предупреждение беременности

ЛАБОРАТОРИЯ КЛЕТОЧНОЙ КОСМЕТИКИ

estra-X

СПИСОК ПАТЕНТОВ С УПОМИНАНИЕМ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ

95114061 Способ получения гиалурона
2017751 Способ получения гиалурона
2192150 БАД для профилактики йодной недостаточности
2112542 Препарат для лечения патологий соединительных тканей
2225206 Препарат для лечения рака молочной железы
2299733 Лечение опорно-двигательного аппарата
2299732 Способ лечения глаукомы
2299726 Противоинфекционная губная помада
2299725 Косметическое средство для ухода за кожей
2198878 Ароматическое соединение
2198702 Способ подготовки трофических язв к аутодермапластике
2198653 Вагинальные суппозитории
2197946 Композиция для ухода за волосами
2197923 Фармацевтическая композиция для лечения отеков роговицы
2298410 Биотрансплантант и способ лечения ревматических и аутоиммунных заболеваний
2197501 Фотоотверженный гель на основе сшитой гиалуроновой кислоты
2197228 Твердые лекарственные формы
2197222 Водная компазиция для ухода за волосами, лица и тела
2297425 Полипептиды
2297240 Композиция с гиалуроновой кислотой
2297230 Фармацевтическая компазиция с ксантоновой смолой
2196588 Глазные капли
2195955 Применение биологически активных веществ
2195926 Дерматологические композиции
2295954 Микрочастицы для доставки нуклеиновых кислот
2295951 Косметика для ухода за кожей лица и век
2195262 Фармакологическое средство на основе гиалуроновой кислоты
2194512 Способ профилактики и коррекции процесса старения кожи
2194478 Лечение экземы
2294716 Расширяемый стент
2194055 Сшитые сополимеры
2099350 Ассоциаты депротонированной гиалуроновой кислоты
2293557 Средство для лечения кожи и слизистых
2292878 Приготовление микроцастиц, содержащих метопропол
2292746 БАД
2192256 Защита кишечника
2191782 Получение модифицированной гиалуроновой кислоты
2292219 Паратиреоидный гормон человека
2291686 Микроцастицы
2191000 Косметическая маска
2290921 Фармацевтические и косметические средства против старения кожи
2290900 Модифицированный биоматериал для использования в офтальмологии
2290899 Получение биоматерьяла
2290397 Новые инданилиденовые соединения
2290186 Лечение сирингомиелии
2288702 Иррингационный раствор для офтальмологии
2288699 Гель для лечения стоматологических заболеваний
2188011 Активирующая остеогенез фармацевтическая композиция
2187327 Средство с антисептиком
2187325 Средство с радиопротекторным действием
2287330 Композиции миноксидила
2186786 Способ получения гиалуроновой кислоты
2186593 Лечение раненого процесса кожи
2286801 Очищение воды
2286781 Лечение ожогов пищевода у детей
2286764 Средство лечения воспалений полости рта
2185840 Лечение инфекционных заболеваний
2286151 Альфа-2-Дельта-Лиганда
2185149 Ранозаживляющий гель
2285527 Лечение ИЛ-6 заболеваний
2184448 Раствор хранения роговицы, включающий гиалуроновую кислоту
2090179 Крем для кожи
2183961 Способ лечения кожи
2284331 Соли алифотических аминов
2284187 Производные амида
2089191 Снизить внутрение давление
2283320 Получение гликозаминогликанов
2283129 Лечение опухолей
2283098 Косметические средства с Q
2182574 Ароматические соединения
2088257 Средство с гипохолестеролемическим действием
2088218 Состав для гигиенических салфеток
2088206 Способ получения препарата, создающего исскуственный загар
2282462 Противомикробные средства
2182008 Интровагинальная компазиция
2181999 Препарат с отсроченным высвобождением
2181998 Новые композиции липидов
2181995 Лечение болевого синдрома
2181295 Вирионная вакцина
2087144 Витамин Е
2379336 Способ стирки
2379052 Вакцинация
2180855Композиция в виде ионного комплекса
2379025 Противоинфекционный гель
2180825 Лечение травм роговицы
2281082 Способ коррекции эстетических и возрастных проблем кожи
2180576 Биоактивная добавка для косметических средств
2280459 Средство для изменения скорости роста или репродукции клеток
2179981 Соли переходного металла
2378010 Жидкие вакцины
2378008 Комбинированные вакцины
2378007 Анаболическое средство
2377973 Растительные экстракты
2280041 Способ получения водорастворимых комплексов гиалурил
2280038 Биополимеры
2323733 Йодный обмен
2377260 Гель
2178693 Противовирусное средство на основе гиалуроновой кислоты
2178692 Облегчающие зуд косметическое средство
2377022 Гемостатические спреи
2376982 Увлажняющая сыворотка для лица
2376974 Трансдермальный гель для лица
2362784 Гипо-и гиперацетилированные менингокковые капсульные сахариды
2177789 Устройство для доставки лекарства к шейке матки
2277954 Крем для лица омолаживающий
2376378 Способ получения метионина
2177332 Биоматериал для предотвращения послеоперационных спаек, с производной гиалуроновой кислотой
2177310 Способ получения таблеток
2376011 Средство для позвоночника
2277410 Косметическое средство
2323748 Медицинская повязка
2276998 Гидрогелевые композиции
2082416 Способ получения препарата с коллагенном из животного сырья
2375081 Адсорбирующее изделие
2375049 Охлаждающий пластырь
2346049 Способ получения гиалурона
2275913 Фармацевтические средства
2174985 Полисахарид с антиоксидантом
2373957 Носитель для лекарственных средств и биологически активных веществ
2373941 Способ коррекции возрастных и патологических изменений кожных покров
2174845 Композиции и способы доставки генетического материала
2174830 Средство для укрепления волос
2373769 Синбиотическая композиция
2274472 Лечение апорно-двигательного аппарата и болевых синдромов
2372929 Профилактическая композиция на основе веществ фенольной природы в липосомной форме
2173563 Способ нанесения на поверхность предметов покрытия на основе гиалуроновой кислоты, её производных и полусинтетических полимеров
2079304 фармацевтическая композиция, обладающая иммуносупрессорной и антимикробной активностью
2273645 Полипептид ожирения
2173154 Фракция кератансульфатолигосахаридов и содержащий ее фармацевтический препарат
2173136 Грязная мазь
2173128 Способ хирургического лечения центральных разрывов сечатки
2078561 Косметическое средство предотвращающее старение кожи
2172490 Способ прогнозирования воспалительных заболеваний молочной железы при эндопластике
2272645 Способ лечения ЦМВ-Инфекции у детей раннего возроста
2272636 Фармацевтическая композиция для местного лечения воспаления
2272635 Фармацевтически активная субстанция для офтальмологии
2272599 Биоматерьял для стабилизации прогрессирующей миопии "Коллаплант"
2172168 Средство для заживления ран на основе гиалуроновой кислоты
2371172 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы на основе стефаглабрина
2171470 Способ прогнозирования послеоперационной трансформации доброкачественных опухолей нервной системы
2077317 Состав для ванн
2271213 Комбинированные композиции, содержащие экстракты из растений и морских животных
2076872 Способ получения окрашенной гиалуроновой кислоты
2076671 Раствор для защиты роговицы
2370281 Конъюгаты гидроксиалкилкрахмал
2370275 Способ лечения (коррекции) косметических и возрастных дефектов кожи
2370258 Фармацевтическая композиция для парентальной доставки в форме лиофилизата
2270023 Способ экстракции и очистки протеогликана хрящего типа (варианты)
2369408 Гемостатическая композиция, включающая гиалуроновую кислоту
2369387 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы
2369379 Нетаблитированные жевательные формы для индивидуального введения
2169136 Производное коричной кислоты
70792 Медицинский аппликатор
20741717 Способ стабилизации аскорбиновой кислоты
2074712 Способ получения препарата, препятствующего преждевременной эякуляции
2367954 Способ прогнозирования развития кожной патологии у женщин с синдромом склерополикистозных яичников (СПКЯ)
2268075 Устройство для электрокинетической доставки
2268052 Средство для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов
2167649 Способ получения твердой дисперсии умеренного водорастворимого лекарственного вещества
2167647 Гель для бритья
2073520 Лечение урологических инфекций
2367476 Биопластический материал
2367475 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
2367469 Фармацевтическая композиция на основе лизоамидазы
2367456 Фармацевтическая композиция обладающая антибактериальным и некролитическим действием
2367455 Фармацевтическая композиция обладающая некролитическим и антибактериальным действием
2267324 Применение антиадгезивных углеводов, препарат для уменьшения и /или блокирования адгезии патогенных веществ
2166934 Композиции включающие биологический агент
2166510 Псевдодипептиды
2366460 Композиции, имеющие высокую противовирусную и антибактериальную активность
2360901 Производные феноксиуксусной кислоты
2165749 Способ восстановления эндотелия роговицы
2265441 Способ укрепления склеры
2365382 Композиции и способы для регуляции развития сосудов
2070879 Соли гликозаминогликанов
2164914 Циклические и гетероциклические N - замещенные - иминогидроксамовые карбоновые кислоты
2264627 Хламидийный конъюктивит
2364399 Фармацевтический препарат на основе стефаглабрина
2264230 Препарат с замедленным высвобождением активного вещества
2363497 Фармацевтические композиции
2363496 Способ увеличения объема мягких тканей
2363473 Способ антифлогистической активации в эксперементе
2363461 Фармацевтический препарат на основе сигетина
2363459 Средства для введения в роговицу глаз для предотвращения офтальмологических нарушений
2363448 Фармацевтические композиции
2163123 Глазные капли
2162687 Усовершенствованнная лекарственная форма индуктора интерферана
2162343 Биосовместимый полимерный материал и способ его получения
2162327 Лечение рака
2067841 Способ получения ароматизатора
2161478 Способ консервированого лечения гонартроза
2361617 Вольфрамовые частицы в качестве рентгеноконтрастных веществ
2361552 Способы и устройства для дренирования жидкостей и понижения внутриглазного давления
2066996 Способ изготовления пленочного материала для офтальмохирургии
2361417 Корм с глюкозамином и экстрактом ивы для профилактики артроза у животных
