ получения боисовместимого материала
2138503 Производные камптотецина, способы их получения, уникальное средство
2338556 Средство содержащие антагонист Р2Х - рецептора и нестероидное противоспалительное лекарственное средство
2338514 Косметическое средство для профилактики старения кожи
2138297 Медицинские устройства, подверженные вызываемому разложению
2138295 Покрытие для ран
2337906 Ингибиторы цитозольной фосфолипазы А2 Применение физиологически допустимого корпускулярного ферримагнитного или ферромагнитного материала. Способ формирования магнитометрического изображения
2137501 Устройство формирования изображения
2137477 Способ лечения заболеваний характеризующихся аутоиммунной агрессией
2137467 Крем для кожи лица и тела
2137449 Способ коррекции дефектов преломления в глазу млекопитающего
2137402 Пищевая Добавка БАД
2336899 Способ стимуляции миелопоэза
2336862 Способ получения раствора для лечения роговицы
2336830 Способ восстановления костных структур челюсти
2136696 Новый полипептид и средство против ВИЧ - Инфекции
2336092 Биоадгезивное средство, по существу свободное от воды
2336089 Средство и способ лечения заболеваний периодонтальных и пульпы
2336074 Средства и способы лечения заднего сегмента глаза
2235548 Ранозаживляющее средство
2135186 Способ лечения рефлекторных синдромов при остеохондрозе
2234945 Стабилизатор водного раствора и водосодержащего сырья
2334762 Растворимая ассоциативная карбоксиметилцеллюлоза
2234514 Макропористые хитозановые гранулы и способ их получения. Способ культивирования клеток
2133615 Средство для лечения неврологических заболеваний
2233164 Способ профилактики развития послеоперационных спаек брюшной полости
2133127 Неткатный материал, способ его получения и способ лечения
2333223 Альдегидные производные сиаловой кислоты и средства на их основе
2333007 Полипептидные вакцины для широкой защиты против рядов поколений менингококов с повышенной вирулентностью
2332985 Дозированные формы анестезирующих средств с длительным высвобождением для обезболивания
2132677 Косметическая маска
38603 Пленочный аппликатор
2232594 Средство содержащие ингибирующие остеокластогенез фактор и полисахарид
2332238 Средство для прокладок, раневых повязок и других изделий, контактирующих с кожей
2331668 Стромальные клетки, получение из жировой ткани, для заживления дефектов роговицы и внутриглазных дефектов и их использование
2331438 Альфа - 2 - Дельта Лигант для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей
2331411Электропряденые аморфные фармоцевтические средства
2331367 Способ профилактики образования спаек и их рецидива
2130767 Масло в воде для получения косметических и дерматологических средств, способ косметической обработки
2230752 Поперечносшитые гиалуроновые кислоты и их применение в медицине
2230558 Способ восстановления и сохранения здоровья скмьи
2230550 Средства длительного высвобождения, способ их получения и применения
2230458 Поддержания здоровья суставов
2330290 Способ определения состояния метаболических процессов в ткани суставного хряща
2230073 Способ поперечного сшивания карбоксилированных полисахаридов
2329059 Способ лечения полипозного риносинусита
2329037 Комбинированная терапия для лечения иммуновоспалительных заболеваний
2128666 Гиалуроновая кислота и ее соли, способ очистки гиалуроновой кислоты, способ получения гиалуроновой кислоты. Фармацевтический препарат с гиалуроновой кислотой и средства с гиалуроновой кислотой используемые в офтальмологии
2328740 Способ экспресс - оценки действия зубных паст
2128502 Косметический гель
2328272 Суппозитории индуктора интерферона
2328268 Косметика содержащая амфолитный сополимер
2128057 Композиционная мембрана, способ ее получения и способ направленной регенерации тканей с ее применением
2128055 Средство замедленного освобождения и способ его получения
2128049 Свечи
2227743 Полипептидные варианты с повышенной гепаринсвязывающей способностью
2326893 Ковалентное и нековалентное сшивание гидрофильных полимеров
2326697 Новый перевязочный материал для быстрого заживления раневой поверхности кожи
2126264 Фармацевтическое средство с гиалуроновой кислотой
2326137 Способ получения содержащих альгинат пористых формованных изделий
2325902 Способ выделения гликозаминогликанов из минерализованной соединительной ткани
2225195 Репелленты против насекомых
2325193 Сосудистый стент
2325184 Улучшенные везикулы наружной мембраны бактерий
2325153 Многокомпонентная фармацевтическая дозированная форма
2325152 Удерживаемая в желудке система регулируемой доставки лекарственного средства
2029955 Способ предоперационного определения помутнения задней капсулы хрусталика при экстракции катаракты
2324688 Производные бисбензизоселеназолонила с противоопухолевым, противовоспалительным и антитромбоническим действием
2323017 Устройство и способ контролируемый доставки активных веществ в кожу
2323011 Содержащий Коллаген I и Коллаген II способный к рассасыванию внеклеточный матрикс, предназначенный для реконструирования хряща
2322955 Способ изготовления имплантанта для пластики дефектов хрящевой ткани
2322454 Антитело против CCR5
2322263 Система продолжительного высвобождения растворимого лекарственного средства
2221561 Витамин Е и его сложные эфиры
2321634 Гены участвующие в метаболизме углерода и продуцировании энергии
2321597 Биоматерьял, способ его приготовления и его применение, медицинское средство, имплантант и вкладыш
2121340 Средство для похудения
2220737 Средство для улучшения состояния опорно-двигательного аппарата
2220729 Гель используемый в стоматологии
2320720 Способ культивирования фибропластов для заместительной терапии
2320378 Накожный аппликатор
2320369 Средства, содержащие Альфа - 2 - Дельта Лиганды и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина
2320362 Местные фармацевтические средства, содержащие проантоцианидины, для лечения дерматитов
2320322 Биоадгезивная доставка лекарств
2320318 Чувствительное к температуре изменяющие состояние средство гидрогеля
2025120 Способ получения препарата, содержащего Фактор /G-CSF/, стимулирующий рост колоний гранулоцитов
2319490 Средство для введения железа при лечении синдрома беспокойных ног
25995 Содержащее адгезив приспособление для фиксации зубных протезов в полости рта
2218907 Средство для ухода за кожей лица и веками
2318830 Способ получения модифицированного дерматансульфата
2118153 Косметика - туш для ресниц
2217441 Способ получения полимера
2317296 Изетионатная соль селективного ингибитора CDK4
2217171 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
2317095 Экстракты ECHINACEA ANGUSTIFOLIA
2216332 Препарат для лечения астроза
2216314 Крем - маска для обезвоженной кожи
2316333 Средство оздоровительно-восстановительных косметических панто-магниевых ванн
2021304 Способ получения биологически активного средства
2115662 Способ получения гиалуроновой кислоты
2315627 Впрыскиваемые имплантанты на керамической основе для заполнения морщин, кожных впадин, шрамов
2315623 Средство получаемое путем лиофилизации препарата
2114862 Способ получения гиалуроновой кислоты
2314791 Лечебно-Косметическое средство
2314791 Косметический крем-бальзам для ухода за кожей лица и шеи
2214600 Способ оценки эффективности лечения неврологических проявлений
2114602 Способ косметической обработки
2114587 Раствор для защиты роговицы
2214283 Имплантант для подкожного или внутрикожного введения
2313370 Медицинские протезы, имеющие улучшенную биологическую совместимость
2313356 Препарат для лечения демодекоза
2313338 Средство на основе этиллинолеата и триэтилцитрата для лечения себореи и угрей
2313328 Косметика содержащая тонкодисперный и пористый порошок
2212880 Способ получения препарата содержащего антибиотик, с замедленным высвобождением активного вещества
2312640 Способ лечения Блефароконьюнктивальной формы синдрома сухого глаза
2017751 Способ получения гиалуроновой кислоты
2312145 Гены CORYNEBACTERIUM GLUTAMICUM, кодирующие белки, участвующие в синтезе мембран и мембранном транспорте
2311458 Белки вызывающие измененную иммуногенную реакцию. Способ их получения и использования
2311183 Улучшенное разделение с использованием гталуроновой кислоты
2311177 Ингибиторы интегрина для лечения заболевания глаз
2300069 Косметическая маска
2211024 Уход за сухой кожей
2310440 Раствор для защиты роговицы от повреждений
2309684 Лечение межфалангового остеоатроза узелковой формы
2309406 Способ мониторинга фиброза печени у больных хроническим гепатитом с (ХГС)
2209088 Опосредованная рецепторами доставка генов с использованием векторов на основе бактериофагов
2308967 Уменьшение объема ткани
2308962 Средство для опорно-дигательного аппарата
2308957 Способ получения препарата для мезотерапии
2308954 Средство для лечения ран, содержащее плазму или сыворотку крови
2308951 Комплексный способ профилактики вагинальных дисбактериозов
2308937 Косметическая биологически активная добавка и косметический литофитокомплекс на ее основе
2208638 ДНК (варианты), способ получения белка
2207885 Способ подачи небольшого объема лечебного раствора к целевому месту
2207858 Лишенные побочных эффектов производные простагландинов для лечения глаукомы
2207845 Твердая лекарственная форма пролонгированного действия
2207844 Препарат для местного неинвазивного применения
2207841 Средства с антиферментативным действием
2306335 Стволовые клетки и решетки полученные из жировой ткани
2306140 Новые рецепторы для Helicobacter pylori и их применение
2205612 Способ эндотелизации IN VITRO протезов кровеносных сосудов
2105540 Депигментирующее средство
2304960 Косметическое средство для кожи
2304616 Гены участвующие в гомеостазе и адаптации
2204550Способ получения длинноцепочечной N-Ацилированной кислотой Аминокислот
2204415 Способ получения изображения
2204394 Средство для лечения грибковых инфекций, желудочных язв
2204366 Способ хирургического лечения глаукомы
2104034 Вагинальное увлажняющие средство, способ его получения
2303991 Биологически активная добавка
2303990 БАД
2303973 Адсорбирующее изделие
2203676 Средство обладающее иммунокорригирующим действием
2203672 Способ предупреждения беременности
2303635 Гены кодирующие белки резистентности и толерантности к стрессам
2303529 Способ фиксации альгинатного геля на твердой фазе, способ получения клеточного чипа на его основе
2203078 Способ лечения гнойных ран
2302412 Гидразоно-малонитрилы
2102400 Способ получения гиалуроновой кислоты
2202356 Способ стимуляции репаративных процессов длительно незаживающих ран и трофических язв
2202336 Средство для ухода за кожей
2302231 Глазные капли
2102082 Способ магнитометрического исследования тела человека или животного
2301814 Полиакриламидный гидрогель
2201765 Гибридные матричные имплантанты и эксплантанты
2301677 Биотрансплантант для лечения дегенеративных и трвматических заболеваний хрящевой ткани и способ его получения
2301676 Способ лечения ревматизма
2301674 Способ лечения больных с переломами нижней челюсти
2301661 Средство с регулируемым освобождением и способ его получения
2005488 Средство для лечения болезней соединительной ткани
2200001 Крем для кожи

