РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

(54) ОХЛАЖДАЮЩИЙ ПЛАСТЫРЬ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине. Описаны пластыри для местного применения, содержащие непахучий физиологический охлаждающий агент, и способы их применения. Пластыри изготовляются из клейкой гелеобразной композиции, нанесенной на подложку, причем клейкая гелеобразная композиция включает непахучий физиологический охлаждающий агент, водорастворимый полимерный гель, воду и водоудерживающий агент. При применении предлагаемых пластырей для местного применения упомянутые пластыри для местного применения накладывают на поверхность кожи пациента и оставляют на месте наложения в течение периода времени, достаточного для введения эффективного количества непахучего физиологического охлаждающего агента в организм пациента. 5 н. и 20 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 ил.

Перекрестная ссылка на родственные заявки

В соответствии с правилами 35 U.S.С. §119 (е) настоящая заявка претендует на приоритет даты подачи предварительной заявки на патент США 60/641,482, поданной 4 января 2005 г., информация из которой включена в настоящее описание посредством ссылки.

Введение

Предпосылки создания изобретения

Воспаление тканей является результатом взаимосвязанных физиологических явлений. Воспаление кожи, связанное с повреждением тканей, может быть следствием различных дерматологических расстройств, например экземы, псориаза, себорейного дерматита, контактного дерматита, аллергического дерматита и т.п. Воспаление связано также с повреждением тканей вследствие воздействия ультрафиолетового излучения или термических ожогов, поражения некоторыми микроорганизмами, укусов насекомых, жгучих или колючих растений и т.д. Воспаление более глубоких структур, мышц, сухожилий, синовиальных сумок и суставов, связанное с повреждением тканей, может быть результатом физических травм, например растяжения связок, деформаций, ушибов, напряженных физических нагрузок и т.п. Результатом такого воспаления может быть бурсит, тендинит и болезненность мышц. Воспаление связано также с повреждением тканей вследствие метаболических расстройств, например подагры, или иммунологических расстройств, например ревматоидного артрита, либо вследствие возрастных изменений, например остеоартрита.

Симптомами воспаления являются эритема (покраснение), отек (припухлость), жар, боль и расстройство функций. Непосредственным следствием повреждения тканей является выделение определенных химических агентов, являющихся посредниками воспаления, т.е. эти вещества возбуждают и усиливают явления, результатом которых являются покраснение, припухлость, боль и жар. Примерами таких химических агентов являются гистамин, серотонин и кинины.

В настоящее время для облегчения болей, например плечелопаточного периартрита, болей в спине, воспаления и т.д., применяются различные рецептуры пластырей для местного применения. Как правило, активными ингредиентами этих пластырей для местного применения являются ментол, камфара и мятное масло как противораздражающие средства с охлаждающим эффектом. Однако недостатком этих охлаждающих средств является их сильный запах, который может восприниматься как неприятный.

Соответственно, постоянный интерес представляет разработка новых композиций охлаждающих средств для местного применения, которые можно эффективно применять для лечения пациентов, страдающих от вышеупомянутых расстройств.

Литературные источники

Патенты США 4,296.255; 4,296,093; 4,230,688; 4,226,988; 4,193,936; 4,153,679; 4,150,052; 4,070,496; 4,070,449; 4,060,091; 4,059,118; 4,034,109; 4,033,994; 4,032,661; 4,020,153; 5,266,592; 4,459,425; 5,773,410; 6,267,974; 6,592,884; 5,959,161; 6,328,982; 6,359,168; 6,214,788; 5,608,119; 6,769,428; 6,455,080; 6,656,456; 6,821,507; 6,740,311; 6,677,391; 6,497,859; 6,769,428 и 6,719,995; патент Японии 2004059474; заявка на патент США 20040067970.

Суть изобретения

Предлагаются пластыри для местного применения, содержащие непахучий физиологический охлаждающий агент, и способы их применения. Предлагаемые пластыри для местного применения изготовляются из клейкой гелеобразной композиции, нанесенной на подложку, причем клейкая гелеобразная композиция включает непахучий физиологический охлаждающий агент, водорастворимый полимерный гель, воду и водоудерживающий агент. При применении предлагаемых пластырей для местного применения упомянутые пластыри накладывают на поверхность кожи пациента и оставляют на месте наложения в течение периода времени, достаточного для введения эффективного количества непахучего физиологического охлаждающего агента в организм пациента. Предлагаемое изобретение находит применение в различных случаях.

Краткое описание фигур

На Фиг.1 представлен поперечный разрез пластыря для местного применения в соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения.

На Фиг.2 и 3 схематически представлен процесс изготовления пластырей для местного применения в соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения.