2161002 Пищевой общеукрепляющий лечебно-профилактический продукт из хрящевой ткани акул
2360928 Комплексная матрица для медико-биологического применения
2160574 Способ лечения глаукомы
2360688 Способ лечения повреждений переферических нервов
2360670 Фармацевтическая композиция при климактерических расстройствах
2360646 Эндолюминальный протез
2260445 Способ усовершенствования транспортировки через легко прспосабливаемый полупроницаемый барьер
2260007 Производные амида
2359975 Способ получения модифицированных арабиногалактанов
2359974 Антигенные Пептиды
2159775 Псевдопептидный продукт
2259833 Фармацевтическая композиция для лечения роговицы глаза
2259816 Ранозаживляющее средство
2259815 Способ коррекции возрастных изменений, связанных с процессами старения кожи
2359706 Способ сохранения офтальмологических растворов
2359704 Антисептическое средство
2359662 Микрокапсулы
2159253 Катионные полимеры
2159111 Средство для ухода за кожей лица
2159105 Композиция для защиты кожи от опасных химических веществ Получение
2158593 Биосовместимый водный раствор
2358728 Способ лечения и предупреждения потери костной ткани
2258517 Способ хирургического лечения травмотических повреждений селезенки пленкой на основе гиалуроновой кислоты
2357968 Кристалические формы производной имидазола
2357957 Ингибиторы P38 и их применение
2157647 Пищевая добавка и ее получение
2357758 Препараты для чрескожной и чересслизистой добавки
2063244 Способ стабилизации растворов
2063140 Способ получения препарата для консервирования мяса
2157381 Способ получения гиалуроновой кислоты
2257198 Композиции микроцастиц
2356909 Белковый комплекс
2356570 Косметическая композиция
2256434 Способ закрытия перфорации барабанной перепонки
2356520 Способ лечения постконтузионного повреждения сечатки глаза
2156133 Гель
2255945 Полимерная композиция
2355761 Средства повторной дифференцировки
2061043 Способ повышения устойчивости урокиназы к нагреванию
2061005 Способ получения красителей для гистологических исследований
2355420 Зубная паста
2355385 Композиции пролонгированного действия с контролируемым высвобождением
2355240 Способ получения пищевого препарата хондропротекторного действия
2155057 Пихтово репейный бальзам
2354409 Способ производства высвобождающих лекарственные средчтва медицинских устройств
2254145 Раневое покрытие на основе коллаген-хитозанового комплекса
2254133 Лечение и профилактика ВИЧ-инфекции у человека
2253439 Фармацевтическая композиция для защиты и улучшения оптических свойств роговици при проведении эндовитреальных вмешательств
2253437 Способ омоложения кожи
2153352 Фармацевтическая композиция обладающая ранозаживляющим и противовоспалительным действием
2353354 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
2252787 Способ получения искусственной матрицы кожи
2252767 Способ нормализации иммунобиохимического гомеостаза коров в предродовом и послеродовом периодах
2352583 Фармацевтическая композиция содержащая Fc-область иммуноглобулина в качестве носителя
2152403 Модифицированные полисахариды
2352356 Иммуногенная композиция
2352342 Исскусственный физиологический солевый раствор Способ его получения
2352330 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
2352323 Фармацевтический препарат с модифицированным высвобождением
2152027 Способ подготовки ткани мозга для определения гликозаминогликанов
2251842 Интектицидный состав для борьбы с личинками оводов
2151580 Способ активации пролиферации эндотелия роговицы
2351648 Дифференцировка стромальных клеток, полученных из жировой ткани, в эндокринные клетки поджелудочной железы и их использование
2351595 N - гидроксиформамидные соединения в качестве ингибиторов металлопротеина
2251411 Косметическое средство в лиофилизированной фармацевтической форме
2251405 Косметика...ее композиции для косметических препаратов
2251367 Средство со сшитой гиалуроновой кислотой для наращивания тканей
2351359 Косметика для профилактики и лечения избыточной массы тела
2351322 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
2351153 Диета при остеортрите собак
2350958 Способ определения групповой принадлежности синовальной жидкости
2350625 Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью
2150266 Крем после бритья
2350354 Фармацевтическое средство содержащие антагонист и фактор некроза
2350340 Способ коррекции процессов регенерации
2350309 Способ лечения избыточной массы тела с помощью рефлексотерапии
2250047 Профилактический продукт из хрящевой ткани гидробионтов
2249467 Медицинский матерьял и изделия на его основе
2055079 Способ получения препарата гиалуроновой кислоты
2349599 Биоадгезив мидии
2054903 Способ лечения коллагеноза у бычков на откорме
2249210 Способ прогнозирования предрасположенности к развитию и тяжести течения деформирующего остеоартроза коленного сустава у взрослых
2349339 Средство для соединительной ткани
2148988 Человеческий интерферона
2148399 Лечение атеросклероза
2148396 Способ определения активного вещества в дифильных мазевых основах
2148375 Способ диагностики близорукости
2348415 Способ противоспаечной терапии после хирургического вмешательства
2348400 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
2348386 Способ непроникающего хирургического лечения первичной открытоугольной глаукомы
2248213 Лечение Галактозидальной А недостаточности
2347586 Микрофлюидизированные эмульсии типа "масло в воде" и вакцинные средства
2147243 Контрастное средство
2146526 Лечебный препарат дисбактериоза и урогенитальных инфекций
2146148 Терапевтическое применение фактора роста кератиноцитов (ФРК)
2146139 Способ повышения активности макрофагов и комбинации для его осуществления
2346277 Способ диагностики специфического синовита
2345793 Ультразвуковые контрастные вещества и их получение
2345782 Терапевтические комбинации на основе PORIFERA для лечения и предотвращения кожных заболеваний
2245131 Способ коррекции косметических недостатков кожи
2245130 Способ активации восстановительных процессов в коже
2144833 Хондроитиназа
2344809 Получение твердых дозированных форм с использованием сшитого нетермопластичного носителя
2244540 Косметический гель для ухода за кожей лица
2244536 Способ лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний тазобедренного сустава
2344167 Хмелевый экстракт
2143884 Агент регулирования дифференциации клеток кожи, культурная среда для клеток или тканей и способ регулирования дифференциации клеток кожи
2343932 Способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде пленночных материалов
2343903 Устройство доставки лекарств для контролируемого введения препаратов
2048817 Способ получения материала для лечения ожогов и гнойно - некронических ран
2048803 Гидратантный крем
2242974 Средства и способы лечения воспалительных заболнваний
2142816 Способ получения антигерпетической вакцины
2342923 Средство для обработки рук с увлажняющим эффектом
2142781 Косметика для макияжа ресниц и бровей и агент ингирирующий рост микроорганизмов в косметических средствах
2242251 Трансплантируемые стенты с биоактивными покрытиями
2142257 Способ обработки глазных имплантантов и контакных линз
2342389 Мононатриевая соль
2342107 Способ устранения западения верхнего века при анофтальме
2141828 Средство, пролонгирующее эффективность чесночного порошка
2241489 Косметическое средство матриксных протеинов для залечивания ран
2241443 Средство для лечения герпеса
2241414 Способ получения протезов кровеносных сосудов
2341539 Гидрогель
2141324 Регулятор скорости воздействия препарата для инъекций
2141312 Косметическое средство для ухода за кожей лица
2341296 Средства и способы покрытия медицинских имплантантов
2341272 Средство для неспецифической иммунотерапии
2341266 Стенты с нанесенным покрытием содержащим N - (5-(4-(4-
2341257 Иммуномодулирующее средство
2341255 Средство для лечения климактерических расстройств
2240821 Способ лечения урологических инфекций
2140786 Способ лечения лишая
2140243 Способ хирургического лечения диабетической ретинопатии и отслоек сечатной оболочки
2240140 Медицинская многослойная повязка и изделия на ее основе
2240135 Культура клеток, содержащая клетки - предшественники остеонегеза, имплантант на ее основе и его использование для восстановления целостности кости
2240123 Экзогенные биологически активные коньюгирующие вещества
2139886 Фотоотвержаемое производное гликозаминогликата, сшитое производное гликозаминогликата и способы их получения, способ предотвращения клеточной и тканевой адгезии
2139729 Вакцина. Способ стимулирования иммунной системы
2339386 Средство обладающее радио - и химиозащитным действием
2339369 Лечение офтальмологических нарушений с использованием мочевины и ее производных
2139041 Гидратантный регенерирующий крем и способ его получения
2139039 Косметический суперкрем для ухода за кожей
2139017 Способ получения боисовместимого материала
2138503 Производные камптотецина, способы их получения, уникальное средство
2338556 Средство содержащие антагонист Р2Х - рецептора и нестероидное противоспалительное лекарственное средство
2338514 Косметическое средство для профилактики старения кожи
2138297 Медицинские устройства, подверженные вызываемому разложению
2138295 Покрытие для ран
2337906 Ингибиторы цитозольной фосфолипазы А2 Применение физиологически допустимого корпускулярного ферримагнитного или ферромагнитного материала. Способ формирования магнитометрического изображения
2137501 Устройство формирования изображения
2137477 Способ лечения заболеваний характеризующихся аутоиммунной агрессией
2137467 Крем для кожи лица и тела
2137449 Способ коррекции дефектов преломления в глазу млекопитающего
2137402 Пищевая Добавка БАД
2336899 Способ стимуляции миелопоэза
2336862 Способ получения раствора для лечения роговицы
2336830 Способ восстановления костных структур челюсти
2136696 Новый полипептид и средство против ВИЧ - Инфекции
2336092 Биоадгезивное средство, по существу свободное от воды
2336089 Средство и способ лечения заболеваний периодонтальных и пульпы