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

Патент №2174985

(54) ПОЛИСАХАРИД С ПРИВИТЫМ АНТИОКСИДАНТОМ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

(57) Реферат:

Описывается полисахарид с антиоксидантом, привитым по меньшей мере на одну гидроксильную группу полисахарида, а также способ получения полисахарида с антиоксидантом, привитым по меньшей мере на одну гидроксильную группу полисахарида, включающий взаимодействие полисахарида по меньшей мере с одним производным антиоксиданта, реакционноспособным по отношению к гидроксильным группам. Изобретение позволяет повысить стойкость привитых полисахаридов к деструкции под действием гидроксильных радикалов. 2 с. и 18 з.п.ф-лы, 1 табл. Изобретение относится к полисахаридам с привитыми антиоксидантами и предпочтительно к гиалуроновой кислоте или сшитой гиалуроновой кислоте с привитыми затрудненными фенолами. Синовиальная жидкость, обнаруженная в суставах млекопитающих, выполняет функцию смазки и поглотителя ударов. Самым важным компонентом синовиальной жидкости является гиалуронат натрия, который вносит самый большой вклад в механические свойства жидкости. Гиалуроновая кислота представляет собой природный высокомолекулярный гликозаминогликан, содержащий повторяющееся дисахаридное звено, представляющее собой 2-амино-2-деокси-3-О-(

-D-глюкопиранозилуроновая кислота)-D-глюкозу. Дисахариды соединяются посредством глюкозидных связей

