54) ВПРЫСКИВАЕМЫЕ ИМПЛАНТАТЫ НА КЕРАМИЧЕСКОЙ ОСНОВЕ ДЛЯ ЗАПОЛНЕНИЯ МОРЩИН, КОЖНЫХ ВПАДИН И ШРАМОВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине. Описаны имплантаты на основе биоразлагаемого тиксотропного соединения с псевдопластическими свойствами и имплантатом, впрыскиваемым подкожно или внутрикожно в фиброзную ткань, содержащим микрочастицы, по меньшей мере, одного биосовместимого керамического соединения в суспензии, по меньшей мере, в одном жидком носителе, содержащем, по меньшей мере, одно соединение на основе гиалуроновой кислоты и, по меньшей мере, одно биоразлагаемое соединение с псевдопластическими свойствами. Изобретение касается также набора для приготовления непосредственно перед применением таких имплантатов, а также получения и использования имплантатов для заполнения морщин и/или морщинок и/или кожных впадин и/или шрамов. Изобретение позволяет облегчить впрыскивание материала, изготовление имплантата и шприцевание имплантата при помощи тонких иголок. 4 н. и 10 з.п. ф-лы.

Область техники, к которой относится изобретение.

Настоящее изобретение относится к имплантатам, впрыскиваемым подкожно или внутрикожно в фиброзную ткань, предназначенным для применения на человеке или животном в восстановительной или пластической хирургии или в эстетической дерматологии для заполнения морщин, морщинок, кожных впадин и шрамов, включая заполнение кожных дефектов, появляющихся вследствие лечения, которое может привести к развитию липодистрофии, чаще всего выражающейся в липоатрофии лица.

Уровень техники

До сегодняшнего дня применяли определенное число средств. Каждое средство имеет свои преимущества и недостатки.

- Простыми в применении путем впрыскивания были силиконовые масла, на которые сейчас наложен запрет. Однако после впрыскивания отмечалась миграция силиконовых капелек в тканях, расположенных под точкой впрыскивания, под действием собственной тяжести. Неправильно использовавшийся или применявшийся в слишком большом количестве силикон был причиной появления силикономы и даже стойких аллергических реакций. Силикон не является биоразлагаемым веществом.

- Тефлоновая паста является суспензией микрочастиц политетрафторэтилена (диаметром от 10 до 100 мкм) в глицерине. Во многих случаях это средство вызывало опасные и хронические серозные инфекции, и для большинства пациентов его приходилось извлекать из кожных и подкожных тканей несколько месяцев спустя после введения. Было также доказано, что мельчайшие частицы политетрафторполиэтилена попадали в печень.

- В течение десяти последних лет широко применялись коллагеновые суспензии. Очень долго коллаген занимал лидирующие позиции в этой области применения, так как он был практически единственным средством, разрешенным для распространения на рынке в целях лечения старения кожи. Примерно у 3% пациентов были отмечены случаи аллергических реакций. У большинства пациентов резорбция коллагена в среднем происходит за 3-5 месяцев, что требует нескольких впрыскиваний в год, чтобы достичь определенной эффективности. Наконец, следует отметить, что коллаген имеет животное происхождение.

- Биологические взятия у самого пациента. Сама идея была интересной, но клинический опыт показал безуспешность реимплантации жировых клеток, которые абсорбировались и исчезали в течение нескольких недель. Другое решение состояло в добавлении плазмы в коллагеновый желатин животного происхождения (от крупного рогатого скота и свиней). Результаты не оказались впечатляющими, к тому же средство имеет животное происхождение.

- Гиалуроновая кислота, используемая в большинстве фармацевтических форм или в большинстве медицинских приспособлений, применяется в виде геля гиалуроната натрия. Она широко используется, благодаря простоте впрыскивания и безопасности применения, и является хорошей альтернативой в силу своей биосовместимости и отсутствия токсичности. Кроме того, эти гели гиалуроната натрия широко используются в глазной хирургии. Однако их способность к быстрой биорезорбции (как правило, составляющей от 4 до 6 месяцев) может разочаровать некоторых пользователей в области заполнения морщин или кожных впадин, так как впрыскивания необходимо повторять через небольшие и регулярные интервалы времени.

- Биопластические материалы, являющиеся полимеризованными микрочастицами (диаметром от 70 до 140 мкм), диспергированными в поливинилпирролидоне. Отмечались случаи реакций отторжения.

- Микрошарики полиметилметакрилата (РММА) диаметром от 20 до 40 мкм в суспензии либо в растворе желатина, либо в растворе коллагена, либо в растворе гиалуроновой кислоты. РММА не является биоразлагающимся материалом, хотя и широко используется в области офтальмологии в виде внутриглазного имплантата. В области эстетической дерматологии пока нет достаточного опыта, чтобы определить последствия внутрикожной имплантации через пять или шесть лет после введения имплантата. Кроме того, в случае, когда носителем являлся раствор коллагена (животного происхождения), было зарегистрировано 3% случаев аллергии.

