в которых R1 и R2 каждый независимо выбирают из Н, алкила с прямой и разветвленной цепью из 1-6 атомов углерода, циклоалкила из 3-6 атомов углерода, фенила и бензила, в которых R1 и R2 каждый одновременно не может быть водородом, исключая случай соединения формулы (XVIIa).

72. Способ по аспекту 71, при котором альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящая соль является соединением, называемым 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-оном или его фармацевтически подходящей солью.

73. Способ по аспекту 71, при котором альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящая соль является соединением, называемым гидрохлоридом 3-(1-аминометилциклогексилметил-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она.

74. Способ по аспекту 71, при котором альфа-2-дельта-лиганд является соединением, называемым габапентином.

75. Способ по аспекту 71, при котором альфа-2-дельта-лиганд является соединением, которое представляет собой фармацевтически подходящую соль габапентина.

76. Способ по аспекту 71, при котором альфа-2-дельта-лиганд является соединением, называемым прегабалином.

77. Способ по аспекту 71, при котором альфа-2-делъта-лиганд является соединением, которое представляет собой фармацевтически подходящую соль прегабалина.

78. Способ по аспекту 71, при котором альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящая соль является соединением, называемым (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислотой или ее фармацевтически подходящей солью.

79. Способ по аспекту 71, при котором альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящая соль является соединением, называемым (3S,4S)-(1-аминометил-З,4-диметилциклопентил)уксусной кислотой.

80. Способ лечения воспаления у млекопитающего, при необходимости такого лечения, который включает в себя введение млекопитающему терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей вальдекоксиб или его фармацевтически подходящую соль и альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящую соль, который не является соединением формул

в которых R1 и R2 каждый независимо выбирают из Н, алкила с прямой и разветвленной цепью из 1-6 атомов углерода, циклоалкила из 3-6 атомов углерода, фенила и бензила, в которых R1 и R2 каждый одновременно не может быть водородом, исключая случай соединения формулы (XVIIa).

81. Способ по аспекту 80, при котором альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящая соль является соединением, называемым 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-оном, или его фармацевтически подходящей солью.

82. Способ по аспекту 80, при котором альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящая соль является соединением, называемым гидрохлоридом 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она.

83. Способ по аспекту 80, при котором альфа-2-дельта-лиганд является соединением, называемым габапентин.

84. Способ по аспекту 80, при котором альфа-2-дельта-лиганд является соединением, которое представляет собой фармацевтически подходящую соль габапентина.

85. Способ по аспекту 80, при котором альфа-2-дельта-лиганд является соединением, называемым прегабалин.

86. Способ по аспекту 80, при котором альфа-2-дельта-лиганд является соединением, которое представляет собой фармацевтически подходящую соль прегабалина.

87. Способ по аспекту 80, при котором альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящая соль является соединением, называемым (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислотой или ее фармацевтически подходящей солью.

88. Способ по аспекту 80, при котором альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящая соль является соединением, называемым (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислотой.

89. Способ лечения остеоартрита у млекопитающего, при необходимости такого лечения, который включает в себя введение млекопитающему терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей вальдекоксиб или его фармацевтически подходящую соль и альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящую соль, который не является соединением формул

в которых R1 и R2 каждый независимо выбирают из Н, алкила с прямой и разветвленной цепью из 1-6 атомов углерода, циклоалкила из 3-6 атомов углерода, фенила и бензила, в которых R1 и R2 каждый одновременно не может быть водородом, исключая случай соединения формулы (XVIIa).

90. Способ по аспекту 89, при котором альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящая соль является соединением, называемым 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-оном или его фармацевтически подходящей солью.

91. Способ по аспекту 89, при котором альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящая соль является соединением, называемым гидрохлорид 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она.

92. Способ по аспекту 89, при котором альфа-2-дельта-лиганд является соединением, называемым габапентин.

93. Способ по аспекту 89, при котором альфа-2-дельта-лиганд является соединением, которое представляет собой фармацевтически подходящую соль габапентина.

94. Способ по аспекту 89, при котором альфа-2-дельта-лиганд является соединением, называемым прегабалин.

95. Способ по аспекту 89, при котором альфа-2-дельта-лиганд является соединением, которое представляет собой фармацевтически подходящую соль прегабалина.

96. Способ по аспекту 89, при котором альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящая соль является соединением, называемым (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислотой или его фармацевтически подходящей солью.

97. Способ по аспекту 89, при котором альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящая соль является соединением, называемым (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислотой.

98. Способ лечения ревматоидного артрита у млекопитающего, при необходимости такого лечения, который включает в себя введение млекопитающему терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей вальдекоксиб или его фармацевтически подходящую соль и альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящую соль, который не является соединением формул

в которых R1 и R2 каждый независимо выбирают из Н, алкила с прямой и разветвленной цепью из 1-6 атомов углерода, циклоалкила из 3-6 атомов углерода, фенила и бензила, в которых R1 и R2 каждый одновременно не может быть водородом, исключая случай соединения формулы (XVIIa).

99. Способ по аспекту 98, при котором альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящая соль является соединением, называемым 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-оном или его фармацевтически подходящей солью.

100. Способ по аспекту 98, при котором альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящая соль является соединением, называемым гидрохлорид 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она.

101. Способ по аспекту 98, при котором альфа-2-дельта-лиганд является соединением, называемым габапентином.

102. Способ по аспекту 98, при котором альфа-2-дельта-лиганд является соединением, которое представляет собой фармацевтически подходящую соль габапентина.

103. Способ по аспекту 98, при котором альфа-2-дельта-лиганд является соединением, называемым прегабалином.

104. Способ по аспекту 98, при котором альфа-2-дельта-лиганд является соединением, которое представляет собой фармацевтически подходящую соль прегабалина.

105. Способ по аспекту 98, при котором альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящая соль является соединением, называемым (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислотой или его фармацевтически подходящей солью.

106. Способ по аспекту 98, при котором альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящая соль является соединением, называемым (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислотой.

107. Способ лечения псориатического артрита у млекопитающего, при необходимости такого лечения, который включает в себя введение млекопитающему терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей вальдекоксиб или его фармацевтически подходящую соль и альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящую соль, который не является соединением формул

в которых R1 и R2 каждый независимо выбирают из Н, алкила с прямой и разветвленной цепью из 1-6 атомов углерода, циклоалкила из 3-6 атомов, углерода, фенила и бензила, в которых R1 и R2 каждый одновременно не может быть водородом, исключая случай соединения формулы (XVIIa).

108. Способ по аспекту 107, при котором альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящая.соль является соединением, называемым 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-оном или его фармацевтически подходящей солью.

109. Способ по аспекту 107, при котором альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящая соль является соединением, называемым гидрохлорид 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она.

110. Способ по аспекту 107, при котором альфа-2-дельта-лиганд является соединением, называемым габапентином.

111. Способ по аспекту 107, при котором альфа-2-дельта-лиганд является соединением, которое представляет собой фармацевтически подходящую соль габапентина.

112. Способ по аспекту 107, при котором альфа-2-дельта-лиганд является соединением, называемым прегабалином.

113. Способ по аспекту 107, при котором альфа-2-дельта-лиганд является соединением, которое представляет собой фармацевтически подходящую соль прегабалина.

114. Способ по аспекту 107, при котором альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящая соль является соединением, называемым (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислотой или его фармацевтически подходящей солью.

115. Способ по аспекту 107, при котором альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящая соль является соединением, называемым (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислотой.

116. Способ лечения боли у млекопитающего, при необходимости такого лечения, который включает в себя введение млекопитающему терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей вальдекоксиб или его фармацевтически подходящую соль и альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящую соль, который не является соединением формул

в которых R1 и R2 каждый независимо выбирают из Н, алкила с прямой и разветвленной цепью из 1-6 атомов углерода, циклоалкила из 3-6 атомов углерода, фенила и бензила, в которых R1 и R2 каждый одновременно не может быть водородом, исключая случай соединения формулы (XVIIa).

117. Способ по аспекту 116, при котором альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящая соль является соединением, называемым 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-оном или его фармацевтически подходящей солью.

118. Способ по аспекту 116, при котором альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящая соль является соединением, называемым гидрохлорид 3-(1-аминометилциклотексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она.

119. Способ по аспекту 116, при котором альфа-2-дельта-лиганд является соединением, называемым габапентином.

120. Способ по аспекту 116, при котором альфа-2-дельта-лиганд является соединением, которое представляет собой фармацевтически подходящую соль габапентина.

121. Способ по аспекту 116, при котором альфа-2-дельта-лиганд является соединением, называемым прегабалином.

122. Способ по аспекту 116, при котором альфа-2-дельта-лиганд является соединением, которое представляет собой фармацевтически подходящую соль прегабалина.

123. Способ по аспекту 116, при котором альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящая соль является соединением, называемым (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислотой или его фармацевтически подходящей солью.

124. Способ по аспекту 116, при котором альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящая соль являемся соединением, называемым (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислотой.

В другом аспекте изобретения представляют фармацевтическую композицию по аспекту 62, в которой комбинация является комбинацией по любому одному из аспектов с 1 по 61.

В еще одном аспекте изобретения представляют способ по аспекту 71, при котором вводимая комбинация является комбинацией по любому одному из аспектов с 1 по 61.

В еще одном аспекте изобретения представляют способ по аспекту 80, при котором вводимая комбинация является комбинацией по любому одному из аспектов с 1 по 61.

В следующем аспекте изобретения представляют способ по аспекту 89, при котором вводимая комбинация является комбинацией по любому одному из аспектов с 1 по 61.

В другом аспекте изобретения представляют способ по аспекту 98, при котором вводимой комбинацией является комбинация по любому одному из аспектов с 1 по 61.

В еще одном аспекте изобретения представляют способ по аспекту 107, при котором вводимой комбинацией является комбинация по любому одному из аспектов с 1 по 61.

В еще одном аспекте изобретения представляют способ по аспекту 116, при котором вводимой комбинацией является комбинация по любому одному из аспектов с 1 по 61.

В следующем аспекте изобретения представляют комбинацию, содержащую вальдекоксиб и соединение формул IXA, IXB или IXC

или его фармацевтически подходящую соль, в которых

R представляет собой водород или низший алкил;

R1 независимо выбирают из метила и этила и

R2 независимо выбирают из водорода, метила и этила.

В другом аспекте изобретения представляют соединение формул IXA, IXB или IXC или его фармацевтически приемлемую соль, выбранное из

(1-аминометил-3-метилциклогексил)уксусной кислоты,

(1-аминометил-3-метилциклопентил)уксусной кислоты и

(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислоты или ее фармацевтически подходящей соли.

В еще одном аспекте изобретения представляют комбинацию, содержащую вальдекоксиб и соединение формулы II, которая описана выше, или его фармацевтически подходящую соль, где R2 и R3 оба являются водородом, a R1 является -(СН2)0-2-i-C4H9 в виде (R), (S) или (R, S) изомера.

В другом аспекте изобретения представляют комбинацию, содержащую вальдекоксиб и соединение формулы II, которая описана выше, или его фармацевтически подходящую соль, выбранное из (R/S)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты, (R)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты и (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты или их фармацевтически подходящих солей. Вообще соединение (S)-3-(аминометил)-5-метил-гексановая кислота также известно как прегабалин, CI-1008 и S-(+)-3-IBG.

Другие аспекты изобретения включают

Комбинацию, содержащую вальдекоксиб и соединение, называемое [(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3,2,0]гепт-6-ил]уксусная кислота, или его фармацевтически подходящую соль.

Комбинацию, содержащую вальдекоксиб и соединение, называемое [(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3,2,0]гепт-6-ил]уксусная кислота.

Любой один из упомянутых выше аспектов фрамацевтической композиции, в которой ингибитор СОХ-2 находится в стандартной лекарственной форме в количестве от 5 до 750 миллиграмм, а альфа-2-дельта-лиганд находится в стандартной лекарственной форме в количестве от 10 до 1000 миллиграмм.

Любой один из упомянутых выше аспектов фрамацевтической композиции, в которой ингибитор СОХ-2 находится в стандартной лекарственной форме в количестве от 10 до 500 миллиграмм, а альфа-2-дельта-лиганд находится в стандартной лекарственной форме в количестве от 10 до 750 миллиграмм.

Любой один из упомянутых выше аспектов фрамацевтической композиции, в которой ингибитор СОХ-2 находится в стандартной лекарственной форме в количестве от 20 до 250 миллиграмм, а альфа-2-дельта-лиганд находится в стандартной лекарственной форме в количестве от 10 до 500 миллиграмм.

Любой один из упомянутых выше аспектов фрамацевтической композиции, в которой ингибитор СОХ-2 находится в стандартной лекарственной форме в количестве от 25 до 200 миллиграмм, а альфа-2-дельта-лиганд находится в стандартной лекарственной форме в количестве от 10 до 250 миллиграмм.

Любой один из упомянутых выше аспектов фрамацевтической композиции, в которой ингибитор СОХ-2 находится в стандартной лекарственной форме в количестве от 25 до 150 миллиграмм, а альфа-2-дельта-лиганд находится в стандартной лекарственной форме в количестве от 10 до 200 миллиграмм.

Любой один из упомянутых выше аспектов способа лечения, в котором ингибитор СОХ-2 находится в стандартной лекарственной форме в количестве от 5 до 750 миллиграмм, а альфа-2-дельта-лиганд находится в стандартной лекарственной форме в количестве от 10 до 1000 миллиграмм.

Любой один из упомянутых выше аспектов способа лечения, в котором ингибитор СОХ-2 находится в стандартной лекарственной форме в количестве от 10 до 500 миллиграмм, а альфа-2-дельта-лиганд находится в стандартной лекарственной форме в количестве от 10 до 750 миллиграмм.

Любой один из упомянутых выше аспектов способа лечения, в котором ингибитор СОХ-2 находится в стандартной лекарственной форме в количестве от 20 до 250 миллиграмм, а альфа-2-дельта-лиганд находится в стандартной лекарственной форме в количестве от 10 до 500 миллиграмм.