Подробное описание изобретения

Предлагаются пластыри для местного применения, содержащие непахучий физиологический охлаждающий агент, и способы их применения. Предлагаемые пластыри для местного применения изготовляются из клейкой гелеобразной композиции, нанесенной на подложку, причем клейкая гелеобразная композиция включает непахучий физиологический охлаждающий агент, водорастворимый полимерный гель, воду и водоудерживающий агент. При применении предлагаемых пластырей для местного применения упомянутые пластыри накладывают на поверхность кожи пациента и оставляют на месте наложения в течение периода времени, достаточного для введения эффективного количества непахучего физиологического охлаждающего агента в организм пациента. Предлагаемое изобретение находит применение в различных случаях.

Прежде чем приступать к дальнейшему описанию настоящего изобретения, следует заметить, что изобретение не ограничено конкретными описанными вариантами осуществления, поскольку они, естественно, могут изменяться. Следует также заметить, что терминология, применяемая в настоящем описании, предназначена только для целей описания конкретных вариантов осуществления изобретения и не предназначена для ограничения его объема, поскольку объем притязаний настоящего изобретения ограничивается только прилагаемой формулой изобретения.

В случаях, когда указан диапазон значений, имеется в виду, что если из контекста явно не следует иное, изобретение охватывает каждое из промежуточных значений с точностью до десятой доли единицы нижнего предела диапазона, лежащих между верхним и нижним пределами упомянутого диапазона и любым иным установленным или промежуточным значением в пределах указанного диапазона. Верхние и нижние пределы этих суженных диапазонов могут быть независимо включены в суженные диапазоны и также охватываются объемом изобретения с учетом любого конкретно исключенного предела в установленном диапазоне. В случаях, когда установленный диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие любой из этих включенных пределов, также охватываются объемом изобретения.

Способы, описанные в настоящем документе, могут быть осуществлены при любой логически возможной последовательности описанных действий, а также в описанной последовательности действий.

Если не указано иное, все технические и научные термины, примененные в настоящем описании, имеют общепринятые значения, известные специалисту в области, к которой относится изобретение. Хотя в практике осуществления или испытания настоящего изобретения могут быть применены любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящем документе, приведено описание предпочтительных способов и материалов.

Все публикации, упомянутые в настоящем описании, включены в него посредством ссылок с целью раскрытия и описания способов и/или материалов, в связи с которыми эти публикации цитируются.

Следует отметить, что при употреблении в настоящем описании и в формуле изобретения формы единственного числа охватывается множественное число, если из контекста явно не следует иное. Далее, следует отметить, что пункты формулы изобретения могут быть составлены с исключением любого факультативного элемента. Таким образом, данное утверждение служит априорной основой для употребления исключающей терминологии, например выражений типа «исключительно», «только» и т.п., в связи с перечислением элементов пункта формулы изобретения или с употреблением «отрицательного» ограничения.

Рассматриваемые в настоящем документе публикации предлагаются для раскрытия их содержания исключительно до даты подачи настоящей заявки. Ни одно из положений настоящего документа не следует рассматривать как признание того, что настоящее изобретение не претендует на предшествование такой публикации в силу прежнего изобретения. Кроме того, упоминаемые даты опубликования могут отличаться от действительных дат опубликования, которые могут требовать независимого подтверждения.

Пластыри для местного применения

Как кратко указано выше, предметом настоящего изобретения являются пластыри для местного применения, содержащие непахучий физиологический охлаждающий агент. Пластыри для местного применения по настоящему изобретению характеризуются присутствием эффективного количества непахучего физиологического охлаждающего агента в клейкой гелеобразной основе. На Фиг.1 представлен пластырь для местного применения по настоящему изобретению. Как видно из Фиг.1, этот типичный пластырь 10 для местного применения содержит клейкую гелеобразную основу 12 на подложке 14. Каждая из этих составляющих описана ниже более подробно.

Клейкая гелеобразная основа, служащая фиксирующим слоем, содержит непахучий физиологический охлаждающий агент, присутствующий в ней, например растворенный или диспергированный в ней, и клейкую гелеобразную основу. Термин «физиологический охлаждающий агент» означает агент, который при контакте с кожей пациента создает ощущение охлаждения или охлаждающий эффект, аналогичный охлаждающему эффекту ментола. Термин «непахучий» означает, что запах упомянутого агента является менее острым, чем запах ментола.