- Микрочастицы полимолочной кислоты (PLA) полиморфного вида и диаметром от 40 до 63 мкм в виде суспензии в натриевой кармеллозе. Продукт, выпускаемый под названием Newfill®, имеет хорошую перспективу, так как обеспечивает долгосрочную эффективность лечения при ограничении числа сеансов впрыскивания. Используемым полимером является L-PLA 100 (100% левовращающая кристаллическая форма PLA), обладающая чрезвычайно медленной кинетикой резорбции (свыше 5 лет). Однако вызывает опасения стойкость кристаллов PLA в тканях, которая в некоторых случаях со временем может вызвать хронические воспалительные реакции при повторных впрыскиваниях.

- Использование CMC (производное целлюлозы) может, с одной стороны, стать причиной аллергических реакций, а, с другой стороны, в организме отсутствуют ферментные системы, способные расщеплять целлюлозу. Кроме того, необходимость приготовления непосредственно перед применением и энергичного перемешивания для гомогенизации перед использованием, плохое шприцевание продукта ограничивают его использование и отталкивают многих пользователей. После двух лет отмечаются случаи появления гранулем, а также кистозных узелков, в большинстве своем требующих удаления.

Раскрытие изобретения

Задачей настоящего изобретения является устранение недостатков известных продуктов, существующих на рынке, и, в частности таких, как использование продуктов животного происхождения, в частности, от крупного рогатого скота, необходимость регулярных впрыскиваний (через каждые несколько месяцев), проявление аллергических реакций, сложность осуществления впрыскивания.

В связи с этим в одном из вариантов реализации настоящего изобретения используют биоразлагаемое тиксотропное соединение с псевдопластическими свойствами, применяемое во впрыскиваемом имплантате в соответствии с настоящим изобретением, позволяющее стабилизировать суспензию и, в частности, облегчить впрыскивание любого материала, биоразлагаемого или нет, облегчающего изготовления упомянутого имплантата и шприцевание упомянутого имплантата при помощи тонких иголок, как правило, размером 25-30, предпочтительно используемых для дерматологических и/или эстетических целей.

В другом варианте реализации изобретения используют резорбирующееся керамическое соединение, выбранное по причине своей безвредности и уже применявшееся в медицинских целях, в частности, в области имплантатов костных тканей.

Известны патенты и/или патентные заявки, из которых можно упомянуть патент ЕР-В1-0627899, в котором описана композиция впрыскиваемого имплантата, содержащая биосовместимую керамическую матрицу, присутствующую в жидком фармацевтически приемлемом носителе, выбранном из группы биосовместимых органических полимеров в буферной водной среде, распространяющихся от места впрыскивания в ткань, и их смесей, в которой керамическая матрица содержит частицы с распределением размеров в интервале от 50 мкм до 250 мкм. Имплантат, согласно этому патенту, предназначен для заполнения фиброзных полостей в основном вблизи костной ткани или твердой ткани. Если упоминается, что описанный имплантат может впрыскиваться в мягкие ткани при помощи иголок размером более 20, предпочтительно более 22, то вместе с этим (и в противоположность этому) указывается, что предпочтительно это впрыскивание, которое должно способствовать росту тканей, должно осуществляться при помощи иголки размером 20 и менее и вблизи кости или хряща в целях лечения носа или лечения сфинктера. С другой стороны, уточняется, что размер керамического материала, составляющий от 50 мкм до 250 мкм, предпочтительно от 100 мкм до 200 мкм, должен позволять впрыскивание при помощи тонких иголок. При размере более 50 мкм, как указывается, керамические частицы будут чрезмерно подвергаться фагоцитозу. При размере более 200 мкм, как указывается, затрудняется впрыскивание частиц. В примере реализации, впрыскиваемые и анализируемые имплантаты содержат гидроксиапатит (НА) в смеси с коллагеном. Все они характеризуются началом кальцификации. Ни в одном из примеров не используют только керамику. Действительно, во вступительной части патента уточняется, что коллаген действует на заполнение под поверхностью кожи, тогда как керамические частицы предназначены для регенерации вблизи костей и хрящей. Однако, как уже было указано выше, присутствие коллагена является нежелательным.

Известны также документы, зарегистрированные на имя Hubbard William G., a именно WO-A-93/15721, и на имя Bioform Inc., а именно WO-A-01/12247 и ЕР-А-1080698. В них описаны биосовместимые и перманентные, то есть не резорбирующиеся (не всасывающиеся), материалы, содержащие матрицу из керамических частиц для увеличения объема мягкой ткани (или «soft tissue» в английской терминологии). Упомянутые частицы имеют сферическую форму и регулируемый размер, как правило, от 35 до 150 мкм, однако этот размер может быть менее 35 мкм, предпочтительно от 10 до 35 мкм. В документах WO-A-93/15721 и WO-A-01/12247 предпочтительным керамическим материалом является гидроксиапатит или НАР, однако для этой цели можно также использовать трикальцийфосфат. Носителем этих частиц является биосовместимый и резорбирующийся жидкосмазочный материал, содержащий полисахарид. В документе WO-A-93/15721 среди возможных полисахаридов указаны карбоксиметилцеллюлоза (CMC) натрия и глицерин, при этом наиболее предпочтительной является их комбинация. В документе WO-A-01/12247 среди возможных полисахаридов указаны гиалуроновая кислота, но прежде всего карбоксиметилцеллюлоза (CMC) натрия и глицерин, при этом наиболее предпочтительной является их комбинация. Основным отличием этих имплантатов от имплантатов в соответствии с настоящим изобретением является перманентный характер имплантатов из предшествующего уровня техники.