Любой один из упомянутых выше аспектов способа лечения, в котором, ингибитор СОХ-2 находится в стандартной лекарственной форме в количестве от 25 до 200 миллиграмм, а альфа-2-дельта-лиганд находится а стандартной лекарственной форме в количестве от 10 до 250 миллиграмм.

Любой один из упомянутых выше аспектов способа лечения, в котором ингибитор СОХ-2 находится в стандартной лекарственной форме в количестве от 25 до 150 миллиграмм, а альфа-2-дельта-лиганд находится в стандартной лекарственной форме в количестве от 10 до 200 миллиграмм.

Фармацевтическую композицию, содержащую вальдекоксиб в стандартной лекарственной форме в количестве от 1 до 50 миллиграмм и прегабалин в стандартной лекарственной форме в количестве от 10 до 600 миллиграмм.

Фармацевтическую композицию, содержащую вальдекоксиб в стандартной лекарственной форме в количестве от 5 до 50 миллиграмм и прегабалин в стандартной лекарственной форме в количестве от 10 до 300 миллиграмм.

Фармацевтическую композицию, содержащую вальдекоксиб в стандартной лекарственной форме в количестве от 5 до 25 миллиграмм и прегабалин в стандартной лекарственной форме в количестве от 25 до 300 миллиграмм.

Фармацевтическую композицию, содержащую вальдекоксиб в стандартной лекарственной форме в количестве от 5 до 25 миллиграмм и прегабалин в стандартной лекарственной форме в количестве от 25 до 200 миллиграмм.

Фармацевтическую композицию, содержащую вальдекоксиб в стандартной лекарственной форме в количестве от 1 до 5 миллиграмм и прегабалин в стандартной лекарственной форме в количестве от 25 до 100 миллиграмм.

Фармацевтическую композицию, содержащую вальдекоксиб и альфа-2-дельта-лиганд, называемый [(1R,5R,6S)-6-аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусная кислота или его фармацевтически подходящую соль.

Фармацевтическую, композицию, содержащую вальдекоксиб и альфа-2-дельта-лиганд, называемый [(1R,5R,6S)-6-аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусная кислота.

Любой из вышеупомянутых аспектов способа лечения, в котором ингибитор СОХ-2 представляет, собой вальдекоксиб в стандартной лекарственной форме в количестве от 1 до 50 миллиграмм, а альфа-2-дельта-лиганд представляет собой прегабалин в стандартной лекарственной форме в количестве от 10 до 600 миллиграмм.

Любой из вышеупомянутых аспектов способа лечения, в котором ингибитор СОХ-2 представляет собой вальдекоксиб в стандартной лекарственной форме в количестве от 5 до 50 миллиграмм, а альфа-2-дельта-лиганд представляет собой прегабалин в стандартной лекарственной форме в количестве от 10 до 300 миллиграмм.

Любой из вышеупомянутых аспектов способа лечения, в котором ингибитор СОХ-2 представляет собой вальдекоксиб в стандартной лекарственной форме в количестве от 5 до 25 миллиграмм, а альфа-2-дельта-лиганд представляет собой прегабалин в стандартной лекарственной форме в количестве от 25 до 300 миллиграмм.

Любой из вышеупомянутых аспектов способа лечения, в котором ингибитор СОХ-2 представляет собой вальдекоксиб в стандартной лекарственной форме в количестве от 5 до 25 миллиграмм, а альфа-2-дельта-лиганд представляет собой прегабалин в стандартной лекарственной форме в количестве от 25 до 250 миллиграмм.

Любой из вышеупомянутых аспектов способа лечения, в котором ингибитор СОХ-2 представляет собой вальдекоксиб в стандартной лекарственной форме в количестве от 1 до 5 миллиграмма альфа-2-дельта-лиганд представляет собой прегабалин в стандартной лекарственной форме в количестве от 25 до 100 миллиграмм.

В следующем аспекте изобретения представляют комбинацию по любому одному из упомянутых выше аспектов комбинации, в которой ингибитор СОХ-2 представляет собой целекоксиб или ингибитор COX-2, который является вальдекоксибом, заменяют целекоксибом.

В следующем аспекте изобретения представляют комбинацию по любому одному из упомянутых выше аспектов комбинации, в которой ингибитор СОХ-2 представляет собой парекоксиб или ингибитор COX-2, который является вальдекоксибом, заменяют парекоксибом.

В другом аспекте представляют комбинацию по любому одному из упомянутых выше аспектов, в которой ингибитор СОХ-2 является любым одним из селективных ингибиторов СОХ-2, охарактеризованных ниже, исключая вальдекоксиб, парекоксиб и целекоксиб, или ингибитор СОХ-2, который представляет собой вальдекоксиб, заменяют любым одним из селективных ингибиторов СОХ-2, охарактеризованных ниже, исключая вальдекоксиб, парекоксиб и целекоксиб.

Любой один из аспектов комбинации, в которой ингибитор COX-2 или его фармацевтически подходящая соль присутствует в количестве от 5 до 1000 миллиграмм, а альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящая соль присутствует в количестве от 5 до 1000 миллиграмм.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Как отмечено выше, комбинация изобретения содержит селективный ингибитор СОХ-2 или его фармацевтически подходящую соль и любой альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически подходящую соль. Для целей данного изобретения альфа-2-дельта-лиганд представляет собой любое соединение, структорно аналогичное гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК), которое представлено и охарактеризовано в описании, которое оказывает терапевтическое действие на заболевание, которое лечат. Другими словами, альфа-2-дельта-лиганд является соединением, которое, когда его вводят пациенту по способу данного изобретения, дает in vivo соединение с биоактивной формой, которая имеет электронную структуру, подобную биоактивной форме ГАМК, но содержит другие атомы, чем ГАМК. Например, введение самого ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты) или ее соли, in vivo должно дать биоактивное вещество, которое будет отличаться от биоактивной формы, образующейся при введении альфа-2-дельта-лиганда, такого как габапентин. Это проиллюстрировано на схеме 1 ниже, которая предполагает физиологическое значение рН 7,4

Схема 1

На схеме 1 имеется одна преобладающая биоактивная форма ГАМК или ее соли и одна преобладающая биоактивная форма габапентина или его соли. Кроме того, биоактивная форма ГАМК и ее солей имеют некоторые, но не все, общие атомы и связи с биоактивной формой габапентина и его солей.

Альфа-2-дельта-лиганд, как термин, который используют в описании, не означает гамма-аминомасляную кислоту или соль гамма-аминомасляной кислоты.

Представленные в аспектах изобретения иллюстративные примеры альфа-2-дельта-лигандов описывают в аспектах изобретения и в патентах и заявках на патенты, цитируемых ниже. Исключительно для целей дальнейшей иллюстрации, но не ограничения, пример альфа-2-дельта-лиганда включает в себя соединение формулы (А)

,

или его фармацевтически подходящую соль,

в которой Rа представляет собой СООН, С(О)N(Н)ОН, SO3Н, РО3Н, -NHCOR12, для которой R12, выбирают из незамещенного алкила с прямой или разветвленной цепью из 1-6 углеродов, бензила и фенила,

-NHSO2R15, -SO2NHR15, в которых R15 является незамещенной группой алкила с прямой или разветвленной цепью из 1-6 углеродов или трифторметилом, 5-членной или 6-членной моноциклической гетероциклической группой, содержащей атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода (0 или 1), серы (0 или 1) и азота (от 0 до 4), причем один из гетероатомов связан с атомом водорода, или 8-членной или 9-членной бициклической гетероциклической группой, содержащей атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода (всего 0 или 1), серы (всего 0 или 1) и азота (всего от 0 до 4), причем один из гетероатомов связан с атомом водорода;

Rb и Rc независимо представляют собой водород, C1-C15 алкил, С3-С15 циклоалкил или гетероциклоалкил, содержащий от 2 до 14 атомов углерода, и 1 гетероатом, выбранный из О, S и NCH3, или

Rb и Rc, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-C15 циклоалкилен, гетероциклоалкилен, содержащий от 2 до 14 атомов углерода и 1 гетероатом, выбранный из О, S и NCH3, C5-C15 бициклоалкилен или гетеробициклоалкилен, содержащий от 4 до 14 атомов углерода и 1 гетероатом, выбранный из O, S и NCH3, при условии, что Rb и Rc оба не являются водородом.

Предпочтительными гетероциклическими группами для PA являются

, , , и

Соединение, которое является альфа-2-дельта-лигандом, может быть легко идентифицировано специалистом в области фармацевтики или медицины при исследовании альфа-2-дельта-лиганда с помощью любого из ряда хорошо известных анализов для определения связывающего сродства на альфа-2-дельта-рецепторах. Одно такое исследование связывания рецептора альфа-2-дельта описано Chauhan N. Suman, L. Webdale, D.R.Hill and G.H.Woodruff, "Characterization of [3H]gabapentin binding to a novel site in PAt brain: homogenate binding studies", Eur. J. Pharmacol., 1993; 244(3): 293-301.

Кроме того, альфа-2-дельта-лиганд, проявляющий противовоспалительное, обезболивающее или ингибирующее хрящевое поражение действие или комбинацию указанных эффектов, может быть легко идентифицирован специалистом в области технологии лекарственных средств или медицины при исследовании альфа-2-дельта-лиганда любым из ряда хорошо известных способов для определения воздействий альфа-2-дельта-лиганда на поражение хряща, воспаление или боль. Упомянутые исследования включают в себя исследования in vitro, в которых используют образцы хряща, и исследования in vivo на целом животном с тем, чтобы определить деградацию хряща, ингибирование воспаления и ослабление боли.

Что касается, например, исследования поражения хряща in vitro, количество альфа-2-дельта-лиганда или контрольного наполнителя можно вводить в хрящ с повреждающим хрящ агентом, а ингибирующее поражение хряща действие в обоих исследуемых тестах определяют при макроскопическом исследовании или гистопатологическом исследовании хряща или оценкой биологических маркеров поражения хряща, таких как, например, содержание протеогликана или содержание гидроксипролина. Кроме того, исследования in vivo для определения поражения хряща можно проводить следующим образом: количество альфа-2-дельта-лиганда или контрольного наполнителя можно вводить животному с повреждающим хрящ агентом, а действие тестируемого альфа-2-дельта-лиганда на хрящ у животного можно оценивать с помощью макроскопического исследования или гистопатологического исследования хряща, наблюдая эффекты на острой модели функциональных ограничений поврежденного сустава, которое является следствием поражения хряща, или оценкой биологических маркеров поражения хряща, таких как, например, содержание протеогликана или содержание гидроксипролина. Некоторые способы идентификации альфа-2-дельта-лиганда, обладающего способностью ингибировать поражение хряща, описывают ниже. Количество, которое следует вводить при исследовании, чтобы идентифицировать альфа-2-дельта-лиганд, зависит от определенного используемого способа анализа, но в любом случае количество не должно быть выше, чем общепринятое максимальное количество соединения, которое в данном исследовании можно эффективно применить.

Аналогично альфа-2-дельта-лиганды, характеризующиеся свойством уменьшать боль, можно идентифицировать, используя одну из ряда животных моделей боли in vivo. Например, известен способ идентификации определенных альфа-2-дельта-лигандов, оказывающих уменьшающее боль действие на статической или динамической модели аллодинии. (См. M.J.Field et al., "Gabapentin and pregabalin, but not morphine and amitriptyline, block both static and dynamic components of mechanical allodynia induced by streptozocin in the rat", Pain, 1999; 80: 391-398).

Также аналогично альфа-2-дельта-лиганды, характеризующиеся противовоспалительным действием, можно идентифицировать, используя одну из ряда животных моделей воспаления. Например, для примеров моделей воспаления следует смотреть патент США номер 6329429, который включен в описание цитированием.

Также подобным образом альфа-2-дельта-лиганды, характеризующиеся противоартритным действием, можно идентифицировать, используя одну из ряда животных моделей артрита. Например, для примеров моделей артрита следует также смотреть патент США номер 6329429.

Любой альфа-2-дельта-лиганд легко получают или в результате покупки, или используя способы синтеза, хорошо известные специалистам в области органической химии. Например, альфа-2-дельта-лиганд формулы I, включая габапентин и его фармацевтически подходящую соль, которые охарактеризованы выше, и его получение описывают в патенте США №4024175 и в его отдельной части, в патенте США №4087544, которые оба включены в описание цитированием.

Кроме того, альфа-2-дельта-лиганды формулы II, включая прегабалин и их фармацевтически подходящие соли, которые охарактеризованы выше, и их получение описывают в патенте США №5563175, который включен в описание цитированием.

Термины являются такими, как описывают ниже, или их другие значения встречаются в описании.

Следует отметить, что термин "прегабалин" подразумевает альфа-2-дельта-лиганд в клинических испытаниях Фазы III для лечения конвульсий и невропатической боли. Прегабалин вводят или BID или TID в указанных испытаниях при общих дневных дозах от 150 до 600 мг/день. Прегабалин, также известный как (S)-3-аминометил-5-метилгексановая кислота, имеет структуру, изображенную ниже:

.

Следует оценить, что диастереомеры и энантиомеры соединений формулы II, которая охарактеризована выше, или их фармацевтически подходящие соли можно использовать в комбинации изобретения.

Альфа-2-дельта-лиганды формулы III, IIIC, IIIF, IIIG или IIIH и их фармацевтически подходящие соли, которые охарактеризованы выше, и их получение описывают в РСТ публикации международной заявки № WO 99/31075, которая включена в описание цитированием.

Альфа-2-дельта-лиганды формулы IV и их фармацевтически подходящие соли, которая охарактеризована выше, и их получение описывают в РСТ публикации международной заявки № WO 00/76958, которая включена в описание цитированием.

Альфа-2-дельта-лиганды формул (1А) и (1В)и их фармацевтически подходящие соли, которые охарактеризованы выше, и их получение описывают в РСТ публикации международной заявки № WO 99/31074, которая включена в описание цитированием.

Альфа-2-дельта-лиганды формул V, VI, VII и VIII и их фармацевтически подходящие соли, которые охарактеризованы выше, и их получение описывают в РСТ публикации международной заявки № WO 01/28978, которая включена в описание цитированием.