1->4 с образованием неразветвленной несшитой полисахаридной цепи. Помимо наличия в синовиальных жидкостях гиалуроновая кислота встречается в оболочках клеток, перицеллюлярных гелях, внеклеточном матричном веществе соединительных тканей позвоночника, в стекловидном теле глаза, пупочном канатике людей, петушиных гребешках и в некоторых бактериях. При воспалениях сустава, вызванных, например, остео- или ревматоидным артритом, молекулярный вес гиалуроновой кислоты, равно как и ее концентрация снижаются. Это уменьшение молекулярного веса снижает способность синовиальной жидкости действовать в качестве поглотителя ударов, и, таким образом, жидкость не обеспечивает требуемой защиты суставного хряща. Более того, уменьшение молекулярного веса также снижает вязкость и тем самым ускоряет истечение из сустава. В случае прогрессирующего артрита хрящ разрушается, что причиняет боль, когда сустав находится в движении (см., например, "The Merck Manual of Diagnosis and Therapy", 16-е изд., стр. 1338-42). Одной из причин снижения молекулярного веса и высокой скорости потери гиалуроната натрия из синовиальной полости является деструкция молекулы гидроксильными радикалами. Гидроксильные радикалы появляются из двух источников. Основным источником являются белые кровяные клетки, которые попадают в суставы, где они воспаляются и выделяют ксантинпероксидазу и другие ферменты с образованием аниона надокиси, перекиси водорода и гипохлорита, которые при распаде образуют гидроксильный радикал. Другим источником гидроксильных радикалов является восстановление кислорода восстановителями в присутствии железа. Типичным восстановителем в теле является аскорбиновая кислота. Кислород восстанавливается железом (II) с образованием аниона надокиси, который затем реагирует с железом (III) с образованием перекиси водорода. Перекись водорода восстанавливается до гидроксильного радикала. Применение гиалуроната натрия сравнительно умеренного молекулярного веса в качестве дополнительной синовиальной жидкости в суставах ног скаковых лошадей известно (Balazs et al., Y. Equine Vet. Sci., стр. 217-228, 1985). Однако синовиальная жидкость в суставах людей содержит значительно более высокомолекулярный гиалуронат натрия, чем у лошадей. Растворы гиалуроната натрия также испытывали в качестве дополнительной синовиальной жидкости для суставов, пораженных остеоартритом, у людей, вводимой путем инъекции в суставы. Лечение артрита инъекциями гиалуроната натрия описано Weiss et al., Semin. Arthritis Rheum., 11, стр. 143 (1981); Nakimi et al., J. Clin. Pharmcol. Therapy Toxicology, 20, стр. 501 (1982); Grecomoro et al., Pharmatherapeutica, 5, стр. 137 (1987) и Briganiti et al., Clinical Trials Journal, 24, стр. 333 (1987). Однако в литературе сообщалось, что внутрисуставные инъекции растворов гиалуроната натрия незначительно отличаются от плацебо (Dahiberg et al. в "Arthritis and Rheumatism", 37, стр. 521, 1994). В работе Brown et al. в Exp.Physiol. 76, стр. 125 (1991) говорится, что период полувыведения гиалуроновой кислоты, впрыснутой в сустав, равен только примерно 13 час. У Dahiberg (см. выше) указано, что период полувыведения, равный 13 час, недостаточен для терапевтических целей. Полагают, что короткий период полувыведения гиалуроновой кислоты после инъекций обусловлен частично разложением под действием гидроксильных радикалов (J.M.McCord, Science, 185, стр. 529, 1974). Настоящее изобретение относится к новым способам повышения стойкости полисахаридов, в частности гиалуроновой кислоты и гиалуроната натрия, к гидроксильным радикалам путем прививки на них антиоксидантов. В настоящем изобретении предложены композиции привитых полисахаридов, содержащие полисахариды с антиоксидантом, привитым по меньшей мере на одну гидроксильную группу полисахарида. Согласно предпочтительному варианту полисахарид представляет собой полисахарид, содержащий кислотные группы. Согласно наиболее предпочтительному варианту полисахарид представляет собой гиалуроновую кислоту или соль гиалуроновой кислоты; антиоксидант представляет собой затрудненный фенол; и привитое соединение обладает значительно более высокой стойкостью к гидроксильным радикалам, чем непривитые гиалуроновая кислота или ее натриевая соль. Еще одним предметом изобретения является способ получения привитого полисахарида, включающий взаимодействие полисахарида с реакционноспособным по отношению к гидроксилу производным антиоксиданта. Еще одним предметом изобретения также являются фармацевтические композиции для лечения воспаления суставов у млекопитающих, например артрита, для предотвращения послеоперационного образования спаек и ускорения заживления хронических ран, содержащие в качестве активного компонента полисахарид с привитым антиоксидантом по настоящему изобретению. Еще одним предметом изобретения являются системы для доставки лекарства, содержащие полисахарид с привитым антиоксидантом, который был сшит. Изобретение относится также к косметическим композициям, содержащим привитой полисахарид по изобретению. Еще одним предметом изобретения являются способы лечения воспаления суставов у млекопитающих, например артрита, уменьшения возможности образования послеоперационных спаек и ускорения заживления хронических ран и язв, включающие инъекцию или нанесение эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента полисахарид с привитым антиоксидантом по настоящему изобретению. Композиции привитых полисахаридов по изобретению включают полисахарид с антиоксидантом, привитым по меньшей мере на одну гидроксильную группу полисахарида. Композиции по изобретению включают соединение, имеющее формулу, выбранную из группы, состоящей из:

где R представляет собой основную цепь полисахарида или сшитого полисахарида, содержащего кислотные группы или их соли,

-(О) - означает остаток гидроксильной группы полисахарида,

R1 означает водород, C1-C20алкил, фенил или замещенный фенил,

R2 означает C1-C20алкил, фенил или замещенный фенил и

Ar означает арил или замещенный арил. Предпочтительно соединения по изобретению представляют собой вещество, имеющее формулу, выбранную из группы, состоящей из

где R представляет собой основную цепь полисахарида или сшитого полисахарида, содержащего кислотные группы или соли,