Впрыскиваемые имплантаты в соответствии с настоящим изобретением позволяют устранить недостатки известных решений. В частности, они позволяют заполнять морщины, морщинки, шрамы и/или кожные впадины при помощи простого и эффективного продукта, обладающего способностью практически полной биорезорбции.

В первую очередь объектом настоящего изобретения является способ использования в имплантате, впрыскиваемом подкожно или внутрикожно в фиброзную ткань, предпочтительно по меньшей мере, одного биоразлагаемого тиксотропного соединения с псевдопластическими свойствами, предпочтительно, по меньшей мере, одного биорезорбирующегося тиксотропного соединения с псевдопластическими свойствами, и еще предпочтительнее - по меньшей мере, одного тиксотропного соединения с псевдопластическими свойствами на основе ксантеновой смолы.

Такое биоразлагаемое тиксотропное соединение с псевдопластическими свойствами, используемое во впрыскиваемом имплантате в соответствии с настоящим изобретением, позволяет стабилизировать суспензию и значительно облегчить впрыскивание любого материала, биоразлагаемого или небиоразлагаемого, упрощает изготовление упомянутого имплантата и шприцевание упомянутого имплантата при помощи тонких иголок, как правило, размером 25-30, предпочтительно применяемых для дерматологических и/или эстетических целей.

Вторым объектом настоящего изобретения является имплантат, впрыскиваемый подкожно или внутрикожно в фиброзную ткань, содержащий, по меньшей мере, одно биоразлагаемое тиксотропное соединение с псевдопластическими свойствами, предпочтительно, по меньшей мере, одно биорезорбирующееся тиксотропное соединение с псевдопластическими свойствами, и еще предпочтительнее - по меньшей мере, одно тиксотропное соединение с псевдопластическими свойствами на основе ксантеновой смолы.

В частности, настоящее изобретение касается варианта выполнения упомянутого имплантата, который является имплантатом, впрыскиваемым подкожно или внутрикожно, содержащим микрочастицы, по меньшей мере, одного биосовместимого керамического соединения в суспензии, по меньшей мере, в одном жидком носителе, при этом упомянутый имплантат отличается тем, что упомянутые микрочастицы являются биоразлагаемыми, предпочтительно биорезорбирующимися, и имеют размер от 10 до 80 мкм, предпочтительно - от 10 до 50 мкм, еще предпочтительнее - от 10 до 45 мкм, и наиболее предпочтительно - от 15 до 40 мкм. При этом упомянутое керамическое соединение содержит, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, в которую входят трикальцийфосфат (ТСР) и двухфазные продукты (ВРС), включающие в себя НАР и ТСР в меняющейся пропорции, при этом предпочтительно упомянутый элемент является ТСР, и тем, что упомянутый жидкий носитель содержит, по меньшей мере, одно соединение на основе гиалуроновой кислоты и, по меньшей мере, одно биоразлагаемое тиксотропное соединение с псевдопластическими свойствами, предпочтительно, по меньшей мере, одно биорезорбирующееся тиксотропное соединение с псевдопластическими свойствами, и еще предпочтительнее, по меньшей мере, одно тиксотропное соединение с псевдопластическими свойствами на основе ксантеновой смолы.

Под «имплантатом» в соответствии с настоящим изобретением следует понимать как предназначенную для имплантации композицию, так и композицию, которая уже была имплантирована в тело человека или животного. Под «жидким носителем» в соответствии с настоящим изобретением следует понимать соединение, которое транспортирует керамическое соединение и которое находится в жидком виде. Термин «жидкий» подразумевает в данном случае также гель, например, вязкопластичный гель. Под «гелем» в рамках настоящего изобретения следует понимать трехмерную физическую структуру, обладающую вязкостными, реологическими (вязкопластичность) и тиксотропными (нестекаемость) свойствами. Такой гель подразумевает наличие, по меньшей мере, одного тиксотропного соединения с псевдопластическими свойствами. Под «фиброзной тканью» в рамках настоящего изобретения следует понимать подкожное пространство в основном волокнистой природы, которое способно заполняться волокнами. Под термином «подкожный» в рамках настоящего изобретения следует понимать «гиподермический», то есть «находящийся под кожным слоем». Под термином «внутрикожный» в рамках настоящего изобретения следует понимать «в толще кожи». Под «суспензией» в рамках настоящего изобретения следует понимать состояние порошка, диспергированного в жидкости и не растворяющегося в упомянутой жидкости.