Альфа-2-дельта-лиганды формул (1D) и (1Е) и их фармацевтически подходящие соли, которые охарактеризованы выше, и их получение описывают в РСТ публикации международной заявки № WO 99/31057, которая включена в описание цитированием.

Альфа-2-дельта-лиганды формулы

и их фармацевтически подходящие соли, которые охарактеризованы выше, и их получение описывают в РСТ публикации международной заявки № WO 98/17627, которая включена в описание цитированием.

Альфа-2-дельта-лиганды формул (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7) и (8) и их фармацевтически подходящие соли, которые охарактеризованы выше, и их получение описывают в РСТ публикации международной заявки № WO 99/61424, которая включена в описание цитированием.

Следует иметь в виду, что в формуле (1), описанной выше, R не может быть сульфоновой кислотой, если m равно 2, а n равно 1. (Suman-Chaulan N. et al., European Journal of Pharmacology, 1993; 244: 293-301).

Альфа-2-дельта-лиганды формул (9) и (9А), их фармацевтически подходящие соли и их получение описывают в РСТ публикации международной заявки № WO 99/21824, которая включена в описание цитированием.

Другие альфа-2-дельта-лиганды, используемые в комбинации изобретения, фармацевтические композиции, содержащие комбинацию изобретения, способы применения комбинации изобретения и их получение включают в себя альфа-2-дельта-лиганды, представленные в WO 02/22568 А1 и WO 02/30871 A1, которые введены в описание цитированием.

Все патенты США и публикации WO, упоминаемые выше, включены в описание цитированием.

Следует иметь в виду, что соединение, называемое (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусная кислота, также известно под названием (S,S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусная кислота и (3S,4S)-1-(аминометил)циклопентануксусная кислота. Соединение, называемое (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусная кислота, имеет структуру, изображенную непосредственно ниже:

Следует иметь в виду, что соединение, называемое [(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3,2,0]гепт-6-ил]уксусная кислота, имеет структуру, изображенную непосредственно, ниже:

Для целей данного изобретения избирательный ингибитор СОХ-2 представляет собой соединение или его фармацевтически подходящую соль, выбранную из

АВТ-963;

Вальдекоксиба;

BMS-347070;

Целекоксиба;

Тилакоксиба;

Соединения формулы (В)

,

CS-502 [Chemical Abstracts Service Registry Number (CAS Reg. No.) 176429-82-6];

(6aR, 10aR)-3-(1,1-диметилгептил)-6а,7,10,10а-тетрагидро-1-гидрокси-6,6-диметил-6Н-дибензо[b,d]пиран-9-карбоновой кислоты (СТ-3);

CV-247;

2-(5Н)-Фуранон-5,5-диметил-3-(1-метилэтокси)-4-[4-метилсульфонил)фенил]-(DFP);

Эторикоксиба;

GW-406381;

Тиракоксиба;

Мелоксикама;

Нимесулида;

Сложного 3-[(нитроокси)метил]фенилового эфира 2-(ацетилокси)бензойной кислоты (NCX-4016);

Парекоксиба;

Р54 (CAS Reg. No. 130996-28-0);

Рофекоксиба;

RevlMiD;

2,6-Бис-(1,1-диметилэтил)-4-[(Е)-(2-этил-1,1-диоксо-5-изотиазолидинилиден)метил]фенола (S-2474);

5-(R)-Тио-6-сульфонамид-3-(2Н)бензофуранона (SVT-2016) и

N-[3-(Формиламино)-4-оксо-6-фенокси-4Н-1-бензопиран-7-ил]метансульфонамида (Т-614) или их фармацевтически подходящих солей.

Термин "вальдекоксиб" подразумевает соединение, называемое 4-(5-метил-3-фенил-4-изоксазолил)бензолсульфонамид, которое описано в патентах США № 5633272, 5859257 и 5985905, которые включены в описание цитированием. Вальдекоксиб одобрен FDA для лечения остеоартрита, ревматоидного артрита, дисменореи и обычной боли и продается под торговым наименованием "Бекстра" (Bextra). Вальдекоксиб проходит клинические испытания относительно лечения мигрени. Вальдекоксиб, который является предпочтительным по сравнению с его фармацевтически приемлемой солью, имеет структуру, изображенную ниже:

Термин "рофекоксиб" означает соединение, называемое 4-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-фенил-2-(5Н)фуран. Рофекоксиб одобрен FDA для лечения остеоартрита, обычной боли и послеоперационной боли и проходит предварительную регистрацию для лечения ревматоидного артрита. Рофекоксиб продают под торговым наименованием "Виокс" (Vioxx). В настоящее время рофекоксиб проходит клинические испытания в отношении лечения болезни Стилла, колоректального рака, профилактики колоректального рака, врожденного семейного полипоза-аденоматоза (FAP) и предупреждения полипоза-спонтанного аденоматоза. Рофекоксиб имеет структуру, представленную ниже:

.

Термин "целекоксиб" означает соединение, называемое 4-(5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамид. Целекоксиб одобрен FDA для лечения остеоартрита, ревматоидного артрита и врожденного семейного полипоза-аденоматоза. Целекоксиб продают под торговым наименованием "Целебрекс" (Celebrex). В настоящее время целекоксиб проходит клинические испытания в отношении лечения рака мочевого пузыря, химиопрофилактики рака легкого и послеоперационной боли и он зарегистрирован для лечения дисменореи. Целекоксиб имеет структуру, изображенную ниже:

Термин "селективный", используемый в описании для ингибиторов СОХ-2, подразумевает коэффициент IC50 для соединения с СОХ-1, разделенный на коэффициент IC50 для соединения с СОХ-2, который оказывается больше или равен 5, причем коэффициенты определяют в одном или более исследованиях in vitro, in vivo или ex vivo, описанных ниже. Все, что является необходимым для идентификации селективного ингибитора СОХ-2, используемого в комбинации данного изобретения, представляет собой анализ соединения по одному из двух исследований, описанных ниже в биологических способах 3-6. Предпочтительные селективные ингибиторы СОХ-2 имеют селективность в 5 раз выше, чем селективность СОХ-1 при исследовании по описанному ниже биологическому способу 3.

Для целей данного изобретения термин "артрит" включает в себя остеоартрит, ревматоидный артрит, дегенеративное поражение сустава, спондилоартропатию, подагрический артрит, системную красную волчанку, болезнь Стилла и псориатический артрит. Альфа-2-дельта-лиганд, характеризующийся противоартритным действием, является соединением, которое, как описано выше, ингибирует течение, предотвращает дальнейшее развитие и реверсирует прогрессирование частично или целиком любого одного или более симптомов любого одного из артритных заболеваний или нарушений, перечисленных выше.

Другие заболевания или нарушения млекопитающих, которые лечат введением комбинации изобретения отдельно или в составе фармацевтической композиции, описанной ниже, включают в себя лихорадочное состояние (включая ревматическую атаку и лихорадочное состояние, связанное с гриппом и другими вирусными инфекциями, насморк, дисменорею, менструальные спазмы, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, эмфизему, острый респираторный дистресс-синдром, астму, бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, болезнь Альцгеймера, токсичность транплантата органа, кахексию, аллергические реакции, аллергическую контактную гиперчувствительность (контактный дерматит), злокачественную опухоль (такую как солидная злокачественная опухоль, включая рак толстой кишки, рак молочной железы, рак легкого и рак простаты; злокачественную опухоль из системы крови, включая лейкозы и лимфомы; болезнь Ходжкина, апластическую анемию, рак кожи и семейный аденоматоз-полипоз), образование тканевой язвы, пептические язвы, гастрит, региональный энтерит, язвенный, колит, дивертикулит, рецидивирующее желудочно-кишечное поражение, желудочно-кишечное кровотечение, свертывание, анемию, синовит, подагру, анкилозирующий спондилоартроз, рестеноз, периодонтальное заболевание, врожденный буллезный эпидермолиз, остеопороз, разорванность исскуственного протеза сустава, атеросклероз (включая отрыв атеросклеротической бляшки), аневризму аорты (включая аневризму брюшной аорты и аневризму мозгового сосуда), узелковый периартериит, застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, нарушение мозгового кровообращения, травму головы, повреждение спинного мозга, невралгию, нейродегенеративные нарушения (острые и хронические), аутоиммунные нарушения, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, мигрень, депрессию, периферическую невропатию, боль (включая боль нижнего отдела спины и шеи, головную боль и зубную боль), гингивит, церебральную амилоидную ангиопатию, ноотропную и познавательную активацию, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, глазной ангиогенез, повреждение роговицы, дегенерацию желтого тела, конъюнктивит, аномальное заживление раны, растяжения или деформации мышцы или сустава, тендинит, кожные нарушения (такие как псориаз, экзема, склеродермия и дерматит), тяжелую миастению, полимиозит, миозит, бурсит, ожоги, диабеты (включая диабеты I и II типа, диабетическую ретинопатию, невропатию и нефропатию), опухолевую, инвазию, рост опухоли, опухолевый метастаз, рубцевание роговицы, склерит, иммунодефицитные заболевания (такие как СПИД у человека и FLV, FIV у кошек), сепсис, преждевременные роды, гипопротромбинемию, гемофилию, тироидит, саркоидоз, синдром Бехчета, повышенную чувствительность, заболевание почек, риккетсионные инфекции (такие как болезнь Лайма, эрлихиоз), протозойные заболевания (такие как малярия, лямблиоз, кокцидиоз), репродуктийные расстройства (предпочтительно домашнего скота), эпилепсию, судороги и септический шок.

Термин "C1-C15 алкил" означает незамещенную группу алкила с прямой или разветвленной цепью из 1 - 15 атомов углерода, включая метил, бутил, изопентил, 4-нонил, 4,4,5,6-тетраметилдецил и тому подобное, не ограничиваясь перечисленным.

Фраза "низший алкил" означает группу алкила с прямой или разветвленной цепью или радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и включает в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное.

Фраза "алкил с прямой или разветвленной цепью из 1-6 атомов углерода" подразумевает то же самое, что и фраза "низший алкил", которая определена выше.

Термин "алкил" означает группу с прямой или разветвленной цепью из от 1 до 8 атомов углерода, если не указано особо, включающую в себя метил, этил, пропил, н-пропил, изопропил, бутил, 2-бутил, трет-бутил и октил, не ограничиваясь перечисленным. Алкил может быть незамещенным или замещенным гидрокси или 1-3 атомами фтора. Предпочтительными группами являются метил и этил.

Термин "алкенил" означает группу с прямой или разветвленной цепью из 2 - 8 атомов углерода, содержащую 1, 2 или 3 двойные связи, включающий в себя этенил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, пропен-3-ил, 1-гексен-3-ил и гепт-1,3-диен-7-ил, не ограничиваясь перечисленным. Алкенил может быть незамещенным или замещенным 1-3 атомами фтора.

Термин "С3-C15 циклоалкил" означает моноциклическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 15 атомов углерода, которая является незамещенной или замещенной 1 или 2 группами низшего алкила. Не ограничиваясь, С3-C15 циклоалкил включает в себя циклопропил, циклононил и циклопентадецил.

Термин "циклоалкил" означает циклическую группу из 3-7 атомов углерода, включающую циклопропил, циклобутил и циклопентил, не ограничиваясь перечисленным.

Фраза "циклоалкил из 3-6 атомов углерода" означает циклическую группу из 3-6 атомов углерода, включающую циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин "гетероциклоалкил" означает моноциклическую группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода и 1 гетероатом, выбранный из О, S и NCH3, которая является незамещенной или замещенной 1 или 2 группами низшего алкила. Не ограничиваясь, гетероциклоалкил включает в себя 1-метилазирин-2-ил, 1-метилпиперидин-4-ил и 5-оксациклопентадецил.

Термин "С3-С15 циклоалкилен" означает моноциклический карбоциклический гем дирадикал, содержащий от 3 до 15 атомов углерода, который является незамещенным или замещенным 1 или 2 группами низшего алкила. Не ограничиваясь, С3-C15 циклоалкилен включает в себя 1,1-циклопропилен, 1,1-циклононилен и 1,1-циклопентадецилен.

Термин "гетероциклоалкилен" означает моноциклический гем дирадикал, содержащий от 2 до 14 атомов углерода и 1 гетероатом, выбранный из О, S и NCH3, включающий в себя 1-метил-2,2-азиридинилен, 1-метил-4,4-пиперидинилен и 3-окса-1,1-циклопентадецилен, не ограничиваясь перечисленным.

Термин "C5-C15 бициклоалкилен" означает бициклический карбоциклический гем дирадикал, содержащий от 5 до 15 атомов углерода, который является незамещенным или замещенным 1 или 2 группами низшего алкила. Не ограничиваясь, C5-C15 бициклоалкилен включает 2-бицикло[2.2.1]пентилен, 3-бицикло[3.3.1]нонилен и 14-бицикло[11.2.0]пентадецилен.

Термин "гетеробициклоалкилен" означает бициклический гем дирадикал, содержащий от 4 до 14 атомов углерода и 1 гетероатом, выбранный из О, S и NCH3, который является незамещенным или замещенным 1 или 2 группами низшего алкила. Не ограничиваясь, гетеробициклоалкилен включает в себя 1-аза-2-бицикло[2.2.1]пентилен, 2-тиа-3-бицикло[3.3.1]нонилен и 14-метил-14-аза-15-бицикло[11.2.0]пентадецилен.

Группы бензила и фенила могут быть незамещенными или замещенными 1-3 группами, каждую из которых независимо выбирают из галогена, особенно фтора, алкокси, алкила и NH2.

Галоген включает в себя фтор, хлор, бром и иод,

Термин "алкокси" означает группу -О-алкила, в которой алкил является таким, как описано выше.

Термины, использованные в изобретении, чтобы охарактеризовать соединения формул (1А), (1В), III, IIIC, IIIF, IIIG и IIIH являются такими, как описано выше.

Сульфонамиды являются сульфонамидами формулы -NHSO2R15 или SO2NHR15, в которых R15 представляет собой группу алкила с прямой или разветвленной цепью из 1-6 углеродов или трифторметил.

Амиды являются соединениями формулы -NHCOR12, в которой R12 представляет собой группу алкила с прямой или разветвленной цепью из 1-6 углеродов, бензил и фенил.

