СПИСОК ПАТЕНТОВ С УПОМИНАНИЕМ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ
-
- 2017751 Способ получения гиалурона
- 2192150 БАД для профилактики йодной недостаточности
- 2112542 Препарат для лечения патологий соединительных тканей
- 2225206 Препарат для лечения рака молочной железы
- 2299733 Лечение опорно-двигательного аппарата
- 2299732 Способ лечения глаукомы
- 2299726 Противоинфекционная губная помада
- 2299725 Косметическое средство для ухода за кожей
- 2198878 Ароматическое соединение
- 2198702 Способ подготовки трофических язв к аутодермапластике
- 2198653 Вагинальные суппозитории
- 2197946 Композиция для ухода за волосами
- 2197923 Фармацевтическая композиция для лечения отеков роговицы
- 2298410 Биотрансплантант и способ лечения ревматических и аутоиммунных заболеваний
- 2197501 Фотоотверженный гель на основе сшитой гиалуроновой кислоты
- 2197228 Твердые лекарственные формы
- 2197222 Водная компазиция для ухода за волосами, лица и тела
- 2297425 Полипептиды
- 2297240 Композиция с гиалуроновой кислотой
- 2297230 Фармацевтическая компазиция с ксантоновой смолой
- 2196588 Глазные капли
- 2195955 Применение биологически активных веществ
- 2195926 Дерматологические композиции
- 2295954 Микрочастицы для доставки нуклеиновых кислот
- 2295951 Косметика для ухода за кожей лица и век
- 2195262 Фармакологическое средство на основе гиалуроновой кислоты
- 2194512 Способ профилактики и коррекции процесса старения кожи
- 2194478 Лечение экземы
- 2294716 Расширяемый стент
- 2194055 Сшитые сополимеры
- 2099350 Ассоциаты депротонированной гиалуроновой кислоты
- 2293557 Средство для лечения кожи и слизистых
- 2292878 Приготовление микроцастиц, содержащих метопропол
- 2292746 БАД
- 2192256 Защита кишечника
- 2191782 Получение модифицированной гиалуроновой кислоты
- 2292219 Паратиреоидный гормон человека
- 2291686 Микроцастицы
- 2191000 Косметическая маска
- 2290921 Фармацевтические и косметические средства против старения кожи
- 2290900 Модифицированный биоматериал для использования в офтальмологии
- 2290899 Получение биоматерьяла
- 2290397 Новые инданилиденовые соединения
- 2290186 Лечение сирингомиелии
- 2288702 Иррингационный раствор для офтальмологии
- 2288699 Гель для лечения стоматологических заболеваний
- 2188011 Активирующая остеогенез фармацевтическая композиция
- 2187327 Средство с антисептиком
- 2187325 Средство с радиопротекторным действием
- 2287330 Композиции миноксидила
- 2186786 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2186593 Лечение раненого процесса кожи
- 2286801 Очищение воды
- 2286781 Лечение ожогов пищевода у детей
- 2286764 Средство лечения воспалений полости рта
- 2185840 Лечение инфекционных заболеваний
- 2286151 Альфа-2-Дельта-Лиганда
- 2185149 Ранозаживляющий гель
- 2285527 Лечение ИЛ-6 заболеваний
- 2184448 Раствор хранения роговицы, включающий гиалуроновую кислоту
- 2090179 Крем для кожи
- 2183961 Способ лечения кожи
- 2284331 Соли алифотических аминов
- 2284187 Производные амида
- 2089191 Снизить внутрение давление
- 2283320 Получение гликозаминогликанов
- 2283129 Лечение опухолей
- 2283098 Косметические средства с Q
- 2182574 Ароматические соединения
- 2088257 Средство с гипохолестеролемическим действием
- 2088218 Состав для гигиенических салфеток
- 2088206 Способ получения препарата, создающего исскуственный загар
- 2282462 Противомикробные средства
- 2182008 Интровагинальная компазиция
- 2181999 Препарат с отсроченным высвобождением
- 2181998 Новые композиции липидов
- 2181995 Лечение болевого синдрома
- 2181295 Вирионная вакцина
- 2087144 Витамин Е
- 2379336 Способ стирки
- 2379052 Вакцинация
- 2180855Композиция в виде ионного комплекса
- 2379025 Противоинфекционный гель
- 2180825 Лечение травм роговицы
- 2281082 Способ коррекции эстетических и возрастных проблем кожи
- 2180576 Биоактивная добавка для косметических средств
- 2280459 Средство для изменения скорости роста или репродукции клеток
- 2179981 Соли переходного металла
- 2378010 Жидкие вакцины
- 2378008 Комбинированные вакцины
- 2378007 Анаболическое средство
- 2377973 Растительные экстракты
- 2280041 Способ получения водорастворимых комплексов гиалурил
- 2280038 Биополимеры
- 2323733 Йодный обмен
- 2377260 Гель
- 2178693 Противовирусное средство на основе гиалуроновой кислоты
- 2178692 Облегчающие зуд косметическое средство
- 2377022 Гемостатические спреи
- 2376982 Увлажняющая сыворотка для лица
- 2376974 Трансдермальный гель для лица
- 2362784 Гипо-и гиперацетилированные менингокковые капсульные сахариды
- 2177789 Устройство для доставки лекарства к шейке матки
- 2277954 Крем для лица омолаживающий
- 2376378 Способ получения метионина
- 2177332 Биоматериал для предотвращения послеоперационных спаек, с производной гиалуроновой кислотой
- 2177310 Способ получения таблеток
- 2376011 Средство для позвоночника
- 2277410 Косметическое средство
- 2323748 Медицинская повязка
- 2276998 Гидрогелевые композиции
- 2082416 Способ получения препарата с коллагенном из животного сырья
- 2375081 Адсорбирующее изделие
- 2375049 Охлаждающий пластырь
- 2346049 Способ получения гиалурона
- 2275913 Фармацевтические средства
- 2174985 Полисахарид с антиоксидантом
- 2373957 Носитель для лекарственных средств и биологически активных веществ
- 2373941 Способ коррекции возрастных и патологических изменений кожных покров
- 2174845 Композиции и способы доставки генетического материала
- 2174830 Средство для укрепления волос
- 2373769 Синбиотическая композиция
- 2274472 Лечение апорно-двигательного аппарата и болевых синдромов
- 2372929 Профилактическая композиция на основе веществ фенольной природы в липосомной форме
- 2173563 Способ нанесения на поверхность предметов покрытия на основе гиалуроновой кислоты, её производных и полусинтетических полимеров
- 2079304 фармацевтическая композиция, обладающая иммуносупрессорной и антимикробной активностью
- 2273645 Полипептид ожирения
- 2173154 Фракция кератансульфатолигосахаридов и содержащий ее фармацевтический препарат
- 2173136 Грязная мазь
- 2173128 Способ хирургического лечения центральных разрывов сечатки
- 2078561 Косметическое средство предотвращающее старение кожи
- 2172490 Способ прогнозирования воспалительных заболеваний молочной железы при эндопластике
- 2272645 Способ лечения ЦМВ-Инфекции у детей раннего возроста
- 2272636 Фармацевтическая композиция для местного лечения воспаления
- 2272635 Фармацевтически активная субстанция для офтальмологии
- 2272599 Биоматерьял для стабилизации прогрессирующей миопии "Коллаплант"
- 2172168 Средство для заживления ран на основе гиалуроновой кислоты
- 2371172 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы на основе стефаглабрина
- 2171470 Способ прогнозирования послеоперационной трансформации доброкачественных опухолей нервной системы
- 2077317 Состав для ванн
- 2271213 Комбинированные композиции, содержащие экстракты из растений и морских животных
- 2076872 Способ получения окрашенной гиалуроновой кислоты
- 2076671 Раствор для защиты роговицы
- 2370281 Конъюгаты гидроксиалкилкрахмал
- 2370275 Способ лечения (коррекции) косметических и возрастных дефектов кожи
- 2370258 Фармацевтическая композиция для парентальной доставки в форме лиофилизата
- 2270023 Способ экстракции и очистки протеогликана хрящего типа (варианты)
- 2369408 Гемостатическая композиция, включающая гиалуроновую кислоту
- 2369387 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы
- 2369379 Нетаблитированные жевательные формы для индивидуального введения
- 2169136 Производное коричной кислоты
- 70792 Медицинский аппликатор
- 20741717 Способ стабилизации аскорбиновой кислоты
- 2074712 Способ получения препарата, препятствующего преждевременной эякуляции
- 2367954 Способ прогнозирования развития кожной патологии у женщин с синдромом склерополикистозных яичников (СПКЯ)
- 2268075 Устройство для электрокинетической доставки
- 2268052 Средство для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов
- 2167649 Способ получения твердой дисперсии умеренного водорастворимого лекарственного вещества
- 2167647 Гель для бритья
- 2073520 Лечение урологических инфекций
- 2367476 Биопластический материал
- 2367475 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
- 2367469 Фармацевтическая композиция на основе лизоамидазы
- 2367456 Фармацевтическая композиция обладающая антибактериальным и некролитическим действием
- 2367455 Фармацевтическая композиция обладающая некролитическим и антибактериальным действием
- 2267324 Применение антиадгезивных углеводов, препарат для уменьшения и /или блокирования адгезии патогенных веществ
- 2166934 Композиции включающие биологический агент
- 2166510 Псевдодипептиды
- 2366460 Композиции, имеющие высокую противовирусную и антибактериальную активность
- 2360901 Производные феноксиуксусной кислоты
- 2165749 Способ восстановления эндотелия роговицы
- 2265441 Способ укрепления склеры
- 2365382 Композиции и способы для регуляции развития сосудов
- 2070879 Соли гликозаминогликанов
- 2164914 Циклические и гетероциклические N - замещенные - иминогидроксамовые карбоновые кислоты
- 2264627 Хламидийный конъюктивит
- 2364399 Фармацевтический препарат на основе стефаглабрина
- 2264230 Препарат с замедленным высвобождением активного вещества
- 2363497 Фармацевтические композиции
- 2363496 Способ увеличения объема мягких тканей
- 2363473 Способ антифлогистической активации в эксперементе
- 2363461 Фармацевтический препарат на основе сигетина
- 2363459 Средства для введения в роговицу глаз для предотвращения офтальмологических нарушений
- 2363448 Фармацевтические композиции
- 2163123 Глазные капли
- 2162687 Усовершенствованнная лекарственная форма индуктора интерферана
- 2162343 Биосовместимый полимерный материал и способ его получения
- 2162327 Лечение рака
- 2067841 Способ получения ароматизатора
- 2161478 Способ консервированого лечения гонартроза
- 2361617 Вольфрамовые частицы в качестве рентгеноконтрастных веществ
- 2361552 Способы и устройства для дренирования жидкостей и понижения внутриглазного давления
- 2066996 Способ изготовления пленочного материала для офтальмохирургии
- 2361417 Корм с глюкозамином и экстрактом ивы для профилактики артроза у животных
- 2161002 Пищевой общеукрепляющий лечебно-профилактический продукт из хрящевой ткани акул
- 2360928 Комплексная матрица для медико-биологического применения
- 2160574 Способ лечения глаукомы
- 2360688 Способ лечения повреждений переферических нервов
- 2360670 Фармацевтическая композиция при климактерических расстройствах
- 2360646 Эндолюминальный протез
- 2260445 Способ усовершенствования транспортировки через легко прспосабливаемый полупроницаемый барьер
- 2260007 Производные амида
- 2359975 Способ получения модифицированных арабиногалактанов