2336074 Средства и способы лечения заднего сегмента глаза
2235548 Ранозаживляющее средство
2135186 Способ лечения рефлекторных синдромов при остеохондрозе
2234945 Стабилизатор водного раствора и водосодержащего сырья
2334762 Растворимая ассоциативная карбоксиметилцеллюлоза
2234514 Макропористые хитозановые гранулы и способ их получения. Способ культивирования клеток
2133615 Средство для лечения неврологических заболеваний
2233164 Способ профилактики развития послеоперационных спаек брюшной полости
2133127 Неткатный материал, способ его получения и способ лечения
2333223 Альдегидные производные сиаловой кислоты и средства на их основе
2333007 Полипептидные вакцины для широкой защиты против рядов поколений менингококов с повышенной вирулентностью
2332985 Дозированные формы анестезирующих средств с длительным высвобождением для обезболивания
2132677 Косметическая маска
38603 Пленочный аппликатор
2232594 Средство содержащие ингибирующие остеокластогенез фактор и полисахарид
2332238 Средство для прокладок, раневых повязок и других изделий, контактирующих с кожей
2331668 Стромальные клетки, получение из жировой ткани, для заживления дефектов роговицы и внутриглазных дефектов и их использование
2331438 Альфа - 2 - Дельта Лигант для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей
2331411Электропряденые аморфные фармоцевтические средства
2331367 Способ профилактики образования спаек и их рецидива
2130767 Масло в воде для получения косметических и дерматологических средств, способ косметической обработки
2230752 Поперечносшитые гиалуроновые кислоты и их применение в медицине
2230558 Способ восстановления и сохранения здоровья скмьи
2230550 Средства длительного высвобождения, способ их получения и применения
2230458 Поддержания здоровья суставов
2330290 Способ определения состояния метаболических процессов в ткани суставного хряща
2230073 Способ поперечного сшивания карбоксилированных полисахаридов
2329059 Способ лечения полипозного риносинусита
2329037 Комбинированная терапия для лечения иммуновоспалительных заболеваний
2128666 Гиалуроновая кислота и ее соли, способ очистки гиалуроновой кислоты, способ получения гиалуроновой кислоты. Фармацевтический препарат с гиалуроновой кислотой и средства с гиалуроновой кислотой используемые в офтальмологии
2328740 Способ экспресс - оценки действия зубных паст
2128502 Косметический гель
2328272 Суппозитории индуктора интерферона
2328268 Косметика содержащая амфолитный сополимер
2128057 Композиционная мембрана, способ ее получения и способ направленной регенерации тканей с ее применением
2128055 Средство замедленного освобождения и способ его получения
2128049 Свечи
2227743 Полипептидные варианты с повышенной гепаринсвязывающей способностью
2326893 Ковалентное и нековалентное сшивание гидрофильных полимеров
2326697 Новый перевязочный материал для быстрого заживления раневой поверхности кожи
2126264 Фармацевтическое средство с гиалуроновой кислотой
2326137 Способ получения содержащих альгинат пористых формованных изделий
2325902 Способ выделения гликозаминогликанов из минерализованной соединительной ткани
2225195 Репелленты против насекомых
2325193 Сосудистый стент
2325184 Улучшенные везикулы наружной мембраны бактерий
2325153 Многокомпонентная фармацевтическая дозированная форма
2325152 Удерживаемая в желудке система регулируемой доставки лекарственного средства
2029955 Способ предоперационного определения помутнения задней капсулы хрусталика при экстракции катаракты
2324688 Производные бисбензизоселеназолонила с противоопухолевым, противовоспалительным и антитромбоническим действием
2323017 Устройство и способ контролируемый доставки активных веществ в кожу
2323011 Содержащий Коллаген I и Коллаген II способный к рассасыванию внеклеточный матрикс, предназначенный для реконструирования хряща
2322955 Способ изготовления имплантанта для пластики дефектов хрящевой ткани
2322454 Антитело против CCR5
2322263 Система продолжительного высвобождения растворимого лекарственного средства
2221561 Витамин Е и его сложные эфиры
2321634 Гены участвующие в метаболизме углерода и продуцировании энергии
2321597 Биоматерьял, способ его приготовления и его применение, медицинское средство, имплантант и вкладыш
2121340 Средство для похудения
2220737 Средство для улучшения состояния опорно-двигательного аппарата
2220729 Гель используемый в стоматологии
2320720 Способ культивирования фибропластов для заместительной терапии
2320378 Накожный аппликатор
2320369 Средства, содержащие Альфа - 2 - Дельта Лиганды и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина
2320362 Местные фармацевтические средства, содержащие проантоцианидины, для лечения дерматитов
2320322 Биоадгезивная доставка лекарств
2320318 Чувствительное к температуре изменяющие состояние средство гидрогеля
2025120 Способ получения препарата, содержащего Фактор /G-CSF/, стимулирующий рост колоний гранулоцитов
2319490 Средство для введения железа при лечении синдрома беспокойных ног
25995 Содержащее адгезив приспособление для фиксации зубных протезов в полости рта
2218907 Средство для ухода за кожей лица и веками
2318830 Способ получения модифицированного дерматансульфата
2118153 Косметика - туш для ресниц
2217441 Способ получения полимера
2317296 Изетионатная соль селективного ингибитора CDK4
2217171 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
2317095 Экстракты ECHINACEA ANGUSTIFOLIA
2216332 Препарат для лечения астроза
2216314 Крем - маска для обезвоженной кожи
2316333 Средство оздоровительно-восстановительных косметических панто-магниевых ванн
2021304 Способ получения биологически активного средства
2115662 Способ получения гиалуроновой кислоты
2315627 Впрыскиваемые имплантанты на керамической основе для заполнения морщин, кожных впадин, шрамов
2315623 Средство получаемое путем лиофилизации препарата
2114862 Способ получения гиалуроновой кислоты
2314791 Лечебно-Косметическое средство
2314791 Косметический крем-бальзам для ухода за кожей лица и шеи
2214600 Способ оценки эффективности лечения неврологических проявлений
2114602 Способ косметической обработки
2114587 Раствор для защиты роговицы
2214283 Имплантант для подкожного или внутрикожного введения
2313370 Медицинские протезы, имеющие улучшенную биологическую совместимость
2313356 Препарат для лечения демодекоза
2313338 Средство на основе этиллинолеата и триэтилцитрата для лечения себореи и угрей
2313328 Косметика содержащая тонкодисперный и пористый порошок
2212880 Способ получения препарата содержащего антибиотик, с замедленным высвобождением активного вещества
2312640 Способ лечения Блефароконьюнктивальной формы синдрома сухого глаза
2017751 Способ получения гиалуроновой кислоты
2312145 Гены CORYNEBACTERIUM GLUTAMICUM, кодирующие белки, участвующие в синтезе мембран и мембранном транспорте
2311458 Белки вызывающие измененную иммуногенную реакцию. Способ их получения и использования
2311183 Улучшенное разделение с использованием гталуроновой кислоты
2311177 Ингибиторы интегрина для лечения заболевания глаз
2300069 Косметическая маска
2211024 Уход за сухой кожей
2310440 Раствор для защиты роговицы от повреждений
2309684 Лечение межфалангового остеоатроза узелковой формы
2309406 Способ мониторинга фиброза печени у больных хроническим гепатитом с (ХГС)
2209088 Опосредованная рецепторами доставка генов с использованием векторов на основе бактериофагов
2308967 Уменьшение объема ткани
2308962 Средство для опорно-дигательного аппарата
2308957 Способ получения препарата для мезотерапии
2308954 Средство для лечения ран, содержащее плазму или сыворотку крови
2308951 Комплексный способ профилактики вагинальных дисбактериозов
2308937 Косметическая биологически активная добавка и косметический литофитокомплекс на ее основе
2208638 ДНК (варианты), способ получения белка
2207885 Способ подачи небольшого объема лечебного раствора к целевому месту
2207858 Лишенные побочных эффектов производные простагландинов для лечения глаукомы
2207845 Твердая лекарственная форма пролонгированного действия
2207844 Препарат для местного неинвазивного применения
2207841 Средства с антиферментативным действием
2306335 Стволовые клетки и решетки полученные из жировой ткани
2306140 Новые рецепторы для Helicobacter pylori и их применение
2205612 Способ эндотелизации IN VITRO протезов кровеносных сосудов
2105540 Депигментирующее средство
2304960 Косметическое средство для кожи
2304616 Гены участвующие в гомеостазе и адаптации
2204550Способ получения длинноцепочечной N-Ацилированной кислотой Аминокислот
2204415 Способ получения изображения
2204394 Средство для лечения грибковых инфекций, желудочных язв
2204366 Способ хирургического лечения глаукомы
2104034 Вагинальное увлажняющие средство, способ его получения
2303991 Биологически активная добавка
2303990 БАД
2303973 Адсорбирующее изделие
2203676 Средство обладающее иммунокорригирующим действием
2203672 Способ предупреждения беременности
2303635 Гены кодирующие белки резистентности и толерантности к стрессам
2303529 Способ фиксации альгинатного геля на твердой фазе, способ получения клеточного чипа на его основе
2203078 Способ лечения гнойных ран
2302412 Гидразоно-малонитрилы
2102400 Способ получения гиалуроновой кислоты
2202356 Способ стимуляции репаративных процессов длительно незаживающих ран и трофических язв
2202336 Средство для ухода за кожей
2302231 Глазные капли
2102082 Способ магнитометрического исследования тела человека или животного
2301814 Полиакриламидный гидрогель
2201765 Гибридные матричные имплантанты и эксплантанты
2301677 Биотрансплантант для лечения дегенеративных и трвматических заболеваний хрящевой ткани и способ его получения
2301676 Способ лечения ревматизма
2301674 Способ лечения больных с переломами нижней челюсти
2301661 Средство с регулируемым освобождением и способ его получения
2005488 Средство для лечения болезней соединительной ткани
2200001 Крем для кожи