Фосфоновыми кислотами являются -РО3Н2.

Сульфоновыми кислотами являются -SO3Н.

Гидроксамовая кислота представляет собой

Гетероциклы представляют собой группы из 1-2 колец с 1-6 гетероатомами, выбранными из кислорода, азота и серы.

Предпочтительными гетероциклами являются

, , , и

Термин алкил означает группу с прямой или разветвленной цепью из 1-11 атомов углерода, включающей в себя метил, этил, пропил, н-пропил, изопропил, бутил, 2-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и н-гексил, гептил, октил, нонил, децил и ундецил, исключая случаи, когда указано особо.

Группы циклоалкила содержат от 3 до 8 углеродов и ими являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, если не указано особо.

Группы бензила и фенила могут быть незамещенными или замещенными 1-3 заместителями, выбранными из гидрокси, карбокси, карбоалкокси, галогена, CF3, нитро, алкила и алкокси. Предпочтительными являются галогены.

Алкокси является таким, как описано выше для алкила.

Галоген представляет собой фтор, хлор и бром, а предпочтительными являются фтор и хлор.

Карбоалкокси представляет собой -СООалкил, в котором алкил является таким, как описано выше. Предпочтительными являются карбометокси и карбоэтокси.

Термины, использованные для определения соединений формул (9) и (9А) включают в себя

(a) Термин "низший алкил" означает группу с прямой или разветвленной цепью из 1-4 атомов углерода;

(b) Термин "алкил" означает группу с прямой или разветвленной цепью из 1-6 атомов углерода, включающей в себя метил, этил, пропил, н-пропил, изопропил, бутил, 2-бутил, трет-бутил, пентил, если не указано особо, не ограничиваясь перечисленным.

(с) Группы бензила и фенила могут быть незамещенными или замещенными 1-3 заместителями, выбранными из гидрокси, карбокси, карбоалкокси, галогена, CF3, нитро, алкила и алкокси Предпочтительными являются галогены.

Следует иметь в виду, что альфа-2-дельта-лиганд, называемый гидрохлорид 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-она, также известен как CI-1045.

Используемое в описании выражение "поражение хряща" продразумевает нарушение гиалинового хряща и подхрящевой кости, характеризующееся гипертрофией ткани вокруг поврежденных суставов, которая может или не может сопровождаться разрушением поверхности гиалинового хряща.

Выражение "лечение" означает введение комбинации изобретения, описанной выше, которая ингибирует течение, предотвращает дальнейшее развитие или реверсирует прогрессирование частично или целиком любого одного или более симптомов любого одного из заболеваний или нарушений, перечисленных выше.

Комбинация изобретения также включает меченные изотопами соединения, которые являются идентичными упомянутым выше соединениям, если бы не факт, что один или более атомов заменяют атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа обычно наблюдаемых в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения изобретения, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2H, 3Н, 13С, 14С, 15N, 16О, 17О, 31Р, 32Р, 35S 18F и 36Cl соответственно. Соединения данного изобретения и фармацевтически подходящие соли указанных соединений, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов находятся в сфере интересов данного изобретения. Некоторые меченные изотопами соединения данного изобретения, например соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14С, используют в лекарственном средстве и/или при исследовании тканевого распределения субстрата. Тритированные, то есть 3Н, и углерод-14, то есть 14С, изотопы являются особоенно предпочтительными благодаря легкости их получения и определения. Кроме, того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2H, может дать определенное терапевтическое преимущество, являющееся результатом большей метаболической стабильности, например увеличенного периода полураспада in vivo или потребности в сниженной дозе и, следовательно, может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Меченные изотопами соединения, описанные выше в изобретении, обычно можно получать при осуществлении способов, упомянутых выше или описанных ниже в схемах и/или примерах и получениях, в результате быстрого замещения получаемым меченым изотопом реагентом немеченного изотопом реагента.

Специалисту в данной области следует иметь в виду, что комбинации изобретения используют при лечении разнообразного множества заболеваний. Специалисту в данной области следует также иметь в виду, что, если комбинации изобретения применяют для лечения определенного заболевания, комбинации изобретения можно комбинировать с различными существующими терапевтическими средствами, используемыми для данного заболевания.

Для лечения ревматоидного артрита комбинации изобретения можно комбинировать с агентами, такими как ингибиторы TNF-, такими как анти-TNF моноклональные антитела и молекулы иммуноглобулина рецептора TNF (такие как Enbrel®), низкими дозами метотрексана, лефунимидом, гидроксихлорохином, d-пенициламином, ауранофином или парентеральным или пероральным золотом.

Комбинации изобретения также можно использовать в сочетании с существующими терапевтическими средствами для лечения остеоартрита. Подходящие средства, которые следует применять в комбинации, включают стандартные нестероидные противовоспалительные средства (в дальнейшем НСПВС), такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенаминовая кислота, индометацин, сулиндак, апазон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин, ингибиторы СОХ-2, такие как целекоксиб и рофекоксиб, болеутоляющие средства и средства для внутрисуставной терапии, такие как кортикостероиды и гиалуроновые кислоты, такие как гиалган и сунвиск.

Данное изобретение также имеет отношение к способу лечения или к фармацевтической композиции для лечения воспалительных процессов или заболеваний, включающий в себя введение комбинации данного изобретения млекопитающему, включая человека, кошек, домашних животных или собак, причем указанные воспалительные процессы и заболевания являются такими, как описано выше, и указанную ингибиторную комбинацию применяют в сочетании с одним или более другими терапевтическими средствами при следующих условиях:

А) когда сустав становится сильно воспаленным, а также в то же самое время инфицированным бактериями, грибками, простейшими и/или вирусом, указанную ингибиторную комбинацию вводят в сочетании с одним или более антибиотиками, противогрибковыми, противопротозойными и/или противовирусными терапевтическими средствами;

В) когда требуется многократное лечение боли и воспаления, указанную ингибиторную комбинацию вводят в сочетании с другими медиаторами воспаления, включающими одно или более средств, независимо выбранных из группы, состоящей по существу из

(1) НСПВС;

(2) антагонистов H1-рецептора;

(3) антагонистов кининовых-B1- и В2-рецепторов;

(4) ингибиторов простагландинов, выбранных из группы, состоящей из антагонистов PGD-, PGF-PGI2- и PGE-рецепторов;

(5) ингибиторов тромбоксана А2 (ТХА2-);

(6) ингибиторов 5-, 12- и 15-липоксигеназы;

(7) ингибиторов лейкотриенов LTC4-, LTD4/LTE4- и LTB4;

(8) антагонистов PAF-рецепторов;

(9) золота в виде ауротиогруппы вместе с одной или более гидрофильными группами;

(10) иммуносупрессивных средств, выбранных из группы, состоящей из циклоспорина, азатиоприна и метотрексана;

(11) противовоспалительных глюкокортикоидов;

(12) пеницилламина;

(13) гидроксихлорохина;

(14) противоподагрических средств, включающих колхицин; ингибиторов ксантиноксидазы, включая аллопуринол, и средств, способствующих выведению мочевой кислоты, выбранных из пробенецида, сульфинпиразона и бензбромарона;

С) когда взрослых млекопитающих следует лечить в отношении патологических состояний, синдромов и симптомов, установленных у гериатрических млекопитающих, указанную ингибиторную комбинацию вводят в сочетании с одним или более средств, независимо выбранных из группы, состоящей в основном из

(1) когнитивных лекарственных средств, чтобы противодействовать потере и ухудшению памяти;

(2) гипотензивных и других сердечно-сосудистых лекарственных средств, предназначенных для возмещения последствий атеросклероза, артериальной гипертонии, ишемии миокарда, стенокардии, застойной сердечной недостаточности и инфаркта миокарда, выбранных из группы, состоящей из

а. мочегонных средств;

b. сосудорасширяющих средств;

с.антагонистов -адренергических рецепторов;

d. ингибиторов ангиотензин-II-превращающего фермента (ингибиторы АСЕ), отдельно или возможно вместе с ингибиторами нейтральной эндопептидазы;

е. антагонистов рецепторов ангиотензина II;

f. ингибиторса ренина;

g. блокаторов кальциевых каналов;

h. симпатолитических средств;

2-адренэргических агонистов;

j. антагонистов -адренэргических рецепторов и

k. ингибиторов HMG-СоА-редуктгазы (противохолестериномические средства);

(3) противонеопластических средств, выбранных из

а. антимитогенных средств, выбранных из

i. алкалоиды барвинки, выбранные из

[1] винбластина и

[2] винкристина;

(4) средств, усиливающих секрецию гормона роста;

(5) сильных обезболивающих средств;

(6) местных и системных обезболивающих средств и

(7) антагонистов Н2-рецепторов, ингибиторов протонового насоса и других защищающих желудок средств.

Активный ингредиент данного изобретения можно вводить в комбинации с ингибиторами других медиаторов воспаления, включающих один или более представителей, выбранных из группы, состоящей в основном из классов таких ингибиторов и их примеров, которые включают в себя ингибиторы матриксных металлопротеиназ, ингибиторы агреканазы, ингибиторы ТАСЕ, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, ингибиторы процессинга и высвобождения IL-1, IL-ra, антагонисты H1-рецепторов; антагонисты кининовых-B1- и В2-рецепторов; ингибиторы простагландинов, таких как PGD-, PGF-PGI2- и PGE-рецепторов; ингибиторы тромбоксана А2 (ТХА2-); ингибиторы 5- и 12-липоксигеназы; ингибиторы лейкотриенов LTC4-, LTD4/LTE4 и LTB4; антагонисты PAF-рецепторов; золото в виде ауротиогруппы вместе с различными гидрофильными группами; иммуносупрессивные средства, например циклоспорин, азатиоприн и метотрексат; противовоспалительные глюкокортикоиды; пеницилламин; гидроксихлорохин; противоподагрические средства, например колхицин, ингибиторы ксантиноксидазы, например аллопуринол, и средства, способствующие выведению мочевой кислоты, например пробенецид, сульфинпиразон и бензбромарон.

Комбинации данного изобретения также можно применять в сочетании с противораковыми средствами, такими как эндостатин и ангистатин, или цитотоксическими лекарственными средствами, такими как адриамицин, дауномицин, цис-платина, этопозид, таксол, таксотер, и алкалоиды, такие как винкристин, и антиметаболические средства, такие как метотрексан.

Комбинации данного изобретения также можно применять в сочетании с гипотензивными и другими сердечно-сосудистыми лекарственными средствами, предназначенными для компенсирования последствий атеросклероза, включая артериальную гипертонию, ишемии миокарда, включая стенокардию, застойную сердечную недостаточность и инфаркт миокарда, выбранными из сосудорасширяющих средств, таких как гидралазин, антагонистов -адренэргических рецепторов, таких как пропранолол, блокаторов кальциевых каналов, таких как нифедипин, 2-адренэргических агонистов, таких как клонидин, антагонистов -адренэргических рецепторов, таких как празосин, и ингибиторов HMG-CoA-редуктазы (противохолестеринемические средства), такие как ловастатин или аторвастатин.

Комбинации данного изобретения также можно вводить е сочетании с одним или более антибиотиков, противогрибковых, противопротозойных, противовирусных или подобных терапевтических средств.

Комбинации данного изобретения также можно применять в сочетании с препаратами для ЦНС, такими как антидепрессанты (такие как сертралин), противопаркинсинические лекарственные средства (такие как L-допа, реквип, мирапекс, ингибиторы МАОВ, такие как селегин и расанилин, ингибиторы comP, такие как тасмар, ингибиторы А-2, ингибиторы обратного захвата допамина, антагонисты NMDA, никотиновые агонисты, допаминовые агонисты и ингибиторы нейрональной синтазы оксида азота) и лекарственные средства против болезни Альцгеймера, такие как донепезил, такрин, ингибиторы СОХ-2, пропентофиллин или метрифонат.

Комбинации данного изобретения также можно применять в сочетании с остеопорозными средствами, такими как ролоксифен, лазофоксифен, дролоксифен или фозомакс, и иммунодепрессантами, такими как FK-506 и рапамицин.

Данное изобретение также имеет отношение к приготовлению комбинации данного изобретения отдельно или с одним или более другими терапевтическими средствами, которые должны образовывать предполагаемую комбинацию, при этом указанные различные лекарственные средства имеют разные периоды полувыведения, к приготовлению в результате создания форм с контролируемым высвобождением указанных лекарственных средств с различными периодами высвобождения, что достигают относительно однородным дозированием; или в случае пациентов не человека, приготовлению лекарственной пищевой, стандартной формы, в которой указанное лекарство, используемое в комбинации, присутствует в смеси в пищевой композиции. Кроме того, в соответствии с данным изобретением обеспечивают совведение, при котором комбинацию лекарственных средств получают одновременным введением указанных лекарственных средств, чтобы ввести их в комбинации; включая совведение различных лекарственных форм и способов введения; применение комбинаций в соответствии с разными, но систематическими и непрерывными схемами приема лекарств, таким образом поддерживают требуемые уровни в плазме указанных лекарственных средств у пациента, которого лечат, даже если индивидуальные лекарственные средства, составляющие комбинацию, не вводят указанному пациенту одновременно.

Термин "лекарственное средство" включает в себя вальдекоксиб и альфа-2-дельта-лиганд и, кроме того, может включать одно или два других медикаментозных средства, описанных выше.

Способ изобретения применяют при лечении человека и в ветеринарии для лечения млекопитающих, страдающих от одного или более перечисленных выше заболеваний или нарушений.

Термин "млекопитающее" включает в себя человека, животных-спутников, таких как кошки и собаки, и домашних животных, таких как лошади, коровы, свиньи и овцы.

Используемое в описании выражение "домашние животные" относится к прирученным четвероногим животным, которых выращивают для мяса и различных побочных продуктов, например бычьих животных, включая крупный рогатый скот и других представителей рода Bos, свиней, включая домашних свиней и других представителей рода Sus, овечих животных, включая овец и других представителей рода Ovis, домашних коз и других представителей рода Capra; прирученных четвероногих выращивают для определенных целей, таких как использование в качестве вьючного животного, например конских животных, включая домашних лошадей и других представителей семейства Equidae, рода Equus, или для поиска и охраны, например собаки, включая домашних собак и других представителей рода Canis; и прирученных четвероногих выращивают главным образом для развлекательных целей, например представителей Equus и Canis, a также животных из семейства кошачьих, включая домашних кошек и других представителей семейства Felidae рода Felis.

