(54) НОСИТЕЛЬ ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ДИАГНОСТИКИ И ПРИМЕНЕНИЕ ЕГО ДЛЯ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И СПОСОБА РЕГУЛИРУЕМОЙ УПРАВЛЯЕМОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИЛИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА С РЕГУЛИРУЕМОЙ ДЕСОРБЦИЕЙ ЕГО

(57) Реферат:

Изобретение относится к носителю для лекарственных средств, биологически-активных веществ, биообъектов, используемому в медицине при диагностике и лечении, в фармацевтической промышленности. Носитель представляет собой материал, чувствительный к воздействию внешнего магнитного или электрического полей и состоящий из магнитного или сегнетоэлектрического материала, покрытого пленкой биосовместимого термочувствительного, биодеградируемого полимера и/или распределенного в термочувствительной среде, свойства которых изменяются при изменении температуры относительно температуры человеческого тела в диапазоне от 15,9 до 42°С. Магнитный или сегнетоэлектрический материалы выполнены из вещества с большой величиной магнитокалорического или электрокалорического эффекта, составляющей от 1 до 13 K, имеют температуру магнитного или сегнетоэлектрического фазового перехода, лежащую в температурном интервале от 33 до 37°С, и выбраны из группы, включающей редкоземельные, переходные и благородные металлы, их сплавы и соединения. Изобретение также относится к способам регулируемой доставки лекарственных препаратов с помощью такого носителя, обеспечивая их высвобождение (регулируемую десорбцию) в заданное место. 3 н.п. и 29 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к медицине, фармацевтике и биотехнологии и конкретно касается способов доставки лекарственных или терапевтических средств, или других биологически-активных веществ в организм человека и регулируемого их высвобождения.

Известен способ введения (доставки) лекарственного вещества путем наложения на патологический очаг прокладки, пропитанной лекарственным веществом, с одновременной остановкой кровопотока в области очага поражения и воздействия ультразвуком в течение 30 мин с периодическим расслаблением жгута (SU 556805, 05.05.77 г.).

Однако данный способ не обеспечивает достаточное проникновение лекарственного вещества через кожный покров, а глубина проникновения не превышает толщины эпидермиса кожи.

Известен способ доставки (введения) лекарственных веществ в раневую поверхность, заключающийся в напылении лекарственного раствора в виде факела лекарственного аэрозоля, озвученного ультразвуком (SU 1106485, 22.10.1982). Данный способ обеспечивает проникновение лекарственных веществ лишь на участках биоткани с нарушенным роговым слоем эпидермиса. Доставка лекарственных веществ вглубь биоткани через неповрежденный кожный покров является затруднительной, т.к. роговой слой эпидермиса служит защитным барьером, практически непроницаемым для жидкости, поступающей из внешней среды.

Вышеуказанные способы предназначены только для доставки лекарственного (терапевтического) средства на внешнюю, в основном раневую, поверхность биоткани, т.е. имеют ограниченное назначение.

Из RU 2250102 С2, 20.04.2005 известен способ введения препарата для направленного переноса и последующего освобождения биологически- активного соединения в организме животных после контакта со слизистыми оболочками, особенно к способу перорального и внутрилеговного введения. Биологически активное соединение заключают в микрокапсулу из биологически совместимого полимера или сополимера, который может проходить через желудочно-кишечный тракт и сохраняться на поверхности слизистой, не подвергаясь разрушению или подвергаясь ему в незначительной степени, что обеспечивает поступление биологически- активного соединения в пейеровы бляшки или другие ассоциированные со слизистой лимфатические ткани и проникновение в них в исходных эффективных количествах. Термином биологически совместимый полимерный материал обозначается полимер, не обладающий токсичностью, канцерогенным или воспалительным действием в организме. Желательно, чтобы индифферентный полимерный материал микрокапсул подвергался биодеградации, т.е. разрушался в ходе физиологических процессов до продуктов, не накапливающихся в тканях и выводящихся из организма. Микрокапсулы должны иметь такие размеры и физико-химические свойства, которые обеспечивали бы их эффективное избирательное поступление в пейеровы бляшки. В изобретении решены проблемы направленного переноса биологически-активного соединения в пейеровы бляшки и другие ассоциированные со слизистой ткани и включения в них.

Однако известный способ касается только способа перорального введения антигена животным, при котором он достигает пейеровых бляшек и включается в них, стимулируя, таким образом, иммунную систему слизистой, без потери иммуногенной активности в процессе транспорта по желудочно-кишечному тракту.

Данный известный способ перорального введения биологически-активного соединения животным обеспечивает его транспорт и включение в пейеровы бляшки для создания локальной или системной концентрации препарата, но касается доставки вполне конкретной фармакологической формы терапевтического средства, содержащей биологически-активный ингредиент и заключающий его полимерный или сополимерный индифферентный материал, предпочтительно поддающийся биодеградации, которая пригодна для переноса в слизистые оболочки данным способом.

При приеме лекарств и в диагностике заболеваний требуется, если только не является необходимым, осуществлять регулируемое высвобождение одного или нескольких веществ в организме пациента, в частности, организме млекопитающего, в течение длительного периода времени.

Регулируемое высвобождение в течение длительного периода времени, однако не удается обеспечить с использованием обычных способов приема лекарств, таких как прием внутрь или непосредственная инъекция лекарственного средства. Вместо получения регулируемой концентрации лекарства в течение длительного периода времени эти способы приема приводят к мгновенному высвобождению его в организме, после чего следует снижение концентрации лекарства в крови с течением времени. Мгновенное высвобождение лекарства с последующим снижением уровня лекарства в крови с течением времени часто является не самым предпочтительным способом приема. Лечение заболевания или состояния больного часто более эффективно, когда уровень лекарства в крови может поддерживаться на требуемом постоянном уровне в течение длительного периода времени. Кроме того, мгновенный ввод лекарства в организм может привести к созданию концентрации лекарственного средства, превышающей способности активных центров воспринимать его, и может превышать способность метаболического и экскреторного механизма живого организма. Если уровень лекарства останется повышенным, это может оказывать отрицательное воздействие на ткани или органы.

Непрерывное регулируемое высвобождение лекарства в течение длительного периода времени имеет также существенные клинические преимущества. Например, когда лечение лекарственным средством должно продолжаться в течение длительного периода времени, прием лекарства внутрь или непосредственная инъекция создают неудобства, связанные с необходимостью повторного приема. Кроме того, когда лечение требует повторного приема лекарства, возникает вероятность того, что пациент забудет или преднамеренно не станет принимать лекарство. Если будет обеспечена возможность непрерывного приема лекарства так, что будет осуществляться регулируемое его высвобождение в течение длительного периода времени, устраняется необходимость его повторного приема.

Для достижения требуемого уровня лекарства в крови в течение длительного периода времени были разработаны различные имплантанты, которые при приеме их пациентом обеспечивают непрерывное регулируемое высвобождение.

Имплантаты содержат активное вещество или лекарство в комбинации с полимерной системой доставки, которая контролирует высвобождение лекарства. Лекарство физически заключено в полимерной матрице и освобождается из матрицы путем диффузии через полимер или при разрыве полимерной матрицы. Как правило, полимерная система доставки является биологически совместимой рассасывающейся полимерной матрицей. Полимерная матрица, однако, не всегда является рассасывающейся. Когда используются не рассасывающиеся имплантаты, требуется хирургическое удаление имплантата после освобождения лекарства.

Для регулируемого высвобождения лекарства был разработан ряд матриц, включая полимерные матрицы, изготовленные на основе, например, гидрогелей, желатина, целлюлозы, органополисилоксановых каучуков, полиуретанов, воска, поливинилового спирта, полигликолевой кислоты и полимера молочной кислоты. Часто полимерная матрица представляет собой сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты ("PLGA", полимер молочной гликолевой кислоты). Лекарство высвобождается из матрицы PLGA под действием гидролизного расщепления матрицы. Когда полимерная матрица расщепляется, лекарство высвобождается в окружающие жидкости организма.

На скорость высвобождения лекарства влияет множество переменных, включая, например, выбор полимерной матрицы, концентрацию лекарства в матрице, размер и форму имплантата, способ изготовления имплантата, площадь поверхности имплантата и размер пор.

Из RU 2272617, 27.03.2006, в частности, известен такой способ регулируемого высвобождения лекарства в организме пациента, заключающийся во введении фармацевтического имплантата, включающего микрочастицы одного или нескольких лекарств, распределенных в рассасывающемся полимере, микрочастицы которого в достаточной степени связаны друг с другом для поддержания заранее заданной формы имплантата без полного спекания полимера, и в котором имплантат распадается на отдельные микрочастицы в течение некоторого времени после приема. При этом имплантат вводят внутримышечно или подкожно.