- 2359974 Антигенные Пептиды
- 2159775 Псевдопептидный продукт
- 2259833 Фармацевтическая композиция для лечения роговицы глаза
- 2259816 Ранозаживляющее средство
- 2259815 Способ коррекции возрастных изменений, связанных с процессами старения кожи
- 2359706 Способ сохранения офтальмологических растворов
- 2359704 Антисептическое средство
- 2359662 Микрокапсулы
- 2159253 Катионные полимеры
- 2159111 Средство для ухода за кожей лица
- 2159105 Композиция для защиты кожи от опасных химических веществ Получение
- 2158593 Биосовместимый водный раствор
- 2358728 Способ лечения и предупреждения потери костной ткани
- 2258517 Способ хирургического лечения травмотических повреждений селезенки пленкой на основе гиалуроновой кислоты
- 2357968 Кристалические формы производной имидазола
- 2357957 Ингибиторы P38 и их применение
- 2157647 Пищевая добавка и ее получение
- 2357758 Препараты для чрескожной и чересслизистой добавки
- 2063244 Способ стабилизации растворов
- 2063140 Способ получения препарата для консервирования мяса
- 2157381 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2257198 Композиции микроцастиц
- 2356909 Белковый комплекс
- 2356570 Косметическая композиция
- 2256434 Способ закрытия перфорации барабанной перепонки
- 2356520 Способ лечения постконтузионного повреждения сечатки глаза
- 2156133 Гель
- 2255945 Полимерная композиция
- 2355761 Средства повторной дифференцировки
- 2061043 Способ повышения устойчивости урокиназы к нагреванию
- 2061005 Способ получения красителей для гистологических исследований
- 2355420 Зубная паста
- 2355385 Композиции пролонгированного действия с контролируемым высвобождением
- 2355240 Способ получения пищевого препарата хондропротекторного действия
- 2155057 Пихтово репейный бальзам
- 2354409 Способ производства высвобождающих лекарственные средчтва медицинских устройств
- 2254145 Раневое покрытие на основе коллаген-хитозанового комплекса
- 2254133 Лечение и профилактика ВИЧ-инфекции у человека
- 2253439 Фармацевтическая композиция для защиты и улучшения оптических свойств роговици при проведении эндовитреальных вмешательств
- 2253437 Способ омоложения кожи
- 2153352 Фармацевтическая композиция обладающая ранозаживляющим и противовоспалительным действием
- 2353354 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2252787 Способ получения искусственной матрицы кожи
- 2252767 Способ нормализации иммунобиохимического гомеостаза коров в предродовом и послеродовом периодах
- 2352583 Фармацевтическая композиция содержащая Fc-область иммуноглобулина в качестве носителя
- 2152403 Модифицированные полисахариды
- 2352356 Иммуногенная композиция
- 2352342 Исскусственный физиологический солевый раствор Способ его получения
- 2352330 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2352323 Фармацевтический препарат с модифицированным высвобождением
- 2152027 Способ подготовки ткани мозга для определения гликозаминогликанов
- 2251842 Интектицидный состав для борьбы с личинками оводов
- 2151580 Способ активации пролиферации эндотелия роговицы
- 2351648 Дифференцировка стромальных клеток, полученных из жировой ткани, в эндокринные клетки поджелудочной железы и их использование
- 2351595 N - гидроксиформамидные соединения в качестве ингибиторов металлопротеина
- 2251411 Косметическое средство в лиофилизированной фармацевтической форме
- 2251405 Косметика...ее композиции для косметических препаратов
- 2251367 Средство со сшитой гиалуроновой кислотой для наращивания тканей
- 2351359 Косметика для профилактики и лечения избыточной массы тела
- 2351322 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2351153 Диета при остеортрите собак
- 2350958 Способ определения групповой принадлежности синовальной жидкости
- 2350625 Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью
- 2150266 Крем после бритья
- 2350354 Фармацевтическое средство содержащие антагонист и фактор некроза
- 2350340 Способ коррекции процессов регенерации
- 2350309 Способ лечения избыточной массы тела с помощью рефлексотерапии
- 2250047 Профилактический продукт из хрящевой ткани гидробионтов
- 2249467 Медицинский матерьял и изделия на его основе
- 2055079 Способ получения препарата гиалуроновой кислоты
- 2349599 Биоадгезив мидии
- 2054903 Способ лечения коллагеноза у бычков на откорме
- 2249210 Способ прогнозирования предрасположенности к развитию и тяжести течения деформирующего остеоартроза коленного сустава у взрослых
- 2349339 Средство для соединительной ткани
- 2148988 Человеческий интерферона
- 2148399 Лечение атеросклероза
- 2148396 Способ определения активного вещества в дифильных мазевых основах
- 2148375 Способ диагностики близорукости
- 2348415 Способ противоспаечной терапии после хирургического вмешательства
- 2348400 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2348386 Способ непроникающего хирургического лечения первичной открытоугольной глаукомы
- 2248213 Лечение Галактозидальной А недостаточности
- 2347586 Микрофлюидизированные эмульсии типа "масло в воде" и вакцинные средства
- 2147243 Контрастное средство
- 2146526 Лечебный препарат дисбактериоза и урогенитальных инфекций
- 2146148 Терапевтическое применение фактора роста кератиноцитов (ФРК)
- 2146139 Способ повышения активности макрофагов и комбинации для его осуществления
- 2346277 Способ диагностики специфического синовита
- 2345793 Ультразвуковые контрастные вещества и их получение
- 2345782 Терапевтические комбинации на основе PORIFERA для лечения и предотвращения кожных заболеваний
- 2245131 Способ коррекции косметических недостатков кожи
- 2245130 Способ активации восстановительных процессов в коже
- 2144833 Хондроитиназа
- 2344809 Получение твердых дозированных форм с использованием сшитого нетермопластичного носителя
- 2244540 Косметический гель для ухода за кожей лица
- 2244536 Способ лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний тазобедренного сустава
- 2344167 Хмелевый экстракт
- 2143884 Агент регулирования дифференциации клеток кожи, культурная среда для клеток или тканей и способ регулирования дифференциации клеток кожи
- 2343932 Способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде пленночных материалов
- 2343903 Устройство доставки лекарств для контролируемого введения препаратов
- 2048817 Способ получения материала для лечения ожогов и гнойно - некронических ран
- 2048803 Гидратантный крем
- 2242974 Средства и способы лечения воспалительных заболнваний
- 2142816 Способ получения антигерпетической вакцины
- 2342923 Средство для обработки рук с увлажняющим эффектом
- 2142781 Косметика для макияжа ресниц и бровей и агент ингирирующий рост микроорганизмов в косметических средствах
- 2242251 Трансплантируемые стенты с биоактивными покрытиями
- 2142257 Способ обработки глазных имплантантов и контакных линз
- 2342389 Мононатриевая соль
- 2342107 Способ устранения западения верхнего века при анофтальме
- 2141828 Средство, пролонгирующее эффективность чесночного порошка
- 2241489 Косметическое средство матриксных протеинов для залечивания ран
- 2241443 Средство для лечения герпеса
- 2241414 Способ получения протезов кровеносных сосудов
- 2341539 Гидрогель
- 2141324 Регулятор скорости воздействия препарата для инъекций
- 2141312 Косметическое средство для ухода за кожей лица
- 2341296 Средства и способы покрытия медицинских имплантантов
- 2341272 Средство для неспецифической иммунотерапии
- 2341266 Стенты с нанесенным покрытием содержащим N - (5-(4-(4-
- 2341257 Иммуномодулирующее средство
- 2341255 Средство для лечения климактерических расстройств
- 2240821 Способ лечения урологических инфекций
- 2140786 Способ лечения лишая
- 2140243 Способ хирургического лечения диабетической ретинопатии и отслоек сечатной оболочки
- 2240140 Медицинская многослойная повязка и изделия на ее основе
- 2240135 Культура клеток, содержащая клетки - предшественники остеонегеза, имплантант на ее основе и его использование для восстановления целостности кости
- 2240123 Экзогенные биологически активные коньюгирующие вещества
- 2139886 Фотоотвержаемое производное гликозаминогликата, сшитое производное гликозаминогликата и способы их получения, способ предотвращения клеточной и тканевой адгезии
- 2139729 Вакцина. Способ стимулирования иммунной системы
- 2339386 Средство обладающее радио - и химиозащитным действием
- 2339369 Лечение офтальмологических нарушений с использованием мочевины и ее производных
- 2139041 Гидратантный регенерирующий крем и способ его получения
- 2139039 Косметический суперкрем для ухода за кожей
- 2139017 Способ получения боисовместимого материала
- 2138503 Производные камптотецина, способы их получения, уникальное средство
- 2338556 Средство содержащие антагонист Р2Х - рецептора и нестероидное противоспалительное лекарственное средство
- 2338514 Косметическое средство для профилактики старения кожи
- 2138297 Медицинские устройства, подверженные вызываемому разложению
- 2138295 Покрытие для ран
- 2337906 Ингибиторы цитозольной фосфолипазы А2 Применение физиологически допустимого корпускулярного ферримагнитного или ферромагнитного материала. Способ формирования магнитометрического изображения
- 2137501 Устройство формирования изображения
- 2137477 Способ лечения заболеваний характеризующихся аутоиммунной агрессией
- 2137467 Крем для кожи лица и тела
- 2137449 Способ коррекции дефектов преломления в глазу млекопитающего
- 2137402 Пищевая Добавка БАД
- 2336899 Способ стимуляции миелопоэза
- 2336862 Способ получения раствора для лечения роговицы
- 2336830 Способ восстановления костных структур челюсти
- 2136696 Новый полипептид и средство против ВИЧ - Инфекции
- 2336092 Биоадгезивное средство, по существу свободное от воды
- 2336089 Средство и способ лечения заболеваний периодонтальных и пульпы
- 2336074 Средства и способы лечения заднего сегмента глаза
- 2235548 Ранозаживляющее средство
- 2135186 Способ лечения рефлекторных синдромов при остеохондрозе
- 2234945 Стабилизатор водного раствора и водосодержащего сырья
- 2334762 Растворимая ассоциативная карбоксиметилцеллюлоза
- 2234514 Макропористые хитозановые гранулы и способ их получения. Способ культивирования клеток
- 2133615 Средство для лечения неврологических заболеваний
- 2233164 Способ профилактики развития послеоперационных спаек брюшной полости
- 2133127 Неткатный материал, способ его получения и способ лечения
- 2333223 Альдегидные производные сиаловой кислоты и средства на их основе
- 2333007 Полипептидные вакцины для широкой защиты против рядов поколений менингококов с повышенной вирулентностью
- 2332985 Дозированные формы анестезирующих средств с длительным высвобождением для обезболивания
- 2132677 Косметическая маска
- 38603 Пленочный аппликатор
- 2232594 Средство содержащие ингибирующие остеокластогенез фактор и полисахарид