Все, что требуется для осуществления способа данного изобретения, представляет собой введение комбинации вальдекоксиба и альфа-2-дельта-лиганда или его фармацевтически подходящей соли в количестве, которое является терапевтически эффективным для предупреждения, ингибирования или риверсирования состояния, которое лечат. Комбинацию изобретения можно вводить непосредственно или в фармацевтической композиции, как описывают ниже.

Терапевтически эффективное количество, или, просто, эффективное количество, комбинации изобретения обычно должно составлять приблизительно от 1 до 300 мг/кг массы тела субъекта вальдекоксиба и приблизительно от 1 до 300 мг/кг массы тела субъекта альфа-2-дельта-лиганда или его фармацевтически подходящей соли. Обычные дозы должны составлять приблизительно от 10 до 5000 мг/день для взрослого субъекта нормального веса для каждого компонента комбинации. В клинических условиях регулирующие организации, такие как, например. Департамент по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в США могут требовать особо терапевтически эффективного количества.

При определении, что составляет эффективное количество или терапевтически эффективное количество комбинации изобретения для лечения, предупреждения или риверсирования одного или более симптомов любого одного из заболеваний, и нарушений, описанных выше, которые лечат в соответствии со способами изобретения, обычно практикующие врачи или ветеринары, из своего опыта, должны рассматривать ряд факторов, включая рекомендации Департамента по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов или эквивалентной организации, общий курс, опубликованные клинические исследования, возраст, пол, массу и общее состояние субъекта (то есть млекопитающего), а также тип и степень заболевания, нарушения или состояния, которое лечат, и применение других медикаментов, если вообще применяются субъектом. По существу, вводимая доза может находиться в пределах диапазонов или концентраций, упомянутых выше, или может отличаться, то есть быть ниже или выше, указанные диапазоны доз зависят от потребностей индивидуального субъекта, тяжести состояния, которое лечат, и определенного терапевтического препарата, который применяют. Определение соответствующей дозы для определенной ситуации находится в компетенции специалиста в области медицины или ветеринарии. Обычно лечение можно начинать, используя более низкие дозировки комбинации изобретения, которые оказываются ниже, чем оптимальные для данного субъекта. Соответственно, дозу можно увеличивать небольшими прибавками до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный эффект при данных условиях. Для удобства общую дневную дозу можно разделить и вводить частями в течение дня, если требуется.

Описанные кратко здесь и более полно ниже фармацевтические композиции комбинации изобретения получают приготовлением комбинации изобретения в стандартной лекарственной форме с фармацевтическим носителем. Некоторыми примерами стандартных лекарственных форм являются таблетки, капсулы, пилюли, порошки, водные и неводные пероральные растворы и суспензии и парентеральные растворы, упакованные в контейнеры, содержащие одну или несколько большее количество лекарственных форм и которые можно разделить на индивидуальные дозы.

Некоторыми примерами подходящих фармацевтических носителей, включая фармацевтические разбавители, являются желатиновое капсулы; сахара, такие как лактоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; производные целлюлозы, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза и ацетатфталатцеллюлоза; желатин; тальк; стеариновая кислота; стеарат магния; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сезамовое масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло-какао; пропиленгликоль, глицерин; сорбит; полиэтиленгликоль; вода; агар; альгиновая кислота; изотонический солевой раствор и растворы фосфатного буфера; а также другие совместимые вещества, обычно используемые в фармацевтических препаратах.

Композиции, которые применяют в изобретении, также могут содержать другие компоненты, такие как окрашивающие вещества, вкусовые вещества и/или консерванты. Указанные вещества, если они присутствуют, обычно используют в относительно небольших количествах. Если требуется, композиции также могут содержать другие терапевтические средства, обычно применяемые, чтобы лечить любое из перечисленных выше заболеваний и нарушений.

Процент активных ингредиентов комбинации, вальдекоксиба и альфа-2-дельта-лиганда, в вышеприведенных композициях может изменяться в пределах широких границ, но для практических целей предпочтительно, чтобы активные ингредиенты присутствовали в общей концентрации, по крайней мере, 10% в твердой композиции и, по крайней мере, 2% в жидкой композиции. Наиболее удовлетворительными композициями являются композиции, в которых присутствует значительно более высокая пропорция активных ингредиентов, например приблизительно вплоть до 95%.

Предпочтительными способами введения комбинации изобретения являются пероральный и парентеральный. Например, используемая внутривенная доза составляет между 5 и 50 мг, а используемая пероральная доза составляет между 20 и 800 мг как для вальдекоксиба, так и для альфа-2-дельта-лиганда. Дозировки находятся в пределах области дозирования, применяемой для лечения вышеприведенных заболеваний, или будут определены пациенту при необходимости врачом.

Комбинацию изобретения можно вводить в любой форме. Предпочтительно вводят в стандартной лекарственной форме. Стандартная лекарственная форма комбинации изобретения, которую используют в данном изобретении, также может содержать другие соединения, применяемые в терапии заболеваний, описанных выше. Дальнейшее описание фармацевтических препаратов, используемых для введения комбинаций изобретения, представляют ниже.

Преимущества применения комбинации изобретения, содержащей вальдекоксиб и альфа-2-дельта-лиганд, который является соединением формул I, II, III, IIIC, IIIF, IIIG, IIIH, IV, (1А), (1В), V, VI, VII, VIII, (9) и (9А) или его фармацевтически приемлемой солью, включая габапентин, прегабалин, гидрохлорид 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она, гидрохлорид 3-(1-аминометилциклогептилметил)-4Н-[1,2,4]-оксадиазол-5-она, С-[1-(1Н-тетразол-5-илметил)циклогептил]метиламин, гидрохлорид 3-(2-аминометил-4-метилпентил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она, гидрохлорид (1,3,5) (3-аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусной кислоты и (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусную кислоту, в способе данного изобретения включают в себя относительно нетоксичную природу соединений, которые составляют комбинацию, легкости их получения, в том, что соединения хорошо переносятся при пероральном введении лекарственных средств. Кроме того, альфа-2-дельта-лиганды не метаболизируются интенсивно в организме.

Другое важное преимущество заключается в том, что независимые противовоспалительные и снижающие боль свойства, описанные выше для вальдекоксиба и альфа-2-дельта-лигандов, когда требуется, могут позволить снизить или даже отменить количество НСПВС-противовоспалительных средств и/или уменьшающих боль НСПВС-средств, используемых при лечении пациентов, страдающих от поражения хряща, артрита, воспаления и/или боли. Известно, что НСПВС-противовоспалительные средства и обезболивающие средства могут вызывать нежелательные побочные эффекты, такие как желудочно-кишечное кровотечение и образование язвы. Упомянутые побочные эффекты можно снизить или устранить в результате применения данного изобретения в дополнение или вместо лечения, использующего НСПВС-средства.

Следующим преимуществом комбинации изобретения является то, что введение комбинации для лечения заболевания или нарушения у млекопитающего может позволить применять более низкие дозы вальдекоксиба и/или альфа-2-дельта-лиганда комбинации, чем те, которые используют, когда вальдекоксиб и/или альфа-2-дельфа-лиганд, каждый вводят отдельно. Указанное преимущество является результатом предполагаемого синергического терапевтического эффекта комбинации свыше суммы терапевтических эффектов каждого компонента комбинации, введенных отдельно.

Еще одно преимущество заключается в том, что, как показывают ниже, альфа-2-дельта-лиганд отдельно используют для лечения поражения хряща и, таким образом, используют для лечения лежащей в основе заболевания патологии остеоартрита, также показано, что "ударное" введение (например, введение в течение 5 дней или менее) альфа-2-дельта-лиганда обычно оказывается не эффективным для немедленного ослабления боли. С другой стороны, как было показано, продолжительное введение альфа-2-дельта-лиганда эффективно уменьшает боль. Кроме того, известно, что селективные ингибиторы СОХ-2, такие как вальдекоксиб, являются эффективными ослабляющими боль средствами, когда назначают ударно или в течение продолжительного периода. Комбинация изобретения, содержащая вальдекоксиб и альфа-2-дельта-лиганд, будет подходящим образом и полезно обеспечивать устранение острой боли, и не подходит для введения одного альфа-2-дельта-лиганда, а также будет обеспечивать ингибирование прогрессирования заболевания при остеоартрите.

Некоторые из соединений, используемых в комбинации изобретения, способны образовывать фармацевтически подходящие соли, включая, но не ограничиваясь, аддитивные соли кислоты и/или основания. Аддитивные соли кислот образуют из основных соединений, тогда как аддитивные соли оснований образуют из кислотных соединений. Все из указанных форм относятся к соединениям, используемым в комбинации изобретения.

Фармацевтически подходящие аддитивные соли кислот основных соединений, используемых в комбинации изобретения, включают нетоксические соли, производные неорганических кислот, таких как хлористоводородная, азотная, фосфорная, серная, бромистоводородная, иодистоводородная, фтористоводородная, фосфористая и тому подобные, а также нетоксические соли, производные органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкандионовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и так далее. Таким образом, такие соли включают в себя сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моноводородфосфат, диводородфосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, трифторацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малат, тартрат, метансульфонат и тому подобные. Также рассматривают соли аминокислот, такие как аргинат и тому подобные, и глюконат, галактуронат (см., например, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharma. Sci., 1977; 66:1).

Аддитивные соли кислот основных соединений, используемые: в комбинации изобретения, получают при контактировании свободной основной формы соединения с достаточным количеством требуемой кислоты, чтобы получить нетоксичную соль общепринятым способам. Свободную основную форму соединения можно восстановить взаимодействием с аддитивной солью кислоты так, что образуется основание, и выделением свободной основной формы соединения обычным способом. Свободные основные формы соединений, полученные по способу данного изобретения, отличаются от их соответствующих форм аддитивных солей кислот до некоторой степени по определенным физическим свойствам, таким как растворимость, кристаллическая структура, гигроскопичность и тому подобным, но в остальном свободные основные формы соединений и их соответствующие аддитивные соли кислот являются эквивалентными для целей данного изобретения.

Фармацевтически подходящие аддитивные соли оснований кислотных соединений, используемых в комбинации изобретения, можно получать при взаимодействии свободной кислотной формы соединения с нетоксичным катионом металла, таким как катион щелочного или щелочноземельного металла, или амином, особенно органическим амином. Примеры подходящих катионов металлов включают в себя катион натрия (Na+), катион калия (К+), катион магния (Mg2+), катион кальция (Са2+) и тому подобные. Примерами подходящих аминов являются N,N'-дибензилэтилдиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N-метилглюкамин и прокаин (см., например, Berge, выше, 1977).

Аддитивные соли оснований кислотных соединений, используемых в комбинации изобретения, можно получать при взаимодействии свободной кислотной формы соединения с достаточным количеством требуемого основания, чтобы получить соль общепринятым способом. Свободную кислотную форму соединения можно восстановить при контактированиии с солевой формой с тем, чтобы образовалась кислота, и выделении свободной кислотной формы соединения обычным способом. Свободные кислотные формы соединений, используемые в комбинации изобретения, отличаются от их соответствующих солевых форм до некоторой степени по определенным физическим свойствам, таким как растворимость, кристаллическая структура, гигроскопичность и тому подобное, но в остальном соли являются эквивалентными их соответствующим свободным кислотным формам для целей данного изобретения.

Некоторые из соединений, используемых в комбинации изобретения, могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Вообще, сольватированные формы, включая гидратированные формы, являются эквивалентными несольватированным формам и, как полагают, входят в сферу интересов данного изобретения.

Некоторые из соединений, используемых в комбинации изобретения, содержат один или более хиральных центров, и каждый центр может существовать в R или S конфигурации. В комбинации изобретения можно использовать любую диастереомерную, энантиомерную или эпимерную форму альфа-2-дельта-лиганда или его фармацевтически подходящей соли, в также их смеси.

Кроме того, некоторые соединения, используемые в комбинации изобретения, могут существовать как геометрические изомеры, такие как "против" (entgegen) (Е) и "вместе" (zusammen) (Z) изомеры 1,2-дизамещенных групп алкенила или цис и транс изомеры дизамещенных циклических групп. В комбинации изобретения можно применять любой цис, транс, син, анти, "против" (Е) или "вместе" (Z) изомер альфа-2-дельта-лиганда или его фармацевтически подходящей соли, а также их смеси.

Определенные соединения, используемые в комбинации изобретения, могут существовать как две или более таутомерные формы. Таутомерные формы соединений могут взаимно обмениваться, например, через енолизацию/деенолизацию и тому подобное. В комбинации изобретения можно использовать любую таутомерную форму альфа-2-дельта-лиганда или его фармацевтически подходящей соли, а также их смеси.

Интермедиаты для синтеза вальдекоксиба или альфа-2-дельта-лиганда или его фармацевтически подходящей соли, используемых в комбинации изобретения, может получить любой из специалистов в области органической химии, адаптируя различные способы синтеза, включенные выше в описание цитированием или хорошо известные в органической химии. Упомянутые способы синтеза можно обнаружить в литературе, например в Reagents for Organic Synthesis, by Fieser and Fieser, John Wiley & Sons, Inc, New York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, by Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc, New York, 1989; серия Compendium of Organic Synthetic Methods, 1989, by Wiley-Interscience; текст Advanced Organic Chemistry, 4th edition, by Jerry March, Wiley-Interscience, New York, 1992; или the Handbook of Heterocyclic Chemistry by Alan R. Katritzky, Pergamon Press Ltd, London, 1985, не говоря о других. Альтернативно, специалист-профессионал может найти способы, применяемые для получения интермедиатов, в химической литературе, изучая большое разнообразие доступных баз данных, таких как, например, базы данных, имеющиеся в Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio, или MDL Information Systems GmbH (прежде Beilstein Information Systems GmbH), Frankfort, Germany.