Химическое название	Характеристика
Ментол	Природное соединение с сильным запахом
WS-3	Почти не имеет запаха
WS-23	Почти не имеет запаха
Frescolat ML	Слабый мятный запах
WS-3 - N-этил-n-ментан-3-карбоксамид, поставляется фирмой Millennium Chemical
WS-23 - 2-изопропил-N,2,3-триметилбутирамид, поставляется фирмой Millennium Chemical
Frescolat ML - (-)-ментиллактат, поставляется фирмой Haarmann & Reimer

В некоторых вариантах осуществления изобретения охлаждающим агентом является ациклический амид, причем к типичным ациклическим амидам относятся соединения формулы:

где каждый из R1, R2 и R3 - C1-C5-алкил, причем указанные группы содержат в целом не менее 3, например приблизительно 3-10, в том числе приблизительно 5-10 атомов углерода; и R' - С1-С5-алкил, C1-C8-гидроксиалкил или алкилкарбоксиалкил с количеством атомов углерода до 8. В пределах этой группы R1 в типичных вариантах - метил, этил или н-пропил, а один из R2 и R3 или обе эти группы имеют разветвление в - или -положениях относительно атома углерода, обозначенного (*). В типичных вариантах охлаждающим агентом является N,2,3-триметил-w-изопропилбутамид (известный также как WS-23; триметилизопропилбутанимид, CAS#1115-67-4).

Вышеупомянутые соединения можно получать по любой удобной методике, причем типичные методики описаны в патенте США 4,296,255.

К другим типичным непахучим физиологическим охлаждающим агентам относятся (без ограничения нижеприведенным перечнем) линалоол, гераниол, гидроксицитроненаль, WS-3 (продукт фирмы Millennium Chemical), Frescolat MGA и Frescolat ML (продукты фирмы Haarmann & Reimer), PMD38, Coolact P и Cooling Agent 10 (продукты фирмы Takasago) и т.п.

Количество непахучего физиологического охлаждающего агента, присутствующее в клейкой гелеобразной основе, является количеством, достаточным для введения в организм пациента эффективного количества упомянутого агента при нанесении на поверхность кожи пациента, как подробнее описано ниже. Во многих вариантах осуществления изобретения количество непахучего физиологического охлаждающего агента, присутствующее в клейкой гелеобразной основе, лежит в пределах от приблизительно 0,1% (масс.) до 15,0% (масс.), иногда от приблизительно 0,5% (масс.) до 10,0% (масс.), например от приблизительно 1,0% (масс.) до 8,0% (масс.), в том числе от приблизительно 2,0% (масс.) до 7,0% (масс.).

Клейкая гелеобразная основа, включающая упомянутый агент, как описано выше, состоит из водорастворимого высокомолекулярного вещества, воды и водоудерживающего агента. В некоторых вариантах клейкая гелеобразная основа может дополнительно включать сорастворитель, например органический сорастворитель. Ниже более подробно описан каждый из этих компонентов.

К водорастворимым высокомолекулярным веществам, представляющим интерес, относятся водорастворимые полимеры, причем к представляющим интерес полимерам относятся (без ограничения нижеприведенным перечнем): желатин, крахмал, агар, маннан, альгиновая кислота, полиакриловая кислота, полиакрилат натрия, декстрин, метилцеллюлоза, натриевая метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, целлюлозная камедь, карбоксивиниловый полимер, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, аравийская камедь, акациевая камедь, трагантовая камедь, караевая камедь и крахмально-акрилатный сополимер или другие привитые сополимеры крахмала с акрилатом натрия. Интерес представляют также соли металлов с упомянутыми соединениями, а также продукты сшивки упомянутых соединений с применением органических или неорганических сшивающих агентов. Эти водорастворимые полимеры можно применять с целью выявления свойств и характеристик других исходных материалов, применяемых в составе клейкой гелеобразной композиции, и на практике их можно использовать индивидуально либо в сочетаниях по 2 и более. Количество водорастворимого высокомолекулярного вещества (веществ), присутствующее в клейкой гелеобразной основе, как правило, лежит в пределах от приблизительно 0,5% (масс.) до 20% (масс.), например от приблизительно 2% (масс.) до 20% (масс.)

Хотя в качестве водного компонента можно применять любую пригодную для этого воду, интерес представляет дистиллированная вода или очищенная ионным обменом либо вода аналогичного качества, которая является предпочтительной во многих вариантах осуществления настоящего изобретения. Количество воды, присутствующей в клейкой гелеобразной основе, достаточно для сообщения гелеобразному клею желательных физических свойств и для способствования набуханию ороговевшего слоя кожи в целях повышения проницаемости или проникновения активного агента (агентов); при этом количество воды в гелеобразной композиции, как правило, лежит в пределах от приблизительно 10% (масс.) до 80% (масс.), например от приблизительно 30% (масс.) до 60% (масс.).