В настоящее время широкое распространение в медицине находят различные физические методы лечения, например, такие методы как магнитотерапия, в основе которых лежит воздействие на организм электромагнитного поля и использование различных магнитных материалов.

Так, например, из US 5236410, 1993 известен способ лечения опухолей, основанный на использовании магнитных частиц совместно с терапевтическим средством и воздействием электромагнитного поля. Способ заключается в селективной катетеризации печеночной артерии или при опухоли почки почечной артерии, через катетер под контролем рентгеноскопии вводят взвесь гексаферрита бария или стронция в масляном растворе диоксадэта при наведении на зону опухоли внешнего магнитного поля. При больших размерах опухоли артериальный кровоток после этого редуцируют металлической спиралью. Через 1-3 дня на опухоль воздействуют СВЧ-электромагнитным полем или ультразвуком до достижения температуры в опухоли 43-43,5°С и продолжают воздействие при этой температуре в течение 5-45 мин на 6-7 и 15-20 сут, а также через 3-6 мес. Осуществляют пункционную биопсию опухоли и при наличии жизнеспособных опухолевых клеток повторяют гипертермию.

Такой метод за счет одновременного воздействия на опухолевые клетки химиопрепарата и гипертермии ограничивает возможность попадания опухолевых клеток и продуктов их распада в общий кровоток, что уменьшает вероятность метастазирования и снижает интоксикацию организма. Рентгеноконтрастность эмболизата позволяет контролировать состояние опухоли и при необходимости осуществлять повторные курсы гипертермии.

В связи с этим, а также с учетом других не менее важных факторов большое применение находят магнитоактивные соединения, включающие в себя лекарственные вещества.

Доставка лекарственных препаратов к органам-мишеням в организме человека является одной из основных проблем, например, химиотерапии. Одним из способов решения этой проблемы является, как следует из вышесказанного, использование магниточувствительных носителей лекарственных веществ, которые вводятся внутрь кровеносных сосудов, переносятся током крови и локализуются в предназначенном месте при помощи магнитного поля. Известны магниточувствительные и биологически совместимые наносферы или наночастицы, имеющие диаметр, не превышающий 1500 нм, предназначенные для введения внутрь сосудов и локализации в определенном месте, которые состоят из углеводной кристаллической матрицы и магнитных частиц (заявка РСТ WO 83/01738). Углеводная кристаллическая матрица представляет собой крахмал, гликоген, декстран или их производные. Известный носитель обладает недостаточно высокой гидролитической и ферментативной устойчивостью.

Известны также магнитные композитные микросферы на основе сетчатого органосиликонового полимера, которые состоят из ядра, представляющего собой намагничивающийся материал размером менее 300×10-4 мкм, равномерно распределенный в сетке полисилсесквиоксана, содержащего более чем 2 винильные группы в молекуле и, возможно, ионогенную и/или невинильную активную группу, и поверхностного слоя, представляющего собой сетчатый кремний органический полимер (заявка ЕПВ 0435785, 1991). Однако полимерная матрица этого известного носителя обладает недостаточно высокой биологической совместимостью.

Известен другой способ введения внутривенно биологически разрушаемого магниточувствительного носителя, содержащего магнитные частицы, покрытые полимерной матрицей (патент США 4247406, 1981). В качестве магнитных частиц носитель содержит Fe3O4, а в качестве полимерной оболочки альбумин в количестве 5-350 мас.ч. Fe3O4 на 100 мас.ч. альбумина. Носитель обеспечивает относительно быстрое высвобождение лекарственного или биологически-активного вещества в водной среде или крови и в случае если на микросферы не воздействует протеолитический фермент, то носитель сохраняет свою целостность и активность до 48 ч.

Способ обладает тем недостатком, что используемый носитель обладает недостаточно высокой гидролитической и ферментативной стабильностью и магнитной восприимчивостью.

Использование управляемых способов доставки лекарственных (терапевтических) средств с помощью, например, магнитных носителей имеет важное значение, поскольку создает предпосылки для доставки лекарства к «органу-мишени» под действием внешнего магнитного поля. Использование магнитных лекарственных средств, как правило, уменьшает токсичность лекарственного вещества, а также обусловливает большую продолжительность действия, что позволяет уменьшить дозы лекарственного вещества. Кроме того, данная работа имеет теоретическое значение, а именно позволяет предположить, какие лекарственные вещества (их структурные аналоги) могут быть использованы для получения магнитоактивных соединений.

Известны способы получения магнитоактивных лекарственных веществ, основанные на заключении действующего вещества и магнитного компонента в связывающую оболочку (Giano Guan, Lin Shi yin, Zhang Xizeng, Zhongguo uaxue zazhi. Chin Pharm. G. - 1996. - 31, N1. - C.27-29; Т.М.Швец, Н.Ф.Кущевская, Э.В.Клочко, Врач. дело (Лiкар. справа.), 1997. - 1. С.37-78) и на сорбировании лекарственных веществ на поверхности частиц магнитного носителя (патенты РФ 2030618, 2068703), на получении магнитного компонента и формировании на его поверхности полимерной оболочки, в которую вводится лекарственное вещество (патент РФ 2065302; Formulation and characterization of magnetic poiyglutaraldehyde nanoparticles as carriers for polu-1-lysinemethotrexate/Hung C.T., Mcleod A.D., Gupta P.K. // Drug Dev. And Ind.Pharm. - 1994. - 16,3. С.509-521; Н.Л.Лукьянчикова, Л.И.Аутеншлюс, Н.А.Брусенцов, Бюл. Сиб. Отд. АМН СССР, 1989. - 1. - С.17-21). Известны высокоэффективные лекарственные препараты, получаемые гранулированием смеси магнитных материалов, противоопухолевых лекарственных средств (фторурацил, блеомицин, хромомицин) и адгезивных водорастворимых полимеров (гидроксипропилцеллюлоза и др.). (Заявка 2-9813 Япония), а также препараты, содержащие магнитные материалы и их использование: Ито Рицуко, Матида Йрсихару, Ямяминами Таканри, Нагаи Цунеузи. - 6339599 // РЖ. 19. Химия. Сводо. Т./ВИНИТИ. -1991 - 60. - С.76).

Известен способ доставки, например, адриабластина на магнитном носителе (патент РФ 2018312). Технологию осуществляют нанесением адриабластина на ферромагнетик в водном растворе с использованием в качестве ферромагнетика свежеприготовленного магнетита или порошка восстановленного железа, предварительно активированного 0,05 н. раствором минеральной кислоты. При этом раздельно получают магнетит и водный раствор терапевтического средства, а затем осуществляют нанесение лекарственного средства на порошки ферромагнетиков. Этот этап осуществляют следующим образом: определенный объем водной суспензии синтетического магнетита или активированного порошка железа, содержащий 1 г сухого ферромагнетика, помещают в реакционный сосуд, снабженный мешалкой. К реакционной смеси прибавляют водный раствор адриабластина с концентрацией (1-5) 10-4 моль/л и перемешивают при 20°С в течение 0,5-4. Полученный продукт отделяют от избытка водной среды декантацией.

Известен другой способ доставки лекарственных средств с использованием магнитовосприимчивого носителя. Магнитовосприимчивый носитель состоит из микрокапсул, выполненных из высокомолекулярных органических соединений с включенными в них магниточувствительными частицами. Лекарственное средство наносят на носитель и используют при лечении опухолевых заболеваний с применением направленного транспорта средства к очагу поражения с помощью внешнего источника магнитного поля (K.Widder et al., J. of Pharm. Sci, 1976, v. 68, 1, pp.79-89).

Однако известные магнитоуправляемые микрокапсулы не нашли своего реального применения в онкологической практике по ряду причин:

- получение магнитоуправляемых микрокапсул сопряжено с серьезными технологическими трудностями;

- не решен вопрос стандартизации микрокапсул, получаемых известным способом;

- не решен вопрос реализации промышленного выпуска микрокапсул. Кроме того, способ получения известных микрокапсул предполагает использование агрессивных сред и/или высоких температур, что несовместимо со многими лекарственными средствами. Обязательный компонент известных микрокапсул - высокомолекулярные органические соединения - несут в себе риск развития аллергических реакций, подверженность которым населения в последние годы нарастает.

Из RU 2143266, 27.12.1999 известен способ доставки (и лечения) лекарственного средства в организм человека с использованием магнитоуправляемого носителя, заключающийся во введении через катетер, подведенный к сосудам, питающим опухолевую ткань, лекарственных средств, сорбированных на железоуглеродных частицах, локализации средства в очаге поражения путем помещения магнита на поверхность тела, проецирующуюся на опухоль, при этом используют магнит, создающий градиент напряженности магнитного поля не ниже 3 Тл/м, а суспензию противоопухолевого средства вводят со скоростью не выше 1-2 мл/мин в качестве локального химиотерапевтического и/или лучевого противоопухолевого средства. При этом локализация средства в метастазах осуществляется за счет естественной тропности железоуглеродных частиц к местам локализации опухолевых конгломератов, а после его магнитной локализации в зоне опухолевого роста оно постепенно биотрансформируется и образующиеся при этом комплексные соединения стимулируют гемопоэз и противоопухолевый иммунитет.