Под «биоразложением» или «разложением» в рамках настоящего изобретения следует понимать распад в биологической среде материала, происходящий в результате клеточной, ферментной, бактериальной или вирусной деятельности. Биоразложение соответствует потере физических свойств. Под «биорезорбцией» или «резорбцией» в рамках настоящего изобретения следует понимать биоразложение, которое завершается полным исчезновением материала, при этом продукты биоразложения выводятся через почки или метаболическим путем.

Имплантат в соответствии с настоящим изобретением в предпочтительном варианте, или в другом варианте, содержит, по меньшей мере, одно биоразлагаемое тиксотропное соединение с псевдопластическими свойствами, предпочтительно, по меньшей мере, одно биорезорбирующееся тиксотропное соединение с псевдопластическими свойствами, и еще предпочтительнее - по меньшей мере, одно тиксотропное соединение с псевдопластическими свойствами на основе ксантеновой смолы. Например, таким соединением является ксантурал 180®, выпускаемый компанией CPKELCO Inc.

В предпочтительном варианте выполнения имплантата в соответствии с настоящим изобретением микрочастицы керамического соединения, как правило, являются резорбирующимися (или практически резорбирующимися) после имплантации в фиброзную ткань в течение периода от 2 до 36 месяцев, предпочтительно - от 3 до 24 месяцев и еще предпочтительнее - от 4 до 18 месяцев. В этом случае речь идет о резорбирующемся керамическом материале. Разумеется, что жидкий носитель выбирают таким образом, чтобы он сам тоже был биоразлагаемым и предпочтительно биорезорбирующимся, а также совместимым с резорбционными свойствами керамического соединения. Во всех случаях, как правило, в соответствии с настоящим изобретением следует избегать использования носителей животного происхождения, таких как бычий коллаген.

Размер микрочастиц является средним размером, измеряемым путем просеивания (как правило, при помощи всасывания через сито или вибрацией на сите в соответствии со стандартами AFNOR) или путем лазерной гранулометрии. Процент погрешностей приблизительно и, как правило, составляет примерно 10% при просеивании и примерно 2% при лазерной гранулометрии. Предпочтительно, микрочастицы в основном имеют размер, находящийся в пределах от 10 до 80 мкм, предпочтительно - от 10 до 50 мкм. Еще предпочтительнее макрочастицы имеют размер от 10 до 45 мкм и еще предпочтительнее - от 15 до 40 мкм.

В рамках настоящего изобретения микрочастицы могут иметь любую форму. Согласно варианту выполнения микрочастицы по существу могут иметь форму микрошариков. Под «микрочастицами» в рамках настоящего изобретения следует понимать микрочастицы, содержащие или не содержащие оболочку из биосовместимого эксципиента, известного специалистам в этой области.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением резорбирующиеся керамические микрочастицы являются неорганическим и неметаллическим материалом, как правило, прошедшим через обработку отжигом при высокой температуре и под давлением (спекание). Основная структура керамических материалов является двухфазной: стекловидная фаза (матрица) и кристаллическая фаза (кристаллизованные иголки). Традиционными керамическими материалами являются обожженная глина, фарфор, фаянс, стекло и т.д. Новые керамические материалы, более предпочтительные в соответствии с настоящим изобретением, имеют общие свойства, такие как высокая антикоррозийная стойкость, механические свойства для плотных керамических материалов и ионные электрические свойства для промышленного применения. Существуют различные семейства керамических материалов в зависимости от их состава, из которых можно указать фосфаты кальция, которые являются биоактивными керамическими материалами.

Задачей имплантации впрыскиваемого в организм имплантата является образование ткани из новых коллагеновых волокон, которую обычно называют неоколлагеногенезом и которая отвечает за заполнение морщины или кожной впадины. При этом необходимо запустить механизм, то есть синтез новых коллагеновых волокон, но вместе с тем имплантат не должен оставаться в организме слитком долго. Действительно, любое инородное тело, имплантированное в организм, вызывает неспецифическую воспалительную реакцию на инородное тело, поэтому срок его пребывания в организме должен быть средним. Выбор керамического соединения с определенным выше сроком резорбции предпочтительно должен позволить сочетать максимальную эффективность с минимальным риском.

Действительно, как правило, не желательно использование какого-либо нерезорбирующегося имплантата. Так, предпочтительно в соответствии с настоящим изобретением керамическое соединение, представляющее собой минеральную фазу, которое практически полностью разлагается или растворяется после подкожного или внутрикожного впрыскивания и затем практически полностью удаляется из организма в ходе естественных процессов.

Кроме того, имплантат в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно должен отвечать требованиям удобства в применении, резорбции в контролируемый промежуток времени как носителя, так и керамического соединения, отсутствия аллергенности продукта (благодаря отсутствию соединения животного происхождения) и не требующего никаких предварительных тестов.

Согласно изобретению, керамическое соединение, как правило, имеет удельную поверхность от 0,5 м2/г до 100 м2/г, предпочтительно от 2 м2/г до 27 м2/г. Как правило, удельную поверхность измеряют методом BET.