-(О) - означает остаток гидроксильной группы полисахарида,

R1 означает водород, C1-C20алкил, фенил или замещенный фенил и

R2 означает C1-C20алкил, фенил или замещенный фенил. В формулах I-V R1 предпочтительно выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, изопропила и трет-бутила, и R2 выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила и трет-бутила. Более предпочтительно, чтобы соединения представляли собой вещества формулы I, II и IV, где R1 и R2 означают трет-бутил и где полисахарид является гиалуроновой кислотой. Полисахариды, используемые по настоящему изобретению, могут включать, например, полимеры, выбранные из группы, состоящей из гуммиарабика, смолы карайи, трагакантовой камеди, смолы стручковой акации, гуарана, псиллановой смолы, крахмала, пектина, агара, альгиновой кислоты, фурцелларана, декстрана, ксантана, карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксиэтилкарбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилированного крахмала, катионного крахмала, гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфата, кератансульфата, дерматансульфата, гепарансульфата, гепарина, полигалактуроновой кислоты, полиманнуроновой кислоты, полиглюкуроновой кислоты и каррагенана. Предпочтительно полисахариды по настоящему изобретению включают полисахариды, содержащие кислотные группы или соли кислотных групп. Предпочтительно кислотные группы представляют собой по меньшей мере одну группу, выбранную из карбоксильных, сульфатных, сульфитных и фосфатных групп. Наиболее предпочтительной кислотной группой является карбоксильная группа. Полисахариды, содержащие кислотную группу, могут включать, например, соединения, выбранные из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфата, кератансульфата, дерматансульфата, гепарансульфата, гепарина, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилкарбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилированного крахмала, пектина, ксантана, альгиновой кислоты, полигалактуроновой кислоты, полиманнуроновой кислоты, полиглюкуроновой кислоты и каррагенана. Наиболее предпочтительна гиалуроновая кислота. Предпочтительные соли согласно настоящему изобретению включают соли щелочных или щелочно-земельных металлов, алюминия или аммония. Наиболее предпочтительной солью является натриевая соль. Привитые полисахариды по настоящему изобретению могут также быть сшиты. Сшитые полисахариды могут быть получены любым известным методом. В патенте США 4716224 на имя Sakurai et al. описаны сшитые гиалуроновая кислота или ее соли, полученные сшивкой гиалуроновой кислоты или ее солей полифункциональным эпоксидом. В патенте США 4863907 на имя Sakurai et al. описаны сшитые гликозаминогликан или его соли, полученные сшивкой гликозаминогликана или его соли полифункциональным эпоксисоединением. В Европейской заявке 0507604-A2 на имя Huang et al. описаны сшитые ионным методом карбоксилсодержащие полисахариды, где сшивающим агентом является соединение с трехвалентным катионом. В патенте США 4716154 на имя Malson et al. описана сшивка гиалуроновой кислоты би- или полифункциональными эпоксидами или их соответствующими галоидгидринами, эпигалоидтидринами или галогенидами и дивинилсульфоном. В патенте США 4772419 на имя Malson et al. также представлена сшивка гиалуроновой кислоты полифункциональными эпоксидами. В патенте США 4957744 на имя della Valle et al. описаны сшитые эфиры гиалуроновой кислоты, полученные этерификацией карбоксильных групп гиалуроновой кислоты многоатомными спиртами. В патентах США 4582865, 4605691 и 4636524 на имя Balazs et al. описана сшивка гиалуроновой кислоты и ее солей и других полисахаридов реакцией с дивинилсульфоном. В патентах США 5128326 и 4582865 на имя Balazs et al. описана сшивка гиалуроновой кислоты формальдегидом, эпоксидами, полиазиридильными соединениями и дивинилсульфоном. В патенте США 4713448 на имя Balazs et al. представлена химическая модификация гиалуроновой кислоты реакцией с альдегидами, например формальдегидом, глутаровым альдегидом и глиоксалем и описана возможность осуществления такой сшивки. В патенте США 5356883 на имя Kuo et al. описана сшивка гиалуроновой кислоты реакцией с бискарбодиимидами. Предпочтительным методом сшивки полисахаридов является их взаимодействие с ди- или полиангидридами карбоновой кислоты. Предпочтительное сшитое соединение представляет собой соединение вышеуказанной формулы I, где R1 и R2 означают трет- бутил, а полисахарид является гиалуроновой кислотой или ее натриевой солью, сшитыми реакцией с пиромеллитовым диангидридом. В привитых соединениях степень прививки легче всего выражать числом фактических эквивалентов антиоксиданта на эквивалент повторяющегося звена полисахарида. Для целей настоящего изобретения минимальная степень прививки может быть составлять примерно 1 эквивалент антиоксиданта на 1000 эквивалентов повторяющихся звеньев полисахарида. Предпочтительная минимальная степень прививки составляет примерно 1 эквивалент на 700 и наиболее предпочтительная минимальная степень прививки составляет примерно 1 эквивалент на 600 повторяющихся звеньев полисахарида. Максимальная степень прививки может составлять примерно 1 эквивалент на 10 эквивалентов повторяющихся звеньев полисахарида. Предпочтительная максимальная степень прививки составляет примерно 1 эквивалент на 10 и наиболее предпочтительная максимальная степень прививки составляет примерно 1 эквивалент на 400 повторяющихся звеньев полисахарида. Было установлено, что когда соединение с привитым антиоксидантом в соответствии с настоящим изобретением получают на основе гиалуроновой кислоты или ее солей, оно обладает гораздо большей стойкостью к деструкции в присутствии гидроксильных радикалов, чем непривитая гиалуроновая кислота или ее соли. В опытах по проведению деструкции под действием гидроксильного радикала гидроксильные радикалы получали взаимодействием хлорида железа (III) с аскорбиновой кислотой, как описано Wong et al. в Inorganic Biochemistry, 14, стр. 127 (1981). В типичном опыте полупериод снижения вязкости составляет 0,9 ч в случае гиалуроновой кислоты. Когда этот опыт проводят в тех же условиях с привитыми соединениями, как сшитыми, так и несшитыми, по настоящему изобретению, имеющими формулу I, где R, т.е. полисахарид, является гиалуроновой кислотой и R1 и R2 означают трет-бутил, то полупериод снижения вязкости составляет от 3 до 48 ч, что свидетельствует о значительно большей стойкости привитых соединений к деструкции под действием гидроксильных радикалов. Соединения с привитыми антиоксидантами получают взаимодействием полисахаридов с производными антиоксидантов, реакционноспособными по отношению к гидроксильным группам. Понятие "производные антиоксиданта, реакционноспособные по отношению к гидроксильным группам", означает антиоксидант, содержащий функциональную группу, способную вступать во взаимодействие с гидроксильными группами полисахарида. Предпочтительными антиоксидантами, реакционноспособными по отношению к гидроксильным группам, для получения соединений по настоящему изобретению являются соединения, выбранные из группы, состоящей из:

где R1 означает водород, C1-C20алкил, фенил или замещенный фенил;

R2 означает C1-C20алкил, фенил или замещенный фенил;

A означает -C(O)X, -C(O)OCH2CH2OCH2CH2Y, -C(O)NHCH2CH2CH2Y,

-OCH2CH2OCH2CH2Y или -CH2Y;

B означает -C(О)X, -CH2Y или X;

X означает галоген, 1-имидазол, фенокси, нитрофенокси, п-толуолсульфонат, метансульфонат или алкил - либо арилкарбоксилат;