Для получения соединений, используемых в комбинации изобретения, можно использовать исходные материалы, реагенты, растворители и катализаторы, которые могут быть закуплены у коммерческих фирм или их можно быстро получить, адаптируя способы, цитируемые выше. Коммерческие фирмы, поставляющие исходные материалы, реагенты, растворители и катализаторы, используемые при получении соединений изобретения, включают в себя, например, The Aldrich Chemical Company, и другие вспомогательные компании Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri, BACHEM, BACHEM A.G., Switzerland, or Lancaster Synthesis Ltd, United Kingdom.

Для синтеза некоторых соединений, используемых в комбинации изобретения, можно использовать исходные материалы, интермедиаты или продукты реакций, которые содержат реакционноспособную функциональную группу. Во время химических реакций реакционноспособную функциональную группу можно защитить, используя защитные группы, которые делают реакционноспособную группу, по существу, инертной в используемых реакционных условиях. Защитную группу вводят в исходное вещество до проведения реакционной стадии, для которой защитная группа необходима. Как только защитная группа больше не требуется, защитную группу можно удалить. Специалистам в данной области хорошо известно, что защитные группы вводят во время синтеза вальдекоксиба или альфа-2-дельта-лиганда или его фармацевтически подходящей соли, а затем позднее их удаляют. Способы введения и удаления защитных групп известны и упоминаются, например, в Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., Greene T.W. and Wuts P.G., John Wiley & Sons, New York: New York, 1991, которая включена в описание цитированием.

Таким образом, например, защитные группы, такие как следующие, можно использовать, чтобы защитить амино, гидрокси и другие группы: карбоксильные ацильные группы, такие как, например, формил, ацетил, трифторацетил; алкоксикарбонильные группы, такие как, например, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), ,,-трихлорэтоксикарбонил (ТСЕС) и -иодэтоксикарбонил; аракилоксикарбонильные группы, такие как, например, бензилоксикарбонил (CBZ), пара-метоксибензилоксикарбонил и 9-флуоренилметилкарбонил (FMOC); триалкилсилильные группы, такие как, например, триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), и другие группы, такие как, например, трифенилметил (тритил), тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, орто-нитрофенилсульфенил, дифенилфосфинил, пара-толуолсульфонил (Ts), мезил, трифторметансульфонил и бензил. Примеры способов удаления защитных групп включают в себя гидрогенолиз CBZ-групп, используя, например, водородный газ при 50 пси в присутствии катализатора гидрогенизации, такого как 10% палладий на углероде, ацидолиз ВОС-групп, используя, например, хлористый водород в дихлорметане, трифторуксусную кислоту (TFA) в дихлорметане и тому подобное, реакция групп силила с ионами фтора и восстановительное расщепление групп ТСЕС с цинком.

Получение вальдекоксиба или альфа-2-дельта-лиганда или его фармацевтически подходящей соли, используемых в комбинации изобретения, включены цитированием в патенты или публикации заявок на патент, описанных выше, и в предварительной заявке Соединенных Штатов номер 60/359295, поданной 22 февраля 2002 г.

Недавно обнаруженное свойство комбинации изобретения лечить заболевания и нарушения, описанные выше, особенно лечить боль, остеоартрит и ингибировать поражение хряща, было установлено на животных моделях, которые описывают ниже.

БИОЛОГИЧЕСКИЙ СПОСОБ 1

Индукция экспериментального остеоартрита у кролика (ЕОА у кролика)

Анестезировали нормальных кроликов и проводили переднесрединные разрезы правых колен. Переднюю крестообразнук связку обнажали и брали срез. Раны закрывали, а животных размещали в индивидуальные клетки, физическую нагрузку и пищу давали по желанию. Кролики получали или любой наполнитель (воду) или комбинацию, содержащую вальдекоксиб и габапентин, или комбинацию, содержащую вальдекоксиб и гидрохлорид 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она (10 кроликов на группу). Каждой группе назначали три раза в день: группа "вальдекоксиб/габапентин" получала 20 мг/кг вальдекоксиба/100 мг габапентина/кг/дозу, а группа "вальдекоксиб и гидрохлорид 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она" получала 20 мг/кг/дозу вальдекоксиба/50 мг гидрохлорида 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она/кг/дозу. Через 8 недель после операции кроликов умерщвлялии и у каждого животного удаляли проксимальный конец большеберцовой кости и дистальный конец бедренной кости.

Макроскопическая оценка

Изменения хряща на бедренных мыщелках и верхней суставной поверхности большеберцовой кости оценивали отдельно под препаровальной лупой (Stereozoom, Bausch & Lomb, Rochester, NY). Глубину эрозии оценивали по шкале 0-4 следующим образом: степень 0 = нормальной поверхности; степень 1 = минимальной фибрилляции или небольшому желтоватому изменению цвета поверхности; степень 2 = эрозии, распространяющейся только на поверхностный и средний слои; степень 3 = эрозии, распространяющейся на глубокие слои; степень 4 = эрозии, распространяющейся на подхрящевую кость. Измеряли изменения области поверхности и выражали в мм2. Репрезентативные образцы также использовали для гистологической оценки (смотри ниже).

Гистологическая оценка

Гистологическую оценку проводили на сагитальных средах хряща из пораженных областей бедренного мыщелка и верхней суставной поверхности большеберцовой кости. Получали серию срезов (5 мкм) и окрашивали сафранином-О. Тяжесть поражений ОА оценивали по шкале 0-14 с помощью двух независимых исследователей, используя гистологическую-гистохимическую шкалу по Манкину (Mankin et al.). По указанной шкале оценивали тяжесть поражения ОА по отсутствию окрашивания сафранином-О (шкала 0-4), клеточным изменениям (шкала 0-3), инвазии уровня по кровеносным сосудам (шкала 0-1) и структурным изменениям (шкала 0-6). На указанной последней шкале 0 указывает на нормальную структуру хряща и 6 указывает на эрозию хряща вплоть до подхрящевой кости. Система подсчета базировалась на наиболее тяжелых гистологических изменениях на многочисленных срезах.

Репрезентативные образцы синовиальной мембраны из медиального и латерального отделов коленного сустава вырезали из основной ткани. Образцы фиксировали, пропитывали и делали срезы (5 мкм), как описано выше, и окрашивали гематоксилином-эозином. Для каждого компартмента для оценки исследовали два образца синовильной мембраны и сохранялся наивысшый показатель для каждого компартмента. Рассчитывали среднюю величину и рассматривали как единицу для всего коленного сустава. Тяжесть синовита оценивали по шкале 0-10 с помощью двух независимых исследователей, давая оценку 3 гистологическим критериям: гиперплазии клеток синовиальной выстилки (шкала 0-2); гиперплазии ворсинок (шкала 0-3) и степени клеточной инфильтрации мононуклеарными и полиморфноядерными клетками (шкала 0-5); 0 указывает на нормальную структуру.

Статистический анализ

Рассчитывали среднее значение и SEM и проводили статистический анализ, используя U критерий Манна-Уитни (Mann-Whitney).

Результаты этих исследований, как ожидали, показали, что теститруемая комбинация вальдекосиб/габапентин снижала поражение хряща, например, уменьшая размер поражения на верхней суставной поверхности большеберцовой кости. Как предполагали, тестируемая комбинация вальдекоксиб/гидрохлорид 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она уменьшала показатель поражения как бедренного мыщелка, так и верхней суставной поверхности большеберцовой кости. Последняя тестируемая комбинация также уменьшала размер поражения на верхней суставной поверхности большеберцовой кости. Как ожидали, в подтверждение описанным наблюдениям последняя комбинация снижала гистологическое поражение. Кроме того, как ожидали, обе комбинации уменьшали признаки синовиальных изменений. В заключение, результаты проведенных исследований с указанными комбинациями показали, что комбинации вальдекоксиб/альфа-2-дельта-лиганд оказывают значительный эффект на поражение хряща и других тканей, которые происходили на модели поражения хряща. Вышеприведенное исследование установило, что альфа-2-дельта-лиганды, такие как соединение, называемое гидрохлорид 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она и габапентин, являются эффективными при лечении поражения хряща у человека и другие нарушений у млекопитающих. Такое лечение дает определенное преимущество по сравнению с существующими терапиями, которые только изменяют боль и другие вторичные симптомы. Эффективность гидрохлорида 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она и габапентина на данной модели указывают, что гидрохлорид 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она и габапентин и другие альфа-2-дельта-лиганды будут оказывать клинически полезное действие в отношении предупреждения и/или лечения поражения хряща.

БИОЛОГИЧЕСКИЙ СПОСОБ 2

Остеоартрит, индуцированный иодацетатом мононатрия на крысиной модели поражения хряща (крысиный MIA)

С другой стороны, одним конечным результатом индукции остеоартрита на описанной модели, который установлен гистологическим анализом, является развитие состояния остеоартрита в пораженном суставе, что характеризуется отсутствием окрашивания толуидином голубым и образованием остеофитов. С гистологическими изменениями ассоциирована зависимая от концентрации деградация суставного хряща, о чем свидетельствует воздействие на изменение массы задней конечности, содержащей пораженный сустав, присутствие увеличенного количества протеогликана или оксипролина в суставе при биохимической анализе или гистопатологическом анализе остеоартритных повреждений. Как известно, альфа-2-дельта-лиганды эффективно не уменьшают боль при введении на острой модели, такой как модель крысиного MIA, продолжительность которой составляла как раз 14 дней; как ожидали, изменение массы задней лапы, которое наблюдали с комбинацией изобретения, вальдекоксиб и альфа-2-дельта-лиганд, происходило в результате способности комбинации изобретения ослаблять острую боль и непосредственно ингибировать поражение хряща.

Применение комбинации изобретения на модели MIA продемонстрировано экспериментом, описанным ниже.

Комбинация изобретения должна уменьшать боль и воспаление и ингибировать поражение хряща

На модели крысиного MIA определяли различия масс задних лап между правой с артритным суставом и левой со здоровым суставом у самцов крыс Вистар (150 г) с помощью тестера "нетрудоспособности" модель 2KG (Linton Instrumentation, Norfolk, United Kingdom). Тестер "нетрудоспособности" имеет выпуклость на верхушке с поверхностно наклонной передней стороной, которая поддерживает передние конечности крысы, и две определяющие массу подушечки, одна для каждой задней лапы, что способствует этому определению. Затем крыс анестеризовали изофтором, а в коленный сустав правой задней ноги вводили 1,0 мг моноиодацетата (MIA) через инфрапателлярную связку. Инъекция MIA в сустав приводила к ингибированию гликолиза и окончательной гибели окружающих хондроцитов. Потом крысам вводили или комбинацию вальдекоксиба и альфа-2-дельта-лиганда, или наполнитель (в данном случае воду) ежедневно в течение 14 дней. Комбинацию вальдекоксиба и альфа-2-дельта-лиганда обычно вводили в дозе 30 мг на каждый килограмм крысы в день (30 мг/кг/день), но можно вводить и другие дозы, такие как, например, дозы, каждая независимо выбрана из 10 мг/кг/день, 30 мг/кг/день, 60 мг/кг/день и 100 мг/кг/день в соответствии с потребностью в исследуемом соединении. Квалифицированный специалист в области фармацевтики установит надлежащую дозировку вальдекоксиба и альфа-2-дельта-лиганда на данной модели. В данном эксперименте введение комбинации изобретения возможно с помощью перорального введения или внутривенного введения через осмотический нанос. Через 7 и 14 дней снова определяли изменение массы задней лапы. Обычно у животных, которым вводили только наполнитель, отмечали большую массу их непораженной левой задней лапы, чем правой задней лапы, тогда как у животных, которым вводили комбинацию изобретения, как и ожидали, наблюдали более нормальное распределение масс (то есть более похожее на распределение у здорового животного) между их задними лапами. Процент ингибирования изменения в функции задней лапы рассчитывали как процент изменения в распределении массы задней лапы для леченого животного против контрольного животного.

Процент ингибирования изменения функции задней лапы =

где WС является различием в массе задних лап между здоровой левой конечностью и артритической конечностью контрольного животного, которому вводили только наполнитель, которое определяли на 14 день, и

WG является различием в массе задних лап между здоровой левой конечностью и артритической конечностью животного, которому вводили комбинацию изобретения, которое определяли на 14 день.

Результаты данных распределения массы задних лап обычно представляли как "% ингибирования".

Данные крысиного MIA, ожидаемые из описанного выше эксперимента, показывают, что комбинация изобретения, содержащая вальдекоксиб в сочетании с альфа-2-дельта-лигандом, выбранным из габапентина, гидрохлорида 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она, гидрохлорида 3-(2-аминометил-4-метилфенил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она, гидрохлорида 3-(2-амино-1-циклопентилэтил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она и гидрохлорида 3-(1-аминометилциклогептилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она, является эффективной для предупреждения или лечения поражения хряща.

Затем, для того чтобы определить биохимические и гистопатологические конечные показатели на модели крысиного MIA, некоторых из животных из описанного выше исследования умерщвляли, а количество свободного протеогликана как в остеоартритном правом коленном суставе и контралатеральном левом коленном суставе определяли с помощью биохимического исследования. Количество свободного протеогликана в контралатеральном левом коленном суставе представляло базовое значение для количества свободного протеогликана в здоровом суставе. Количество протеогликана в остеоартритном правом коленном суставе у животных, которым еще вводили комбинацию изобретения и количество протеогликана в остеоартритном правом коленном суставе у животных, которым еще вводили только наполнитель, независимо сравнивали с количеством протеогликана в контралатеральном левом коленном суставе. Количество потери протеогликана в остеоартритных правых коленных суставах выражали как процент потери протеогликана по сравнению с контролем - контралатеральным левым коленным суставом.

Результаты обычно выражали как "потеря протеогликана (%)" и "ингибирование потери протеогликана (%)", где процент ингибирования потери протеогликана рассчитывали как {[(потеря протеогликана из сустава (%) с наполнителем) - (потеря протеогликана из сустава с комбинацией изобретения)] - (потеря протеогликана из сустава (%) с наполнителем)} × 100.

Представленные выше данные крысиного MIA показали, что комбинации изобретения, такие как вальдекоксиб в сочетании с альфа-2-дельта-лигандом, выбранным из гидрохлорида 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она и гидрохорида (1,3,5)-(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусной кислоты, являются эффективными в отношении лечения поражения хряща у млекопитающих, включая человека.