- 2332238 Средство для прокладок, раневых повязок и других изделий, контактирующих с кожей
- 2331668 Стромальные клетки, получение из жировой ткани, для заживления дефектов роговицы и внутриглазных дефектов и их использование
- 2331438 Альфа - 2 - Дельта Лигант для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей
- 2331411Электропряденые аморфные фармоцевтические средства
- 2331367 Способ профилактики образования спаек и их рецидива
- 2130767 Масло в воде для получения косметических и дерматологических средств, способ косметической обработки
- 2230752 Поперечносшитые гиалуроновые кислоты и их применение в медицине
- 2230558 Способ восстановления и сохранения здоровья скмьи
- 2230550 Средства длительного высвобождения, способ их получения и применения
- 2230458 Поддержания здоровья суставов
- 2330290 Способ определения состояния метаболических процессов в ткани суставного хряща
- 2230073 Способ поперечного сшивания карбоксилированных полисахаридов
- 2329059 Способ лечения полипозного риносинусита
- 2329037 Комбинированная терапия для лечения иммуновоспалительных заболеваний
- 2128666 Гиалуроновая кислота и ее соли, способ очистки гиалуроновой кислоты, способ получения гиалуроновой кислоты. Фармацевтический препарат с гиалуроновой кислотой и средства с гиалуроновой кислотой используемые в офтальмологии
- 2328740 Способ экспресс - оценки действия зубных паст
- 2128502 Косметический гель
- 2328272 Суппозитории индуктора интерферона
- 2328268 Косметика содержащая амфолитный сополимер
- 2128057 Композиционная мембрана, способ ее получения и способ направленной регенерации тканей с ее применением
- 2128055 Средство замедленного освобождения и способ его получения
- 2128049 Свечи
- 2227743 Полипептидные варианты с повышенной гепаринсвязывающей способностью
- 2326893 Ковалентное и нековалентное сшивание гидрофильных полимеров
- 2326697 Новый перевязочный материал для быстрого заживления раневой поверхности кожи
- 2126264 Фармацевтическое средство с гиалуроновой кислотой
- 2326137 Способ получения содержащих альгинат пористых формованных изделий
- 2325902 Способ выделения гликозаминогликанов из минерализованной соединительной ткани
- 2225195 Репелленты против насекомых
- 2325193 Сосудистый стент
- 2325184 Улучшенные везикулы наружной мембраны бактерий
- 2325153 Многокомпонентная фармацевтическая дозированная форма
- 2325152 Удерживаемая в желудке система регулируемой доставки лекарственного средства
- 2029955 Способ предоперационного определения помутнения задней капсулы хрусталика при экстракции катаракты
- 2324688 Производные бисбензизоселеназолонила с противоопухолевым, противовоспалительным и антитромбоническим действием
- 2323017 Устройство и способ контролируемый доставки активных веществ в кожу
- 2323011 Содержащий Коллаген I и Коллаген II способный к рассасыванию внеклеточный матрикс, предназначенный для реконструирования хряща
- 2322955 Способ изготовления имплантанта для пластики дефектов хрящевой ткани
- 2322454 Антитело против CCR5
- 2322263 Система продолжительного высвобождения растворимого лекарственного средства
- 2221561 Витамин Е и его сложные эфиры
- 2321634 Гены участвующие в метаболизме углерода и продуцировании энергии
- 2321597 Биоматерьял, способ его приготовления и его применение, медицинское средство, имплантант и вкладыш
- 2121340 Средство для похудения
- 2220737 Средство для улучшения состояния опорно-двигательного аппарата
- 2220729 Гель используемый в стоматологии
- 2320720 Способ культивирования фибропластов для заместительной терапии
- 2320378 Накожный аппликатор
- 2320369 Средства, содержащие Альфа - 2 - Дельта Лиганды и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина
- 2320362 Местные фармацевтические средства, содержащие проантоцианидины, для лечения дерматитов
- 2320322 Биоадгезивная доставка лекарств
- 2320318 Чувствительное к температуре изменяющие состояние средство гидрогеля
- 2025120 Способ получения препарата, содержащего Фактор /G-CSF/, стимулирующий рост колоний гранулоцитов
- 2319490 Средство для введения железа при лечении синдрома беспокойных ног
- 25995 Содержащее адгезив приспособление для фиксации зубных протезов в полости рта
- 2218907 Средство для ухода за кожей лица и веками
- 2318830 Способ получения модифицированного дерматансульфата
- 2118153 Косметика - туш для ресниц
- 2217441 Способ получения полимера
- 2317296 Изетионатная соль селективного ингибитора CDK4
- 2217171 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
- 2317095 Экстракты ECHINACEA ANGUSTIFOLIA
- 2216332 Препарат для лечения астроза
- 2216314 Крем - маска для обезвоженной кожи
- 2316333 Средство оздоровительно-восстановительных косметических панто-магниевых ванн
- 2021304 Способ получения биологически активного средства
- 2115662 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2315627 Впрыскиваемые имплантанты на керамической основе для заполнения морщин, кожных впадин, шрамов
- 2315623 Средство получаемое путем лиофилизации препарата
- 2114862 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2314791 Лечебно-Косметическое средство
- 2314791 Косметический крем-бальзам для ухода за кожей лица и шеи
- 2214600 Способ оценки эффективности лечения неврологических проявлений
- 2114602 Способ косметической обработки
- 2114587 Раствор для защиты роговицы
- 2214283 Имплантант для подкожного или внутрикожного введения
- 2313370 Медицинские протезы, имеющие улучшенную биологическую совместимость
- 2313356 Препарат для лечения демодекоза
- 2313338 Средство на основе этиллинолеата и триэтилцитрата для лечения себореи и угрей
- 2313328 Косметика содержащая тонкодисперный и пористый порошок
- 2212880 Способ получения препарата содержащего антибиотик, с замедленным высвобождением активного вещества
- 2312640 Способ лечения Блефароконьюнктивальной формы синдрома сухого глаза
- 2017751 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2312145 Гены CORYNEBACTERIUM GLUTAMICUM, кодирующие белки, участвующие в синтезе мембран и мембранном транспорте
- 2311458 Белки вызывающие измененную иммуногенную реакцию. Способ их получения и использования
- 2311183 Улучшенное разделение с использованием гталуроновой кислоты
- 2311177 Ингибиторы интегрина для лечения заболевания глаз
- 2300069 Косметическая маска
- 2211024 Уход за сухой кожей
- 2310440 Раствор для защиты роговицы от повреждений
- 2309684 Лечение межфалангового остеоатроза узелковой формы
- 2309406 Способ мониторинга фиброза печени у больных хроническим гепатитом с (ХГС)
- 2209088 Опосредованная рецепторами доставка генов с использованием векторов на основе бактериофагов
- 2308967 Уменьшение объема ткани
- 2308962 Средство для опорно-дигательного аппарата
- 2308957 Способ получения препарата для мезотерапии
- 2308954 Средство для лечения ран, содержащее плазму или сыворотку крови
- 2308951 Комплексный способ профилактики вагинальных дисбактериозов
- 2308937 Косметическая биологически активная добавка и косметический литофитокомплекс на ее основе
- 2208638 ДНК (варианты), способ получения белка
- 2207885 Способ подачи небольшого объема лечебного раствора к целевому месту
- 2207858 Лишенные побочных эффектов производные простагландинов для лечения глаукомы
- 2207845 Твердая лекарственная форма пролонгированного действия
- 2207844 Препарат для местного неинвазивного применения
- 2207841 Средства с антиферментативным действием
- 2306335 Стволовые клетки и решетки полученные из жировой ткани
- 2306140 Новые рецепторы для Helicobacter pylori и их применение
- 2205612 Способ эндотелизации IN VITRO протезов кровеносных сосудов
- 2105540 Депигментирующее средство
- 2304960 Косметическое средство для кожи
- 2304616 Гены участвующие в гомеостазе и адаптации
- 2204550Способ получения длинноцепочечной N-Ацилированной кислотой Аминокислот
- 2204415 Способ получения изображения
- 2204394 Средство для лечения грибковых инфекций, желудочных язв
- 2204366 Способ хирургического лечения глаукомы
- 2104034 Вагинальное увлажняющие средство, способ его получения
- 2303991 Биологически активная добавка
- 2303990 БАД
- 2303973 Адсорбирующее изделие
- 2203676 Средство обладающее иммунокорригирующим действием
- 2203672 Способ предупреждения беременности
- 2303635 Гены кодирующие белки резистентности и толерантности к стрессам
- 2303529 Способ фиксации альгинатного геля на твердой фазе, способ получения клеточного чипа на его основе
- 2203078 Способ лечения гнойных ран
- 2302412 Гидразоно-малонитрилы
- 2102400 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2202356 Способ стимуляции репаративных процессов длительно незаживающих ран и трофических язв
- 2202336 Средство для ухода за кожей
- 2302231 Глазные капли
- 2102082 Способ магнитометрического исследования тела человека или животного
- 2301814 Полиакриламидный гидрогель
- 2201765 Гибридные матричные имплантанты и эксплантанты
- 2301677 Биотрансплантант для лечения дегенеративных и трвматических заболеваний хрящевой ткани и способ его получения
- 2301676 Способ лечения ревматизма
- 2301674 Способ лечения больных с переломами нижней челюсти
- 2301661 Средство с регулируемым освобождением и способ его получения
- 2005488 Средство для лечения болезней соединительной ткани
- 2200001 Крем для кожи
|
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
|
Патент №2164914 |
(54) ЦИКЛИЧЕСКИЕ И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ N-ЗАМЕЩЕННЫЕ  -ИМИНОГИДРОКСАМОВЫЕ И КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ
(57) Реферат:
Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I, где Q, A, R1, n, m имеют указанные в формуле значения. Эти соединения обладают ферментативной активностью каталитических доменов стромализина человека и лейкоцитной коллагеназы. 3 з.п.ф-лы, 4 табл.  Изобретение относится к циклическим и гетероциклическим N-замещенным -иминогидроксамовым и карбоновым кислотам, к способам их получения и к их применению в качестве лекарственных средств. В Европейской заявке ЕР 0606046 описаны некоторые производные арилсульфонамидо-гидроксамовых кислот и их действие в качестве ингибиторов матрикс-металлопротеиназы. В стремлении найти другие эффективные соединения для лечения заболеваний соединительной ткани теперь обнаружено, что производные иминогидроксамовых кислот согласно изобретению являются ингибиторами металлопротеиназ. Изобретение относится к соединению I
и/или в случае необходимости к стереоизомерной форме соединения формулы I, и/или к физиологически переносимой соли соединения формулы I, причем для случая i)
R1 обозначает
а) остаток формулы II
b) остаток формулы III
с) остаток формулы IV
где Z обозначает остаток гетероцикла или замещенный гетероцикл,
1) пиррол,
2) тиазол,