Однако данный способ в большей степени касается доставки лекарственного средства при лечении опухолевых заболеваний.

Известен контролируемый магнитным полем способ доставки лекарств, в котором используют нержавеющую сталь SUS 316L, покрытую гидрогелем магнитного желатина (Li-Ying Huang et al, Abstract PSTu-L-494 of ICM 2006, Kyoto, Japan, August 20-25, 2006). Желатин интенсивно используется в системах доставки лекарств вследствие лучшей набухаемости и биосовместимости. Размер пор гидрогеля может контролироваться за счет изменения состава полимера, условия связывания и концентрации магнитного прекурсора. Модельное лекарство вводилось в пленку геля после приложения магнитного поля. Скорость выхода лекарства заметно снижалась по сравнению со случаем отсутствия поля. Что, по-видимому, может быть связано с более плотной конфигурацией гидрогеля, вызванной агрегацией магнитных наночастиц и уменьшением размера пор геля. Также гель продемонстрировал относительно низкую цитотоксичность для L929 клеточной линии, что указывает на его хорошую биосовместимость. Использованный метод демонстрирует хорошие возможности для таких биомедицинских приборов, как кардиоваскулярный стент с доставкой лекарств, а также для тканевой инженерии. Хорошим примером применения термочувствительных полимеров для доставки клеток является применение сополимера N-изопропилакриламида и акриловой кислоты для доставки хондроцитов при реконструкции хряща (J Biomed Mater Res A, 69,2,367-372, Au, etc). В подобной системе температура может изменяться при приложении магнитного поля.

Известно, что термочувствительные феррожидкости (типа F127), состоящие, например, из магнитных наночастиц, покрытых оболочкой из Pluronic F127, могут использоваться для управляемой магнитным полем десорбции лекарств (Ting - Yu Liu, et al, Abstract We A1-C2-3, ICM 2006, August 20-25, 2006, Kyoto, Japan). Отмечено, что такая F127 феррожидкость образовывала гель при температуре выше 23,8°С, что заметно ниже, чем для чистого Plutonic F127 (40,5°С). Лекарство может быть гомогенно распределено внутри F127 феррожидкости ниже критической температуры растворения и затем при температуре выше критической закапсулировано в феррогеле. Нагрев переменным магнитным полем магнитных частиц может быть использован для формирования таких гелей (J.H.Park et al, J.Magn. Magn. Mater, 2005, v. 293, p. 328; D.H.Kim et al, J. Magn. Magn. Mater, 2005, v. 293 p. 320). Эксперименты также показали, что десорбция лекарств в подобных гелях может также контролироваться постоянным магнитным полем. После приложения магнитного поля к гелю выход витамина В12 увеличивается на 20%.

Однако физические и химические механизмы, вызывающие увеличение десорбции при приложении постоянного магнитного поля, неизвестны и, следовательно, не могут быть контролируемы.

Метод использования переменного магнитного поля, вызывающий перемагничивание магнитных моментов частиц и их последующий нагрев, известен и используется в гипертермии.

Технической задачей заявленной группы изобретения является повышение управляемости доставки лекарственного препарата или биологически-активного вещества, сорбционной емкости, эффективности доставки лекарственного средства в заданное место и эффективности локализации его в заданном месте, а также последующая регулируемая десорбция одного или нескольких лекарственных препаратов в заданное место, а также расширение возможностей при создании различных средств, используемых в медицине при диагностике и лечении.

Целью данного изобретения является также использование изменения (уменьшения или увеличения) температуры магнитного или сегнетоэлектрического материала за счет магнитокалорического и/или электрокалорического эффекта для повышения эффективности взаимодействия или активизации химических или биологических процессов в организме человека или животного. Под процессами взаимодействия подразумеваются процессы нековалентного связывания магнитных частиц с биологическими макромолекулами (протеинами и липопротеинами), взаимодействия магнитных наночастиц с клетками, DNA, а также взаимодействия магнитных наночастиц, закапсулированных в полимеры (poly - GMA), способные к селективному связыванию с другими исследуемыми молекулами.

Поставленная техническая задача достигается группой изобретения, представленной ниже.

Так, поставленная задача достигается созданием носителя для лекарственных средств, биологически-активных веществ, биообъектов, используемого в медицине при диагностике и лечении, в фармацевтической промышленности, представляющего собой магниточувствительный или сегнетоэлектрический материал и состоящий из магнитного компонента или сегнетоэлектрика, покрытого пленкой биосовместимого термочувствительного вещества (полимера) и/или распределенного в термочувствительной среде, свойства которых изменяются при нагреве или охлаждении при температуре выше или ниже температуры человеческого тела, при этом магнитный компонент или сегнетоэлектрический материал выполнен из вещества с большой величиной магнитокалорического или электрокалорического эффекта, имеющего температуру фазового перехода, лежащую вблизи температуры человеческого тела, и выбранного из группы, включающей редкоземельные, переходные и благородные металлы, их сплавы и интерметаллические соединения.

Магнитный компонент или сегнетоэлектрический материал представляют собой, например, частицы малых размеров, в частности, вплоть до наноразмерных, т.е. наночастицы с размерами, например, от единиц нанометров до 400 нм; при этом может представлять собой углеродные трубки, заполненные магнитным веществом (материалом) или сегнетоэлектриком, а также, в частности, нанопроволоку, например из гадолиния или сплава Fe0,49Rh0,51.

Магнитный компонент или сегнетоэлектрический материал предварительно может быть нанесен на традиционно используемые в технологии получения их подложки, например неорганические подложки, предпочтительно из двуокиси кремния или оксида магния; он может быть также предварительно покрыт защитным слоем, препятствующим дальнейшему его возможному окислению, например, слоем из графита или диоксида кремния или стекла.

При этом при получении носителя могут быть использованы одновременно два или более магнитных или сегнетоэлектрических материала с разной величиной магнитокалорического или электрокалорического эффекта. Также одновременно могут использоваться два или более термочувствительных полимера или среды с различающимися температурами фазовых переходов.

Термочувствительной средой в заявленном изобретении являются, в частности, термочувствительные полимерные пленки и термочувствительные гидрогели. В качестве термочувствительного полимера могут быть использованы полимеры и сополимеры с нижней критической точкой растворимости. Например, в качестве термочувствительных мономеров могут быть использованы N-этилакриламид, N-n-пропилакриламид, N-n-пропилметакриламид, N-изопропилакриламид, N-изопропилметакриламид, N-циклопропилакриламид, N-циклопропилметакриламид, N-этоксиэтилакриламид, N-этоксиэтилметакриламид, N,N-ди замещенный (мет)акриламид, такой как N,N-диметил (мет)акриламид.

В качестве сомономера для термочувствительных сополимеров можно использовать N-замещенные акриламиды и метакриламиды, O-замещенные акрилаты и метакрилаты, а также другие мономеры, позволяющие сополимеризацию с мономерами, образующими термочувствительные полимеры. Кроме акриламидов и метакриламидов, в качестве термочувствительного полимера с нижней критической точкой растворимости могут использоваться полимеры на основе N-винилкапролактама и на основе полоксамеров, например триблоксополимеров, состоящих из полиокитилена и полиоксипропилена.

Кроме синтетических полимеров с нижней критической точкой растворимости могут использоваться биополимеры, обладающие способностью к гелеобразованию при повышении температуры, например, метилцеллюлоза. Термочувствительной средой могут являться растворы и гели на основе желатина и коллагена.

Термочувствительные материалы образуют с частицами магнитного компонента или сегнетоэлектрика растворы, гели, коллоидные растворы, суспензии и дисперсии с использованием широко известных целевых добавок, способствующих образованию их.

В частности, магнитный компонент может представлять собой термочувствительную феррожидкость, например ферромагнитную жидкость в виде суспензии ферромагнитных частиц в биологически-активной жидкости, например в экстрактах растительных биологически-активных веществ, в частности в экстракте алоэ; или в виде ферросиликоновой жидкости.

Биологически-активными веществами в заявленной группе изобретений являются антигены, антитела, нуклеотиды, желатирующие агенты, ферменты, бактерии, дрожжи, грибы, вирусы, полисахариды, липиды, белки, гормоны, углеводы, клеточный материал. Они являются биочувствительным материалом при получении биосенсоров, полученных с использованием носителя, заявленного в качестве одного из изобретений заявленной группы.

Биосенсоры (биочувствительные элементы, биочипы) предназначены для использования в составе, в частности, сенсоров в биоаналитических анализах в биотехнологиях, в частности, в иммуноанализах, широко используемых в клинической диагностике для определения заболеваний или физиологического состояния.