Влагоудерживающим или водоудерживающим агентом в предлагаемых клейких гелеобразных композициях является любой агент, способный по меньшей мере понизить интенсивность улетучивания воды, содержащейся в клейкой гелеобразной основе, так чтобы содержание воды в клейкой гелеобразной основе на протяжении хранения и применения пластыря поддерживалось по меньшей мере на практически постоянном, предпочтительно на постоянном, уровне. В предлагаемых композициях можно применять один или несколько влагоудерживающих агентов, при этом количество влагоудерживающего агента, присутствующее в клейкой гелеобразной основе, может составлять от приблизительно 1% (масс.) до 70% (масс.), например от приблизительно 10% (масс.) до 60% (масс.). Примерами пригодных влагоудерживающих или водоудерживающих агентов являются (без ограничения нижеприведенным перечнем) один или несколько типов поливалентных или многоатомных сахаров или спиртов, например глицерин, сорбит, пропиленгликоль, диэтиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль и этиленгликоль и т.п.

Кроме того, предлагаемые составы гелеобразных основ могут содержать сорастворитель, причем сорастворитель, как правило, представляет собой органический сорастворитель. Примерами сорастворителей являются (без ограничения нижеприведенным перечнем): N-метил-2-пирролидон, диэтиловый эфир, этиловый спирт, метиловый спирт, полиэтиленгликоль (например, низкомолекулярный полиэтиленгликоль, например ПЭГ-600 или более низкомолекулярные полиэтиленгликоли, например ПЭГ-500, ПЭГ-400, ПЭГ-300, ПЭГ-200, ПЭГ-100 и т.д., и их смеси), а также изопропилмиристат и т.п. Сорастворитель может представлять собой один компонент или сочетание двух или более компонентов.

Кроме того, в дополнение к вышеупомянутым ингредиентам в состав композиции могут быть в случае необходимости введены различные добавки, обычно применяемые в обычных водорастворимых пластырях для местного применения, в том числе неорганические вещества, например каолин, бентонит и диоксид титана; консерванты, например парабен; анионоактивные, катионоактивные и неионогенные поверхностно-активные вещества; сшивающие агенты на основе металлического алюминия, например хлористый алюминий, высушенный гель гидроксида алюминия и аминоацетат дигидроксиалюминия; масла, например масло жожоба и касторовое масло; комплексообразующие агенты, например EDTA; регуляторы рН, например яблочная кислота, винная кислота и диизопропаноламин; спирты, например этанол; регуляторы влажности, например гиалуроновая кислота, экстракт алоэ и мочевина; и другие ароматизаторы и красители.

Значение рН композиции гелеобразной основы, как правило, лежит в пределах физиологически приемлемого диапазона, причем в типичных случаях рН может лежать в пределах от приблизительно 4,0 до 7,0, например от приблизительно 4,0 до 6,0.

Как указано выше, клейкая гелеобразная композиция, содержащая один или несколько активных ингредиентов, в типичных случаях присутствует на подложке. Подложка, как правило, изготовлена из гибкого материала, способного следовать изменениям форм частей тела человека, в том числе, например, из различных нетканых текстильных материалов, тканых материалов, спандекса, фланели или ламинатов из этих материалов и полиэтиленовой пленки, полиэтиленгликольтерефталатной пленки, поливинилхлоридной пленки, пленки из сополимера этилена с винилацетатом, полиуретановой пленки и т.п.

Кроме клейкой гелеобразной композиции и слоя подложки, предлагаемые пластыри для местного применения могут также включать снимаемую пленку 16 на поверхности гелеобразного слоя, противоположной подложке, которая обеспечивает защиту гелеобразного слоя от воздействий окружающей среды. Снимаемая пленка может быть изготовлена из любого пригодного материала, причем к типичным материалам снимаемых пленок относятся сложные полиэфиры, например PET (полиэтилентерефталат) или РР (полипропилен) и т.п.

Во многих вариантах пластырь находится в герметичной упаковке. Как правило, герметичная упаковка изготовлена из упаковочного материала, который включает слой, выполненный из материала, обеспечивающего защиту от влаги, кислорода и других факторов, т.е. упаковка включает не проницаемый для влаги и кислорода материал. Для этой цели можно применять любой материал, не проницаемый для влаги и кислорода, причем к непроницаемым материалам, представляющим интерес, относятся металлические слои, например алюминиевые, причем во многих вариантах осуществления непроницаемым слоем является алюминиевый слой. Непроницаемый слой имеет толщину, достаточную для обеспечения защитных функций, причем эта толщина в типичных случаях лежит в пределах от приблизительно 5 мкм до 15 мкм, обычно от приблизительно 6 мкм до 10 мкм. Во многих вариантах осуществления упаковка представляет собой ламинат, состоящий из непроницаемого слоя и одного или нескольких дополнительных слоев, например полимерного слоя, бумажного слоя и т.п. Типичная содержащая алюминий упаковка, которую можно применять для предлагаемых пластырей, поставляется на рынок фирмой Dainippon Printing Co., Ltd. (Киото, Япония).