Настоящее изобретение касается также впрыскиваемого имплантата, в котором микрочастицы присутствуют в жидком носителе при соотношении вес/объем, строго превышающем 0% и меньшем 15%, предпочтительно составляющем от 2% до 12%.

В соответствии с настоящим изобретением керамическое соединение, как правило, содержит, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, в которую входят трикальцийфосфат (ТСР) и двухфазные продукты (ВРС), содержащие гидроксиапатит (НАР) и ТСР в меняющейся пропорции, предпочтительно этим элементом является ТСР при условии, что упомянутые частицы являются биоразлагаемьми, предпочтительно биорезорбирующимися. Таким образом, микрочастицы НАР исключаются из настоящего изобретения.

Гидроксиапатит (НАР) общей формулы Са10(PO4)6(ОН)2 является наиболее близким к кристаллам биологического апатита. Как правило, атомное отношение Са/Р (1,67) меньше атомного соотношения в кости. Трикальцийфосфат (ТСР) имеет формулу Са3(PO4)2. Отношение Са/Р, как правило, составляет 1,5. Двухфазные продукты (ВРС) объединяют НАР и ТСР с переменным отношением. Необходимо отметить, что получение этих продуктов требует учета многих переменных, обуславливающих их биологическое поведение: элементарный состав, природа минеральных фаз, микро- и макропористость, наличие примесей.

В этом наиболее предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения керамическое соединение является биоактивным и, следовательно, обладает свойством химического обмена с живыми тканями. Под «биоактивностью» в рамках настоящего изобретения следует понимать свойство, обеспечивающее специфические химические реакции в области раздела между имплантатом и тканью-рецептором. Оно напрямую зависит от химических и физико-химических свойств материала и противоположно биоинертности (свойство биосовместимых, но инертных материалов). После имплантации впрыскиванием соединение, как правило, является областью внеклеточного растворения и разложения клеточного происхождения, зависящей от химической структуры (ТСР, ВСР), физической структуры (поры материала) и окружающей среды материала. Биологические жидкости, в том числе жидкий носитель, заполняющие микропоры керамического соединения, обогащаются кальцием.

Разложение, которое предпочтительно является резорбцией имплантата в соответствии с настоящим изобретением, как правило, не должно быть слишком быстрым, чтобы позволить пройти неспецифической воспалительной реакции на инородное тело, отвечающей за синтез новых коллагеновых волокон. НАР является очень мало растворимым, и степень его разложения, как правило, является очень низкой in vivo, но меняется в зависимости от рН. ТСР является гораздо более растворимым и, как правило, имеет достаточно высокую степень разложения in vivo. Двухфазные продукты имеют свойства, меняющиеся в зависимости от соотношения между НАР и ТСР. Таким образом, чаще всего результат имплантации зависит от кинетики колонизации и резорбции, которая обычно обуславливается химическими и физико-химическими признаками впрыскиваемого имплантата в соответствии с настоящим изобретением; предпочтительно эти критерии контролируются, благодаря природе имплантата в соответствии с настоящим изобретением.

Например, керамические микрочастицы являются частицами Biosorb®, продаваемые в качестве частиц ТСР компанией SBM.

Как правило, жидкий носитель обладает ограниченной биорезорбционной способностью, составляющей, как правило, примерно от одного до четырех месяцев.

Предпочтительно жидкий носитель имплантата является биосовместимым гелем, предпочтительно биорезорбирующимся гелем.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения жидкий носитель является таким, чтобы соединение на основе гиалуроновой кислоты в основном содержало гиалуроновую кислоту. Под выражением «на основе» в рамках настоящего изобретения следует понимать, что, по меньшей мере, основной частью упомянутого соединения является гиалуроновая кислота, поперечно сшитая или нет, или одна из ее солей, или одно из ее полисахаридных производных.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения упомянутое соединение на основе гиалуроновой кислоты содержит гиалуроновую кислоту с молекулярной массой, превышающей один миллион дальтон, предпочтительно находящейся в пределах от одного миллиона до пяти миллионов дальтон.

Жидкий носитель может также дополнительно содержать, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, в которую входят производные целлюлозы, такие как CMC (карбоксиметилцеллюлоза), НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза), НРС (гидроксипропилцеллюлоза) и другие глюкозаминогликаны, кроме гиалуроновой кислоты.

Имплантат в соответствии с настоящим изобретением имеет форму микрочастиц, в случае необходимости, форму микрошариков в суспензии в жидком носителе, переносящем упомянутые микрочастицы. Эти микрочастицы должны иметь диаметр, превышающий 10 мкм, чтобы избежать быстрого или мгновенного фагоцитоза макрофагами. Они должны иметь диаметр менее 45 мкм, чтобы их можно было впрыскивать при помощи очень тонкой иглы (обычно размером от 25 до 30). Предпочтительно, согласно изобретению, жидкий носитель выбирают таким образом, чтобы он имел собственную вязкость, достаточную для впрыскивания через иголку размером от 25 до 30, например, от 1500 до 4000 м3/кг при 25°С, и для поддержания однородности минеральной фазы, которой является керамическое соединение в суспензии в жидкой фазе, которой является жидкий носитель.