3) пиразол,
4) пиридин,
5) имидазол,
6) пирролидин,
7) пиперидин,
8) тиофен,
9) оксазол,
10) изоксазол,
11) морфолин или
12) пиперазин,
d) нафтил,
e) нафтил, замещенный однократно или трехкратно через R2, или
f) остаток формулы V
где Q обозначает число 1 или 2, и один из атомов углерода в кольце в случае необходимости замещенный -О- или -S-, и Q обозначает часть структурной формулы I
1) является структурной частью VI
2) является структурной частью VII
3) является структурной частью VIII
4) является структурной частью IX
или
5) является структурной частью X
где D обозначает NR4 или S,
R2 обозначает
1) фенил или
2) фенил, замещенный однократно-трехкратно
2.1 гидрокси,
2.2 -O-R10, где R10 обозначает
1) (C1-C6)-алкил,
2) (C3-C6)-циклоалкил,
3) бензил или
4) фенил,
2.3 -COOH,
2.4 (C1-C6)-алкил,
2.5 (C3-C6)-циклоалкил-O-(C1-C4)-алкил,
2.6 галоген,
2.7 -CN,
2.8 -NO2,
2.9 -CF3,
2.10 -O-C(O)-R10 и R10, как определено выше,
2.11 -O-C(O)-фенил, замещенный однократно или двукратно R3,
2.12 -C(O)-O-R10 и R10, как определено выше,
2.13 метилендиоксо,
2.14 -C(O)-NR11R12, где
R11 и R12 могут быть одинаковыми или различными и могут означать
1) атом водорода,
2) (C1-C4-алкил или
3) бензил или
4) вместе с N-атомом, с которым они связаны, образуют остаток пирролидина, пиперидина, морфолина или пиперазина, или
2.15 -NR13R14, где
R13 обозначает атом водорода или (C1-C4-алкил и где
R14 обозначает
1) атом водорода,
2) (C1-C4)-алкил,
3) бензил,
4) -C(O)-R10 или
5) -C(O)-O-R10,
R3 и R4 одинаковые или различные и обозначают
1) атом водорода,
2) (C1-C5)-алкил,
3) (C1-C5)-алкокси,
4) галоген,
5) гидрокси,
6) -O-C(O)-R10 и R10, как определены выше, или
7) R3 и R4 образуют вместе остаток -O-CH2-O-,
R5 обозначает
a) атом водорода,
b) (C1-C5)-алкил или
с) бензил, и
R6, R7 и R8 одинаковые или различные и обозначают
a) атом водорода, или
b) имеют значение для случая i) R2 в пунктах 2.1 до 2.14,
и
n обозначает 0, 1 или 2,
m обозначает 0, 1 или 2, причем сумма n и m составляет 1, 2 или 3, или причем для случая ii)
R1 обозначает
1) фенил или
2) фенил, замещенный однократно-трехкратно R2, определен как для случая i) в пунктах 2.1 до 2.15,
Q является структурной частью X и
R6, R7 и R8 одинаковые или различные и определены выше,
n обозначает 1 и
m обозначает 1, или
причем для случая iii)
R1, Q, R6, R7 и R8 одинаковые или различные и имеют названное для случая ii) значение,
m и n обозначают 0, 1 или 2 и причем значение m и n неодинаковое, и
X является
а) ковалентной связью,
b) -О-,
с) -S-,
d) -S(O)-,
е) -S(O)2-,
f) -C(O)- или
g) -C(OH)-, и
Y является
a) -О- или
b) -S-, и
A является HO-NH-C(O)- или HO-C(O)- и
В является a) -(CH2)q-, где q обозначает 0, 1, 2, 3 или 4, или b) -CH= CH-. Предпочтительными являются соединение формулы I и/или физиологически переносимая соль соединения формулы I и/или стереоизомерная форма, в случае необходимости, соединения формулы I, причем
R1 для случая i) обозначает остаток формулы II или III и
Q обозначает структурную часть VI, VII, VIII или X,
R1 для случая ii) обозначает фенил или фенил, замещенный однократно-трехкратно через метокси, и Q обозначает структурную часть X, или
R1 для случая iii) обозначает фенил, Q обозначает структурную часть X и n обозначает 0, и m обозначает 2,
и
A обозначает HO-NH-C(O)- или HO-C(О)-,
B обозначает ковалентную связь,
X обозначает атом кислорода или ковалентную связь, и
R2 обозначает фенил или фенил, замещенный через
a) гидрокси,
b) -O-R10, где R10 обозначает (C1-C3)-алкил или бензил,
с) (C1-C2)-алкил,
d) фтор или хлор,
е) -CN,
f) -CF3 или
g) NR13R14, где R13 и R14 обозначают (C1-C3)-алкил,
R3, R4, R5, R6, R7 и R8 одинаковые или различные и обозначают
а) атом водорода,
b) метокси,
c) метилендиоксо,
d) амино или
e) гидрокси. Особенно предпочтительными являются соединения:
R-2-(бифенилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-гидроксамовая кислота,
R-2-(4-хлор-бифенилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-гидроксамовая кислота,
R-2-(4-хлор-бифенилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота,
R-2-(4-феноксибензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-гидроксамовая кислота,
R-2-(4-феноксибензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота,
R-2-(4-(4-диметиламинофенокси)-бензолсульфонил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-3-гидроксамовая кислота,
R-2-(4-диметиламинобифенилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота,
R-2-(4-бензоилфенилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-гидроксамовая кислота,
R-2-(4-метоксибензолсульфонил)-7-гидрокси-1,2,3,4-третрагидроизохинолин-3-гидроксамовая кислота,
R-2-(4-метоксибензолсульфонил)-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-гидроксамовая кислота,
2-(4-метоксибензолсульфонил)-6,7-пропилен- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-гидроксамовая кислота,
R-5-(4-метоксибензолсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо-(4,5-с)- пиридин-6-гидроксамовая кислота,
R-2-(4-метоксибензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо-(3,4-с)-индол- 3-гидроксамовая кислота,
R-2-(4-феноксибензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо-(3,4-с)-индол-3-гидроксамовая кислота. Далее, следует особенно подчеркнуть такие соединения формулы I, в которых центральный атом углерода между аминогруппой и кислотной группой существует как R-энантиомер. Под понятием галоген подразумевают фтор, хлор, бром или йод. Под понятием алкил или алкокси подразумевают остатки, углеродная цепь которых может быть прямой, разветвленной или циклической. Циклические остатки алкила представляют, например, 3 - 6-членные моноциклы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. К гетероциклам формулы V относятся, например, тиоморфолин, пиперидин, морфолин или пиперазин. Подходящие физиологически переносимые соли соединения формулы представляют собой, например, щелочные, щелочноземельные и аммониевые соли, включая соли органических оснований аммония или основные аминокислоты. Изобретение относится также к способу получения соединения формулы I и/или физиологически переносимой соли соединения формулы I, и/или в случае необходимости стереоизомерной формы соединения формулы I, который отличается тем, что
а) иминокислота формулы XI
где остатки Q, а также n и m определены в формуле I, вступает в реакцию взаимодействия с (C1-C4)-спиртом или с бензиловым спиртом до соединения формулы XII,
где Rx обозначает (C1-C4)-алкил или бензил, или
b) полученное по способу а) соединение формулы XII вступает в реакцию взаимодействия с соединением формулы XIII,
где R1 определен как в формуле I и Rz обозначает атом хлора, имидазолил или -ОН, в присутствии основания или, в случае необходимости, обезвоживающего средства до соединения формулы XIV,
где Q, R1, n и m определены в формуле I и Rx определен в формуле XII, или
с) полученное по способу а) соединение формулы XII вступает в реакцию взаимодействия с основанием и затем с соединением формулы XIII до соединения формулы XIV, или
d) соединение формулы XI вступает в реакцию взаимодействия с соединением формулы XIII до соединения формулы XV
где Q, R1, n и m определены в формуле I, или
e) соединение формулы XIV превращают до соединения формулы XV, или
f) полученное по способу b) или c) соединение формулы XIV вступает в реакцию взаимодействия с гидроксиламином формулы XVI,
(XVI) H2N-ORY,
где RY обозначает атом водорода или защитную группу кислорода, до соединения формулы I и, в случае необходимости, отщепляют защитную группу кислорода, или
g) полученное по способу d) или e) соединение формулы XV вступает в реакцию взаимодействия с гидроксиламином формулы XVI до соединения формулы I, или
h) полученное по способам f) или g) соединение формулы I, которое появляется на основе своей химической структуры в энантиомерных формах, путем солеобразования с чистыми энантиомерными кислотами или основаниями, хроматографией на хиральных неподвижных фазах или в результате образования производных с помощью хиральных чистых энантиомерных соединений, таких как аминокислоты, разделением полученных диастереомеров и отщеплением хиральной вспомогательной группы разделяют на чистые энантиомеры, или
i) полученное по способам f), g) или h) соединение формулы I выделяют или в свободной форме или в случае наличия кислых или основных групп превращают, в случае необходимости в физиологически переносимые соли. Реакцию взаимодействия согласно стадии способа а) осуществляют для случая (C1-C4) спиртов в присутствии газообразной HCl или хлористого тионила при обычных условиях реакции. Получение соответствующих бензиловых эфиров формулы XII происходит в бензоле или толуоле с соответствующим спиртом и кислотой, как p-толуолсульфокислота. Третичные бутиловые эфиры можно получать, например, известными способами с изобутаном и серной кислотой. Реакцию взаимодействия согласно стадии способа b) осуществляют в присутствии основного соединения, такого как N-метилморфолин (NMM), N-этилморфолин (NEM), триэтиламин (TEA), диизопропилэтиламин (DIPEA), пиридин, коллидин, имидазол, или карбонат натрия в растворителях, как тетрагидрофуран (THF), диметилформамид (DMF), диметилацетамид, диоксан, ацетонитрил, толуол, хлороформ или хлористый метилен, или также в присутствии воды. Предпочитают применять хлорангидриды сульфокислоты формулы XIII в присутствии NMM в THF. Реакцию взаимодействия согласно стадии способа с) осуществляют в присутствии основания, как КОН, LiOH или NaOH. Реакцию взаимодействия согласно стадии способа d) осуществляют в водной органической системе растворителей, предпочтительно в THF и воде в присутствии основания, такого как карбонат натрия, и соединения формулы XIII. Далее, реакцию взаимодействия можно осуществлять без растворителей с основанием или без основания при пониженном давлении, которое достигают с масляным насосом. Омыление соединения формулы XIV до соединения формулы XV (стадия способа е) осуществляют, например, с основанием, предпочтительно кислым, или в случае производных бензила через гидрогенолиз. В случае омыления с основанием необходимо высвобождать карбоновую кислоту путем обработки другой кислотой, например разбавленной соляной кислотой, из соли карбоновой кислоты. Реакцию взаимодействия согласно стадии способа f) осуществляют при обычных для образования амидов карбоновой кислоты условиях в подходящем растворителе, например в спиртах или диметилформамиде. При превращении согласно стадии способа g) карбоновые кислоты формулы XV активируют. Активированные карбоновые кислоты представляют собой, например, ацилгалогениды, ацилазиды, смешанные ангидриды и карбонаты. Предпочитают ацилхлориды или ацилфториды, смешанные ангидриды и карбонаты из пивалоилхлорида, этил-, изопропил- или изобутилхлороформата; активные эфиры, как цианоэтил, о- или p-нитрофенил, сукцинимидо или фталимидо, а также получаемые путем реагентов сочетания, как диизопропилкарбодиимид (DIC), карбонил-диимидазол (CDI), дициклогексилкарбодиимид (DCC) или бензо-триазолилтетраметилуроний тетрафторборат (TBTU), в случае необходимости при добавке гидроксибензотриазола (HObt) или оксогидроксибензотриазина (HOObt), полученные активированные карбоновые кислоты, предпочитают причем в качестве растворителей апротонные растворители. Используемые исходные продукты и реактивы можно получать известными способами или покупать. В качестве подходящих иминокислотам формулы XI, у которых n и m обозначают 1, следует назвать, например, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту, 1,2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо(3,4-6)-индол-3-карбоновую кислоту или в случае необходимости 1- или 3-замещенные 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо-(4,5-с)-пиридин-6-карбоновые кислоты. Их получение осуществляют предпочтительно циклизацией соответствующих аминокислот с формальдегидом в присутствии кислоты, такой как соляной или серной кислоты, по методу Пиктета-Шпенглера (см. W.