Y означает галоген, п-толуолсульфонат и метансульфонат. Предпочтительные антиоксиданты, реакционноспособные по отношению к гидроксильным группам, включают затрудненные фенолы с реакционноспособными по отношению к гидроксилам группами формулы XII, где R1 означает водород, метил, этил, изопропил или трет-бутил и R2 означает метил, этил, изопропил или трет-бутил. Термин "затрудненный фенол" относится к фенолам, у которых по меньшей мере одно орто-положение по отношению к гидроксильной группе занято фенилом, замещенным фенилом или 1-C20алкилом. Предпочтительные затрудненные фенолы, реакционноспособные по отношению к гидроксильным группам, формулы XII включают таковые, где R1 и R2 представляют собой трет-бутил, A означает -C(O)X, - CH2Y или -C(O)OCH2CH2OCH2CH2Y, где X означает хлор или 1-имидазол и Y означает бром. Конкретными предпочтительными затрудненными фенолами, реакционноспособными по отношению к гидроксильным группам, являются 3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксибензоилхлорид, 2,6-ди-трет-бутил-4-бром-метилфенол, 3,5- ди-трет-бутил-4-гидрокси-бензоил-2-[2-(хлорэтокси)этокси] этиловый эфир и 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоил-1-имидазол. Вследствие того, что производные антиоксидантов, реакционноспособные по отношению к гидроксильным группам, легко вступают во взаимодействие с водой, предпочтительно, чтобы их взаимодействие с полисахаридом осуществлялось в безводном полярном апротонном растворителе. Предпочтительными растворителями являются N-метилпирролидинон, N-этилпирролидинон, N- циклогексилпирролидинон, N-оксид 4-метилморфолина, диметилформамид, сульфолан и диметилсульфоксид. Соли кислых полисахаридов могут не растворяться в предпочтительных растворителях. В частности, натриевая соль гиалуроновой кислоты не растворяется в предпочтительных растворителях, и поэтому обычно целесообразно для этого превращать натриевую соль в тетраалкиламмониевую соль для увеличения растворимости. После реакции прививки производного антиоксиданта, реакционноспособного по отношению к гидроксильным группам, на тетраалкиламмониевую соль продукт можно снова превратить в натриевую форму ионным обменом. Если требуется получить сшитое соединение с привитым антиоксидантом, то реакцию сшивки можно осуществлять до либо после реакции прививки. Ее можно также проводить одновременно с прививкой в тех случаях, когда растворители, используемые для сшивки, являются теми же, которые используют для реакции прививки. В процессе прививки отношение производного антиоксиданта, реакционноспособного по отношению к гидроксильным группам, к полисахариду лучше всего выражать в молях производного оксиданта на эквивалент повторяющегося звена в полисахариде. Для целей настоящего изобретения минимальное количество производного антиоксиданта может составлять примерно 1 эквивалент на 1000 эквивалентов повторяющихся звеньев полисахарида. Предпочтительное минимальное количество составляет примерно 1 эквивалент на 700 и наиболее предпочтительное минимальное количество составляет 1 эквивалент на 600 повторяющихся звеньев полисахарида. Максимальное количество реакционноспособного по отношению к гидроксильным группам производного антиоксиданта может составлять примерно 1 эквивалент на 10 эквивалентов повторяющихся звеньев полисахарида. Предпочтительное максимальное количество составляет примерно 1 эквивалент на 100 и наиболее предпочтительное максимальное количество составляет примерно 1 эквивалент на 400 повторяющихся звеньев полисахарида. Как отмечено выше, одним из предметов изобретения являются композиции для лечения воспалившихся суставов у млекопитающих, например, артрита, для предотращения образования спаек после операций и для ускорения заживления хронических ран и язв. Активным компонентом этих композиций являются полисахариды с привитыми антиоксидантами по настоящему изобретению. Предпочтительными полисахаридами с привитыми антиоксидантами являются гиалуроновая кислота с привитым затрудненным фенолом или сшитая гиалуроновая кислота с привитым затрудненным фенолом или их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые соли включают соли щелочных или щелочно-земельных металлов, алюминия или аммония. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью является натриевая соль. Полисахариды с привитыми антиоксидантами согласно настоящему изобретению можно использовать для предотвращения послеоперационных спаек у любого животного, которое подвержено образованию спаек после хирургического вмешательства. Соединения используют для предотвращения образования спаек у млекопитающих, предпочтительно у людей. Они приемлемы при всех типах операций, когда необходимо предотвратить образование послеоперационных спаек, например, при операциях в брюшной полости, гинекологических операциях, в торакальной хирургии, ортопедических операциях, нейрохирургии и офтальмологических операциях. Предпочтительными для этой цели соединениями являются гиалуроновая кислота с привитым затрудненным фенолом или сшитая гиалуроновая кислота с привитым затрудненным фенолом или их фармацевтически приемлемые соли. Агенты, предотвращающие образование спаек, можно вводить в область хирургической травмы любым приемлемым методом, таким, как, например, промывкой, непосредственным нанесением на эту область геля, крема, пленки или пены или любым другим пригодным способом. Введение агентов, предотвращающих образование спаек, можно осуществлять в любое время до того, как произойдет заметное заживление раны. Предпочтительно вводить их в конце операции перед самым закрытием раны. Однако в некоторых случаях может быть необходимо вводить агент непрерывно в течение некоторого времени. Эффективное количество агента, предотвращающего спайки, представляет собой количество, необходимое для воздействия на уменьшение возможности образования послеоперационных спаек. Предпочтительно это количество должно быть достаточным для покрытия всей поверхности, на которой произошла хирургическая травма, и при необходимости дополнительное количество для покрытия тканей, примыкающих к области травмы. Полисахариды с привитыми антиоксидантами по настоящему изобретению могут быть также использованы для ускорения заживления хронических ран, например ожогов, и язв, например диабетических язв на ногах у млекопитающих, в частности у людей. Предпочтительными соединениями для этой цели является гиалуроновая кислота с привитыми затрудненными фенолами или сшитая гиалуроновая кислота с привитыми затрудненными фенолами или их фармацевтически приемлемые соли. Гиалуроновая кислота удерживает влагу, а также обладает ангиогенезисными свойствами, что делает ее приемлемой для этой цели. При использовании для заживления ран соединения