Керамическое соединение в соответствии с настоящим изобретением может быть получено любым известным специалисту способом. Различают два типа способов, в зависимости от того, является ли керамическое соединение синтетическим или природным (биологическим). Получение по первому типу способа, применяемому для керамического соединения синтетического происхождения, описано ниже. Базовые продукты получают путем химического синтеза в виде порошка. Формирование для использования путем подкожного или внутрикожного впрыскивания (пористость и форма) требует различных операций после обжига при температуре, как правило, ниже 900°С. Так, порошок можно уплотнять под давлением, затем нагревать до температуры, как правило, находящейся в пределах от 1100 до 1500°С, что приводит, по меньшей мере, к частичному спеканию компонентов порошка. Происходит оплавление упомянутых компонентов, затем агломерация микрокристаллов, образующихся при охлаждении и остающихся в соединенном состоянии. Междоузлия этих микрокристаллов определяют микропористость, то есть размер микрочастиц, по меньшей мере, частично, составляющий размер, как правило, меньший 5 мкм. Микропористость одновременно зависит от давления и от температуры. Добавление к порошку, например, шариков нафталина предпочтительно может создать макропористость, то есть, размер микрочастиц, по меньшей мере, частично, как правило, превышающий 100 мкм. Диаметр макропор определяется диаметром упомянутых шариков, которые сублимируются при высокой температуре.

Что касается второго типа способа, применяемого для получения керамического соединения природного происхождения, то он, как правило, аналогичен первому типу получения, то есть происходит при помощи идентичной термической обработки, но на основе уже существующих пористых биологических структур, чаще всего фосфокальциевых (кораллы, кости). Упомянутая термическая обработка разрушает органические элементы и приводит к керамизации фосфокальциевой основы.

Определение физико-химических характеристик керамического соединения в соответствии с настоящим изобретением, как правило, известно специалисту. Оно может быть осуществлено при помощи элементарного анализа, например, путем количественного определения [кальция (Са), фосфора (Р) и микроэлемента(ов)], определения наличия возможно присутствующих тяжелых элементов (загрязнение) и/или определения соотношения Са/Р. Оно может быть также осуществлено, в дополнение к элементарному анализу или отдельно, при помощи дифракции рентгеновских лучей, например, при определении минеральных фаз (НАР, ТСР), путем определения степени кристалличности (размер, форма кристаллов) и/или обнаружения кристаллических дефектов. Оно может быть также осуществлено, в дополнение к элементарному анализу и/или к дифракции рентгеновских лучей или отдельно, при помощи инфракрасной спектрометрии, например, путем определения функциональных групп (карбонаты, присутствие воды, органические компоненты, ионные замещения и т.п.), путем определения структуры (определение состояния поверхности, микро- и макропористости).

Настоящее изобретение касается также способа получения впрыскиваемого имплантата в соответствии с настоящим изобретением, содержащего следующие этапы:

- на предварительном этапе получают биосовместимое керамическое соединение в виде определенных выше микрочастиц;

- на другом этапе, независимо от предыдущего предварительного этапа, получают раствор жидкого носителя, содержащего, по меньшей мере, одно соединение на основе гиалуроновой кислоты и, по меньшей мере, одно биоразлагаемое тиксотропное соединение с псевдопластическими свойствами;

- после этого керамическое соединение, полученное на предварительном этапе, вводят в жидкий носитель, полученный на другом этапе, во время конечного этапа с целью получения в основном гомогенной суспензии, как правило, с использованием средства гомогенизации типа миксера.

Под «раствором жидкого носителя» в рамках настоящего изобретения следует понимать смесь жидкого носителя, возможно, в растворителе, предпочтительно в водном растворителе.

Впрыскиваемый имплантат в соответствии с настоящим изобретением может использоваться в готовом к применению виде в заранее заполненном шприце, в готовом к применению виде в заранее заполненном флаконе или в виде лиофилизированного вещества, требующего предварительного приготовления перед применением.

Настоящее изобретение касается также набора для предварительного приготовления имплантата в соответствии с настоящим изобретением, содержащего, по меньшей мере, одно биосовместимое керамическое соединение и, по меньшей мере, один жидкий носитель.

Набор в соответствии с настоящим изобретением, как правило, содержит в первой части керамическое соединение и во второй части - носитель, и позволяет при применении приготовлять впрыскиваемый имплантат в соответствии с настоящим изобретением непосредственно перед использованием.

Настоящее изобретение касается использования впрыскиваемого имплантата в соответствии с изобретением, предназначенного для заполнения морщин и/или морщинок и/или кожных впадин и/или шрамов, содержащего подкожное впрыскивание такого имплантата. Оно применяется как для тела человека, так и для тела животного. Таким образом, данное использование относится в основном к области восстановительной или пластической хирургии или к области эстетической дерматологии.