БИОЛОГИЧЕСКИЙ СПОСОБ 3

Селективные ингибиторы СОХ-2 можно идентифицировать проверкой тестируемого соединения в следующем исследовании.

Исследование человека in vitro

Исследование СОХ-1 на клетках человека

Периферическую кровь человека, полученную от здоровых волонтеров, разводили до объема 1/10 3,8% раствором цитрата натрия. Обогащенную тромбоцитами плазму, как только получали, промывали 0,14 М хлоридом натрия, содержащим 12 мМ трис-HCl (рН 7,4) и 1,2 мМ EDTA. Затем тромбоциты промывали тромбоцитарным буфером (буфер Хенкса (без Ca), содержащий 0,2% BSA и 20 мМ Hepes). Наконец, отмытые тромбоциты человека (HWP) суспендировали в тромбоцитарном буфере при концентрации 2,85×108 клеток/мл и хранили при комнатной температуре до использования. Суспензию HWP (70 мкл, водную, конечная концентрация 2,0×107 клеток/мл) помещали в 96-луночные планшеты с U-образным дном и добавляли аликвоты по 10 мкл 12,6 мМ хлорида кальция. Тромбоциты инкубировали с А23187 (конечная концентрация 10 мкМ, Si\gma) с тестируемым соединением (0,1-100 мкМ), растворенным в DMSO (конечная концентрация менее 0,01%) при 37°С в течение 15 минут. Реакцию останавливали добавлением EDTA (конечная концентрация 7,7 мМ) и ТхВ2 в супернатант, проводили количественное определение, используя набор для радиоиммуноанализа (Amersham) в соответствии со способом изготовителя.

Исследование СОХ-2 на клетках человека

Исследование СОХ-2 на клетках человека проводили, как описано ранее (Moore et al., Inflamm. Res., 45, 54, 1996). Конфлюэнтные эндотелиальные клетки пупочной вены (HUVBCs, Morinaga) в 96-луночном планшете с плоским дном промывали 80 мл среды RPMI1640, содержащей 2% FBS, и инкубировали с hIL-1 (конечная концентрация 300 Ед./мл, R & D Systems) при 37°С в течение 24 часов. После промывания активированные HUVECs инкубировали с тестируемым соединением (конечная концентрация 0,1 нМ - 1 мкМ), растворенным в DMSO (конечная концентрация менее 0,01%), при 37°С в течение 20 минут и стимулировали А23187 (конечная концентрация 30 мМ) в буфере Хенкса, содержащем 0,2% BSA, 20 мМ Hepes, при 37°С в течение 15 минут. 6-Кето-PGF1, стабильный метаболит PGI2, количественно определяли в супернатанте, используя способ радиоиммуноанализа (антитело; Preseptive Diagnostics, SPA; Amersham).

Исследование на клетках собаки in vitro

Следующее исследование СОХ-1 и СОХ-2 на клетках собаки описано Ricketts et al., Evaluation of Selective Inhibition of Canine Cyclooxygenase 1 and 2 by Carprofen and Other Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, American Journal of Veterinary Research, 59 (11), 1441-1446.

Протокол оценки активности СОХ-1 собаки

Тестируемые соединения солюбилизировали и разбавляли за день до исследования, которое проводили с 0,1 мл DMSO/9,9 мл сбалансированного солевого раствора Хенкса (HBSS), и хранили в течение ночи при 4°С. В день, когда проводили исследование, цитратную кровь получали от донорской собаки, центрифугировали при 190×g в течение 25 минут при комнатной температуре и затем полученную обогащенную тромбоцитами плазму переносили в новую пробирку для дальнейших процедур. Тромбоциты промывали центрифугированием при 1500×g в течение 10 минут при комнатной температуре. Тромбоциты промывали тромбоцитарным буфером, содержащим буфер Хенкса (без Са) с 0,2% бычьим сывороточным альбумином (BSA) и 20 мМ HEPES. Затем образцы тромбоцитов приводили к концентрации 1,5×107/мл, потом 50 мкл ионофора кальция (А23187) вместе с раствором хлорида кальция добавляли к 50 мкл разведения тестируемого соединения в планшете, чтобы получить конечные концентрации 1,7 мкМ А23187 и 1,26 мМ Са. Затем 100 мкл промытых тромбоцитов собаки добавляли и образцы инкубировали при 37°С в течение 15 минут, после чего реакцию останавливали добавлением 20 мкл 77 мМ EDTA. Потом планшеты центрифугировали при 2000×g в течение 10 минут при 4°С, после этого 50 мкл супернатанта исследовали относительно тромбоксана В2 (ТХВ2) с помощью иммуноферментного анализа (EIA). ТХВ2, пг/мл, рассчитывали по страндартной кривой для каждого планшета, по которой вычисляли процент ингибирования СОХ-1 и значение IC50 для каждого тестируемого соединения.

Протокол оценки активности СОХ-1 собаки

Клеточную линию гистиоцитомы (макрофагподобная) собаки, полученную из Американской коллекции типов культур, обозначенную DH82, использовали при постановке протокола для оценки ингибиторной активности СОХ-2 различных тестируемых соединений. Соединения добавляли в матрасы с указанными клетками 10 мкг/мл LPS, после чего матрасы с культурой инкубировали в течение ночи. Те же разведения тестируемых соединений, которые описаны выше для протокола СОХ-1, использовали для исследования СОХ-2 и получали за день перед проведением исследования. Клетки собирали из культуральных матрасов соскабливанием, а затем промывали минимальной поддерживающей средой (MEM) Игла, объдиняли с 1% фетальной бычьей сывороткой, центрифугировали при 1500 об/мин в течение 2 минут и приводили к концентрации 3,2×105 клеток/мл. К 50 мкл разведения тестируемого соединения добавляли 50 мкл арахидоновой кислоты в MEM, чтобы получить 10 мкМ конечную концентрацию, а также добавляли 100 мкл клеточной суспензии, чтобы получить конечную концентрацию 1,6×105 клеток/мл. Суспензии тестируемых образцов инкубировали в течение 1 часа, а затем центрифугировали при 1000 об/мин в течение 10 минут при 4°С, после чего аликвоты по 50 мкл каждого тестируемого соединения добавляли в планшеты EIA. EIA проводили в отношении простагландина Е2 (PGE2) и концентрацию (пг/мл) PGE2 рассчитывали по стандартной кривой, учитывая каждый планшет. Из полученных данных вычисляли процент ингибирования СОХ-2 и значения IC50 для тестируемых соединений. Повторные исследования ингибирования СОХ-1 и СОХ-2 проводили в течение нескольких месяцев. Результаты усредняли и рассчитывали единое соотношение СОХ-1:СОХ-2.

Исследования цельной крови в отношении СОХ-1 и СОХ-2 известны в данной области, такие как способы, описанные С.Brideau et al., A Human Whole Blood Assay for Clinical Evaluation of Biochemical Efficacy of Cyclooxygenase Inhibitors, Inflammation Research, Vol.45, pp.68-74 (1996). Указанные способы можно применять при необходимости для исследования крови кошек, собак или человека.

БИОЛОГИЧЕСКИЙ СПОСОБ 4

Отек лапы крысы, индуцированный карагеном

Самцов крыс SpPAgue-Dawley (в возрасте 5 недель, Charles River Japan) выдерживали голодными в течение ночи. Наносили линию, используя вышеупомянутый маркер, на лодыжке правой задней лапы и объем лапы (VO) измеряли по вытеснению воды, используя плетизмометр (Muromachi). Животным давали перорально или наполнитель (0,1% метилцеллюлоза или 5% твин 80), или тестируемое соединение (2,5 мл на 100 г массы тела). Затем через один час животным вводили внутрикожно -караген (0,1 мл 1% мас./об. суспензии в солевом растворе, Zushikagaku) в правую заднюю лапу (Winter et al., Proc. Soc. Exp.Biol. Med., 111, 544, 1962; Lombardino et al., Arzneim. Forsch., 25, 1629, 1975) и через три часа измеряли объем (V3) лапы и рассчитывали увеличение объема (V3-V). Так как максимальное ингибирование, достигаемое с классическими НСПВС, составляет 60-70%, вычисляли величину ED30.

БИОЛОГИЧЕСКИЙ СПОСОБ 5

Образование язвы желудка у крыс

Желудочную ульцерогенность тестируемого соединения исследовали по модификации общепринятого способа (Ezer et al., J. Pharm. Pharmacol., 28, 655, 1976; Cashin et al., J. Pharm. Pharmacol., 29, 330-336, 1977). Самцам крыс Sprague-Dawley (в возрасте 5 недель, Charles River Japan), выдержанным голодными в течение ночи, давали перорально или наполнитель (0,1% метилцеллюлоза или 5% твин 80), или тестируемое соединение (1 мл на 100 г массы тела). Через шесть часов животных умерщвляли смещением шеи. Желудки удаляли и заполняли 1% раствором формалина (10 мл). Желудки вскрывали, разрезая по большой кривизне. По количеству крыс, у которых обнаружили, по крайней мере, одну язву желудка или геморрагическую эрозию (включая кровоподтек = экхимоз), рассчитывали частоту образования язв. Во время эксперимента животные не имели доступа ни к пище, ни к воде во время эксперимента.

БИОЛОГИЧЕСКИЙ СПОСОБ 6

Определение ex vivo ингибиторной активности СОХ-1 и СОХ-2 в цельной крови собаки

Ингибиторную способность тестируемого соединения в отношении СОХ-1 и СОХ-2 оценивали in vivo, используя способ ех vivo на цельной крови собаки. Трем собакам давали по 5 мг/кг тестируемого соединения, вводимого перорально через желудочный зонд в 5% метицеллюлозном наполнителе, и трем собакам не давали. Образец крови нулевого времени брали у всех собак при исследовании до введения соединения, с последующим сбором образцов крови через 2 и 8 часов после введения соединения. Опытные пробирки содержали 2 мкл или (А) кальциевого ионофора А23187, чтобы получить конечную концентрацию 50 мкМ, которая стимулировала продукцию тромбоксана B2 (TXB2), для определения активности СОХ-1, или (В) липополисахарид (LPS), чтобы получить конечную концентрацию 10 мкг/мл, которая стимулирует продукцию простагландина Е2 (PGE2), для определения активности СОХ-2. Опытные пробирки, содержащие наполнитель, использовали как контроль. По 500 мкл образца крови добавляли в каждую описанную выше опытную пробирку, затем их инкубировали при 37°С в течение одного часа в случае кальциевого ионофора и в течение ночи в случае проб, содержащих LPS. После инкубации добавляли 10 мкл EDTA, чтобы получить конечную концентрацию 0,3% для того, чтобы предупредить коагуляцию плазмы, которая иногда происходит после нагревания замороженных образцов плазмы. Инкубированные образцы центрифугировали при 4°С и полученный образец плазмы (˜200 мкл) собирали и хранили при -20°С в полипропиленовом 96-луночном планшете. На конечной стадии в данном исследовании использовали наборы для иммуноферментного анализа (EIA) от фирмы Cayman, чтобы измерить продукцию ТХВ2 и PGE2, используя принцип конкурентного связывания меченого антитела, и определяли колориметрически. Образцы плазмы разбавляли приблизительно до области стандартных количеств, которые вносили в диагностический или исследуемый рабочий набор, то есть 1/500 для ТХВ2 и 1/750 для PGE2.

Ингибирование СОХ наблюдали, если определяемый процент ингибирования был выше, чем обнаруженное ингибирование для необработанного контроля. Процент ингибирования рассчитывали прямым способом в соответствии со следующим уравнением:

Анализ данных

Использовали статистические программные пакеты, SYSTAT (SYSTAT, INC) и Stat View (Abacus Concepts, Inc) для Macintosh. Различия между тестируемым соединением обработанной группы и контрольной группы определяли с применением ANOVA. Значения IC50 (ED30) рассчитывали по уравнению для логарифмической линейной линии регрессии концентрации (доза) против процента ингибирования.

Описанные выше селективные ингибиторы СОХ-2 были или могут быть идентифицированы с помощью, по крайней мере, одного из вышеприведенных способов, и показали или могут показать значения IC50 от 0,001 до 3 мкМ относительно ингибирования СОХ-2 в исследовании или собаки, или человека.

Как упоминали выше, избирательность СОХ-2 определяли по соотношению в виде величины IC50 ингибирования СОХ-1 к ингибированию СОХ-2. Вообще, можно сказать, что соединение, продемонстрировавшее соотношение ингибирования СОХ-1/СОХ-2 более 5, имеет достаточную селективность СОХ-2.

БИОЛОГИЧЕСКИЙ СПОСОБ 7

Термическая гипералгезия у крысы, индуцированная карагеном

Оценивали термическую гипералгезию, используя крысиный подошвенный тест (Ugo Basike, Italy), следуя модифицированному способу Hargreaves, et al., 1988. Крыс приучали к аппарату, который состоял из трех индивидуальных отделений на приподнятом стеклянном столе. Мобильный светящийся источник тепла, помещенный под столом, направляли на нужную лапу и регистрировали латентность отдергивания лапы (PWL). PWL определяли 3 раза для обеих задних лап каждого животного, средняя величина из которых представляла базовую величину для правой и левой задних лап. По крайней мере, 5 минут предусматривали между каждым PWL для животного. Аппарат калибровали, чтобы получить PWL приблизительно 10 сек. Установили автоматическую конечную точку 20 сек, чтобы предотвратить тканевое поражение. После определения базовых PWLs животным внутриподошвенно вводили караген (100 мкл 20 мг/мл) в правую заднюю лапу. PWLs повторно оценивали через 2 часа после введения карагена, следуя тому же самому протоколу, который описан выше (эта временная точка представляла начало пика гипераналгезии), чтобы установить, как развивается гипераналгезия. Тестируемые соединения вводили перорально (в объеме 1 мл/кг) через 2,5 часа после карагена. PWLs повторно оценивали через различные периоды времени после введения лекарственного средства.

Введение комбинации изобретения млекопитающему, у которого лечат перечисленные выше заболевания, предпочтительно, хотя не обязательно, осуществляли введением комбинации в фармацевтической стандартной лекарственной форме.