Пластыри для местного применения можно изготовлять по любой пригодной для этого методике. Одна из удобных методик изготовления упомянутых пластырей включает приготовление клейкой гелеобразной основы путем смешивания вышеупомянутых ингредиентов до получения однородной массы с последующим нанесением этой массы на подложку и разрезанием полученного полуфабриката на куски необходимого размера для получения готовых пластырей для местного применения. Затем полученные пластыри для местного применения упаковывают с применением герметизации горячим способом, как правило, по несколько штук в упаковке, применяя содержащий алюминиевый слой упаковочный материал, описанный выше, для получения герметично упакованных пластырей. Более подробное описание методики этого производства приведено в патенте США 5,827,529, информация из которого включена в настоящее описание посредством ссылки.

Согласно типичной производственной методике основу, применяемую в настоящем изобретении, изготовляют с применением смесителя для равномерного смешивания вышеупомянутых ингредиентов по пригодной для этого методике с получением пасты, которую затем распределяют с помощью разравнивателя по подложке из соответствующего материала. Как указано выше, материалом подложки может быть, например, бумага или тканый или нетканый текстильный материал, изготовленный из PET или РР, или из некоторых других полиэфирных волокон. Для целей защиты поверхность слоя пасты затем покрывают снимаемой пленкой из полиэфира, например из PET или РР. Эти стадии показаны на Фиг.2.

Как более подробно описано ниже, в типичных вариантах осуществления изобретения композиции пластырей на основе гидрогелей являются самоклеящимися, т.е. клейкими по природе, и, таким образом, пластыри можно фиксировать в положении на поврежденной коже, т.е. прикреплять к или вблизи конкретного повреждения кожи с возможностью удаления, без применения дополнительных клеев или иных средств для фиксации пластыря, сверх его состава. Например, композиция на основе гидрогеля сама по себе может служить клеем.

В типичных вариантах осуществления изобретения композиции на основе гидрогеля являются клеями в соответствии с методикой определения прочности склеивания по японскому промышленному стандарту (JIS) Z-0237 (смотри, например, заявку на патент США 60/615,320 под названием «Способы и композиции для лечения повреждений кожи - Methods and compositions for treating skin wounds», поданной 01.12.2004, информация из которой включена в настоящее описание посредством ссылки). Согласно указанной методике данная композиция на основе гидрогеля считается клеем, если она останавливает шарик по меньшей мере размера 3, например шарик приблизительно размера 4, в том числе шарик приблизительно размера 5. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения упомянутая композиция обладает достаточной клеящей способностью для остановки шарика 6 или большего размера, например, шарика 7 или большего размера, например, шарика 8 или большего размера, например, шарика 9 или большего размера. В некоторых вариантах осуществления предлагаемые композиции обладают дифференцированной клеящей способностью в том смысле, что они обладают большей клеящей способностью по отношению к неживым объектам, чем к живым тканям.

В некоторых других вариантах осуществления предлагаемые композиции пластырей на основе гидрогелей могут удерживаться в фиксированном положении вблизи повреждения кожи путем применения отдельного клея, например клеящей подложки, или иного средства либо сочетания природной клеящей способности пластыря с дополнительным отдельным клеящим средством.

Некоторые композиции пластырей на основе гидрогелей могут быть адаптированы и применены в соответствии с настоящим изобретением. Типичными композициями пластырей на основе гидрогелей, адаптированными для применения в соответствии с настоящим изобретением, являются (без ограничения нижеприведенным перечнем) композиции, описанные в международных заявках WO 02/078757 и WO 02/078756 и в патентах США 5,120,544; 5,160,328; 5,270,358; 5,423,737; 5,476,443; 5,489,262; 5,501,661; 5,827,529; 6,039,940; 6,096,333; 6,214,374; 6,296,869; 6,348,212; 6,455,065, информация из которых включена в настоящее описание посредством ссылки.

Полученный продукт затем разрезают на куски заданных размеров для получения требуемых пластырей для местного применения. Форма пластырей может варьироваться, при этом типичные формы включают квадраты, прямоугольники, овалы, круги и т.п. Величина пластыря также может варьироваться, причем во многих вариантах эта величина лежит в пределах от приблизительно 1 см2 до 200 см2, и во многих вариантах в пределах от приблизительно 10 см2 до 180 см2, обычно от приблизительно 100 см2 до 150 см2, например, составляет 140 см2. Масса основы в готовом пластыре для местного применения может составлять от приблизительно 300 г/м2 до приблизительно 1500 г/м2, например от приблизительно 600 г/м2 до приблизительно 1200 г/м2. Эти водорастворимые пластыри для местного применения затем упаковывают способом горячей герметизации в упаковочный материал, который включает алюминиевый слой, для получения готовой продукции, как показано на Фиг.3.