Осуществление изобретения

Примеры 1-4

Указанные в примерах и входящие в состав наших продуктов различные соединения:

ТСР

Гиалуронат натрия

Ксантан

Они были выбраны благодаря резорбционной способности, вязкостным и стабилизирующим свойствам в суспензиях.

Примеры составов (%, масса/объем):

ТСР	10%	ТСР	7%
Гиалуронат натрия	2%	Гиалуронат натрия	2,2%
Ксантан	0,5%	Ксантан	0,5%
ТСР	10%	ТСР	7%
Гиалуронат натрия	2,2%	Гиалуронат натрия	2,2%
Ксантан	0,6%	Ксантан	0,6%
ТСР	10%	ТСР	7%
Гиалуронат натрия	1,8%	Гиалуронат натрия	1,8%
Ксантан	1%	Ксантан	1%
ТСР	10%	ТСР	7%
Гиалуронат натрия	1,6%	Гиалуронат натрия	1,6%
Ксантан	0,8%	Ксантан	0,8%

Керамические микрочастицы, которые были использованы в этих примерах, являются частицами Biosorb®, продаваемыми компанией SBM.

Они прекрасно переносятся организмом и, следовательно, являются биосовместимыми.

Исследования цитотоксичности, сенсибилизации, раздражения и имплантации на животном, проведенные согласно стандарту ISO 10993, показали отличную толерантность составов, приведенных в качестве примеров реализации настоящего изобретения. Исследование острой токсичности при внутрибрюшинном впрыскивании показало, что летальная доза для мыши превышает 10 мл/кг, протестированный продукт (ТСР в суспензии в геле гаалуроновой кислоты и ксантана) не обладает токсичностью и удовлетворяет тесту согласно стандарту ISO 10993. В отличие от биоинертных керамических материалов (глинозем, циркон), ТСР является биоактивным керамическим материалом и, следовательно, обладает способностью к химическому обмену с живыми тканями.

В отличие от гидроксиапатита (НАР) ТСР обладает гораздо более высокой растворимостью и значительной способностью к разложению in vivo.

Резорбция имплантата в соответствии с настоящим изобретением не должна быть слишком быстрой, чтобы обеспечить колонизацию микрочастиц макрофагоцитами. При этом начинается неспецифическая воспалительная реакция на инородное тело, которая приводит к его инкапсуляции фиброзной тканью.

Таким образом, клинический результат зависит от кинетики колонизации и резорбции, которая обусловлена химическими и физико-химическими критериями имплантата; эти критерии должны хорошо контролироваться.

Пока еще не было произведено оценки ТСР в процессе заполнения морщин (внутрикожные впрыскивания). Однако многочисленные примеры применения в мягких тканях (пародонтия, управляемое восстановление тканей) и в костных тканях с очевидностью показали хорошую толерантность ТСР как у животного, так и у человека. Составы для топического применения были протестированы на крысе. У нее при этом не проявилось явлений раздражения и сенсибилизации.

После имплантации материал становится местом внеклеточного растворения и разложения клеточного происхождения.

Исследования имплантации у крысы проводились в течение трех месяцев, чтобы оценить эффекты составов в соответствии с настоящим изобретением при внутрикожном впрыскивании. Они показали абсолютную безвредность продукта во время и после впрыскивания (отсутствие боли, отсутствие раздражения). По истечении 3 месяцев после имплантации гистологическое исследование показало отсутствие какого-либо макроскопического повреждения, независимо от использованных концентраций ТСР.

Неспецифические воспалительные реакции на инородное тело наблюдались в соответствии с данными источников информации. Кроме того, эти реакции, проявлявшиеся локально только в месте контакта с материалом, показали отличную толерантность исследуемого материала. Вокруг этих имплантатов не наблюдалось никакого абсцедирования или некроза ткани.

- После одного месяца наблюдается появление соединительной тканевой капсулы, пронизанной сосудами и окружающей имплантат. Эта капсула в основном состоит из соединительных клеток, макрофагоцитов, лимфоцитов, гигантских клеток инородных тел и тучных клеток.

- После 3 месяцев отмечают существенное снижение клеточной плотности соединительной капсулы, а также ее толщину, что отражает снижение интенсивности воспалительной реакции по мере разложения имплантата (примерно на 50% за три месяца, что доказывает полное исчезновение продукта за период от 8 до 16 месяцев в зависимости от известных моделей разложения). Неизменным остается только число тучных клеток. Зато отмечается увеличение осаждения коллагеновых волокон.

Была произведена оценка различных составов с ксантаном и без ксантана, которые были подвергнуты обработке в автоклаве (121°С, 20 мин), чтобы оценить влияние ксантана на стабилизацию суспензии. Часть этих составов была приготовлена на основе воды для применения впрыскиванием, другая - на основе 0,9% раствора хлорида натрия для измерения влияния солевого раствора на вязкость приготовленных гелей после циклов стерилизации паром. Эти исследования позволили обнаружить хорошую суспензионную способность ксантана, а также более высокую теплостойкость в присутствии солевого раствора с концентрацией 0,9%. Зарегистрированные данные текущей стабильности или предварительной стабильности подтверждают стабильность автоклавированных суспензий, полученных с 0,5% и 0,6% ксантана в геле 2% гиалуроновой кислоты.