можно применять индивидуально в водном растворе, предпочтительно физиологическом растворе, или же растворы можно смешивать с лекарствами для заживления ран и другими водорастворимыми полимерами. Их можно вводить в область раны или язвы любым приемлемым методом, таким, как, например, промывкой, непосредственным нанесением на эту область геля, крема, пленки или пены, пропиткой бинтов или повязки, накладываемой на рану или язву, или любым другим пригодным способом. Эффективное количество для ускорения заживления достаточно для покрытия всей поверхности раны или язвы, а при необходимости дополнительное количество наносят на ткань, примыкающую к ране или язве. Типичный полисахарид с привитым антиоксидантом может содержать в качестве дополнительных ингредиентов водорастворимые полимеры, антибиотики, иммунодепрессанты и вещества, уменьшающие боль. В случае применения привитой гиалуроновой кислоты или сшитой гиалуроновой кислоты согласно настоящему изобретению для лечения воспаления суставов, например, артрита, у млекопитающих, в частности у людей, производное гиалуроновой кислоты обычно растворяют в физиологическом растворе до получения вязкости, достаточной для пропускания через иглу для инъекций. Максимальная вязкость составляет около 50000 сПз, предпочтительно 30000 сПз. Минимальная вязкость составляет примерно 5000 сПз. Затем производят инъекцию раствора в больной сустав. Типичная процедура инъекции для введения в синовиальную жидкость коленного сустава аналогична описанной Miller et al. в J. Bone and Joint Surgery, 40, стр. 636 (1985). Согласно этой методике 2,5 мл стерильного раствора натриевой соли гиалуроновой кислоты с привитым антиоксидантом (концентрация привитой гиалуроновой кислоты составляет 10 мг/мл) в буферном солевом растворе (8,5 мг/мл хлористого натрия, 0,537 мг/мл двухосновного фосфата натрия, 0,016 мг/мл мононатрийфосфата) медленно набирают в шприц, чтобы обеспечить отсутствие пузырьков воздуха. Затем подготавливают колено для инъекции, промывая его мылом, смывая цетилтриметиламмонийбромидом и смазывая йодной настойкой. Раствор вводят в синовиальную полость через обозначенную трехугольную дугу на боковой поверхности сустава, образованной верхней суставной поверхностью большеберцовой кости, краем надколенных связок и изгибом бокового бедренного мыщелка. До инъекции можно применять местную анестезию. В некоторых случаях может потребоваться аспирация из коленного сустава при помощи буферного солевого раствора перед инъекцией для дополнения синовиальной жидкости. Эта процедура описана Dahlberg et al. в Arthritis and Rheumatism, 37, 1994, стр. 521. Впрыскиваемый раствор может содержать другие вещества дополнительно к привитому соединению. Они включают водорастворимые полимеры, например, хондроитинсульфат, дерматансульфат и/или фосфолипид для улучшения смазывающей способности раствора. Можно также добавлять анестетики, противовоспалительные агенты, антибиотики, антибактериальные агенты, цитотоксины и сахара. Полисахариды с привитыми антиоксидантами по настоящему изобретению, прежде всего в сшитом виде, можно использовать в качестве системы для доставки лекарств. Предпочтительными соединениями для этой цели являются гиалуроновая кислота с привитым затрудненным фенолом или сшитая гиалуроновая кислота с привитым затрудненным фенолом или их фармацевтически приемлемые соли. Сшитая гиалуроновая кислота образует молекулярную клетку, в которой могут быть диспергированы молекулы с фармакологической активностью. Вещества, содержащиеся в клетке, выделяются в окружающую среду путем диффузии. Молекула лекарства или смесь молекул может быть связана с гиалуроновой кислотой ковалентными или нековалентными связями. Ковалентная связь может осуществляться через присоединение к карбоксильным или гидроксильным группам остатков гиалуроновой кислоты. Гели, пленки, нити, частицы или губки из состава на основе гиалуроновой кислоты могут быть помещены, нанесены разбрызгиванием, приняты внутрь, введены путем инъекций или имплантированы в область, в которую необходимо ввести, соотв. на которую необходимо нанести фармакологическое вещество. Эти вещества могут быть терапевтическими средствами (например, анестетиками, анальгетиками, противовоспалительными средствами, диуретиками, антагонистами, антибиотиками, гормонами, противоревматическими средствами, адренергическими агонистами, цитостатиками, гипотензивными средствами или иммунодепрессантами), факторами роста, ферментами или цитологическими антиадгезионными соединениями. Полисахариды с привитым антиоксидантом по изобретению могут также действовать как компоненты косметики для локального применения. Для этой цели предпочтительны гиалуроновая кислота с привитым затрудненным фенолом или сшитая гиалуроновая кислота с привитым затрудненным фенолом или их фармацевтически приемлемые соли. Поскольку гиалуроновая кислота удерживает влагу при сравнительно низкой относительной влажности и дает приятное и разглаживающее ощущение при высокой относительной влажности, ее используют как увлажнитель в косметических составах. Соединения по изобретению обладают таким же действием. Можно также использовать смеси привитой гиалуроновой кислоты с другими недорогими водорастворимыми полимерами, например, карбоксиметилцеллюлозой, пектином, альгинатом, соевым протеином, казеином и желатином. В косметический состав, содержащий привитую гиалуроновую кислоту, можно добавлять натуральные экстракты растительного происхождения, такие как из кактуса алоэ вера, мескитового дерева, ромашки, моркови, жожоба, розы и др. Для улучшения эластичности кожи в состав можно вводить альфа-оксикислоты, например молочную и оксиэтановую. Типичная косметическая композиция, замедляющая старение, имеет следующий состав: 7% 2-оксиэтановой кислоты, 15% пропиленгликоля, 1% раствора гиалуроновой кислоты с привитым затрудненным фенолом (1 г/100 мл), 60% воды и 17% этилового спирта (все проценты указаны по весу). Состав мягкого геля для лица состоит из: 25% водной суспензии карбоксиметилцеллюлозы (3 г/100 мл), 11% водного раствора триэтаноламина (10 г/100 мл), 5% Methyl Gluceth-10, 1% водного раствора гиалуроновой кислоты с привитым затрудненным фенолом (1 г/100 мл), 1% отдушки и консервантов, 57% воды (все проценты указаны по весу). Типичный эссенциальный состав увлажнителя для кожи состоит из: 0,5% гидроксиэтилцеллюлозы, 2% Methyl Gluceth-10, 2% глицерина, 1% водного раствора гиалуроновой кислоты с привитым затрудненным фенолом (1 г/100 мл), 94% воды, 0,5% консервантов и отдушки (все проценты указаны по весу). Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение и не ограничивают его объем. Все части и проценты в примерах указаны по весу, если не указано иное. Пример 1