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

Патент №2203672

54) СПОСОБ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

(57) Реферат:

Изобретение относится к способу предупреждения нежелательной беременности у индивидуума, включающему интравагинальное введение индивидууму эффективного количества состава, содержащего узко- или монодисперсный конденсационный полимер ароматической сульфокислоты и альдегида или его фармацевтически приемлемую соль, а также к способу предупреждения нежелательной беременности у индивидуума, включающему вагинальное введение геля, содержащего вышеописанный конденсационный полимер. Технический результат - способ позволяет использовать вышеописанные соединения в производстве медикамента для предупреждения беременности или контрацептивного средства. Соединения по настоящему изобретению мало раздражают или вообще не раздражают влагалище. 2 с. и 7 з.п.ф-лы, 2 табл. Многие конденсационные полимеры формальдегида и ароматических сульфокислот были описаны ранее. Патент США 4604404 и заявки на изобретения США 08/467725, 08/467725, 08/245619 и 08/156443, содержание которых включены в настоящую заявку в качестве ссылки, раскрывают сущность использования таких полимеров в качестве противовирусных агентов, действующих против вируса Herpes simplex и ВИЧ-инфекции. Однако в этих источниках отсутствуют информация или предложения по использованию таких полимеров для предупреждения беременности. Спермицидные рецептуры являются популярными формами обратимой контрацепции в США (Forrest J.D. и Fordyce R.R. Fam. Plann. Perspect. 20:112-118 (1988)). Большинство интравагинальных контрацептивных рецептур в качестве активного ингредиента содержат спермицид, ноноксинол-9 (N9). Эти рецептуры, обычно кремы, гели или пены, обычно эффективны сразу же после нанесения, и могут быть введены примерно за час до полового сношения (Hatcher R.A. et al. , "Contraceptive Technology, 16th Revised Edition, New York, Irvington Publishers (1994)). Вагинальные контрацептивные пленки, такие как "VCF" (Apothecus, Inc., Oyster Bay, NY), появились на рынке позже, по крайней мере в США. В противоположность другим интравагинальным контрацептивам, пленки необходимо вводить за несколько минут до полового сношения, чтобы гарантировать адекватное растворение и дисперсию до контакта со спермой. При использовании отдельно спермициды дают частоту неблагоприятных исходов, равную примерно 21% (то есть, обычно случайная беременность в течение первого года использования возникает у 21% партнерш, использующих эти продукты). Как сообщают, эффективность значительно повышается, если спермициды используются в комбинации с барьерными методами, например презервативами (Hatcher, R.A. et al., "Contraceptive Technology, 16th Revised Edition, New York, Irvington Publishers (1994)). Данное изобретение базируется на установлении того факта, что конденсационные полимеры ароматических сульфокислот и альдегида и их фракции, в частности полимеры формальдегида и нафталинсульфокислоты, могут препятствовать беременности или предупреждать ее. Предупреждение или препятствие беременности определяют как процесс, включающий, например, предупреждение или препятствие для оплодотворения, зачатия или имплантации оплодотворенной яйцеклетки или эмбриона в эндометрий матки у самки животного. Было установлено, что соединения по настоящему изобретению мало раздражают или вообще не раздражают влагалища. На основании этих результатов конденсационные полимеры ароматических сульфокислот и альдегида и их фракции могут быть использованы в качестве контрацептивных препаратов. Поэтому изобретение также относится к использованию описанных соединений в производстве медикамента для предупреждения беременности или контрацептивного средства. Получение конденсационных полимеров альдегидов и ароматических сульфокислот в целом известно в данной области техники. Предпочтительные полимеры имеют общую структуру:

Ароматические сульфокислоты, при использовании здесь, включают ароматические карбоциклические и гетероциклические кольца, замещенные одним или несколькими радикалами сульфокислоты (например, х может быть от 1 до 4). Ароматические карбоциклические кольца (Аr) включают, например, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, бифенил, фенилалкилфенил, фенилалкенилфенил, феноксифенил, фенилтиофенил и феноксиалкоксифенил. Ароматические гетероциклические кольца (Аr) включают, например, пиридинил, пиримидинил, хинолинил, тиофенил, фуранил, пиразолил, имидазолил, пирролил и тиазолил. Альдегиды (CHRO), пригодные для получения соединений по данному изобретению, включают, например, параформальдегид или формальдегид, замещенный или незамещенный уксусный альдегид, пропионовый альдегид и бензальдегид. Предпочтительно альдегид является формальдегидом. Соответственно R в формуле может быть водородом, замещенным или незамещенным алкилом (предпочтительно - низшим алкилом), замещенным или незамещенным арилом (таким как фенил). Заместители включают, например, алкил, алкоксигруппу, арил, арилоксигруппу, галоген, гидроксил, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, карбоксильную группу, сульфонат и фосфонат. Полимер может быть свободной кислотой, сложным эфиром или фармацевтически приемлемой солью. Поэтому М может быть водородом, фармацевтически приемлемым катионом (например, щелочным металлом, щелочно-земельным металлом или аммониевой группой) или блокирующей сульфонат группой, которая будет предпочтительно расщепляться или гидролизоваться in vivo (например, линейным или разветвленным алкилом). Термин "полимер", при использовании здесь, включает любое соединение, образованное путем соединения двух или нескольких мономеров или повторяющихся элементов (например, n является целым числом, равным двум или более). Патент США 4604404 приводит примеры подходящих полимеров, пригодных для использования здесь, и способы их получения, эти данные включены сюда посредством ссылок. Полимеры также описаны в заявках США 08/467725, 08/245619 и 08/156443, содержание которых включенo в настоящую заявку в качестве ссылки. Особо предпочтительным полимером является продукт конденсации нафталинсульфокислоты и формальдегида с формулой:

где х равно 1 или 2;

R2 является водородом, алкилом, алкоксигруппой или анионной группой, такой как карбоксил и фосфонат;

М является водородом или фармацевтически приемлемым катионом. В некоторых случаях одна или несколько групп сульфокислоты могут быть необратимо заблокированы. Полимеры по настоящему изобретению также включают сополимеры, куда альдегид и/или ароматическая сульфокислота добавлены в виде смесей различных альдегидов и/или ароматических сульфокислот (таких, как определенные выше). Также включены сополимеры, куда добавлена ароматическая группа, не замещенная сульфокислотой. Например, ароматическая группа может быть карбоциклической или гетероциклической группой (которые определены выше), не замещенной или замещенной одной или несколькими группами, такими как алкильная, алкоксигруппа, арильная, арилоксигруппа, галогеновая, гидроксильная, сульфонамидная, карбоксильная или фосфонатная. Предпочтительно, чтобы молекулярный вес полимера (MB) был меньше, чем примерно 50 кДа, и/или больше, чем примерно 0,7 кДа. Более предпочтительны полимеры с молекулярным весом между примерно 1,3 и примерно 30 кДа, или между примерно 4 и примерно 12 кДа. Особенно благоприятным полимером является конденсат 2-нафталинсульфокислоты и формальдегида с молекулярным весом 5