Ксантан препятствует осаждению дисперсий благодаря своему сверхвысокому порогу текучести (или сопротивлению сдвигу). Эта характеристика, а также приобретаемая вязкость значительно превышают эти же характеристики у растительных смол (гуар, каруба), привитых целлюлоз или альгинатов.

Главным свойством ксантана является его действие регулирования реологии водных систем и его стабилизирующий эффект на водные многофазные системы, идет ли речь о стабилизации жидкости (эмульсии), твердого вещества (суспензии) или газа (пена).

Кроме того, реологические свойства ксантана характеризуются повышенной псевдопластичностью, то есть обратимой вязкостью при кристаллизации, превышающей эту характеристику полисахаридов, таких как вышеупомянутая гиалуроновая кислота.

Он обладает стойкостью к ферментному гидролизу, включая галактоманназами, амилазами, целлюлазами, пектиназами, протеазами и т.п.

Все эти характеристики позволяют отдать предпочтение ксантану для использования в качестве добавки во впрыскиваемые составы для эстетических и дерматологических целей.

Настоящим изобретением предлагается использование ксантана для применения во впрыскиваемых составах в эстетических и дерматологических целях и в целом в качестве агента во впрыскиваемых составах в области медицины и ветеринарии.

Формула изобретения

1. Имплантат, вводимый путем подкожной или внутрикожной инъекции в фиброзную ткань и содержащий микрочастицы, по меньшей мере, одного биосовместимого керамического соединения в суспензии, по меньшей мере, в одном жидком носителе, отличающийся тем, что указанные микрочастицы являются биоразлагаемыми и имеют размер от 10 до 80 мкм, предпочтительно от 15 до 50 мкм, указанное керамическое соединение содержит, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из трикальцийфосфата (ТСР) и двухфазных продуктов (ВРС), которые включают НАР и TCP в варьируемом соотношении, причем указанный компонент является ТСР, и тем, что упомянутый жидкий носитель содержит, по меньшей мере, одно соединение на основе гиалуроновой кислоты и, по меньшей мере, одно биоразлагаемое тиксотропное соединение с псевдопластическими свойствами.

2. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что указанное керамическое соединение в большинстве случаев имеет удельную площадь поверхности от 0,5 до 100 м2/г, предпочтительно от 2 до 27 м2/г.

3. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что микрочастицы способны биоресорбироваться после проведения имплантации в фиброзную ткань в течение периода от 2 до 36 месяцев, предпочтительно от 3 до 24 месяцев, и еще предпочтительнее от 4 до 18 месяцев.

4. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что микрочастицы присутствуют в жидком носителе в соотношении (мас./об.) от 0 и до 15%, предпочтительно от 2 до 12%.

5. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что жидкий носитель для имплантата представляет собой биосовместимый гель и предпочтительно способный биорезорбироваться гель.

6. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что соединение на основе гиалуроновой кислоты содержит преимущественно гиалуроновую кислоту.

7. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что указанное соединение на основе гиалуроновой кислоты содержит гиалуроновую кислоту с молекулярной массой более 1 млн дальтон и предпочтительно от 1 до 5 млн дальтон.

8. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что жидкий носитель содержит, по меньшей мере, одно производное целлюлозы.

9. Имплантат по п.8, отличающийся тем, что производное целлюлозы выбирается из CMC (карбоксиметилцеллюлозы), НРМС (гидроксипропилметилцеллюлозы) и НРС (гидроксипропилцеллюлозы).

10. Имплантат по п.9, отличающийся тем, что производное целлюлозы представляет собой карбоксиметилцеллюлозу.

11. Имплантат по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что имеет форму готового к применению предварительно наполненного шприца, готового к применению предварительно наполненного флакона или требующего восстановления лиофилизата.

12. Способ приготовления вводимого путем инъекции имплантата по любому из пп.1-11, включающий следующие стадии:

приготовления биосовместимого керамического соединения в виде микрочастиц, охарактеризованных по п.1,

приготовления раствора жидкого носителя, содержащего, по меньшей мере, одно соединение на основе гиалуроновой кислоты и, по меньшей мере, одно биоразлагаемое тиксотропное соединение с псевдопластическими свойствами,

введения керамического соединения в жидкий носитель таким образом, чтобы получилась преимущественно гомогенная суспензия.

13. Готовый набор для немедленного применения вводимого путем инъекции имплантата по любому из пп.1-11, содержащий керамическое соединение в первой части и жидкий носитель во второй части.

14. Применение вводимого путем инъекции имплантата по любому из пп.1-11 для заполнения морщин, и/или морщинок, и/или кожных впадин, и/или шрамов, включающее подкожную инъекцию указанного имплантата.