М. Whaley, Органические реакции 6 (1951)151). Для случая, когда у иминокислоты формулы XI n обозначает 0 и m обозначает 2, можно в качестве исходного продукта использовать, например, 1,2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо(3,4-6)индол-1-карбоновую кислоту и 6,7-пропилен-1,2,3,4-тетраизохинолин-1-карбоновую кислоту. Для получения последнего соединения индан алкилируют по Фриделю-Крафтсу с фенилсульфониларциридином. Циклизацию полученного 4-(2- бензолсульфонамидоэтил)индана осуществляют с глиоксалевой кислотой в HBr/ледяной уксусной кислоте; последующее отщепление остатка бензолсульфонила с йод/красным фосфором в HBr/ледяной уксусной кислоте. Как пример для случая, когда в соединении XI n обозначает 1 и m обозначает 0, следует назвать индолин-2-карбоновую кислоту. Ее получение осуществляют, например, каталитическим гидрированием индол-2-карбоновой кислоты. Далее, следует назвать циклизацию 2- хлорфенил-аланина или 2-гидрокси-3-(2-хлорфенил)-пропионовой кислоты до иминокислот формулы XI. Поскольку соединения формулы I допускают диастерео-изомерные или энантиомерные формы и при выбранном синтезе получаются их смеси, удается разделить на чистые стереоизомеры или хроматографией, в случае необходимости, на хиральном веществе-носителе, или, поскольку рацемическое соединение формулы I или соединение формулы XI способно к солеобразованию, дробной кристаллизацией с оптически активным основанием или кислотой с образованием диастереомерных солей в качестве вспомогательных веществ. Как хиральные стационарные фазы для разделения тонкослойной хроматографией или хроматографией на колонке энантиомеров подходят, например, модифицированные носители с силикагелем (так называемые Пиркле-фазы) и высокомолекулярные углеводы, такие как триацетилцеллюлоза. Для аналитических целей по соответствующему, известному специалисту по дериватизации используют также методы газовой хроматографии на хиральных стационарных фазах. Для разделения энантиомеров рацемических карбоновых кислот образуют с оптически активным, как правило, имеющимся в продаже основанием, как (-)-никотин, (+)- и (-)- фенилэтилаланин, основания хинина, L-лизин или L - D-аргинин, различные растворимые диастереомерные соли, труднорастворимые компоненты выделяют как твердое вещество, легкорастворимые диастереомеры осаждают из маточного раствора, и из образованных таким способом диастереомерных солей получают чистые энантиомеры. В принципе, таким же способом можно рацемические соединения формулы I, которые содержат основную группу как аминогруппу, переводить с оптически активными кислотами, как (+)-камфара-10- сульфокислота, D- и L-винная кислота, D- и L-молочная кислота, а также (+)- и (-)-миндальная кислота, в чистые энантиомеры. Хиральные соединения, которые содержат спиртовые или аминовые функции, можно также переводить с соответственно активированными или в случае необходимости N-защищенными чистыми энантиомерными аминокислотами в соответствующие эфиры или амиды, или, наоборот, хиральные карбоновые кислоты можно с карбоксизащищенными чистыми энантиомерными аминокислотами переводить в амиды или с чистыми энантиомерными гидроксикарбоновыми кислотами, такими как молочная кислота, переводить в соответствующие хиральные эфиры. Затем хиральность введенного в энантиомерно-чистой форме остатка аминокислоты или остатка спирта можно использовать для разделения изомеров, причем разделение существующих теперь диастереомеров осуществляют кристаллизацией или хроматографией на подходящих стационарных фазах и после этого имеющуюся хиральную часть молекулы снова отщепляют подходящими методами. Кислые или основные продукты соединения формулы I могут существовать в форме их солей или в свободной форме. Предпочтительными являются фармакологически переносимые соли, например щелочные или щелочноземельные соли или гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, гемисульфаты, все возможные фосфаты и соли аминокислот, природные основания или карбоновые кислоты. Гидроксиламин можно применять в свободной форме, получаемой из солей гидроксиламина и подходящего основания в растворе или в О-защищенной форме или соответственно также в форме его солей. Получение свободного гидроксиламина известно из литературы и может осуществляться, например, в спиртовом растворе. Предпочитают применять гидрохлорид вместе с алкоголятами, такими как метанолат Na, гидроокись калия или t-бутанолат калия. O-защищенные производные гидроксиламина содержат отщепляемые предпочтительно при мягких условиях защитные группы. Здесь предпочитают особенно защитные группы типа силила, бензила и ацеталя. При этом предпочтительны особенно О-триметилсилил-, О-трет-бутилдиметилсилил-, О-бензил, O-третбутил и О-тетрагидропиранил-производное. Исходные соединения и промежуточные продукты, которые применяют для получения соединения формулы I, можно вводить в подходящей защищенной форме, поскольку они содержат функциональные группы, такие как гидрокси, тиол, амино или карбоксил, напр. при остатках R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8. Введение защитных групп необходимо во всех тех случаях, в которых следует ожидать при желательной химической реакции нежелательные побочные реакции в других местах, чем в центрах реакции (Т. W. Greene, Защитные группы в органическом синтезе, Wiley, Нью-Йорк, 1991). Введенные защитные группы можно отщеплять перед или после реакции взаимодействия соединения формулы XII до соединения формулы I. В качестве вспомогательных веществ и оснований можно применять особенно: HObt, HOObt, N-гидроксисукцинимид (HOSu), TEA, NMM, NEM, DIPEA, имидазол. Предпочтительными растворителями для реакций являются: дихлорметан (DCM), THF, ацетонитрил, N,N-диметилацетамид (DMA), DMF и N-метилпирролидон (NMP). Предпочтительные температуры составляют между -78oC и +90oC, в зависимости от температуры кипения и вида используемого растворителя. Особенно предпочтительной является область температур от -20 до +30oC. Получение физиологически переносимых солей из способных к солеобразованию соединений формулы I, включая их стереоизомерные формы, осуществляют известным способом. Карбоновые кислоты и гидроксамовые кислоты образуют с основными реагентами, как гидроокиси, карбонаты, гидрокарбонаты, алкоголяты, а также аммиак или органические основания, например триметил- или триэтиламин, этаноламин или триэтаноламин, или также с основными аминокислотами, например лизин, орнитин или аргинин, стабильные щелочные, щелочноземельные или, в случае необходимости, замещенные аммониевые соли. Поскольку соединения формулы I имеют основные группы, с сильными кислотами можно получать также устойчивые кислые аддитивные соли. Для этого применяют как неорганические, так и органические кислоты, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метансульфокислота, бензолсульфокислота, p-толуолсульфокислота, 4-бромбензолсульфокислота, циклогексиламидосульфокислота, трифторметилсульфокислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота или трифторуксусная кислота. Изобретение относится также к лекарственным средствам, которые отличаются эффективным содержанием, по меньшей мере, соединения формулы I и/или физиологически переносимой соли соединения формулы I, и/или, в случае необходимости, стереоизомерной формы соединения формулы I вместе с фармацевтически пригодным и физиологически переносимым веществом-носителем, дополнительным веществом и/или другими активными и вспомогательными веществами. На основе фармакологических свойств соединения согласно изобретению подходят для профилактики и терапии всех таких заболеваний, в протекании которых участвует усиленная активность расщепляемых матрицей металлопротеиназ. К ним же принадлежат артропатии такие, как остеоартрозы, спондилезы, атрофия хряща после травмы сустава или длительного положения сустава в состоянии покоя после повреждений мениска или коленной чашечки или разрывов связок. Далее, сюда относятся также заболевания соединительной ткани, такие как коллагенозы, околозубные боли, нарушения при заживлении раны и хронические заболевания двигательного аппарата, такие как воспалительные, иммунологические или обусловленные обменом веществ острые и хронические артритиды, артропатии, миалгии и нарушения обмена веществ в костях. Далее, соединения формулы I пригодны для лечения изъязвления, атеросклероза и стенозов. Далее, соединения формулы I значительно подавляют высвобождение клеточной опухоли некрозного фактора (TNF) и применяются поэтому для лечения воспалений, раковых заболеваний, образований метастазов опухоли, истощения, отсутствия аппетита и септического шока. Лекарственные средства согласно изобретению назначают, в общем, орально или парентерально. Возможно также ректальное применение или через кожу. Изобретение относится также к способу получения лекарственного средства, который отличается тем, что, по меньшей мере, соединение формулы I приводят в подходящую форму введения с фармацевтически пригодным и физиологически переносимым носителем и, в случае необходимости, с другими подходящими активными веществами, добавками или вспомогательными веществами. Подходящие твердые или галеновые лекарственные формы представляют собой, например, грануляты, порошки, драже, таблетки, (микро) капсулы, свечи, сиропы, соки, суспензии, эмульсии, капли или растворы для инъекций, а также препараты с замедленным высвобождением активного вещества, при изготовлении которых применяют обычные вспомогательные средства, такие как вещества-носители, средства