Биосенсор включает подложку-носитель, заявленный в качестве одного из изобретений заявленной группы, к которой присоединены биологически-активные вещества, например антитела против Н.Pylori или антиген-связывающие фрагменты, которые вместе с биомолекулами термочувствительной среды (с отталкивающими биомолекулами) образуют слой чувствительного материала, специфичный к искомому анализируемому объекту, такому как бактерии, дрожжи, вирусы, антитела IgG, IgM, IgA, IgD и IgE, карциноэмбриональный антиген, антиген стрептококка группы А, вирусные антигены, антигены, ассоциированные с аутоиммунным заболеванием, аллергены, опухолевые антигены, антигены стрептококка группы Вб, антигены ВИЧ I или ВИЧ II, антитела к вирусам; антигены, специфичные к РСВ, антитело, антиген, фермент, гормон, полисахарид, белок, липид, углевод, лекарство, нуклеиновая кислота, Neicceria meningitises групп А, В, С, Y и W подгруппы 135, Streptococcus pneumoniae, E.coli K1, Haemophilus influenza типа А/В, антиген, полученный из микроорганизмов, антигены ПСА и CRP, гаптен, лекарство, допускающее злоупотребление, лекарственное средство, агенты окружающей среды или антигены, специфичные к гепатиту.

Далее происходит взаимодействие биологического образца, полученного от пациента, страдающего инфекцией, с биосенсором при приложении внешнего магнитного или электрического поля и обнаружение сигнала, возникающего при образовании комплекса антитело-антиген.

Носитель по изобретению, полученный с использованием магнитного компонента или сегнетоэлектрика с большой величиной магнитокалорического или электрокалорического эффекта в сочетании с термочувствительным веществом (термочувствительный биополимер, термочувствительная среда), может также быть использован при изготовлении различных имплантантов, в частности остеобластов.

Человеческая кость, когда ее обрабатывают способом для дифференцированного удаления минерала кости для получения «деминерализованной кости» (DMB), обладает способностью активно индуцировать рост новой кости при трансплантировании ее человеку (J.N.Kearney and R.Lomez, Advances in Tissue Banking, 1997, 1, 43-71). Такие материалы имеют широкое применение в стоматологии и челюстно-лицевой хирургии, так как остеоиндуктивная способность таких аллогенных костей позволяет осуществлять трансформацию примитивных клеток предшественников мезенхимы в хондробласты или остеобласты (C.J.Yim, Advances in Tissue Banking, 1999, 3, 87-111). Способ настоящего изобретения позволяет трансформировать DMB в материал со значительно улучшенной остеоиндуктивной активностью, что ускоряет образование и улучшает качество вновь образующейся кости.

Использование носителя согласно заявленному изобретению для получения имплантантов, например остеобластов, способствует стимулированию роста остеобластов, ускоряет доставку этих имплантантов местно в рану или дефект кости.

Такой фармацевтический имплантант предназначен для регулируемого высвобождения лекарства, после введения его в организм с использованием внешнего магнитного или электрического поля он распадается (отсоединяется сначала - десорбируется с подложки-носителя) на отдельные микрочастицы в течение некоторого необходимого и заданного периода времени после приема-введения его.

Изобретение, таким образом, предусматривает и имплантант, предназначенный для регулируемого высвобождения лекарства в организме пациента. Фармацевтический имплантат включает микрочастицы одного или нескольких лекарств, распределенные в рассасывающемся (биодеградируемом) полимере (термочувствительная среда), в котором микрочастицы в достаточной степени взаимосвязаны для поддержания заранее определенной формы имплантата без полного слипания полимера, и в котором имплантат рассасывается на отдельные микрочастицы с течением времени после приема, и который нанесен на подложку-носитель, заявленный в качестве изобретения.

Количество лекарства может составлять приблизительно от 0,5 до 95% (мас./мас.) микрочастиц. Предпочтительно, количество лекарства составляет приблизительно от 5 до 75% (мас./мас.) микрочастиц.

Рассасывающийся (биодеградируемый) полимер может представлять собой полимер молочной кислоты, гликолевой кислоты, полиэтиленгликоль, поли-(орто-сложный эфир), поликапролактоны или их сополимеры.

Фармацевтический имплантат может дополнительно включать одну или большее количество добавок. Добавки могут представлять собой рассасывающиеся (биодеградируемые) полимеры, маннит, декстрозу, инозит, сорбит, глюкозу, лактозу, сахарозу, хлористый натрий, хлористый кальций, аминокислоты, хлорид магния, лимонную кислоту, уксусную кислоту, яблочную кислоту, фосфорную кислоту, глюкуроновую кислоту, глюконовую кислоту, полисорбит, ацетат натрия, цитрат натрия, фосфат натрия, стеарат цинка, стеарат алюминия, стеарат магния, карбонат натрия, биокарбонат натрия, гидроксид натрия, поливинилпирролидоны, полиэтиленгликоли, карбоксилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, крахмал или их смеси.

Фармацевтический имплантат может иметь цилиндрическую форму с диаметром приблизительно от 0,5 до 5 мм и длиной приблизительно от 0,5 до 10 см. Предпочтительно его диаметр составляет приблизительно от 1 до 3 мм и длина приблизительно от 1 до 5 см.

Вышеописанный носитель, являющийся одним из заявленных изобретений, может быть использован для получения субстратов (с нанесенным на него термочувствительным полимером) в клеточных технологиях и обеспечивает открепление культивированных на нем клеток (in vitro) для последующей их трансплантации без применения протеолитических ферментов и диссоциирующих агентов.

В качестве термочувствительных полимеров используют преимущественно сополимеры N-изопропилакриламида (НИПА) и N-третбутилакриламида (НТБА).

Открепление клеток обеспечивается при снижении температуры среды ниже критического значения, определяемого критической температурой растворения в водных растворах полимеров, при использовании в качестве носителя полимерного субстрата магнитного материала (компонента) или сегнетоэлектрика с большой величиной магнитокалорического или электрокалорического эффекта.

В качестве культивированных клеток используют, например, фибропласты линии NCTC clone L929. Клетки культивировали в среде Игла в модификации Дальбекко (ВЬУЬ), содержащей 10% эмбриональной телячьей сыворотки (ЭТС), 50 мкг/мл пенициллина, 50 мкг/мл стрептомицина и 1% L-глутамина при 37°С во влажной атмосфере, содержащей 95% воздуха и 5% CO2.

Поставленная задача достигается также способом регулируемой управляемой доставки лекарственного или терапевтического препарата или биологически-активного вещества в организм, включающим введение лекарственного средства, состоящего из лекарственного или терапевтического препарата или биологически-активного вещества, адсорбированного на магнитном материале или сегнетоэлектрическом веществе, покрытом пленкой из термочувствительного полимера и/или распределенного в другой термочувствительной среде, обеспечивающей регулируемую десорбцию лекарственного или терапевтического препарата или биологически-активного вещества за счет фазового перехода из нерастворимого в растворимое состояние при снижении температуры среды ниже критического значения, определяемого критической температурой растворимости полимера, и ниже температуры человеческого тела, при этом магнитный или сегнетоэлектрический материал выполнен из вещества с большой величиной отрицательного магнитокалорического или электрокалорического эффекта, и имеющего температуру фазового перехода, лежащую вблизи температуры человеческого тела, и выбранного из группы, включающей редкоземельные, переходные и благородные металлы, их сплавы и интерметаллические соединения, например сплавы FeRh, локализацию лекарственного или терапевтического средства или биологически-активного вещества в необходимом заданном месте, причем снижение температуры среды в заданном месте, обуславливающее десорбцию лекарственного или терапевтического препарата или биологически-активного вещества, осуществляют при приложении внешнего магнитного или электрического поля и за счет охлаждения магнитного или магнитокалорического материала, обусловленного отрицательным магнитокалорическим эффектом и обеспечивающего охлаждение термочувствительного полимера или другой термочувствительной среды.

При этом магнитный или сегнетоэлектрический материал представляет собой частицы малых размеров вплоть до наноразмеров, кроме того, они могут быть выполнены в виде пластинок, и, кроме того, магнитный или сегнетоэлектрический материал может представлять собой нанотрубки, заполненные магнитным веществом или сегнетоэлектриком; магнитный материал или сегнетоэлектрик может состоять из нанопроволок, сделанных из никеля или сплава Fe0,49Rh0,51 размером 200 нм в диаметре и 20 мкм в длину, кроме того, они могут быть выполнены из магнитных наночастиц, пленок или объектов другой формы, другой упорядоченной или неупорядоченной объемной структуры с большой поверхностной площадью и, следовательно, хорошей способностью к теплообмену, полученных непосредственно при нанесении на подложку; и магнитный материал или сегнетоэлектрик предварительно может быть покрыт тонким защитным слоем, препятствующим его дальнейшему окислению. При этом защитный слой выполнен из графита или диоксида кремния или стекла. Сегнетоэлектрик с большим отрицательным электрокалорическим эффектом (при приложении внешнего электрического поля) может быть в виде модифицированной пленки на основе PbZr0,95Ti0,05O3.