1 кДа. Предпочтительно, чтобы среднее число молекул сульфокислоты на ароматическую группу было равно примерно от 0,5 до 2,0, наиболее предпочтительно - примерно 1,0. Полимеры с узко- или монодисперсным молекулярным весом могут быть получены при помощи методов фракционирования, в целом известных в данной области техники (см., например, Polymer Fractionation, Editors, Cantow and Manfred, Jr. , (Acad. Press) 1967), таких как преципитация в селективных растворителях, гель-фильтрационная хроматография, преципитация в солевых растворах и диафильтрация. Альтернативно, полимеры могут быть произведены при помощи постадийной или управляемой конденсации нафталинсульфокислоты и формальдегида. "Узкодисперсный полимер" определяют как полимерную композицию, в которой ее компоненты имеют в основном одинаковый молекулярный вес. Например, узкодисперсный полимер включает полимерные композиции, где полидисперсность меньше примерно 2, предпочтительно - меньше примерно 1,5, и более предпочтительно - меньше примерно 1,2. "Монодисперсный полимер" определяют как полимерную композицию, где практически все компоненты имеют одинаковый молекулярный вес, например тетрамер, пентамер, гексамер, гептамер, октамер, нонамер и т.п. Как описано выше, конденсационный полимер может, по выбору, вводиться в виде фармацевтически приемлемой соли. Примеры подходящих солей включают соли щелочных металлов, щелочно-земельных металлов и аммония, такие как соли кальция, натрия, калия, аммония и алкил- или ариламмония (такие как соли триметиламмония, триэтиламмония и триэтаноламмония (троламина)). Препарат или полимер по настоящему изобретению может быть введен интравагинально (например, в качестве контрацептивной рецептуры, суппозитория или смазки) в дозировочных рецептурах, содержащих физиологически приемлемый носитель и, по выбору, вещества, усиливающие действие, и консерванты. Подходящие рецептуры включают физиологически приемлемые гели, пены и кремы. Носители включают солевые водные растворы, раствор Рингера и изотонический раствор хлористого натрия. В частности, могут быть использованы раствор хлористого натрия для инъекций USP (0,9%), раствор Рингера для инъекций USP, раствор Рингера для инъекций с лактатом USP, раствор лактата натрия для инъекций USP, раствор декстрозы для инъекций USP (5% или 10%), бактериостатическая вода для инъекций USP и стерильная вода для инъекций USP. В другом примере осуществления изобретения соединение формируют, наносят или распыляют, например, в виде пленки, на контрацептивное средство, такое как презерватив (включая мужские презервативы и женские презервативы, как в случае женского презерватива REALITY (Women's Health Company), патент США 4735621) или диафрагма. Специфическая доза активного ингредиента будет зависеть от многих факторов, включая биологическую активность отдельного препарата и общее состояние здоровья пациента или индивидуума. Типично, соединения будет включено в рецептуру в виде геля с концентрацией от примерно 0,5 до примерно 50%, предпочтительно от примерно 1 до примерно 10% (весовых). Гелеобразующие агенты для фармацевтических рецептур в целом известны в данной области. Например, гелеобразующим агентом может быть гидроксиэтилцеллюлоза (такая как Hydroxyethyl Cellulose 250 ННХ, (Natrosol)), гуаровая смола, целлюлозная смола, поперечно-связанная полиакриловая кислота (такая как Carbopol 1342, Carbomer 974B, Carbomer 980, Carbomer 910, Carbomer 1382) или Тероновый полиоксимер. Особо предпочтительным желирующим агентом является Carbomer 1382, сополимер акриловой кислоты и длинноцепочечного метакрилата, поперечно-связанного с аллиловыми эфирами пентаэритрола. Агент обычно добавляют в количестве от примерно 1 до примерно 5% по весу. Соединение или рецептуру обычно вводят перед половым сношением или после полового сношения (например, не более чем за час до или в течение двенадцати часов после полового сношения), как, например, непосредственно до или после полового сношения (например, в течение 30 минут до или одного часа после полового сношения). Соединение можно вводить открыто (с согласия партнера мужского пола) или скрыто (без информирования или согласия партнера мужского пола). Преимущественно, соединение вводят в количестве, которое эффективно для действия не только в качестве контрацептива, но и в качестве противовирусного или противобактериального агента (например, в количестве, которое ингибирует ВИЧ-инфекцию, или инфекцию вирусом герпеса, или другие заболевания, передаваемые половым путем). Другие противовирусные агенты, которые нарушают репликацию вируса ВИЧ, можно вводить вместе с этим препаратом в соответствии со способами по настоящему изобретению с синергическим результатом в некоторых случаях. Совместное введение противовирусных агентов может эффективно ингибировать различные стадии жизненного цикла вируса, оптимизируя таким образом терапевтический эффект препарата по данному изобретению, снижая или устраняя инфекционность вируса и симптомы, связанные с ней. Например, агенты, ингибирующие обратную транскриптазу вируса ВИЧ (такие как азидотимидин (АЗТ), дидезоксиинозин (ддИ), ламивидин, ставудин или РМРА), ингибиторы интеграции, транскрипции или трансляции (обратные изомеры олигонуклеотидов), прочие ингибиторы слияния/связывания, ингибиторы сборки/выделения (например, интерферон), ингибиторы ВИЧ-протеазы (такие как Саквинавир, Индинавир, Ритонавир, Нелфинавир, VX-478) или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (такие как делавирдин или невирапин) могут вводиться совместно с конденсационным полимером, отдельно или в качестве отдельной дозировочной рецептуры, содержащей конденсационный полимер и другой(ие) антивирусный(е) агент(ы). Препарат по данному изобретению также может быть введен вместе с дополнительными контрацептивными рецептурами, такими как ноноксинол-9, октоксинол, хлоргексидин, бензалкония хлорид и менфегол. Изобретение имеет преимущество перед другими способами ингибирования зачатия, так как оно не создает опасности аварийного отказа в условиях риска (как в случае мужских и женских презервативов), не требует участия и/или согласия партнера-мужчины (как в случае мужских и женских презервативов), не имеет побочных эффектов на половые пути (как внутриматочные устройства), может быть дополнительно эффективно в отношении заболеваний, передаваемых половым путем (ЗППП, что не показано для спермицидов и оральных контрацептивов), не требует ежедневного введения для обеспечения эффективности (как в случае оральных контрацептивов) и в основном не всасывается в системный кровоток, за счет чего предотвращаются побочные эффекты, объясняемые системным введением (как в случае оральных контрацептивов). Изобретение далее будет иллюстрировано следующими не ограничивающими изобретение примерами. Пример 1. Синтез конденсатов: полимеризация. Смесь натриевой соли 2-нафталинсульфокислоты (1,15 г, 5 ммоль), 37% водного раствора формальдегида (0,65 мл, ~ 6 ммоль) и серной кислоты (0,7 г концентрированной серной кислоты в 0,5 мл воды) нагревали до 98-100oС в течение 43 ч Реакционную смесь затем разводили водой (30 мл), нейтрализовали карбонатом кальция до рН 7 и фильтровали, фильтрат выпаривали до сухости с выходом 1,22 г конденсата полимера. Вышеизложенный эксперимент повторяли, модифицируя параметры реакции, как проиллюстрировано в табл. 1. Пример 15. Синтез конденсационного полимера 2-нафталинсульфокислоты и формальдегида. Смесь 5,7 г натриевой соли 2-нафталинсульфокислоты (23 ммоль) соединяли с ~ 3 мл 37% формальдегида (~43 ммоль), 1,9 мл концентрированной серной кислоты, добавляли 5 мл воды и нагревали в герметически закрытой пробирке в течение ~ 24 ч при 120-130oС. Реакционную смесь разводили водой (~ 20 мл) и нейтрализовали до рН 7 при помощи NaOH. Нейтрализованную реакционную смесь концентрировали до сухости с получением ~ 11 г вещества, которое состояло из конденсата и солей. Синтез конденсатов: постадийный. Пример 16. 5-Бром-2-нафталинсульфокислота. 5-амино-2-нафталинсульфокислоту (1,15 г, 50 ммоль) растворяли в 100 мл 15 0,5 N раствора NaOH при перемешивании. Темно-красный раствор охлаждали до 0oС добавлением льда (~ 100 г). До полного растворения льда по каплям добавляли 20 мл 40% водного раствора НВr, и образовавшуюся суспензию выдерживали при температуре от -5 до 0oС, затем через 30 мин добавляли 10 мл водного раствора NaNO2 (3,65 г). Смесь непрерывно перемешивали в течение 30 мин при температуре -5 ~ 0oС. Непрореагировавший NaNO2 разрушали путем добавления 350 мг мочевины в конце реакции. Образовавшуюся темную диазониевую суспензию хранили при температуре ниже 0oС и добавляли по каплям в течение часа к раствору CuBr (7,15 г) в 40 мл 40% НВr при 70oС при энергичном перемешивании (раствор CuBr находился в колбе на 1000 мл). Темную смесь перемешивали при 80oС в течение 40 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали 200 мл воды. Преципитат собирали в воронку Бюхнера и промывали примерно 50 мл воды. После высушивания под вакуумом было получено 13,9 г сырого продукта. Сырое соединение нагревали с обратным холодильником в 500 мл воды в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат выпаривали до сухости, а твердое вещество сушили в вакууме с выходом 8,23 г (57% выход) чистого продукта. Чистоту продукта проверяли при помощи обратнофазной жидкостной хроматографии высокого давления и 1H-ЯМР (250 МГц). Пример 17. 8'-Метилен-бис-5-бром-2-нафталинсульфокислота (натриевая соль). Смесь 5-бром-2-нафталинсульфокислоты (17,22 г), ТФУК (200 мл), смолы Amberlyst-15 (17 г, Aldrich), параформальдегида (4,5 г) и Н2O (50 мл) нагревали до 130oС в течение 14 ч в закрытой толстостенной пробирке. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали в воронку Бюхнера, а собранное твердое вещество промывали примерно 10 мл ТФУК, растворяли в 250 мл метанола/воды (4/1) и фильтровали. Фильтрат выпаривали до сухости, а твердое вещество суспензировали в 80 мл воды и нейтрализовали до рН ~ 8 10 М раствором NaOH. Твердое вещество отфильтровывали, промывали 60 мл ацетона и сушили в вакууме в течение ночи. Было получено 15.03 г (80% выход) чистого продукта. Пример 18. 8,8'-Метилен-бис-2-нафталинсульфокислота. Суспензию 8,8'-метилен-бис-5-бром-2-нафталинсульфокислоты (натриевой соли, 6,30 г) медленно добавляли к NaOH (0,32 г) в 300 мл метилового спирта с Pd-С (10%, 5,0 г) в атмосфере аргона. Суспензию встряхивали при давлении H2, равном 50 фунтам на квадратный дюйм, в течение 18 ч. Затем смесь фильтровали, а фильтрат пропускали через колонку, набитую ~ 20 г смолы IR-120. Растворитель удаляли на ротационном испарителе, а остаток растворяли в 200 мл воды, после чего снова фильтровали. Фильтрат нейтрализовали 5 М раствором NaOH до рН ~ 7 и концентрировали до объема ~ 50 мл, затем медленно при встряхивании добавляли 300 мл ацетона. Образовавшийся белый преципитат собирали в воронку Бюхнера, промывали 20 мл ацетона и сушили в вакууме с образованием 3,51 г сухого продукта (натриевой соли). Примеры 19 и 20. Олигомеризация тетрамера и гексамера соответственно. 5,11 г натриевой соли димера превращали в свободную кислоту при пропускании через колонку со смолой IR-120 в воде. Воду удаляли на ротационном испарителе, а остаток вновь растворяли в 10 мл воды и переносили в 50 мл ТФУК в толстостенной колбе, затем добавляли параформальдегид (0,195 г), и колбу герметически закрывали. Раствор перемешивали при 60-65oС в течение 15 ч. Растворитель удаляли, а остаток растворяли в метаноле, наносили на силикагель и переносили в колонку с силикагелем (ЕМ Science, силикагель для колонки 60 F-254, 230-400 меш), где производили элюцию, начиная с раствора ТГФ: метанол: Н2О в соотношении 16:1:1 и заканчивая соотношением 5:1:1. Твердое вещество из тетрамерной фракции нейтрализовали до рН ~ 7 при помощи 5 М NaOH в 5 мл воды и добавляли 5 мл метилового спирта и 125 мл ацетона для получения 0,94 г преципитата. Соль превращали в свободную кислоту путем пропускания через смолу IR-120, и было получено 0,73 г сухого тетрамера. Из гексамерной фракции было получено 0,21 г гексамера тем же способом, который описан для тетрамера. 3,5 г исходного материала димера было выделено обратно из первой фракции. Пример 21. Октамер. Смесь тетрамера (130 мг), смолы Amberlyst-15 (150 мг), воды (0,4 мл) и 2 мл раствора параформальдегида в ТФУК (1 мг/мл) перемешивали при 85oС в течение 15 ч во флаконе для проб, закрытом тефлоновым колпачком. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разводили 5 мл воды и фильтровали. Фильтрат выпаривали до сухости, растворяли в метаноле и наносили на силикагель, затем пропускали через колонку, где тетрамер элюировали раствором ТГФ:изопропанола:Н2O в соотношении 6:1:1, а октамер элюировали раствором метанола: Н2O (85:15). Из второй фракции было получено 50 мг сырого октамера. Сырой октамер пропускали через смолу IR-120, очищали при помощи обратнофазной препаративной жидкостной хроматографии высокого давления, и было получено 15 мг октамера (уровень чистоты 96,6% по данным аналитической жидкостной хроматографии высокого давления),