Синтез 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоилхлорида

Смесь 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензойной кислоты (4 г), 20 мл гексана и 20 мл тионилхлорида кипятят в течение 4,5 ч. Растворитель и избыток тионилхлорида удаляют отгонкой с получением твердой массы, которую используют без дальнейшей очистки. Для подтверждения идентичности галоидангидрида небольшое количество продукта обрабатывают избытком безводного этанола и триэтиламина. Обработанный образец экстрагируют водой и метиленхлоридом. После выпаривания растворителя получают масло. 1H-ЯМР-спектр (CDCl3, част./млн из TMC) подтверждает, что маслянистый продукт представляет собой соответствующий сложный эфир: 7,9 част./млн (s, Ar, 2), 5,25 част./млн (s, OH, 1), 4,3 част. /млн (q, CH3, 18) и 1,44 част./млн (t, CH3, 3). Этот результат подтверждает, что получен 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоилхлорид. Пример 2

Синтез 2,6-ди-трет-бутил-4-бромметилфенола

Смесь 1 г 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, 0,9 г N-бромсукцинимида и 40 мл четыреххлористого углерода кипятят в течение 1,5 ч. Сукцинимид удаляют фильтрованием и полученный органический раствор упаривают с получением вязкой жидкости, характеризующейся следующим 1H-ЯМР-спектром (CDCl3, част./млн из TMC): 7,05 част./млн (s, ArH, 2), 5,15 част./млн (s, OH, 1), 4,35 част. /млн (s, CH2Br, 2) и 1,3 част./млн (s, CH3, 18). Пример 3

Синтез 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоил-2- [2-(2-хлорэтокси)этокси] этилового эфира

В колбе объемом 250 мл, снабженной ловушкой Дина-Старка, нагревают при кипячении в течение 4 дней смесь 5 г 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензойной кислоты, 3,7 г 2-[2-(2- хлорэтокси)этокси]этанола, 0,1 г п-толуолсульфо-кислоты и 60 мл толуола. Полученную смесь экстрагируют водой и метиленхлоридом и затем раствор в метиленхлориде сушат над MgSO4. Путем выпаривания растворителя получают 6,97г эфира, характеризующегося следующим 1H-ЯМР-спектром (CDCl3, част. /млн из TMC): 7,9 част./млн (s, ArH, 2), 5,72 част. /млн (s, OH, 1), 5,45 част./млн (m, CH2, 2), 3,86 част./млн (m, CH2, 2), 3,7 част. /млн (m, CH2, 6), 3,6 част./млн (m, CH2, 2) и 2,45 част./млн (s, CH3, 18). Пример 4

Синтез 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоил-1-имидазола

Смесь 1 г 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензойной кислоты, 0,7 г 1,1'-дикарбонилдиимидазола и 50 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. После удаления растворителя продукт подвергают перекристаллизации в смеси толуола и гексана с получением гигроскопичного твердого вещества. Небольшое количество твердого продукта смешивают с 0,2 г этанола и 2 мл метиленхлорида и оставляют стоять на 10 ч. После удаления растворителя 1H-ЯМР-спектр позволяют установить наличие только соответствующего этилового эфира, как в примере 1. Этот результат свидетельствует об образовании 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоил-1-имидазола. Пример 5

Получение метилтрикаприламмониевой соли гиалуроновой кислоты

К раствору 10 г гиалуроната натрия (продукт ферментации, фирма Chisso Corporation, Чиба, Япония) в 1000 мл воды добавляют раствор 50 г метилтрикаприламмонийхлорида (Aliquat 336, фирма Aldrich Chemical, Милуоки, штат Висконсин) в 50 мл ацетона. Смесь перемешивают в течение ночи и затем отфильтровывают каучукоподобный осадок, промывают его водой и ацетоном и затем высушивают в вакууме в течение ночи. Продукт погружают на 7 ч в 500 мл ацетона и сушат в вакууме в течение ночи, получая 46,9 г каучукоподобного продукта. Пример 6

Прививка 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоилхлорида на гиалуроновую кислоту

К раствору 10 г метилтрикаприламмониевой соли гиалуроновой кислоты (полученной по примеру 5) в 1000 мл безводного N-метилпирролидинона (ММП) добавляют 0,4 г 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоилхлорида (пример 1). Смесь взбалтывают в течение 3 ч и затем выдерживают при 10oC в течение 16 ч. Для проведения ионообмена для получения натриевой соли к реакционной смеси затем добавляют водный раствор NaCl (15 г в 250 мл воды). После перемешивания полученного раствора в течение 1 ч для осаждения продукта добавляют 3 г бикарбоната натрия и 200 мл ацетона. Полимер отфильтровывают и пять раз промывают смесью ацетон/вода (соотношение 4/1, 200 мл) и затем 100 мл ацетона. Далее продукт очищают повторным растворением в 1 л воды и последующим осаждением большим количеством метанола. Получают 4 г продукта. Пример 7

Прививка 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоил-1- имидазола на гиалуроновую кислоту

К раствору 2 г метилтрикаприламмониевой соли гиалуроновой кислоты (полученной по примеру 5) в 280 мл NMH добавляют 0,25 г 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоил-1-имидазола (пример 4). Смесь выдерживают при 45oC в течение 20 ч и затем проводят ионный обмен для получения натриевой соли, как описано в примере 6. Вес полученного продукта составляет 0,92 г. Пример 8

Прививка 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоилхлорида на гиалуроновую кислоту, сшитую диглицидиловым эфиром бисфенола A

Вначале осуществляют реакцию сшивки путем смешения 2 г метилтрикаприламмониевой соли гиалуроновой кислоты (полученной по примеру 5), 0,2 г диглицидилового эфира бисфенола A и 280 мл NМП и выдержки смеси при 45oC в течение 24 ч. К этой смеси затем добавляют 0,2 г 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоилхлорида и затем эту реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 17 ч. Продукт превращают в натриевую соль и обрабатывают, как описано в примере 6. Пример 9

Прививка 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоилхлорида на гиалуроновую кислоту, сшитую диангидридом 1,2,4,5-бензолтетракарбоновой кислоты

К раствору 5 г метилтрикаприламмониевой соли гиалуроновой кислоты (полученной по примеру 5) в 700 мл NMH добавляют 0,5 г диангидрида 1,2,4,5-бензолтетракарбоновой кислоты. Смесь выдерживают при 10oC в течение 7 дней. Затем к реакционной смеси добавляют триэтиламин (1 мл) и 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоилхлорид (0,5 г). Через 16 ч осуществляют ионный обмен в полученном продукте при помощи раствора NaCl (0,5 г) и NaHCO3 (0,5 г) в 50 мл воды и затем продукт осаждают добавлением 400 мл ацетона. Полученный продукт фильтруют и промывают смесью ацетон/вода 4/1 и затем чистым ацетоном. После сушки получают 2,9 г полимера. Пример 10