Изобретение касается также и другого способа регулируемой управляемой доставки лекарственного или терапевтического препарата или биологически-активного вещества в организм, включающего введение лекарственного средства, состоящего из лекарственного или терапевтического препарата или биологически-активного вещества, адсорбированного на магнитном материале или сегнетоэлектрическом веществе, покрытом пленкой из термочувствительного полимера и/или с другой термочувствительной средой, обеспечивающего регулируемую десорбцию лекарственного или терапевтического препарата из полимерной матрицы за счет фазового перехода из нерастворимого в растворимое состояние при повышении температуры среды выше критического значения, определяемого температурой растворения полимера, и выше температуры человеческого тела, при этом магнитный материал или сегнетоэлектрик выполнен из вещества с большим положительным значением магнитокалорического или электрокалорического эффекта, и имеющего температуру фазового перехода, лежащую вблизи температуры человеческого тела, и выбранного из группы, включающей редкоземельные, переходные и благородные металлы, их сплавы и интерметаллические соединения, локализацию лекарственного средства в необходимом заданном месте, причем повышение температуры полимера, обуславливающее десорбцию лекарственного или терапевтического препарата или биологически-активного вещества, осуществляют нагревом магнитного материала или сегнетоэлектрика при приложении постоянного внешнего магнитного или электрического поля к магнитному материалу или сегнетоэлектрику с положительным магнитокалорическим или электрокалорическим эффектом.

В качестве термочувствительного полимера, обеспечивающего регулируемую десорбцию лекарственного или терапевтического препарата или биологически-активного вещества в заданном месте (локализации его) в способе по изобретению используют, например, (СО) полимеры поли-N-изопропилакриламида, другие (СО) полимеры(мет)акриламида, например пропилметакриламид, полимеры, содержащие этиленоксидные звенья, производные целлюлозы, например этилгидроксиэтилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза и другие.

Формирование пленок термочувствительного полимера на магнитном материале или сегнетоэлектрике (субстрате, носителе) осуществляют, например, из спиртовых растворов (СО) полимеров. Получают термочувствительный субстрат, на поверхности которого сорбируется лекарственный (или) терапевтический препарат или биологически-активное вещество.

Отщепление (десорбция) лекарственного препарата осуществляется при снижении температуры среды ниже критического значения, определяемого температурой фазового перехода в водном растворе полимера. Термочувствительные полимеры испытывают фазовый переход из нерастворимого (твердый субстрат) в растворимое в воде состояние при температуре, называемой нижней критической температурой сольватации (НКТС).

Например, при Т=37°С полимер поли-N-изопропилакриламид находится в твердом (нерастворимом) состоянии, что позволяет использовать его в качестве твердого субстрата, на котором может сорбироваться лекарственный препарат. Понижение температуры ниже НКТС, например, до температуры около 33°С для вышеуказанного полимера вызывает гидратирование полимера и открепление лекарственного препарата от поверхности субстрата. Термочувствительные полимеры имеют НКТС в физиологическом диапазоне. В зависимости от природы полимера, соотношения мономеров в сополимере можно варьировать значение НКТС. Например, НКТС для полимера N-изопропилакриламида имеет значение 32,4°С, для сополимеров его с N-третбутилакриламида (НТБА) НКТС варьируется от 25,2°С (15% НТБА) до 9,6°С (50% НТБА). При снятии приложения внешнего магнитного поля десорбция прекращается, а при повторном воздействии она возобновляется; и так до полной десорбции лекарственного препарата.

Содержание магнитных частиц или частиц сегнетоэлектрика в носителе может варьироваться от 1 до 99% мас.; при этом сорбционная емкость равна соответственно от 3,0 до 96%. Адсорбционную емкость оценивают по массе сорбируемого красителя метиленового голубого. Магнитная или электрическая восприимчивость магнитных частиц или сегнетоэлектрика зависит от химического состава магнитных частиц или сегнетоэлектрика.

Итак, заявляемый в качестве изобретения способ управляемой доставки лекарственных средств включает введение лекарственного препарата, например, в виде магниточувствительной или электрочувствительной суспензии, содержащей магнитные частицы или частицы сегнетоэлектрика малых размеров вплоть до наноразмерных частиц, локализацию введенного лекарственного средства в заданном месте, десорбцию лекарственного препарата с помощью внешнего магнитного или электрического поля, матрицы термочувствительного полимера, за счет магнитокалорического или электрокалорического эффекта магнитных частиц носителя или сегнетоэлектрика, приводящего к его охлаждению или нагреву, к понижению температуры среды ниже или выше температуры человеческого тела и НКТС.

В заявленном изобретении используют эффективный магнитный материал в виде магнитных частиц или сегнетоэлектрика, обеспечивающих эффективную транспортировку (доставку), локализацию лекарственного (терапевтического) средства и регулируемое высвобождение его в заданном месте при использовании внешнего магнитного или электрического поля, основанное на так называемом магнитокалорическом или электрокалорическом эффекте, или за счет тепла, выделяемого, например, при перемагничивании магнитных частиц переменным магнитным полем.

Магнитокалорический эффект (МЭК) или электрокалорический эффект заключается в выделении или поглощении тепла в магнетике или сегнетоэлектрике при воздействии на него магнитного или электрического поля. Если эти изменения происходят при адиабатических условиях, то это приводит к повышению или понижению температуры образца. МКЭ был открыт Е.Варбуром в 1881 г. В основе МКЭ лежит способность любого магнитного материала изменять свою температуру и энтропию под воздействием постоянного магнитного поля, как это происходит при сжатии или расширении газа или пара, например, в традиционных холодильниках.

Изменение температуры магнитного материала происходит в результате перераспределения внутренней энергии магнитного вещества между системой магнитных моментов, его атомов и кристаллической решеткой.

Магнитокалорический или электрокалорический эффект может использоваться, в частности, в технологии магнитного или электрического охлаждения, например, в системах кондиционирования больших помещений, в оборудовании хранилищ пищевых продуктов, и, в частности, при создании холодильных установок как промышленных, так и бытовых. В этих, например, магнитных холодильниках, работающих на принципе магнитокалорического охлаждения в качестве рабочего тела, используются различные магнитные материалы.

Магнитокалорический эффект, в частности, определяет магнитотепловые свойства магнитных материалов, и чем выше он, тем эффективнее происходит выделение или поглощение тепла в магнетиках при воздействии на него магнитного поля, что приводит к расширению рабочих возможностей магнитных материалов и повышает эффективность доставки лекарственных препаратов в заданное место и, в частности, проведения магнитотерапии различных заболеваний, например, магнитотерапии злокачественных новообразований.

Примеры материалов, используемых в заявленном способе, обладающих высоким магнитокалорическим эффектом и имеющих температуру, например, магнитного фазового перехода, лежащую вблизи температуры человеческого тела (от 36°С до приблизительно 37°С) подробно описаны (A.M.Tishin, Y.I.Spichkin. Magnetocaloric effect and its application, Institute of Physics Publishing, Bristol and Philadelphia, 2003, p.410-411). В частности, это сплавы на основе благородных металлов (родий, палладий, платина), редкоземельные элементы (металлы), такие как, например, гадолиний Gd (температура Кюри около 295K и величина МКЭ Т=5,8К при Н=2Тл), сплавы или их интерметаллические соединения, такие как, например, сплав железо-родий Fe0,49Rh0,51 (температура магнитного фазового перехода антиферромагнетизм - ферромагнетизм находится около 310-316 K, а величина МКЭ достигает минус 13K в поле 2Тл); гадолиний-кремний Gd5Si4 (с температурой максимального МКЭ Т=8,8K при Т=336K и Н=5Тл); гадолиний-кремний-германий Gd5Si2, 06Ge1,94 (Т=8K в поле 5Тл и при Т=306K); гадолиний-палладий Gd7Pd3 (T=8,5K при Т=323K и Н=5Тл); марганец-железо-фосфор-мышьяк MnFeP0,35As0,65 (точка максимального МКЭ Т=332K); марганец-мышьяк MnAs (T=13K при Т=318K и Н=5Тл); и другие.

Примером сегнетоэлектрического материала могут являться пленки на основе материала типа PbZr0,95Ti0,05O3 или Pb0,99Nb0,02(Zr0,75Sn0,20Ti0,05)0,98O3. Оба материала используются с химическими добавками, позволяющими сдвинуть область температур, где наблюдаются большие значения электрокалорического эффекта, в область температуры человеческого тела. При этом в процессе десорбции прикладываются электрические поля до 25V. При этом температура сегнетоэлектрика может изменяться до 10-12К (т.е. 0,48 KV-1) (A.S.Mischenko, et al., Science, 2006, v. 311, p. 1270-1271).