взрывания, связывающие вещества, покрытия, средства набухания, смазывающие средства или втирающие средства, вкусовые средства, сахаристые вещества и агенты растворения. В качестве часто применяемых вспомогательных веществ следует назвать карбонат магния, двуокись титана, лактозу, маннит и другие сахара, тальк, белок молока, желатину, крахмал, целлюлозу и их производные, животные и растительные масла, такие как рыбий жир, подсолнечное масло, арахисовое масло или кунжутное масло, полиэтиленгликоль и растворители, такие как, например, стерильная вода и одно- или многоатомные спирты, такие как глицерин. Предпочтительно фармацевтические препараты изготовляют и назначают в дозировочных единицах, причем единица в качестве активной составной части содержит определенную дозу соединения формулы I согласно изобретению. При твердых дозировочных единицах, таких как таблетки, капсулы, драже или свечи, эта доза может составлять приблизительно до 1000 мг, однако предпочтительно около 50 - 300 мг, и при растворах для инъекций в форме ампул приблизительно до 300 мг, а предпочтительно около 10-100 мг. Для лечения взрослого пациента весом около 70 кг - в зависимости от эффективности соединений по формуле I - показаны суточные дозы приблизительно от 20 мг до 1000 мг активного вещества, предпочтительно около 100 мг - 500 мг. Однако при известных условиях можно применять также повышенные или пониженные дозы. Назначение суточной дозы можно осуществлять как однократным приемом в форме отдельной дозировочной единицы или же нескольких небольших дозировочных единиц, так и многократным приемом раздельных доз в определенные интервалы времени. 1H-NMR-спектры были сняты на 200 МГц-приборе фирмы Вариан, как правило, с тетраметилсиланом (TMS) в качестве внутреннего стандарта и при комнатной температуре (RT). Соответственно указаны примененные растворители. Конечные продукты определяют, как правило, методами масс-спектроскопии (FAB-, ESI-MS). Температурные данные в градусах Цельсия, RT обозначает комнатную температуру (22-26oC). Примененные сокращения или пояснены или соответствуют обычным конвенциям. Примеры получения:
Получение соединений 1 - 12, 14 - 23, 27, 30 и 33 таблицы 1 осуществляли аналогично представленным в примерах 13, 24 - 26, 28, 29, 31 и 32 способам. В примерах 4 - 9 осуществляли сначала сульфонирование с p-(примеры 4, 6, 9) или m-(примеры 5, 7, 8)- нитробензолсульфонилхлоридом, как описано в пункте "Tic- сульфирование" (см. пример 13). Затем происходит гидрирование нитрогруппы при стандартных условиях, которые известны специалисту, с водородом при нормальном давлении и с 10% Pd на активном угле в метаноле до амина. Во всех случаях можно также применять для сульфонирования описанный в примере 13 Tic-бензиловый эфир. В этом случае при последующем гидрировании происходит одновременно отщепление бензилового эфира и восстановление до амина. Полученные в обоих случаях идентичные продукты p- или m-аминобензолсульфонил-Tic превращают затем как указано ниже. Пример 4
Сначала осуществляют ацетилирование при стандартных условиях (Триэтиламин/DМАР/ацетангидрид); полученное с хорошим выходом N-ацетил-соединение превращают затем, как описано в примере 25, до гидроксамовой кислоты. Примеры 5 и 6
С целью получения гидроксамовой кислоты для активирования p-аминобензолсульфонил-Tic действуют по такому же способу, как описано в примере 13, только используют удвоенное количество этилового эфира хлормуравьиной кислоты и N-метилморфолина. Происходит необратимое N-этоксикарбонилирование в стадии с активированием карбоновой кислоты. Примеры 7, 8 и 9
Вышеописанный p- или m-аминобензолсульфонил-Tic ацилируют при известных специалисту условиях реакции Шоттена-Бауманна. Для этого используют пример 7: хлорид салициловой кислоты, пример 8: хлорид p-метоксибензойной кислоты, пример 9: бензиловый эфир хлормуравьиной кислоты. Последующее превращение до гидроксамовой кислоты осуществляют, как описано в примере 25. Пример 13
R-2-(4-феноксибензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-гидроксамовая кислота. Общее предписание:
Tic-бензиловый эфир p-толуолсульфонат. 1 моль Tic (свободная аминокислота), 10 моль бензилового спирта и 1 моль p-толуолсульфокислоты моногидрата растворяют в 1,2 л толуола или суспендируют и нагревают на водоотделителе с обратным потоком. После окончания реакции растворитель выпаривают, твердый кристаллический остаток многократно поглощают в диэтиловом эфире и отсасывают, а затем сушат в вакууме с масляным насосом. Выход: количественный. 1H-NMR: (200 МГц,  в ппм, DMSO-d6) 9,7 (s, br., 2H, прот. NH), 7,5 - 7,25 (2m, 7H, аром.), 7,1 (d, 2H, аром. p-TsOH), 5,3 (s, 2H, CH2 бензил); 4,7 (dd, 1H, CH ); 4,4 (d, 2H, CH2); 3,4-3,1 (m, 2H, CH2); 2,3 (s, 1H, CH3 p-TsOH). Tic-сульфирование
0,1 моль Tic-раствора (свободная аминокислота 17,7 г) в 50 мл 2 н. водной NaOH смешивают при 0oC с измельченным в порошок хлорангидридом сульфокислоты (105 ммоль) в присутствии 14,2 г (110 ммоль) диизопропилэтиламина и 50 мл ацетона или THF. Через 10 минут удаляют ледяную баню и перемешивают более или менее однородный раствор еще 6 часов при RT. Затем реакционный раствор концентрируют, смешивают с 300 мл уксусного эфира и подкисляют при помощи 4 н. HCl. Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют еще два раза по 50 мл уксусного эфира. Соединенные органические фазы встряхивают с насыщенным раствором NaCl и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя остается сульфонированная тетрагидроизохинолинкарбоновая кислота в виде маслянистого или твердого остатка, который во многих случаях можно очищать перекристаллизацией из эфира уксусной кислоты/петролейного эфира, но он также часто уже достаточно чистый для последующей реакции превращения. 13a. Метиловый эфир R-2-(4-феноксибензолсульфонил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота. Раствор 1,92 г (0,01 моль) метилового эфира R-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты и 2,7 г (0,01 моль) хлорангидрида 4-феноксибензолсульфокислоты в 50 мл абсолютного THF нагревают в присутствии 1,7 мл (0,01 моль) N-этилморфолина 8 часов при обратном потоке. После удаления растворителя остаток поглощают в дихлорметане и встряхивают по очереди с 5% лимонной кислоты, 5% раствора бикарбоната натрия и 2 раза с водой. Высушивание над сульфатом натрия и концентрирование органической фазы дает эфир, который без очистки вводят во взаимодействие дальше. Выход: 4,0 г (95% от теории) 13a. 13b. R-2-(4-феноксибензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота. Раствор 4,0 г (9,5 ммоль) эфира (13a) в 50 мл изо-пропанола после добавки 9,5 мл 1 н. натрового щелока перемешивают 24 часа при комнатной температуре. После этого подкисляют при помощи 1 н. соляной кислоты и смесь при пониженном давлении концентрируют досуха. Остаток поглощают в толуоле, встряхивают с 5% лимонной кислотой и после сушки органической фазы над сульфатом натрия выпаривают в вакууме. Выход: 3,4 г карбоновой кислоты 13б (83% от теории). Точка плавления: 147oC. 13c. R-2-(4-феноксибензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- 3-карбоновая кислота. 3,4 г (8,3 ммоль) карбоновой кислоты 13b растворяют в 30 мл DMF и при -20oC смешивают по очереди с 1,4 г (12 ммоль) N- этилморфолина и 1,13 г (8,3 ммоль) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. После 30 минут активирования смешивают с 4,37 г (41,5 ммоль) О-триметилсилилгидроксиламина и перемешивают еще 4 часа при комнатной температуре. После добавки 250 мл уксусного эфира и 500 мл воды подкисляют лимонной кислотой. После отделения органической фазы и 4-кратного встряхивания водной фазы соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Перекристаллизация из толуола/уксусного эфира (1:1) дает соединение 13, указанное в названии примера. Выход: 2,9 г (82% от теории), точка плавления: 170oC (разложение). Пример 17
Для сульфонирования Tic-бензилового эфира при стандартных условиях (см. пример 13) используют транс-бета-стиролсульфонилхлорид. При последующем гидрировании (H2, Pd/C) в одной стадии дебензилирования осуществляют и гидрирование двойной связи. Затем происходит образование гидроксамовой кислоты аналогично примеру 25. Примеры 20, 21 и 22
Исходят из имеющегося в продаже 7-гидрокси-Tic. Это соединение при стандартных условиях подвергают сульфонированию аналогично варианту способа d). При этом после обычной переработки получают смесь 2- и 7-дисульфированного и только 2-сульфированного-7-гидрокси-Tic. Однако на этой стадии можно отказаться от разделения этих соединений. Непосредственно осуществляют дальнейшее превращение до гидроксамовой кислоты при стандартных условиях. Как ожидается, оно происходит при этом во время активирования до частичного этоксикарбонилирования 7-гидроксигруппы. Поэтому смесь гидроксамовой кислоты-продукта содержат все три продукта, которые можно разделять хроматографией на силикагеле 60, препаративной тонкослойной хроматографией или HPLC. Пример 23
Для получения 7-нитро-Tic исходят из энантиомерно-чистого имеющегося в продаже (R)-Tic-OH или (S)-Tic-OH. Последний получают по E.D.Bergann, J.Am. Chem. Soc. 74, 4947 (1952) или по E. Erlenmever, A. Lipp, Liebigs Ann. Chem. 219, 218 (1983) нитрованием с нитрующей кислотой. При этом образуется смесь 6- и 7-нитроизомеров, причем в реакционной смеси также содержится, кроме того, еще ненитрированное исходное соединение. Перед разделением сначала осуществляют
сульфонирование смеси при стандартных условиях. Полученную смесь трех сульфонамидов можно хроматографировать теперь на силикагеле 60. Получают последовательно смешанные фракции, которые содержат эдукт/6-нитро- и 6-нитро-/7-нитро-(4-метоксибензолсульфонил)-Tic; наконец, извлекают чистые фракции 7-нитро-соединения. Последние можно, аналогично примеру 25, превращать дальше до гидроксамовой кислоты. Пример 24
2-(4-метоксибензолсульфонил)-6,7-метилендиокси-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-3-гидроксамовая кислота. Получение соответствующего бензилового эфира карбоновой кислоты из карбоновой кислоты соответствует общему предписанию (см. пример 13). Для сульфонирования или отщепления бензилового эфира действуют аналогично примеру 25a. Превращение свободной сульфонированной карбоновой кислоты происходит, как описано в 25b. Продукт после обработки диэтиловым эфиром получается в кристаллической форме. Выход: 140 мг, 57% от теории; точка плавления 166oC. Пример 25