Прививка 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоил-2- [2-(2-хлорэтокси)этокси] -этилового эфира на гиалуроновую кислоту

Смесь 2 г метилтрикаприламмониевой соли гиалуроновой кислоты (полученной по примеру 5) и 0,25 г 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензоил-2-[2-(2-хлорэтокси)этокси] этилового эфира в 280 мл NМП выдерживают при 45oC в течение 20 ч. Смесь обрабатывают раствором 0,1 г NaCl и 0,1 г NaHCO3 в 20 мл воды и далее работают аналогично примеру 9. После сушки получают 1,0 г полимера. Пример 11

Стойкость привитой гиалуроновой кислоты к деструкции под действием гидроксильных радикалов

Гидроксильные радикалы получают по реакции иона трехвалентного железа с аскорбиновой кислотой, как описано Wong et al. в Inorganic Biochemistry, 14, стр. 127 (1981). К 100 мл водного раствора гиалуроната натрия с привитым затрудненным фенолом с концентрацией 0,3-0,6% в отношении веса к объему (вес/объем) (как указано в публикации, забуференным до pH 7,4) добавляют 0,25 мл раствора хлорида железа (III) (1,1 г в 20 мл воды) и 0,25 мл раствора аскорбиновой кислоты (0,64 г в 20 мл воды). Смесь встряхивают в течение примерно 10 с и затем измеряют первое значение вязкости (по Брукфилду) через 10 мин. Вязкость в этот момент принимают за 100%. Стойкость к деструкции образца оценивают путем измерения времени, необходимого для уменьшения вязкости до 50% от значения, измеренного через 10 мин (полупериод снижения вязкости). Контрольным образцом служит гиалуронат натрия. Результаты приведены в таблице.

Формула изобретения

1. Полисахарид с антиоксидантом, привитым по меньшей мере на одну гидроксильную группу полисахарида. 2. Полисахарид по п.1, в котором антиоксидант представляет собой затрудненный фенол. 3. Полисахарид по п.1 или 2, в котором полисахарид содержит кислотные группы или их соли. 4. Полисахарид по п.3, в котором кислотной группой является по меньшей мере одна группа, выбранная из карбоксильной, сульфатной, сульфитной и фосфатной групп. 5. Полисахарид по любому из пп.3 или 4, в котором соли представляют собой соли щелочных или щелочно-земельных металлов, алюминия или аммония. 6. Полисахарид по любому из предыдущих пунктов, в котором количество привитого антиоксиданта составляет от 1 эквивалента на 1000 повторяющихся звеньев полисахарида до 1 эквивалента на 10 повторяющихся звеньев полисахарида. 7. Полисахарид по любому из предыдущих пунктов, в котором количество привитого антиоксиданта составляет от 1 эквивалента на 700 повторяющихся звеньев полисахарида до 1 эквивалента на 100 повторяющихся звеньев полисахарида. 8. Полисахарид по любому из предыдущих пунктов, в котором количество привитого антиоксиданта составляет от 1 эквивалента на 600 повторяющихся звеньев полисахарида до 1 эквивалента на 400 повторяющихся звеньев полисахарида. 9. Полисахарид по любому из предыдущих пунктов, в котором привитой полисахарид представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из:

где R представляет собой основную цепь полисахарида или сшитого полисахарида, содержащего кислотные группы или их соли;

- (О) - означает остаток гидроксильной группы полисахарида;

R1 означает водород, С1-С20 алкил, фенил или замещенный фенил;

R2 означает С1-С20 алкил, фенил или замещенный фенил и

Аr означает арил или замещенный арил. 10. Полисахарид по любому из предыдущих пунктов, в котором привитой полисахарид является сшитым. 11. Полисахарид по любому из предыдущих пунктов, в котором привитой полисахарид сшит путем взаимодействия с ди- или полиангидридом карбоновой кислоты. 12. Полисахарид по любому из предыдущих пунктов, в котором полисахарид представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты, хондро-итинсульфата, кератансульфата, дерматансульфата, гепарансульфата, гепарина, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилкарбоксиметил-целлюлозы, карбоксиметилированного крахмала, пектина, ксантана, альгиновой кислоты, полигалактуроновой кислоты, полиманнуроновой кислоты, полиглюкуроновой кислоты и каррагенана. 13. Полисахарид по любому из предыдущих пунктов, в котором привитой полисахарид представляет собой привитую гиалуроновую кислоту. 14. Полисахарид по п.13, в котором привитая гиалуроновая кислота характеризуется значительно большей стойкостью к гидроксильным радикалам, чем непривитая гиалуроновая кислота. 15. Способ получения полисахарида с антиоксидантом, привитым по меньшей мере на одну гидроксильную группу полисахарида, включающий взаимодействие полисахарида по меньшей мере с одним производным антиоксиданта, реакционноспособным по отношению к гидроксильным группам, выбранным из группы, состоящей из:

где R1 означает водород, С1С20 алкил, фенил или замещенный фенил;

R2 означает С1-С20 алкил, фенил или замещенный фенил;

А означает -С(O)Х, -С(О)ОСН2CН2ОСН2СH2Y, -C(O)NHCH2CH2CH2Y, -OCH2CH2OCH2CH2Y или -CH2Y;

В означает -C(O)X, -CH2Y или X;

X означает галоген, 1-имидазол, фенокси, нитрофенокси, п-толуолсульфонат, метансульфонат, алкилкарбоксилат либо арилкарбоксилат;

Y означает галоген, п-толуолсульфонат или метансульфонат. 16. Способ по п.15, в котором полисахарид содержит кислотные группы или их соли. 17. Способ по п.15 или 16, в котором полисахарид представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфата, кератансульфата, дерматан-сульфата, гепарансульфата, гепарина, карбоксиметилцеллюлозы, гидрокси-этилкарбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилированного крахмала, пектина, ксантана, альгиновой кислоты, полигалактуроновой кислоты, полиманнуроновой кислоты, полиглюкуроновой кислоты и каррагенана. 18. Способ по любому из пп.15, 16 или 17, в котором привитой полисахарид является сшитым. 19. Способ по любому из пп.15-18, в котором полисахарид представляет собой гиалуроновую кислоту или соль гиалуроновой кислоты. 20. Способ по любому из пп.15-19, в котором производное антиоксиданта, реакционноспособное по отношению к гидроксильным группам, используют в количестве от 1 эквивалента на 1000 повторяющихся звеньев полисахарида до 1 эквивалента на 10 повторяющихся звеньев полисахарида.