Другим примером сегнетоэлектрического материала может являться 0,9(PbMn1/3Nb2/3O3)0,1(PbTiO3). При приложении электрического напряжения V=25B эффект составлял 5K при 60°С (A.S.Mischenko et al., arxive: condmat/0604268. v.1, 11 April 2006).

Данные магнитные материалы или сегнетоэлектрик используются в виде частиц с размером, например, от 400 нм до 1,0 нм. Из магнитных измерений известно, что в сплавах и соединениях редкоземельных металлов (РЗМ) температуры магнитных фазовых переходов сильно зависят от концентрации сплавляемых металлов и элементов. Варьированием содержания определенного элемента в сплаве можно достичь необходимого магнитокалорического эффекта и обеспечить необходимую температуру, например, магнитного фазового перехода, лежащую вблизи температуры человеческого тела. Как правило, например, магнитный фазовый переход осуществляется в широком интервале магнитных полей с напряженностью магнитного поля от нескольких кЭ до 6 Тл и больше.

Частицы магнитного материала или сегнетоэлектрика получают по различным известным технологиям, например, плазменным методом в инертной среде (например, в атмосфере аргона) из частиц того или иного металла (элемента) с исходным размером, например, 50-100 мкм, либо, например, аналогично тому, как это описано в SU 1746162, 07.07.1992, либо напылением слоя наночастиц на подложку.

В способе по изобретению на частицы сегнетоэлектрика или магнитные вышеуказанные частицы могут быть нанесены частицы углерода (графита) известными методами (например, из SU 1722256, 1991) или они могут быть использованы в виде углеродных нанотрубок, заполненных или покрытых сегнетоэлектриком или магнитными частицами веществ с большой величиной электрокалорического или магнитокалорического эффекта. А далее на их поверхность наносят термочувствительный полимер. Размер частиц варьируется в пределах от ультрадисперсных до наноразмерных.

Далее на данный, например, магнитный носитель наносят термочувствительный полимер и на нем сорбируют лекарственные терапевтические препараты, которые готовят, например, в виде суспензии и транспортируют ее в заданное место за счет наложения внешнего магнитного поля с использованием магнитных частиц с высоким магнитокалорическим эффектом (МКЭ). Используемые магнитные частицы должны иметь высокую дисперсность порошка, обеспечивающую свободное перемещение в сосудах носителя с лекарственным препаратом при введении его in vitro; обладать намагниченностью насыщения, достаточной для управления перемещения носителя с лекарственным препаратом - источником внешнего магнитного поля с относительно невысокой напряженностью; обеспечивать регулируемую доставку препарата в нужное (заданное) место. Все это обеспечивают используемые магнитные частицы с большой величиной отрицательного или положительного магнитокалорического эффекта.

В качестве лекарственных препаратов, доставляемых в организм человека способом по изобретению, используют различные лекарственные вещества, препараты, ферменты, например, такие как адриабластин, адриамицыин, рибофлавин (витамин В20), новокаин, хинозол, такие противоопухолевые препараты как фтерурация, блеомицин, хромомицин и другие лекарственные и терапевтические препараты. Концентрация готового лекарственного препарата, используемого либо в виде водных растворов, либо в виде растворов, суспензий, в физиологически приемлемом носителе может быть также разной в зависимости от его вида и действия.

В частности, термочувствительным полимером (как следует из ранее сказанного) в данном случае является полимер, десорбционные свойства которого увеличиваются при нагреве за счет фазового перехода из нерастворимого состояния в растворимое состояние. При этом лекарственный (или терапевтический) препарат может состоять из двух активно действующих лекарств, способных при необходимости и при определенных условиях (например, при соприкосновении и воздействии внешнего магнитного или электрического поля) взаимодействовать друг с другом, усиливая при этом лечебное действие их; причем только одно (первое) действующее лекарство адсорбировано на носителе (описанном выше), и десорбция его осуществляется при необходимости в тот момент времени и/или в том заданном месте, когда вводят в организм (или присутствует уже в организме) второе действующее лекарство (или биологически-активное вещество).

Например, известно, что новокаин не проявляет анестезирующего действия в течение достаточно продолжительного периода времени.

Например, обнаружено, что продукты взаимодействия новокаина и декстрана обладают свойствами, позволяющими использовать их в терапевтической практике как анестезирующие медикаменты локального долговременного действия. Содержание новокаина в конечном продукте составляет 0,1-95,0 мас.%. Преимущественно 1-30 мас.%. Синтез новокаина и декстрана проводили, активируя гидроксильные группы декстрана бромциана с образованием циклических иминокарбонатов, образующих с парааминогруппой новокаина гомеополярные связи.

Используя носитель по изобретению, возможно увеличить продолжительность анестезирующего действия обезболивающего средства, при этом на носителе адсорбировано одно из лекарственных этих веществ, которое высвобождается способом по изобретению десорбцией в нужное время и в необходимом месте при введении второго лекарственного вещества.

Таким образом, можно достичь усиления лечебного эффекта при осуществлении доставки в организм разных лекарственных средств, препаратов заявленным способом.

Например, одно из лекарств адсорбировано на носителе (как активное вещество), например, в виде липосом в виде фармопрепарата, а, в частности, противовоспалительные, антисептические или ранозаживляющие, антибиотики являются вторым лекарственным веществом, вводимым в организм. При высвобождении (десорбции) одного из них (первого) и введении (в нужное время и место) другого происходит усиление лечебного действия их за счет возможного взаимодействия их.

Также можно вводить (например, в желудочно-кишечный тракт) в качестве активного начала микробную массу живых бифидобактерий, адсорбированных на носителе по изобретению, с последующей десорбцией их заявленным способом его доставки и при введении второго лекарственного вещества, например, биологически-активных ингредиентов иммуномодулирующего, регенерирующего и протекторного действия препарат может содержать лизоцим, интерфероны, иммуноглобулины, гиалуроновую кислоту, биологически активные пептиды, факторы роста бифидобактерий, а также антимикробные, антивирусные или антимикотические агенты.

Следует отметить, что бифидобактерии в составе композиций или самостоятельно применяются для создания и поддержания нормофлоры кишечника, для регуляции кишечной микрофлоры, лечения дисбактериоза кишечника, дизентерии, коликов у новорожденных, реактивного постинфекционного артрита, атопического дерматита, для получения иммуномодулятора, для снижения концентрации мочевины в организме, для регуляции уровня холестерола в плазме крови, для биологической деодоризации и т.д. (DE 2755037 AL, ЕР 0482530 A3, SU 1286212 A1, SU 1258414 A1, DE 3716938, SU 1553132 A1, SU 1816215 A3, RU 2023445, DE 3406772 A1, EP 0181170 B1 0208818 B1, EP 0228861 B1).

Возможно также использование двухкомпонентных препаратов, каждый из которых сорбирован по изложенному выше способу. Причем высвобождение обоих лекарственных препаратов или химических веществ происходит одновременно в нужном месте. После чего их взаимодействие и последующее воздействие на организм или орган приводит к ожидаемому терапевтическому эффекту в нужный момент времени. Причем каждое из этих средств или веществ отдельно является биоинертным и по отдельности не оказывает влияния на организм человека.

Использование двухкомпонентного подхода возможно также для следующих целей. На одну из подложек сорбируется лекарственное средство, которое либо усиливает эффект действия средства или средств, нанесенных на другую подложку, либо сглаживает последствия его действия, либо имеет, например, другое по сравнению с первым средством время действия.

В случае использования особо сильных препаратов в капсулах возможно также использование первого (компонента для разрушения материала капсулы с одновременным или разнесенным во времени высвобождением второго компонента (лекарственного препарата).

Возможно также применение термочувствительных полимеров с разными температурами фазовых переходов у каждого из компонентов. Это может приводить, например, к тому, что первый компонент будет высвобождаться или приложением поля 1Тл, а второй при приложении поля 2Тл.

Ниже представлены примеры, иллюстрирующие изобретение, но не ограничивающие его.

Пример конкретного осуществления 1

Способ можно осуществить, например, следующим методом: магнитный покрытый термочувствительным полимером закаленный магнитный материал Fe0,49Rh0,51 вместе с лекарственным препаратом (например, противовоспалительным) в виде частиц размером около 300 нм вводят внутрь организма через катетер и осуществляют доставку данных частиц к необходимому органу или ткани. В области, где сконцентрированы частицы, прикладывают магнитное поле 2Тл. Магнитный материал охлаждается на 13°С, что приводит к охлаждению термочувствительного полимера, например (СО) полимера N - изопропилакриламиза, до температуры ниже НКТС, в данном случае до 24°С, и происходит десорбция лекарственного препарата с поверхности термочувствительного полимера.