2-(4-метоксибензолсульфонил)-6,7,8-триметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-гидроксамовая кислота. 25a. 2-(4-метоксибензолсульфонил)-6,7,8-триметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота. Получение бензилового эфира осуществляют по общему предписанию (см. пример 13). Для сульфирования применяют 1,2 г (3,05 ммоль) бензилового эфира. Последний растворяют в 20 мл THF и при 0oC смешивают с 0,63 г (3,05 ммоль) хлорангидрида 4-метоксибензолсульфокислоты. После добавки 0,32 мл N-метилморфолина перемешивают в течение ночи при 0oC до комнатной температуры. Затем смешивают с 20 мл уксусного эфира и встряхивают с 10%-ным раствором карбоната натрия и с насыщенным раствором NaCl. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Остающийся остаток хроматографируют на силикагеле 60 с уксусным эфиром/петролейным эфиром/ледяной уксусной кислотой 20/10/1 под давлением. Чистые фракции продукта (600 мг) соединяют и после суживания непосредственно гидрируют с 100 мг 10%-ного Pd/C в 50 мл этанола. После окончания реакции катализатор отделяют и остающийся раствор выпаривают при пониженном давлении. Получают 330 мг (66% от теории). 25b. 2-(4-метоксибензолсульфонил)-6,7,8-триметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-гидроксамовая кислота. 330 мг (0,75 ммоль) карбоновой кислоты из примера 25a растворяют в 15 мл THF и при -20oC последовательно друг за другом смешивают с 0,07 мл (0,75 ммоль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты и 0,15 мл (1,5 ммоль) N-метилморфолина (NММ). После 30 минут выдержки при этой температуре смешивают с 0,474 мл O-триметилсилилгидроксиламина (3,75 ммоль). После 6 часов выдержки при комнатной температуре добавляют 30 мл уксусного эфира и встряхивают с 20%-ной водной лимонной кислотой и с насыщенным раствором NaCl. После сушки органической фазы над сульфатом натрия и выпаривания при пониженном давлении остаются 290 мг светлого вязкого масла, которое путем обработки с диэтиловым эфиром делают кристаллическим. Пример 26
2-(морфолиносульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-гидроксамовая кислота. 26a. Метиловый эфир 2-(морфолиносульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты. В раствор 4,8 г (0,025 моль) метилового эфира 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты и 2,9 г (0,025 моль) N-этилморфолина прикалывают при перемешивании 4,2 г (0,025 моль) морфолин-N-хлорангидрида сульфокислоты в 20 мл THF. После 2 часов перемешивания при комнатной температуре нагревают для дополнения реакции после 2 часов при обратном потоке. После обработки обогащенного CHCl3 реакционного раствора 5%-ной лимонной кислотой, 5%-ным раствором NaHCO3 и водой органическую фазу сушат над Na2SO4 и концентрируют досуха. Выход эфира (26a): 7,5 г (92% от теории). 26b. 2-(морфолиносульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота. Превращение 7,5 г (0,023 моль) 26a аналогично 13b. Выход карбоновой кислоты 26b: 6,7 г (93% от теории). 26c. 2-(морфолиносульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-гидроксамовая кислота. 2,3 г (7,5 ммоль) карбоновой кислоты 26b растворяют в 40 мл абсолютного THF и при -20oC последовательно смешивают с 1,2 г (12 ммоль) N-метилморфолина и 1,1 г (7,5 ммоль) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. Через 30 минут смешивают с 3,9 г (37,5 ммоль) О-триметилсилилгидроксиламина и перемешивают еще 5 часов при комнатной температуре. После добавки 200 мл воды подкисляют разбавленной HCl и встряхивают несколько раз с дихлорметаном. Собранные органические фазы сушат над Na2SO4 и выпаривают при пониженном давлении. Полученное масло хроматографируют на силикагеле 60 под давлением с уксусным эфиром/дихлорметаном в качестве подвижной фазы (1:1). Перекристаллизация фракций продукта из уксусного эфира дает кристаллическую гидроксамовую кислоту 26c. Выход: 1,4 г (55% от теории), точка плавления: 164-165oC (разложение). Пример 28
1-(4-метоксибензолсульфонил)-индолин-2-гидроксамовая кислота. 28a. 1-(4-метоксибензолсульфонил)-индолин-2-карбоновая кислота. 1 г (6,1 ммоль) индолин-2-карбоновой кислоты и 2,5 г (12,2 ммоль) 4-метоксибензолсульфонилхлорида оставляют при 50oC и при 0,02 мбар на 4 часа (h) в шаровидной трубке при постоянном медленном вращении. Буроватый кристаллический продукт поглощают затем в растворе карбоната натрия и дважды встряхивают с диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляют при помощи 6 н. HCl и четыре раза экстрагируют уксусным эфиром. Соединенные органические фазы после встряхивания с насыщенным раствором NaCl сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Оставшиеся остатки растворителя удаляют в вакууме с масляным насосом. Выход: 1,34 г (65% от теории). 1H-NMR: (DMSO-d6) 7,8 (2d, 4H, аром. p-TsOH); 7,4 - 7,0 (m, 4H, аром.); 4,9 (dd, 1H, CH ); 3,8 (2, 3H, OMe); 3,4 - 2,9 (2dd, 2H, CH2). 28b. 1-(4-метоксибензолсульфонил)-индолин-2-гидроксамовая кислота. 1,3 г (3,9 ммоль) 1-(4-метоксибензолсульфонил)-индолин-2- карбоновой кислоты по примеру 28a растворяют в 10 мл N,N- диметилацетамида (DMA) и при -20oC последовательно смешивают с 0,37 мл (1 эквивалент) этилового эфира хлормуравьиной кислоты и 0,81 мл N-метилморфолина. После 30 минут активирования смешивают с 3,8 мл (19,5 ммоль) O-триметилсилилгидроксиламина и перемешивают еще 4 часа при комнатной температуре. После разбавления этиловым эфиром уксусной кислоты подкисляют лимонной кислотой и после отделения водной фазы промывают раствором NaCl. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают при пониженном давлении. Полученное масло хроматографируют на силикагеле 60 под давлением с дихлорметаном/этиловым эфиром уксусной кислоты/уксусной кислотой 5,5/3,5/1 в качестве подвижной фазы. Фракции продукта (с продолжительной реакцией хлорида железа - III) соединяют и выпаривают. Затем кристаллический продукт смешивают с диэтиловым эфиром и при пониженном давлении освобождают от остатков растворителя. Выход: 400 мг (33% от теории), точка плавления: 142oC. Пример 29
Гидрохлорид R-5-(4-метоксибензолсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо-(4,5-с)пиридин-6-гидроксамовой кислоты. 29a. R-3,5-Du(4-метоксибензолсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо- (4,5-с)пиридин-6-карбоновая кислота. К раствору 6,1 г (30 ммоль) гидрохлорида 4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо-(4,5-с)пиридин-6-карбоновой кислоты в 50 мл воды добавляют при охлаждении льдом друг за другом 15 мл 2N-NaOH и 4,5 г (42 ммоль) карбоната натрия. При перемешивании осуществляют добавление 13,7 г (67 ммоль) 4-метоксибензолсульфонилхлорида в 40 мл простого эфира. После 24 часов дальнейшего перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь устанавливают при охлаждении льдом на значении pH 3-4 и экстрагируют с уксусным эфиром. Органические фазы получают после высушивания над сульфатом натрия, фильтрования и концентрирования для высушивания 11,9 г (78% от теории) желаемого продукта в виде масла. 29b. Гидрохлорид R-5-(4-метоксибензолсульфонил)-4,5,6,7- тетрагидро-1H-имидазо-(4,5-с)пиридин-6-карбоновой кислоты. К раствору 11,0 г (24 ммоля) Du-сульфонированного промежуточного продукта в 300 мл метанола прикапывают при охлаждении льдом в течение 1 часа соответственно 23,5 мл 1N-NaOH при перемешивании. После 6 часов осуществляют заключительное добавление 15 мл 1N-NaOH и перемешивают дальше при комнатной температуре в течение ночи. После удаления метанола в вакууме устанавливают смесь на pH 5 с помощью 5N-HCl. Выпавшие при этом кристаллы отсасывают и высушивают в вакууме выше Р = 205. Выход: 5,2 г (60% от теории) продукта 29b. Температура плавления: 264-265oC (разложение). 29c. Гидрохлорид R-5-(4-метоксибензолсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо-(4,5-c)-пиридин-6-гидроксамовой кислоты. 8,0 г (24 ммоль) соединения 29b в 60 мл DMF смешивают с 4,27 г (24 ммоль) гидроокиси тетраметиламмония и после этого при 0oC с 2,7 г (24 ммоль) N-этилморфолина и порциями с 5,2 г (24 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь выливают на ледяную воду, устанавливают до величины pH 5 при помощи разбавленной HCl и встряхивают несколько раз с этилацетатом. Соединенная, высушенная органическая фаза после удаления растворителя 10,5 г ВОС-защищенного соединения 29b, которое прямо используют для получения гидроксамовой кислоты. Для этого 10,5 г (23 ммоль) вышеназванного соединения растворяют в 150 мл абсолютного THF и смешивают при -20oC с 4,4 г (38 ммоль) N-этилморфолина и 3,4 г (25 ммоль) изобутилхлорформиата. После 1 часа перемешивания осуществляют добавку 10,9 г (0,1 моль) О-триметилсилилгидроксиламина, причем температуру поддерживают более 1 часа при -20oC. После еще 4 часов перемешивания при комнатной температуре устанавливают в реакционной смеси pH 1 при помощи 1 н. HCl, смешивают с 300 мл воды и экстрагируют несколько раз с дихлорметаном. Соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме досуха. Для отщепления ВОС-защитной группы 8,1 г остающегося масла поглощают 50 мл дихлорметана и прикапывают при 0oC 25 мл трифторуксусной кислоты. После 4 часов перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток дигидрируют с дихлорметаном, после этого растворяют в 0,1 н. HCl, фильтруют и сушат вымораживанием. Выход гидроксамовой кислоты 29: 5,2 г (56% от теории). Точка плавления: 110oC. Пример 31
R-2-(4-метоксибензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо- (3,4-б)-индол-3-гидроксамовая кислота. 31a. R-2-(4-метоксибензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-9Н- пиридо-(3,4-б)-индол-3-карбоновая кислота. Раствор 2,16 г (10 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо (3,4-6)-индол-3-карбоновой кислоты в смеси 10 мл ацетона и 10 мл воды смешивают при добавке 10,5 мл 2 н. NaOH при перемешивании с 2,06 г (10 ммоль) 4-метоксибензолсульфонилхлорида. После 18-часового перемешивания при комнатной температуре и после удаления ацетона раствор доводят до pH 1 при помощи концентрированной HCl. Образующийся при этом осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход: 2,7 г карбоновой кислоты 31a (85% от теории). Точка плавления: 232 - 234oC. 31b. R-2-(4-метоксибензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-9Н- пиридо (3,4-б)-индол-3-гидроксамовая кислота. 2,5 г (7,4 ммоль) карбоновой кислоты примера 31a растворяют в 40 мл абсолютного DMF и при -20oC смешивают друг за другом с 1,4 мл (12 ммоль) N-этилморфолина и 0,97 мл (7,4 ммоль) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. После времени активирования в 30 минут добавляют 4,53 мл (37 ммоль) O-триметилсилилгидроксиламина и затем перемешивают 19 часов при комнатной температуре. После установления в смеси pH 3,5 при помощи лимонной кислоты экстрагируют несколько раз с уксусным эфиром. Соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают на силикагеле хроматографированием с метиленхлоридом/метанолом (95:5). Выход: 2,4 г гидроксамовой кислоты (91,5% от теории). Точка плавления: 87oC. Пример 32