Пример 22. Эксклюзионная хроматография для фракционирования по размеру/

Аликвоты растворов синтетических полимеров фракционировали по размеру с использованием насоса Waters M625, диодного детектора М996, системы программного обеспечения Millenium и либо двух колонок Waters Ultrahydrogel (7,8х300 мм; объемная скорость подвижной фазы 1 мл/мин) с порами 6 мкм - 250 ангстрем, либо колонки TosoHaas G3000PW на 17 мкм (21,5х600 мм), соединенной с колонкой TSK-Gel Guard PWH (21,5х75 мм; объемная скорость 3 мл/мин). Подвижная фаза состояла из 0,2 М раствора ацетата аммония (рН 6,2), приготовленного из ледяной уксусной кислоты (Baker Analysed HPLC Reagent) и гидроокиси аммония (25%, Mallinckrodt), и 35% ацетонитрила (B&J Brand). Перед использованием подвижную фазу фильтровали через нейлоновую мембрану с диаметром пор 0,45 мкм и распыляли в атмосфере гелия качества 5. Раствор синтезированных проб с 2,2-10 мг вещества в объеме воды MilliQ до 200 мкл инъецировали на колонки Ultrahydrogel, либо 40-300 мг вещества в подвижной фазе на основе воды MilliQ объемом до 2 мл (50:50, по объему) инъецировали на колонки TosoHaas с последующей обработкой ультразвуком (Branson 2200), вихревым перемешиванием и фильтрованием (0,45 мкм Acrodisc, Gelman Sciences). Собранные фракции объединяли в соответствии со временем элюции. Сопоставимые хроматографические профили при измерениях поглощения света демонстрировали в повторных опытах, и растворитель удаляли с использованием высокоскоростных вакуумных приборов Savant при высокой температуре (либо SC200 и Vapornet VN100, либо Plus SC210A). Остаток повторно растворяли в воде и повторно высушивали для удаления следов растворителя. Вещество взвешивали, растворяли в воде и нормировали до исходных концентраций, измеряя поглощение света при длине волны 290 нм по сравнению со стандартными растворами. Вещество по примеру 12, см. табл. 1 выше, фракционировали таким образом для получения фракций полимера, имевших наивероятнейший молекулярный вес (НМВ) 31 кДа (средний молекулярный вес (СМВ) 38 кДа); НМВ 16 кДа (СМВ 22 кДа); НМВ 10 кДа (СМВ 15 кДа); и НМВ 5,6 кДа (СМВ 10 кДа). Пример 23. Методология светорассеяния. Пробы подвергали аналитической жидкостной хроматографии высокого давления с использованием насоса Waters 625 и модифицированного детектора 410 RI, который содержал встроенный детектор интенсивности рассеянного лазерного излучения PD2000 (Precision Detectors, Inc., Amherst, MA). Эта система была оборудована колонкой Waters Ultra-Hydrogel 250 для гель-фильтрационной хроматографии водных растворов (внутренний диаметр 7,8 ммх300 мм, размер пор 250 ангстрем, граница эксклюзии 8х104, РЕО). Подвижная фаза состояла из 65% 0,2М ацетата аммония с рН 6,5 и 35% ацетонитрила при изократическом способе с объемной скоростью 1 мл/мин. Элюцию регистрировали при помощи RI, рассеяния света под малым (15o) и большим углом (90o), и на основании этой информации были определены диапазоны молекулярных весов. Пример 24. Фракционирование полимера