Пример конкретного осуществления 2.

Способ осуществляют также, например, следующим образом: магнитный материал Gd5Si2,06Ge1,94 с точкой фазового перехода, расположенной около 306К (Gschneidner K.A., Jr. and Pecharsky V.K., 2002, in Intermetallic Compounds - Principles and Practic ed J.H.Westbrook and R.L.Fleischer, New York, Wiley, v.3), покрытый термочувствительным полимером вместе с лекарственным препаратом (противоопухолевым) в виде частиц размерами около 100 нм вводят внутрь организма через катетер, в частности, прикладывают магнитное поле напряженностью 3Тл. Магнитный материал намагничивается адиабатически (посредством быстрого включения постоянного магнитного поля), что вызывает увеличение температуры на величину магнитокалорического эффекта (Т=4,5K при Т=306K), т.е. осуществляется нагрев; в дальнейшем за счет теплообмена с кровью и тканями магнитный материал остывает; далее магнитное поле выключается, и происходит адиабатическое размагничивание, охлаждение термочувствительного полимера, например (СО) полимера N - изопропилакриламида, до температуры ниже НКТС, в данном случае до 32,2°С, и происходит отщепление лекарственного препарата (высвобождение его, десорбция) с поверхности пленки термочувствительного полимера.

При осуществлении заявленных способов используют магнитное поле, созданное системой постоянных магнитов (магнитное поле), рабочий магнитный материал в виде частиц, а также вспомогательные устройства, при необходимости обеспечивающие введение магнитного материала в опухоль и его перемещение и концентрацию в заданном месте.

Магнитное поле может также создаваться, например, сверхпроводящим соленоидом. Концентрация частиц в определенном месте опухоли повышается заранее за счет приложенного магнитного поля.

Пример конкретной реализации 3

Под действием магнитного поля собранные вместе в опухоли частицы магнитного материала равномерно разогреваются. Когда они за счет выделения тепла вследствие МКЭ или за счет перемагничивания переменных магнитных полей разогревают окружающие ткани до температуры 40-42°С (313-315K), раковые клетки гибнут, после чего частицы за счет теплообмена с окружающими тканями охлаждаются до исходной температуры, близкой к температуре человеческого тела; после этого частицы материала размагничиваются за счет выключения поля (охлаждаются) и охлаждают термочувствительный полимер. После понижения температуры происходит десорбция лекарственного препарата с поверхности полимера; после этого возможно повторное их намагничивание. Таким образом, они снова под действием магнитного поля нагреваются до необходимой температуры и разогревают пораженные ткани, т.е. в основе осуществления способа лежит работа по определенному термодинамическому циклу.

При доставке лекарственного препарата к опухолям одновременно проходят сеансы магнитотерапии (гипертермии), осуществляемые с помощью способа по изобретению, которые помогают (совместно с лекарственными препаратами) убивать раковые клетки, при этом здоровые клетки остаются невредимыми.

Пример 4. Аналогично примеру 1 осуществляют введение в организм лекарственного препарата Адриабластин, магнитный носитель представляет собой сплав железо-радий Fe0,49Rh0,51, на поверхность которого нанесена пленка из сополимера НИПА с 35 мол.% НТБА, при этом предварительно на поверхность сплава нанесен защитный слой из графита (для предотвращения окисления); магнитный материал выполнен в виде пластинок.

После доставки лекарственного препарата в организм и локализации его согласно заявленному способу десорбцию осуществляют при охлаждении субстрата с пленкой из термопластичного полимера до температуры ниже температуры НКТС - в данном случае до температуры 15,9°С. Время десорбции 30±5 минут.

Пример 5. Осуществляют аналогично примеру 4, но в качестве частиц магнитного носителя используют углеродные нанотрубки (20-30 нм и длиной до 4 мм), покрытые магнитными частицами из железо-родия Fe0,49Rh0,51 размером около 100 нм.

Пример 6. Осуществляется аналогично примеру 4, но в качестве магнитного материала используются нанопроволоки из никеля длиной 20 мкм и диаметром 200 нм.

Пример 7. Осуществляют аналогично примеру 4, но одновременно используют два разных (или один и тот же, но модифицированный) термочувствительных полимера с разными температурами фазовых переходов, отличающимися на 5°С. Причем высвобождение лекарственного препарата из первого полимера с более высокой точкой фазового перехода происходит при приложении поля 1T (T=5-6°), а десорбция второго при приложении поля 2Т (Т-13°С).

Пример 8. Осуществляют аналогично примеру 4, но в качестве магнитного носителя используют одновременно сплавы Fe0,49Rh0,51 и Fe0,47Rh0,53. Причем на данные сплавы сорбируют разные компоненты препарата. Поскольку величина МКЭ в данных сплавах отличается приблизительно на 3K, то при приложении поля 1Тл произойдет охлаждение сплава Fe0,47Rh0,53 на 3,5K без фазового перехода в термочувствительном полимере и десорбция первого препарата не произойдет. В точно таком же полимере, нанесенном на сплав Fe0,49Rh0,51, фазовый переход произойдет даже в поле 1Тл, так данный сплав охладится на 6,5K, и, следовательно, произойдет десорбция одного из компонентов лекарственного средства или химического вещества. При приложении 2Тл сплав Fe0,47Rh0,53 охладится на 7K, что приводит к десорбции второго компонента.

Пример 9. Осуществляют аналогично примеру 2, но вместо магнитного материала используют сегнетоэлектрический материал, тонкую пленку на основе материала типа PbZr0,95Ti0,05O3 или Pb0,99Nb0,02(Zr0,75Sn0,20Ti0,05)0,98O3. Оба материала используются с химическими добавками, позволяющими сдвинуть область температур, где наблюдаются большие значения электрокалорического эффекта в области температуры человеческого тела. При этом в процессе десорбции прикладываются электрические поля до 25V. При этом температура сегнетоэлектрика может изменяться до 10-12K (т.е. 0,48 KV-1) (A.S.Mischenko, et al., Science, 2006, v. 311, p. 1270-1271).

Таким образом, данный способ по изобретению позволяет повысить эффективность доставки лекарственного препарата в организм человека, повысить степень локализации его в заданном месте и осуществить в дальнейшем регулируемую десорбцию лекарственного препарата в течение небольшого периода времени за счет использования в способе магнитного материала или сегнетоэлектрика с большой величиной положительного или отрицательного магнитокалорического или электрокалорического эффекта, обеспечивающего охлаждение термочувствительного полимера ниже НКТС и десорбцию лекарственного препарата или биологически-активного вещества.

Формула изобретения

1. Носитель для лекарственных средств, биологически активных веществ, биообъектов, используемый в медицине при диагностике и лечении, в фармацевтической промышленности, представляющий собой материал, чувствительный к воздействию внешнего магнитного или электрического полей и состоящий из магнитного или сегнетоэлектрического материала, покрытого пленкой биосовместимого термочувствительного вещества, биологического или синтетического, биодеградируемого полимера и/или распределенного в термочувствительной среде, свойства которых изменяются при изменении температуры относительно температуры человеческого тела в диапазоне от 15,9 до 42°С, при этом магнитный или сегнетоэлектрический материал выполнен из вещества с большой величиной магнитокалорического или электрокалорического эффекта составляющей от 1 до 13 K, имеющего температуру магнитного или сегнетоэлектрического фазового перехода, лежащую в температурном интервале от 33 до 37°С и выбранного из группы, включающей редкоземельные, переходные и благородные металлы, их сплавы и соединения.

2. Носитель по п.1, отличающийся тем, что магнитный материал или сегнетоэлектрический материал представляет собой частицы малых размеров вплоть до наноразмерных, т.е. наночастицы.

3. Носитель по п.1, отличающийся тем, что магнитный материал или сегнетоэлектрический материал представляет собой углеродные трубки, покрытые или заполненные магнитным материалом или сегнетоэлектриком.

4. Носитель по п.1, отличающийся тем, что магнитный материал представляет собой нанопроволоку, в частности, из сплава Fe-Rh, гадолиния или никеля.

5. Носитель по п.1, отличающийся тем, что одновременно используются два или более магнитных или сегнетоэлектрических материалов с разной величиной магнитокалорического или электрокалорических эффектов в области температуры человеческого тела.

6. Носитель по п.1, отличающийся тем, что одновременно используются два или более биосовместимых термочувствительных вещества, биологических или синтетических, биодеградируемых полимера и/или распределенных в термочувствительной среде полимеров или сред с различающимися значениями критических точек растворимости или температур фазовых переходов.

7. Носитель по п.1, отличающийся тем, что магнитный материал или сегнетоэлектрический материал предварительно нанесен на подложку (неорганическую), в частности, из оксида кремния и выполнен в виде наночастиц, пленки или другой упорядоченной или неупорядоченной объемной структуры с большой поверхностной площадью и большой способностью к теплообмену, полученных непосредственно на поверхности подложки.