Следует отметить, что вышеописанные производственные методики являются лишь типовыми. Может быть использована любая пригодная методика, обеспечивающая получение пластырей для местного применения по настоящему изобретению, описанных выше.

Способы применения пластырей

Предлагаемые пластыри находят применение для целей местной доставки охлаждающего агента в организм пациента, в частности к коже пациента. При осуществлении изобретения пластырь можно применять на любом соответствующем участке тела. К участкам тела, представляющим интерес, относятся (без ограничения нижеприведенным перечнем): руки, ноги, торс, голова и т.д. Площадь поверхности, покрытой пластырем для местного применения после его наложения, должна быть достаточной для обеспечения введения желаемого количества охлаждающего агента и во многих вариантах осуществления лежит в пределах от приблизительно 1 см2 до 200 см2, и во многих вариантах осуществления в пределах от приблизительно 10 см2 до 180 см2, обычно от приблизительно 100 см2 до 150 см2, например, составляет 140 см2.

В типичных вариантах осуществления изобретения период времени, необходимый для доставки желаемого количества действующего агента, как правило, не превышает 48 ч, обычно не превышает 24 ч. Однако период времени, в течение которого пластырь удерживают на месте наложения, во многих вариантах составляет по меньшей мере приблизительно 30 мин, обычно по меньшей мере приблизительно 1 ч.

При осуществлении предлагаемых способов пластырь для местного применения может быть наложен однократно или многократно в течение определенного периода времени, например в период болезненного состояния, подлежащего лечению, причем режим дозирования в случае применения нескольких пластырей может соответствовать применению один раз в сутки, один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в месяц и т.п.

Вышеописанные пластыри и способы находят применение в любых случаях, когда желательно введение в организм пациента физиологического охлаждающего агента. Наряду с другими случаями местное применение охлаждающего агента по предлагаемым способам, описанным в настоящем документе, является эффективным при лечении воспаления, болей и т.п., в том числе заболеваний, упомянутых во вводной части настоящего описания. Пациентами, как правило, являются «млекопитающие», причем этот термин применяется в широком смысле слова для описания организмов, относящихся к классу млекопитающих, включая отряды хищников (например, собак и кошек), грызунов (например, мышей, морских свинок и крыс) и приматов (например, людей, шимпанзе и обезьян). Во многих вариантах пациентами являются люди.

В типичных вариантах осуществления изобретения предлагаемые способы находят применение при лечении болезненных состояний. Термин «лечение» означает, как минимум, облегчение симптомов, связанных с патологическим состоянием, поразившим пациента, причем термин «облегчение» применяется в широком смысле слова и относится, как минимум, к уменьшению значения параметра, например симптома, связанного с патологическим состоянием, подвергаемым лечению, или побочных эффектов, связанных с ним. Таким образом, термин «лечение» охватывает также случаи, когда патологическое состояние или по меньшей мере связанные с ним симптомы полностью подавляются, например их появление предотвращается либо прекращается, например заканчивается, так что пациент больше не страдает от патологического состояния или по меньшей мере от симптомов, характеризующих это патологическое состояние. Таким образом, лечение включает как лечение, так и устранение патологического состояния.

Наборы

Предлагаются также наборы, причем упомянутые наборы включают один или несколько пластырей для местного применения, описанных выше. Предлагаемые пластыри в составе наборов могут находиться в упаковке, как описано выше. Пластыри в наборах, как правило, находятся в отдельных пакетах или в аналогичных контейнерах для сохранения композиций пластырей до употребления. Предлагаемые наборы, как правило, содержат также инструкцию по применению пластырей, причем эта инструкция, как правило, содержит информацию о местах наложения пластырей, режиме дозирования и т.д. Эта инструкция, как правило, записывается на соответствующем носителе. Например, инструкция может быть напечатана на подложке, например, бумажной или пластиковой и т.п. Кроме того, инструкция может присутствовать в наборе в качестве вкладыша в упаковку, на маркировке контейнера набора либо его компонентов (т.е. связана с упаковкой набора или его частей) и т.п. В других вариантах осуществления изобретения упомянутая инструкция содержится в виде файла в электронном запоминающем устройстве, например в устройстве, пригодном для считывания с помощью компьютера, например на компакт-диске, дискете и т.п.

Нижеприведенные практические и сопоставительные примеры носят иллюстративный, но не ограничительный характер.

Примеры

Ниже представлены практические и сопоставительные примеры, однако способ изготовления не ограничен описанными в них вариантами.

I. Приготовление пластырей для местного применения

Приготовляли смесь для пластырей для местного применения на основе водорастворимого полимера, содержащую WS-23 в количестве 5% и 7%. WS-23 смешивали с ингредиентами, указанными в Таблице 1, до получения однородной пасты, которую затем распределяли по нетканому текстильному материалу PET в количестве 1000 г/м2; полученный продукт затем ламинировали в РР пленку и разрезали на куски размером 10 см2 × 14 см2.