Соли, образовавшиеся в процессе нейтрализации, удаляли из полимера, полученного в примере 15, посредством процесса фракционирования при добавлении полярного органического растворителя (ацетона, этанола или метанола). Водный раствор конечной реакционной смеси (~ 10 г/20 мл) обрабатывали возрастающими количествами органических растворителей. Начальный органический растворитель приводил к образованию нижнего слоя растворенными солями. После того, как большая часть соли была удалена, производили фракционирование материала на фракции с более однородными распределениями молекулярных весов. Добавляли дополнительное количество растворителя для образования нижнего, более темного слоя. Объем добавленного органического растворителя определяли путем мониторинга двух фаз при гельпроникающей жидкостной хроматографии. В основном, вещество с более высоким молекулярным весом перемещалось в нижний слой, а вещество с меньшим молекулярным весом оставалось в верхнем слое. Когда желаемый диапазон молекулярных весов был определен, его выделяли одним из нескольких способов. Первым способом было простое удаление всего летучего растворителя из вещества (посредством сочетания ротационного испарения при пониженном давлении и вакуумного термостата). Второй способ состоял в диспергировании раствора продукта в большом избытке полярного органического растворителя (ацетона, этанола или метанола) и сборе образовавшегося твердого вещества путем фильтрации. Получение вещества в соответствии с вышеприведенным описанием реакции и процесс фракционирования дали несколько узких диапазонов молекулярных весов (~ 3К, ~ 5К, ~ 10К, ~ 25К, ЕХ 15/3, EX 15/5, EX 15/10 и EX 15/25 соответственно). Пример 25. Натриевую соль 2-нафталинсульфокислоты (1000 г) добавляли в стеклянный реактор с 8925 мл этилового спирта, 3800 мл деионизированной воды и 10 г углерода. Смесь нагревали примерно до 78oС и фильтровали через целит. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и выдерживали в течение примерно 6 ч. Влажные кристаллы собирали путем фильтрации и высушивали в вакуумном термостате (80oС/25" вакуума) до постоянного веса. Средний выход был равен 59%. Перекристаллизованную 2-нафталинсульфокислоту (1000 г, полученную так, как указано выше) затем соединяли с водой (866 г) и 99% серной кислотой (330 мл). Реактор герметично закрывали и нагревали при взбалтывании до примерно 105oС на масляной бане с температурой 130oС. Формальдегид (502 г, 37% водный раствор) добавляли к реактору в течение 45 мин. Реактор выдерживали в этом состоянии в течение примерно 10 ч. По ходу реакции внутреннее давление росло примерно до 11 фунтов на квадратный дюйм. После завершения реакции содержимое реактора охлаждали и разводили 500 г деионизированной воды. рН регулировали от значения ниже 1 до рН, примерно равного 7, путем добавления примерно 500 г NaOH. Реакция давала минимум около 90% нефракционированного полимера. Соли, образовавшиеся в процессе нейтрализации, удаляли при фракционировании посредством добавления 10 л ацетона, что приводило к образованию двух слоев. Нижний слой отбрасывали. К верхнему слою добавляли 2 л ацетона, что вновь приводило к образованию двух слоев, причем верхний слой отбрасывали. Примерно 600 г воды добавляли к нижнему слою вместе с примерно 1,4 л ацетона, что вновь приводило к образованию двух слоев. Нижний слой отбрасывали, верхний слой переносили в другой сосуд и обрабатывали примерно 1,2 л ацетона. Образовавшийся верхний слой отбрасывали, а к нижнему слою добавляли примерно 520 мл воды. Раствор концентрировали, переносили в вакуумный термостат и сушили при 80oС/24" вакуума до постоянного веса. Фракционирование регистрировали при помощи гельфильтрационной жидкостной хроматографии. Процесс давал выход конденсационного полимера с молекулярным весом примерно между 4000-6000 дальтон (средний выход 11%). Пример 26. Определенные количества вещества по примеру 25 (10% водный раствор), очищенной воды (USP) и молочной кислоты (1% водный раствор, весовые проценты) тщательно перемешивали в количествах, указанных в табл. 2. Во время смешивания добавляли установленное количество Carbomer 1382 (BF Goodrich, Cleveland, ОН), и взбалтывание продолжали до гидратирования Carbomer. Добавляли 50% водный раствор (весовые проценты) Троламина (Spectrum, New Brunswick, NJ) при перемешивании. Регистрировали рН. Гели разливали в 16х76 мм алюминиевые пробирки с эпоксидным покрытием и полипропиленовыми колпачками и определенным диаметром шейки 16 (Montebello). Количество налитого геля было равно примерно 3,7 г. Пробирки герметично закрывали, а затем стерилизовали в автоклаве при 121oС в течение 20 мин. Пример 27. Биологическая активность. Потенциальные раздражающие эффекты 0,1, 1 и 4% (рецептуры 3,5 и 6) концентраций полимера в рецептурах, приведенных выше (называемый далее гель PRO 2000), оценивали во влагалищах новозеландских белых кроликов. По пять крольчих в каждой из 5 групп ежедневно получали в свод влагалища дозу, равную 1 мл, геля PRO 2000, геля-носителя (рецептура 2) или 4% рецептуру с ноноксинолом-9 (Conceptrol

; включен для сравнения). Обработку повторяли в течение 14 последовательных дней. Через день после введения последней дозы кроликов умерщвляли, и ткань влагалища удаляли для гистопатологической оценки. Все кролики оставались живыми в течение срока исследования и не обнаруживали ни клинических признаков системной токсичности, ни внешних признаков раздражения. Кролики обычно прибавляли в весе во время исследования. Гистопатологически степени раздражения были оценены как слабые в каждой группе, подвергавшейся обработке, и находились в допустимых пределах для данного теста. Эффект гелей PRO 2000 на исход беременности был изучен на искусственно осемененных кроликах. Четырем группам, каждая из которых состояла из десяти самок кроликов, интравагинально вводили гель-носитель (рецептура 1), 4% рецептуру ноноксинола-9 (Conceptrol

), 0,5% геля PRO 2000 (рецептура 4) или 4% гель PRO 2000 (рецептура 7). Кроликам вводили препарат один раз в день (1 мл/дозу), начиная с дня до искусственного осеменения до 7 дня беременности. В 0 день беременности самкам вводили дозу, а затем через 15-30 мин осеменяли их 0,5 мл разведенного семени, полученного от плодовитых самцов. В день беременности 19 самок умерщвляли и вскрывали, отмечали состояние их беременности и (для каждой беременной крольчихи) регистрировали число желтых тел, плодов и мест имплантации. Положительный контроль (Conceptrol

) в этом эксперименте был контрацептивом: девять из десяти крольчих в группе, получавшей Conceptrol

, не были беременными. Гель-носитель не оказал влияния на исход беременности: две из десяти крольчих в группе с гелем-носителем не были беременными, доля, соответствующая полученной в этой лаборатории частоте успешных зачатий после искусственного осеменения (85-90%). По сравнению с группой, получавшей гель-носитель, меньше животных, получавших 4% гель PRO 2000, были беременными: три из десяти крольчих. Введение 0,5% геля PRO 2000 не оказало эффекта на число забеременевших крольчих: девять из десяти крольчих были беременными. Эти результаты были получены на тот день, когда кроликов вскрывали для оценки состояния беременности. Чистый лекарственный препарат был оценен в отношении его способности ингибировать гиалуронидазу, фермент, который увеличивает проницаемость кумулятивного слоя, что необходимо для связывания сперматозоида с яйцеклеткой. Активность гиалуронидазы количественно оценивали посредством измерения уровня гидролиза гиалуроновой кислоты в присутствии различных концентраций полимера по примеру 25. Фермент предварительно инкубировали с тестируемым агентом в течение 10 мин, затем начинали реакцию путем добавления субстрата. Тридцатиминутные инкубации производили при комнатной температуре, затем колориметрически определяли продукт реакции. IC50 полимера определили как равную примерно 6 мкг/мл. Обнаружили, что полимер является высокоэффективным, предположительно необратимым ингибитором гиалуронидазы. Пока не известно, способствует ли это свойство контрацептивной эффективности. Гель PRO 2000 оценивался на совместимость с латексными презервативами. С использованием стандартных методов тестирования, способность к разрыву при повышенном давлении воздуха и физические свойства латексных презервативов без смазки оценивали непосредственно после разворачивания или после обработки 4% гелем PRO 2000 (30 мин при 37oС, относительная влажность 95%). Гель не оказывал неблагоприятного влияния на свойства презерватива. Несмотря на то, что настоящее изобретение было подробно продемонстрировано и описано со ссылками на предпочтительные примеры осуществления, специалистам в данной области будет понятно, что могут быть произведены различные изменения формы и деталей без отхода от сущности и объема изобретения, определенных в прилагаемой формуле. Специалисты в данной области смогут обнаружить, используя не более чем традиционное экспериментирование, многие эквиваленты специфических примеров осуществления изобретения, конкретно описанных здесь. Такие эквиваленты следует рассматривать, как охваченные формулой изобретения.

Формула изобретения

1. Способ предупреждения нежелательной беременности у индивидуума, включающий интравагинальное введение индивидууму эффективного количества состава, содержащего узко- или монодисперсный конденсационный полимер ароматической сульфокислоты и альдегида или его фармацевтически приемлемую соль в физиологически приемлемом носителе, причем указанный конденсационный полимер имеет молекулярный вес менее примерно 50 кДа, или имеет в среднем от примерно 0,5 до примерно 2,0 сульфокислотных групп на одну ароматическую группу. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что конденсационный полимер является конденсационным полимером нафталинсульфокислоты и формальдегида. 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что конденсационный полимер имеет молекулярный вес между примерно 0,7 кДа и примерно 50 кДа, более предпочтительно между примерно 1,3 кДа и примерно 30 кДа, наиболее предпочтительно между примерно 4 кДа и 12 кДа. 4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что конденсационный полимер имеет в среднем примерно 1 сульфокислотную группу на ароматическую группу. 5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что состав вводится непосредственно перед половым сношением. 6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что состав является гелем, или кремом, или пеной. 7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что полимер присутствует в составе в концентрации между примерно 1 и 10% по весу предпочтительно в концентрации, равной примерно 4% по весу. 8. Способ предупреждения нежелательной беременности у индивидуума, включающий вагинальное введение геля, содержащего конденсационный полимер нафталинсульфокислоты и формальдегида в количестве между примерно 1 и примерно 10 вес. %. 9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что полимер имеет молекулярный вес, примерно равный 5 кДа.