8. Носитель по п.1, отличающийся тем, что магнитный материал или сегнетоэлектрический материал предварительно покрыт защитным слоем, препятствующим дальнейшему его окислению.

9. Носитель по п.1, отличающийся тем, что защитный слой магнитного материала выполнен из графита или стекла.

10. Носитель по п.1, отличающийся тем, что защитный слой сегнетоэлектрического материала выполнен из графита, оксида кремния или стекла.

11. Носитель по п.10, отличающийся тем, что вместе с термочувствительной средой представляет собой гель, раствор, коллоидный раствор, суспензию или дисперсию.

12. Носитель по п.1, отличающийся тем, что магнитный материал представляет собой термочувствительную феррожидкость.

13. Носитель по п.1, отличающийся тем, что в качестве биосовместимого термочувствительного вещества, биологического или синтетического, биодеградируемого полимера и/или распределенного в термочувствительной среде используют вещество, десорбционные свойства которого увеличиваются при нагреве выше критической точки растворимости или температуры фазового перехода за счет трансформации из нерастворимого состояния в растворимое состояние, при этом магнитный или сегнетоэлектрический материал обладает большой величиной положительного магнитокалорического или электрокалорического эффекта.

14. Носитель по п.1, отличающийся тем, что в качестве биосовместимого термочувствительного вещества, биологического или синтетического, биодеградируемого полимера и/или распределенного в термочувствительной среде используют вещество, десорбционные свойства которого увеличиваются при уменьшении ниже критической точки растворимости или температуры фазового перехода за счет трансформации из нерастворимого состояния в растворимое состояние, при этом магнитный или сегнетоэлектрический материал обладает большой величиной отрицательного магнитокалорического или электрокалорического эффекта.

15. Носитель по п.1, отличающийся тем, что предназначен для использования в составе биосенсоров в биоаналитических способах.

16. Носитель по п.1, отличающийся тем, что предназначен для изготовления имплантантов для реконструкции тканей и органов на основе клеточных культур, в частности хондроцитов.

17. Носитель по п.1, отличающийся тем, что он предназначен для получения субстрата в клеточных технологиях, и обеспечивающий открепление культивированных на нем клеток для последующей их трансплантации без применения протеолитических ферментов и диссоциирующих агентов.

18. Способ регулируемой магнитоуправляемой доставки лекарственного или терапевтического препарата, или биологически активного вещества в организм, включающий введение лекарственного средства, состоящего из, по меньшей мере, одного лекарственного или терапевтического препарата, или биологически активного вещества, адсорбированного на носителе - магнитном или сегнетоэлектрическом материале, покрытом пленкой биосовместимого термочувствительного вещества, биологического или синтетического, биодеградируемого полимера и/или распределенного в термочувствительной среде, обеспечивающих регулируемую десорбцию лекарственного или терапевтического препарата, или биологически активного вещества за счет трансформации из нерастворимого в растворимое состояние при снижении температуры ниже критической точки растворимости и ниже температуры человеческого тела, при этом магнитный или сегнетоэлектрический материал выполнен из вещества с большой величиной отрицательного магнитокалорического или электрокалорического эффекта и имеющего температуру фазового перехода, лежащую вблизи температуры человеческого тела и выбранного из группы, включающей редкоземельные, переходные и благородные металлы, их сплавы и соединения, локализацию лекарственного или терапевтического средства, или биологически активного вещества, в необходимом заданном месте, причем снижение температуры среды в заданном месте, обуславливающее десорбцию лекарственного или терапевтического препарата, или биологически активного вещества, осуществляют при приложении внешнего магнитного или электрического поля и за счет охлаждения магнитного или сегнетоэлектрического материала, обусловленного отрицательным магнитокалорическим или электрокалорическим эффектом, и обеспечивающего охлаждение пленки биосовместимого термочувствительного вещества, биологического или синтетического, биодеградируемого полимера и/или термочувствительной среды.

19. Способ регулируемой управляемой доставки лекарственного или терапевтического препарата по п.18, отличающийся тем, что используют сегнетоэлектрический материал с большим отрицательным электрокалорическим эффектом, возникающим за счет приложения внешнего электрического поля, представляющий собой, например, модифицированную пленку на основе PbZr0,95,Ti0,05O3.

20. Способ регулируемой управляемой доставки лекарственного или терапевтического препарата в организм по п.18, отличающийся тем, что магнитный материал или сегнетоэлектрический материал представляет собой частицы малых размеров вплоть до наноразмерных.

21. Способ по п.18, отличающийся тем, что магнитный материал или сегнетоэлектрический материал представляет собой углеродные нанотрубки, заполненные или покрытые магнитным или сегнетоэлектрическим веществом.

22. Способ по п.18, отличающийся тем, что магнитный или сегнетоэлектрический материал представляет собой нанопроволоки, например, из сплава Fe-Rh, гадолиния или никеля.

23. Способ по п.18, отличающийся тем, что магнитный материал или сегнетоэлектрический материал предварительно нанесен на неорганическую подложку, в частности, из окиси кремния, оксида магния, и выполнен в виде наночастиц, пленки или другой упорядоченной или неупорядоченной объемной структуры с большой поверхностной площадью и большой способностью к теплообмену, полученных непосредственно на поверхности подложки.

24. Способ по п.18, отличающийся тем, что магнитный материал представляет собой термочувствительную феррожидкость.

25. Способ по п.18, отличающийся тем, что лекарственный или терапевтический препарат состоит из двух действующих веществ, лекарств или препаратов, способных взаимодействовать между собой, при этом только одно первое действующее вещество, лекарство или препарат адсорбировано на носителе и десорбция его осуществляется в тот момент времени и/или в том заданном месте, когда вводят в организм или присутствует в организме второе действующее вещество, лекарство, препарат или биологически активное вещество.

26. Способ по п.18, отличающийся тем, что лекарственный или терапевтический препарат состоит из двух или более действующих веществ, лекарств или препаратов, способных взаимодействовать между собой, при этом оба действующих вещества, лекарства или препарата адсорбированы на носителях и десорбция их осуществляется одновременно или последовательно в определенный момент времени.

27. Способ по п.18, отличающийся тем, что носитель представляет собой гель, раствор, коллоидный раствор, суспензию или дисперсию.

28. Способ по п.18, отличающийся тем, что в результате охлаждения термочувствительного полимера осуществляют сорбцию веществ, которые необходимо удалить из организма.

29. Способ по п.18, отличающийся тем, что доставку лекарственного или терапевтического препарата или другого биологически активного вещества осуществляют в желудочно-кишечный тракт.

30. Способ по п.18, отличающийся тем, что магнитный материал предварительно покрыт защитным слоем, в частности, из графита, или стекла, предотвращающим дальнейшее его окисление.

31. Способ по п.18, отличающийся тем, что сегнетоэлектрический материал предварительно покрыт защитным слоем, в частности, из графита, или стекла, предотвращающим дальнейшее его окисление.

32. Способ регулируемой управляемой доставки лекарственного или терапевтического препарата или биологически активного вещества в организм, включающий введение лекарственного средства, состоящего из лекарственного или терапевтического препарата, или биологически активного вещества, адсорбированного на магнитном материале, или сегнетоэлектрическом веществе, покрытом пленкой биосовместимого термочувствительного вещества, биологического или синтетического, биодеградируемого полимера и/или термочувствительной среды, обеспечивающих регулируемую десорбцию лекарственного или терапевтического препарата или биологически активного вещества из термочувствительной матрицы за счет трансформации из нерастворимого в растворимое состояние при снижении температуры среды ниже критической точки растворимости и ниже температуры человеческого тела, при этом магнитный или сегнетоэлектрический материал выполнен из вещества с положительным значением магнитокалорического или электрокалорического эффекта и имеющего температуру магнитного или сегнетоэлектрического фазового перехода, лежащую вблизи температуры человеческого тела и выбранного из группы, включающей редкоземельные, переходные и благородные металлы, их сплавы и соединения, локализацию лекарственного средства в необходимом заданном месте, причем понижение температуры среды, обуславливающее десорбцию лекарственного или терапевтического препарата или биологически активного вещества осуществляют предварительным нагревом магнитного материала или сегнетоэлектрика путем приложения внешнего магнитного или электрического поля к магнитному материалу или сегнетоэлектрику с большим положительным магнитокалорическим или электрокалорическим эффектом за счет тепла, выделяющегося в магнитном материале или сегнетоэлектрике вследствие магнитокалорического или электрокалорического эффекта, с последующим естественным охлаждением магнитного материала или сегнетоэлектрика до температуры окружающих тканей и с заключительным охлаждением магнитного материала ниже температуры человеческого тела за счет снятия приложенного магнитного или электрического поля.