R-2-(4-феноксибензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро- 9Н-пиридо(3,4-б)-индол-3-гидроксамовая кислота. Получение аналогично примеру 31. Точка плавления: 110 - 111oC. Пример 33
R-2-(4-морфолинобензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо(3,4-б)-индол-3-гидроксамовая кислота. Получение аналогично примеру 31. Точка плавления: 125oC (разложение). Примеры 34 - 41 приведены в табл. 2. Пример 42
R-2-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота. 8,2 г (46,4 ммоль) R-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты смешивают с 46,4 мл 1 н. NaOH и 50 мл ацетона и растворяют водой. При -5oC при перемешивании закапывают 14,1 г (46,4 ммоль) хлорангидрида 4-(4-хлорфенилокси)-бензолсульфокислоты в 50 мл THF, причем после половины добавки реакционную смесь смешивают с 6,0 г (46,4 ммоль) диизопропилэтиламина. После перемешивания более ночи отфильтровывают осадок, фильтрат доводят до pH 3 при помощи 2 н. HCl и экстрагируют несколько раз с дихлорметаном. Соединенные органические фазы после сушки над сульфатом натрия фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Перекристаллизация из толуола и высушивание при пониженном давлении дает соединение, указанное в названии. Выход: 16,1 г (78% от теории). Точка плавления: 168 - 169oC. Примеры 43 - 60 приведены в табл. 2. Фармакологические примеры
Получение и определение ферментативной активности каталитических доменов стромализина человека и лейкоцитной коллагеназы. Оба фермента были получены по Ye и др. (Биохимия 31 (1992) 11231-5). Для измерения активности фермента или тормозящего действия фермента 70 мкл буферного раствора и 10 мкл ферментного раствора инкубировали 15 минут с 10 мкл 10%-ного водного раствора (объем/объем) диметилсульфоксида, который в случае необходимости содержит ингибитор фермента. После добавки 10 мкл 10%-ного (объем/объем) водного раствора диметилсульфоксида, который содержит 1 ммоль/литр субстрата, следили за реакцией фермента при помощи флуоресценцспектроскопии (328 нм (ех)/393 нм (ем)). Активность фермента выражена как увеличение экстинкции/минуту. Приведенные в таблице 3 IC50- величины были определены как такие концентрации ингибитора, которые приводят к 50%-ному торможению фермента. Буферный раствор содержит 0,05 Брий (Сигма, Дайзенхофен, Германия) и 0,1 моль/литр трис/HCl, 0,1 моль/литр NaCl, 0,01 моль/литр CaCl2 (pH = 7,5) для определения гидроксамовых кислот включительно до примера 33, для определения карбоновых кислот с примера 34 0,1 моль/литр пиперазин-N,N'-бис[2-этансульфокислоты], pH 6,5. Ферментный раствор содержит 5 мкг/мл полученных ферментных доменов по Ye и др. Субстратный раствор содержит 1 ммол/литр флуорогенного субстрата (7-метоксикумарин-4- ил)ацетил-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2', 4'-динитрофенил)-L-2,3-диаминопропионил- Ala-Arg-NHa (Бахем, Гейдельберг, Германия). Принцип испытания
В испытании на деградацию протеогликана измеряют степень расщепления нативного агрекана быка, самого важного протеогликана суставного хряща. Определение высвобожденных фрагментов протеогликана осуществляют при помощи моноклонального антитела 5-D-4, которое диагностирует боковые цепи кератансульфата, расположенные на конце карбокси C2-домена агрекана. Тем самым испытание включает, в первую очередь, патологически значительные расщепления, которые происходят во внутрилобулярном домене агрекана. После добавки соединений формулы I и фермента в форме каталитических доменов стромализина-1 измеряют после расщепления остающееся количество связанного гиалуроновой кислотой агрекана. При этом чем больше обнаруживают агрекана, тем ниже остаточная активность фермента. Концентрация соединений формулы I, при которых примененная активность фермента (= 100% остаточной активности) снижается на половину (= 50% остаточной активности), представлена IC50-величинами в таблице 3. Описание проведения опыта
Чашки 96 well-микротитровальных пластин (Nunc, Maxisorp) инкубируют соответственно с 100 мкл раствора гиалуроновой кислоты (25 мкг/мл гиалуроновой кислоты (Сигма) в PBS) в течение 12 часов при комнатной температуре. После отсасывания раствора гиалуроновой кислоты еще свободные места связывания протеина чашек насыщают каждое 100 мл 5%-ного раствора сывороточного альбумина (BSA) быка, 0,05% Твин 20 в PBS в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем чашки покрывают протеогликаном, причем чашки инкубируют каждую 100 мкл раствора носового протеогликана быка (ICI) (200 мкг/мл в 1 х PBS, 5 мг/мл BSA, 0,05% Твин 20) в течение 1 часа при комнатной температуре. Двукратной промывкой при помощи 1 х PBS, 0,1% Твина 20 удаляют несвязанные протеогликаны. Затем для соответствующего опыта отмеривают пипеткой 60 нг очищенных каталитических доменов стромелизина-1 (Рекомбинантная экспрессия и очистка см. Ye и др. (1992) плюс соответствующие концентрации тестируемого ингибитора в 100 мкл пищеварительного буферного раствора (100 ммоль MES pH 6,0, 100 ммоль NaCl, 10 ммоль CaCl2, 0,05% Брий) пипетируют в чашки и инкубируют 3 часа при комнатной температуре. После двукратной промывки при помощи 1 х PBS, 0,1% Твина 20 чашки инкубируют в течение 1 часа при RT с помощью 100 мкл раствора обнаруживающего антитела (моноклональное антитело Клон 5-D-4 (ICI), иммунореактивного с боковыми цепями кератансульфата протеогликана, при разбавлении 1: 1000 в 1 х PBS, 5 мг/мл BSA, 005% Твина 20). После двукратной промывки с помощью 1 х PBS, 0,1% Твина 20 проводят иммунореакцию связанных обнаруживающих антител при помощи 100 мкл на чашку раствора обнаруживающих антител (коза-анти-мышь IgC, маркированного пероксидазой (Дианова), разбавленных 1: 1000 в 1 х PBS, 5 мг/мл BSA, 0,05% Твина 20, в течение 1 часа при комнатной температуре. После новой двукратной промывки (как указано выше) начинается цветная реакция при помощи 100 мкл 2 мг/мл ABTS, активированная с помощью H2O2. Измерение продуктов реакции проводят в считывающем устройстве ЭЛИЗА при длине световых волн 405 мм. Результаты показаны в таблице 4.
Формула изобретения
1. Циклические и гетероциклические N-замещенные -иминогидроксамовые и карбоновые кислоты формулы I
и/или в случае необходимости стереоизомерная форма соединения формулы I и/или физиологически переносимая соль соединения формулы I, причем для случая i) R1 обозначает а) остаток формулы II
где X обозначает а) ковалентную связь, в) -O-, с) -S-, d) -C(O)- или e) -C(OH)-
в) остаток формулы IV
где Z представляет собой остаток гетероцикла, такой, как
c) обозначает остаток формулы V
где о обозначает число 1 или 2, и один из атомов углерода в кольце, в случае необходимости, заменен -О-, и Q как часть структурной формулы I
1) обозначает структурную часть VI
где D обозначает NR4;
2) структурную часть VII
R2 обозначает 1) фенил или 2) фенил, замещенный однократно-трехкратно;
2.1 гидрокси,
2.2 -О-R10, где R10 обозначает 1) (C1-C6)-алкил, 2) бензил или 3) фенил,
2.3 (C1-C6)-алкил,
2.4 галоген,
2.5 NO2,
2.6 -O-C(O)-R10 и R10, как определено выше,
2.7 метилендиоксо,
2.8 -NR13R14, где R13 обозначает атом водорода или (C1-C3)-алкил и
R14 обозначает: 1) атом водорода, 2) (C1-C4)-алкил, 3) -C(O)-R10 или 4) -C(O)-O-R10 и R10, как определено выше,
R3 и R4 одинаковые или различные и обозначают а) атом водорода;
R6, R7 и R8 одинаковые или различные и обозначают а) атом водорода или в) имеют значения для случая i) R2 в пп. 2.1 - 2.8;
n обозначает 0, 1,
m обозначает 0, 1 или 2, причем сумма n и m составляет 1, 2, 3,
или для случая ii) R1 обозначает: 1) фенил или 2) фенил, замещенный от одного до трех раз R2, определенного для случая i) в пп. 2.1 - 2.8;
Q обозначает структурную часть VII и R6, R7 и R8 одинаковые или различные и определены выше;
n обозначает 1;
m обозначает 1,
или для случая iii) R1, Q, R6, R7 и R8 одинаковые или различные и имеют названное для случая ii) значение;
n и m обозначают 0, 1 или 2 и причем значение n и m неодинаковое;
A обозначает HO-NH-C(O) или HO-C(O)-;
B обозначает а) -(CH2)q-, где q обозначает 0. 2. Циклические и гетероциклические N-замещенные L-иминогидроксамовые и карбоновые кислоты формулы I по п.1 и/или физиологически переносимая соль соединения формулы I и/или, в случае необходимости, стереоизомерная форма соединения формулы I, причем для случая i) R1 обозначает остаток формулы II и Q обозначает структурную часть VI, VII; для случая ii) R1 обозначает фенил или фенил, замещенный от одного до трех раз через метокси, и Q обозначает структурную часть X, или для случая iii) R1 обозначает фенил, Q обозначает структурную часть X; n обозначает 0 и m обозначает 2, и A обозначает HO-NH-C-(O)- или HO-C(O)-; B обозначает ковалентную связь; X обозначает атом кислорода или ковалентную связь; R2 обозначает фенил или фенил, замещенный однократно-трехкратно через а) гидрокси; b) -O-R10, где R10 обозначает (C1-C3)-алкил или бензил; с) (C1-C2)-алкил; d) фтор или хлор; е) -CN; f) -CF3 или g) NR13R14, где R13 и R14 обозначают (C1-C3)-алкил, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 одинаковые или различные и обозначают: а) атом водорода, b) метокси, c) метилендиоксо; d) амино или e) гидрокси. 3. Соединение формулы I по одному из п.1 или 2, представляющие собой
R-2-(бифенилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-гидроксамовую кислоту,
R-2-(4-хлор-бифенилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-гидроксамовую кислоту,
R-2-(4-хлор-бифенилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту,
R-2-(4-феноксибензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-гидроксамовую кислоту,
R-2-(4-феноксибензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту,
R-2-(4-(4-диметиламинофенокси)-бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-гидроксамовую кислоту,
R-2-(4-диметиламинобифенилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту,
R-2-(4-бензоилфенилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-гидроксамовую кислоту,
R-2-(4-метоксибензолсульфонил)-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-гидроксамовую кислоту,
R-2-(4-метоксибензолсульфонил)-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-гидроксамовую кислоту,
2-(4-метоксибензолсульфонил)-6,7-пропилен-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-гидроксамовую кислоту,
R-5-(4-метоксибензолсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо-(4,5-с)-пиридин-6-гидроксамовую кислоту,
R-2-(4-метоксибензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо-(3,4-с)-индол-3-гидроксамовую кислоту,
R-2-(4-феноксибензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо-(3,4-с)-индол-3-гидроксамовую кислоту. 4. Соединение формулы I по одному из пп.1 - 3, отличающееся тем, что центральный атом углерода расположен как R-энантиомер между аминогруппой и группой гидроксамовой кислоты. |