Таблица 1
	Практический пример 01	Практический пример 02
Химическое наименование	Концентрация (%)	Концентрация (%)
Динатрий-эдетат	0,07	0,07
WS-23	5	7
Касторовое масло	10	15
Метилпарабен	0,15	0,15
Каолин	2	-
D-сорбит	20	20
Полиакриловая кислота	4,0	6,0
Поливиниловый спирт	1,6	2,0
Винная кислота	0,5	0,5
Дигидроксиалюминий-аминоацетат	0,05	0,06
Полиакрилат натрия	3,5	3,5
Целлюлозная камедь	2,5	2,0
Гидроксипропилцеллюлоза	0,3	0,5
Глицерин	15	17
Вода	35,33	26,22
Всего	100,0% (масс.)	100,0% (масс.)
рН	4,8	4,5
*Все значения указаны в % (масс.)

II. Характеристики стабильности

Определяли характеристики стабильности содержания WS-23 и прочности приклеивания пластыря по практическому примеру 01. Эксперимент выполняли при температуре окружающей среды 40°С и влажности 75%. Результаты, выраженные в относительной форме по сравнению с исходным значением, принятым за 100%, представлены в Таблице 2.

Таблица 2
	Исходн.	1 месяц	2 месяца	4 месяца	6 месяцев
Концентрация WS-23	101,0%	101,1%	99,9%	99,9%	100,2%
Прочность приклеивания	Остановка стального шарика 4 (2,0 г)	Остановка стального шарика 4 (2,0 г)	Остановка стального шарика 4 (2,0 г)	Остановка стального шарика4 (2,0 г)	Остановка стального шарика 4 (2,0 г)
*Прочность приклеивания определяли по японскому промышленному стандарту (JIS) Z-0237

III. Испытание активности

Пластыри для местного применения с WS-23 по практическому примеру 01 применяли с целью испытания их активности на пациентах-добровольцах, страдавших от плечелопаточного периартрита, болей в спине, усталостных болей в мышцах и запястного синдрома (CTS).

Пластыри для местного применения с WS-23 по практическому примеру 01 накладывали на болезненные участки тела четырех добровольцев на 12 ч.

У каждого пациента измеряли уровень боли перед наложением пластыря и через 30 мин после наложения.

Результаты испытаний представлены ниже в Таблице 3.

Таблица 3
	Исходн.	Нарушение	До наложения	После наложения
Пациент 1	JS	Плечелопаточный периартрит	07	05
Пациент 2	MY	Боль в спине	06	04
Пациент 3	ТА	Усталостная мышечная боль	07	02
Пациент 4	SS	CTS	08	06
*Уровень боли:
10: Нарушение трудоспособности, необходимость беречься от боли;
08: Сильная, невозможность сосредоточения и возможность выполнения лишь простейших действий;
06: Умеренная, однако допускающая выполнение некоторых физических действий;
04: Переносимая, с возможностью до некоторой степени пренебречь болью;
02: Слабая, с осознанием неявной слабой боли;
00: Отсутствие боли.

Из вышеприведенных результатов и их обсуждения следует, что настоящее изобретение предлагает важную новую композицию для противораздражающего пластыря для местного применения с охлаждающим эффектом, причем эта композиция обладает преимуществами по сравнению с известными составами для местного применения, в том числе отсутствием запаха. Таким образом, настоящее изобретение представляет собой значимый вклад в уровень техники.

Все публикации и патенты, упомянутые в настоящем описании, включены в его состав посредством ссылок, как если бы каждая отдельная публикация или патент были конкретно и индивидуально указаны как включенные посредством ссылки. Упоминание любой публикации относится к ее раскрытию до даты подачи и не может рассматриваться как признание того, что настоящее изобретение не претендует на предшествование такой публикации в силу прежнего изобретения.

Хотя вышеописанное изобретение описано с некоторыми подробностями для иллюстрирования и приведения примеров в целях ясности и понимания, средний специалист в отрасли на основании описания изобретения легко может уяснить, что в него могут быть внесены определенные изменения и модификации без выхода за пределы сущности и объема прилагаемой формулы изобретения.

Формула изобретения

1. Пластырь для местного применения, содержащий:

клейкую гелеобразную композицию, включающую непахучий

физиологический охлаждающий агент; и

подложку

причем физиологический охлаждающий агент является единственным активным агентом в упомянутой клейкой гелеобразной композиции.

2. Пластырь для местного применения по п.1, отличающийся тем, что упомянутым непахучим физиологическим охлаждающим агентом является ациклический амид.

3. Пластырь для местного применения по п.2, отличающийся тем, что упомянутый ациклический амид характеризуется формулой



где каждый из R', R1, R2 и R3 - С1C5-алкил.

4. Пластырь для местного применения по п.3, отличающийся тем, что упомянутым ациклическим амидом является N,2,3-триметил-2-изопропилбутанамид.

5. Пластырь для местного применения по п.4, отличающийся тем, что упомянутый N,2,3-триметил-2-изопропилбутанамид присутствует в упомянутой клейкой гелеобразной композиции в количестве от приблизительно 0,1 до 15,0 мас.%.

6. Пластырь для местного применения по п.1, отличающийся тем, что упомянутая клейкая гелеобразная композиция включает:

гель водорастворимого полимера,

воду и

влагоудерживающий агент.

7. Пластырь для местного применения по п.6, отличающийся тем, что упомянутая вода присутствует в количестве от приблизительно 10 до 80 мас.%.

8. Пластырь для местного применения по п.1, отличающийся тем, что упомянутая клейкая гелеобразная композиция имеет рН от приблизительно 4,0 до 7,0.

9. Пластырь для местного применения, содержащий:

(a) клейкую гелеобразную композицию, имеющую рН от приблизительно 4,0 до 7,0 и включающую:

(i) N,2,3-триметил-2-изопропилбутанамид в количестве от приблизительно 0,1 до 15,0 мас.%;

(ii) гель водорастворимого полимера;

(iii) воду в количестве от приблизительно 10 до 80 мас.% и

(iv) влагоудерживающий агент; и

(b) подложку.

10. Пластырь для местного применения по п.9, отличающийся тем, что упомянутый N,2,3-триметил-2-изопропилбутанамид присутствует в количестве от приблизительно 0,5 до 10,0 мас.%.

11. Пластырь для местного применения по п.9, отличающийся тем, что упомянутая вода присутствует в количестве от приблизительно 20 до 70 мас.%.

12. Пластырь для местного применения по п.11, отличающийся тем, что упомянутая вода присутствует в количестве от приблизительно 30 до 60 мас.%.

13. Пластырь для местного применения по п.9, отличающийся тем, что упомянутое значение рН лежит в пределах от приблизительно 4,0 до 6,0.

14. Пластырь для местного применения, содержащий:

(a) клейкую гелеобразную композицию, имеющую рН от приблизительно 4,0 до 6,0 и включающую:

(i) N,2,3-триметил-2-изопропилбутанамид в количестве от приблизительно 0,5 до 10,0 мас.%;

(ii) гель водорастворимого полимера;

(iii) воду в количестве от приблизительно 30 до 60 мас.% и

(iv) влагоудерживающий агент; и

(b) подложку,

15. Пластырь для местного применения по п.14, отличающийся тем, что N,2,3-триметил-2-изопропилбутанамид является единственным активным агентом в упомянутой клейкой гелеобразной композиции.

16. Пластырь для местного применения по п.15, отличающийся тем, что упомянутая клейкая гелеобразная композиция обладает достаточной клеящей способностью для остановки шарика 3 в соответствии с методикой определения прочности склеивания по японскому промышленному стандарту Z-0237.

17. Способ доставки непахучего физиологического охлаждающего агента в организм пациента, включающий:

(а) наложение пластыря для местного применения, включающего:

(i) клейкую гелеобразную композицию, включающую непахучий физиологический охлаждающий агент; и

(ii) подложку,

на поверхность кожи упомянутого пациента и

(b) удерживание упомянутого пластыря для местного применения на упомянутой поверхности кожи в течение периода времени, достаточного для доставки упомянутого непахучего физиологического охлаждающего агента в организм упомянутого пациента.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что упомянутым непахучим физиологическим охлаждающим агентом является ациклический амид.

19. Способ по п.18, отличающийся тем, что упомянутый ациклический амид присутствует в упомянутой клейкой гелеобразной композиции в количестве от приблизительно 0,1 до 15,0 мас.%.

20. Способ по п.19, отличающийся тем, что упомянутым ациклическим амидом является N,2,3-триметил-2-изопропилбутанамид.

21. Способ по п.20, отличающийся тем, что N,2,3-триметил-2-изопропилбутанамид является единственным активным агентом в упомянутой клейкой гелеобразной композиции.

22. Набор, содержащий:

(a) пластырь по п.1 и

(b) инструкцию по применению упомянутого пластыря.

23. Набор по п.22, отличающийся тем, что упомянутый набор содержит множество упомянутых пластырей для местного применения.

24. Набор по п.23, отличающийся тем, что упомянутое множество пластырей для местного применения содержится в отдельных контейнерах.

25. Набор по п.24, отличающийся тем, что упомянутыми отдельными контейнерами являются герметически закрытые пакеты.