Комбинации данного изобретения можно готовить и вводить в виде большого разнообразия пероральных и парентеральных лекарственных форм. Таким образом, комбинации данного изобретения можно вводить с помощью инъекции, то есть внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутридиоденально или внутрибрюшинно. Также комбинации данного изобретения можно вводить с помощью ингаляции, например интраназально. Кроме того, комбинации данного изобретения можно вводить трансдермально. Специалисту в данной области будет очевидно, что следующие стандартные лекарственные формы могут содержать в качестве активных компонентов или соединение или соответствующую фармацевтически подходящую соль соединения. Обычно активные соединения присутствуют в концентрации приблизительно от 5 до 95% по массе препарата.

Для получения фармацевтических композиций из комбинаций данного изобретения фармацевтически подходящие носители могут быть твердыми или жидкими. Твердые формы препаратов включают в себя порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердые носители могут быть одним или более веществ, которые также могут действовать как разбавители, вкусовые вещества, солюбилизаторы, смазки, суспендирующие средства, связующие вещества, консерванты, вещества, дезинтегрирующие таблетку, или капсулирующее вещество.

В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом.

Для таблеток активные компоненты смешивают с носителем, имеющим необходимые связующие свойства, в соответствующей пропорции и прессуют в требуемой форме и требуемого размера.

Предпочтительно порошки и таблетки содержат приблизительно от 5 до 70% всего активных соединений. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, воск с низкой точкой плавления, масло какао и тому подобное. Термин "получение" предполагает включение технологии приготовления активных соединений с капсулирующим веществом в виде носителя, обеспечивающего капсулу, в которой активные компоненты с другим носителем или без него окружены носителем, с которым таким образом они связаны. Аналогично включают облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и лепешки можно использовать как твердые стандартные лекарственные формы, подходящие для перорального применения.

Для приготовления суппозиторий воск с низкой точкой плавления, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, сначала расплавляют и активные компоненты однородно диспергируют в нем при перемешивании. Расплавленную гомогенную смесь затем вливают в форму общепринятого размера, оставляют для охлаждения и затвердевания.

Препараты в жидкой форме включают в себя растворы, суспензии и эмульсии, например воду или водные растворы пропиленгликоля. Для парентеральной инъекции жидкие препараты могут быть приготовлены в виде раствора в водном растворе полиэтиленгликоля.

Водные растворы, подходящие для перорального применения, можно готовить растворением активного компонента в воде и добавлением подходящих красителей, вкусовых веществ, стабилизирующих и сгущающих средств, которые требуются.

Водные суспензии, подходящие для перорального применения, можно готовить диспергированием тонкоизмельченных активных компонентов в воде с вязким веществом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и другие хорошо известные суспендирующие вещества.

Также включают твердые препараты, которые предназначены для быстрого превращения перед применением в жидкие препараты для перорального введения. Такие жидкие формы включают в себя растворы, суспезии и эмульсии. Кроме активных компонентов указанные препараты могут содержать красители, приправы, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, диспергаторы, загустители, солюбилизирующие вещества и тому подобное.

Предпочтительно фармацевтический препарат представляет собой стандартную лекарственную форму. В такой форме препарат подразделяют на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активных компонентов. Стандартные лекарственные формы могут быть упаковаными препаратами, упаковками, содержащими отдельные количества препарата, такими как упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Также стандартные лекарственные формы могут представлять собой капсулы, таблетки, облатки или лепешки сами по себе или они могут представлять собой соответствующее количество любой из указанной упакованной формы.

Количество активного компонента в стандартном лекарственном препарате можно изменять и корректировать от 0,01 до 1000 мг, предпочтительно 1-100 мг в соответствии с особым применением и эффективностью активных компонентов. Если требуется, композиция также может содержать другие совместимые терапевтические средства.

При терапевтическом применении таких средств для лечения вышеперечисленных заболеваний, комбинации, используемые в фармацевтическом способе данного изобретения, вводят в дозе, которая является эффективной для лечения, по крайней мере, одного симптома заболевания или нарушения, которое лечат.

Начальная доза приблизительно от 1 до 100 мг/кг ежедневно каждого активного компонента комбинации изобретения может быть эффективной. Предпочтительным является ежедневный диапазон доз приблизительно от 25 до 75 мг/кг каждого активного компонента. Однако дозировки можно изменять в зависимости от потребностей пациента, тяжести состояния, которое лечат, и используемой комбинации. Установление надлежащей дозы для определенной ситуации находится в пределах компетенции специалиста в данной области. Обычно лечение начинают с более низких доз, которые меньше, чем оптимальная доза комбинации. Впоследствии дозы увеличивают при небольшом приросте до тех пор пока не будет достигнут оптимальный эффект при данных условиях. Для удобства, если требуется, общую ежедневную дозу можно разделить и вводить частями в течение дня. Типичные дозы будут составлять приблизительно от 0,1 до 500 мг/кг и идеально приблизительно от 25 до 250 мг/кг так, что доза будет являться количеством, которое эффективно для лечения определенного заболевания, которое лечат.

Предпочтительная композиция для собак содержит жидкие пероральные лекарственные формы для проглатывания, выбранные из группы, состоящей из раствора, суспензии, эмульсии, инверсионной эмульсии, эликсира, экстракта, настойки и концентрата, возможно добавляемые в питьевую воду собаки, которую лечат. Любую из указанных жидких лекарственных форм, когда готовят в соответствии со способами, хорошо известными в данной области, можно или вводить непосредственно собаке, которую лечат, или можно добавлять к питьевой воде собаки, которую лечат. С другой стороны, концентрированную жидкую форму готовят, чтобы сначала добавить к данному количеству воды, из которой аликвотное количество можно быть отобрано для введения непосредственно собаке или добавления к питьевой воде собаки.

Предпочтительная композиция обеспечивает замедленное, пролонгированное и/или контролируемое высвобождение селективного ингибитора СОХ-2 или его фармацевтически подходящей соли и/или альфа-2-дельта-лиганда или его фармацевтически подходящей соли. Такие предпочтительные композиции включают в себя все те лекарственные формы, которые вызывают 80% ингибирование активности изозима СОХ-2 и 80% ингибирование связывания альфа-2-дельта и приводят к концентрации в плазме активных компонентов комбинации изобретения, по крайней мере, к 3-кратной IC50 для СОХ-2 и IC50 для связывания альфа-2-дельта в течение, по крайней мере, 2 часов, предпочтительно, по крайней мере, 12 часов, еще более предпочтительно, по крайней мере, в течение 16 часов, даже более предпочтительно в течение 20 часов и наиболеее предпочтительно, по крайней мере, в течение 24 часов. Предпочтительно к вышеупомянутым стандартным лекарственным формам относят те формы, которые вызывают 80% ингибирование активности изозима СОХ-2 и 80% ингибирование связывания альфа-2-дельта и приводят к концентрации в плазме активных компонентов комбинации изобретения, по крайней мере, к 5-кратной концентрации активных компонентов соответствующих величин IC50 в течение, по крайней мере, 2 часов, предпочтительно по крайней мере, 2 часов, предпочтительно, по крайней мере, в течение 8 часов, более предпочтительно в течение 12 часов, еще более предпочтительно, по крайней мере, в течение 20 часов и наиболее предпочтительно в течение 24 часов. Более предпочтительно к вышеупомянутым стандартным лекарственным формам относят те формы, которые вызывают 90% ингибирование активности изозима СОХ-2 и 90% ингибирование связывания альфа-2-дельта и приводят к концентрации в плазме активных компонентов комбинации изобретения, по крайней мере, 5-кратной концентрации в плазме активных компонентов соответствующих величин IC50 в течение, по крайней мере, 2 часов, предпочтительно, по крайней мере, 4 часов, предпочтительно, по крайней мере, в течение 8 часов, более предпочтительно в течение 12 часов, еще более предпочтительно, по крайней мере, в течение 20 часов и наиболее предпочтительно в течение 24 часов.

Следующие примеры иллюстрируют фармацевтические композиции изобретения, содержащие комбинацию изобретения и фармацевтически подходящий носитель, разбавитель и наполнитель. Примеры являются только репрезентативными и не должны быть истолкованы как ограничение изобретения в каком-либо отношении.

ПРИМЕР 1 ПРЕПАРАТА

Таблеточный препарат

Ингредиент	Количество(мг)
Гидрохлорид 3-(1-аминометилциклогексилметил)-
4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она	25
Вальдекоксиб	20
Лактоза	50
Кукурузный крахмал (для смеси)	10
Кукурузный крахмал (для пасты)	10
Стеарат магния (1%)	5
Всего	120

Гидрохлорид 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она, вальдекоксиб, лактозу и кукурузный крахмал (для смеси) смешивали до однородности. Кукурузный крахмал (для пасты) суспендировали в 200 мл воды и нагревали при перемешивании до образования пасты. Пасту использовали, чтобы гранулировать в смешанные порошки. Влажные гранулы пропускали через ручное сито №8 и высушивали при 80°С. Сухие гранулы смазывали 1% стеаратом магния и прессовали в таблетки. Такие таблетки можно вводить человеку от одного до четырех раз в день для лечения одного из перечисленных выше заболеваний.

ПРИМЕР 2 ПРЕПАРАТА

Покрытые таблетки

Таблетки препарата примера 1 покрывали покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя обычным способом.

ПРИМЕР 3 ПРЕПАРАТА

Инъекционные ампулы

рН раствора 250 г вальдекоксиба, 500 г габапентина и 5 г вторичного кислого фосфата натрия доводили до рН 6,5 в 3 л двойной дистиллированной воды, используя 2 М хлористоводородную кислоту. Раствор подвергали стерильному фильтрованию, а фильтратом заполняли инъекционные ампулы, лиофилизировали при стерильных условиях и асептически закрывали. Каждая инъекционная ампула содержала 12,5 мг вальдекоксиба и 25 мг габапентина.

ПРИМЕР 4 ПРЕПАРАТА

Суппозитории

Смесь 50 г вальдекоксиба, 25 г гидрохлорида (1,3,5)-(3-аминометилбицикло[3,2,0]гепт-3-ил)уксусной кислоты, 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао расплавляли, разливали по формам и оставляли охлаждаться. Каждый суппозиторий содержал 50 мг вальдекоксиба и 25 мг гидрохлорида (1,3,5)-(3-аминометилбицикло[3,2,0]гепт-3-ил)уксусной кислоты.

ПРИМЕР 5 ПРЕПАРАТА

Раствор

Раствор готовили из 0,5 г вальдекоксиба, 1 г гидрохлорида 3-(2-аминометил-4-метилфенил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она, 9,38 г NaH2PO4·12H2О, 28,48 г Na2HPO4·12H2О и 0,1 г хлорида бензалкония в 940 мл двойной дистиллированной воды. рН раствора приводили к 6,8, используя 2 М хлористоводородную кислоту. Раствор разводили до 1,0 л двойной дистиллированной водой и стерилизовали облучением. Объем раствора 25 мл содержал 12,5 мг вальдекоксиба и 25 мг гидрохлорида 3-(2-аминометил-4-метилфенил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она.

ПРИМЕР 6 ПРЕПАРАТА

Мазь

100 мг вальдекоксиба, 500 мг гидрохлорида 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она смешивали с 99,4 г вазелина при асептических условиях. Порция 5 г содержала 5 мг вальдекоксиба и 25 мг гидрохлорида 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она.

ПРИМЕР 7 ПРЕПАРАТА

Капсулы

2 кг вальдекоксиба и 2 кг гидрохлорида 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она заполняли твердые желатиновые капсулы обычным способом так, что каждая капсула содержала по 25 мг каждого из вальдекоксиба и гидрохлорида 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она.

ПРИМЕР 8 ПРЕПАРАТА

Ампулы

Раствор 2,5 кг вальдекоксиба и 2,5 кг габапентина растворяли в 60 л двойной дистиллированной воды. Раствор фильтровали в стерильных условиях, а фильтратом заполняли ампулы. Ампулы лиофилизировали при стерильных условиях и асептически закрывали. Каждая ампула содержала по 25 мг каждого из вальдекоксиба и габапентина.

Тогда как может быть желательным приготовление селективного ингибитора СОХ-2 и альфа-2-дельта-лиганда вместе в одной капсуле, таблетке, ампуле, растворе и тому подобном для одновременного введения, это не является обязательным для целей практического применения способов изобретения. Альтернативно, селективный ингибитор СОХ-2 и альфа-2-дельта-лиганд комбинации изобретения каждый может быть приготовлен независимо в любой форме, такой как формы любого одного из примеров 1-8 препаратов и введен или одновременно или в разное время.

Следующие примеры иллюстрируют фармацевтические композиции изобретения, содержащие отдельные препараты активных компонентов комбинации изобретения и фармацевтически подходящий носитель, разбавитель или наполнитель. Примеры являются только репрезентативными, не предназначены для ограничения изобретения ни в каком отношении.

ПРИМЕР 9 ПРЕПАРАТА

Таблеточный препарат CI-1045

Ингредиент	Количество (мг)
Гидрохлорид 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-
[1,2,4]оксадиазол-5-она	25
Лактоза	50
Кукурузный крахмал (для смеси)	10
Кукурузный крахмал (для пасты)	10
Стеарат магния (1%)	5
Всего	100

Гидрохлорид 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она, лактозу, кукурузный крахмал (для смеси) смешивали до однородной массы. Кукурузный крахмал (для пасты) суспендировали в 200 мл воды и нагревали при перемешивании до образования пасты. Пасту использовали, чтобы гранулировать смешанные порошки. Влажные гранулы пропускали через ручное сито №8 и высушивали при 80°С. Сухие гранулы смазывали 1% стеаратом магния и прессовали в таблетку.

Инъекционный ампульный препарат вальдекоксиба

рН раствора 500 г вальдекоксиба и 5 г вторичного кислого фосфата натрия доводили до рН 6,5 в 3 л двойной дистиллированной воды, используя 2 М хлористоводородную кислоту. Раствор подвергали фильтрованию в стерильных условиях, а фильтратом заполняли инъекционные ампулы, лиофилизировали при стерильных условиях и асептически закрывали. Каждая инъекционная ампула содержала 25 мг вальдекоксиба.

Такие таблетки, содержащие CI-1045, можно вводить человеку от одного до четырех раз в день для лечения перечисленных выше заболеваний, а инъекционные растворы, содержащие вальдекоксиб, можно вводить человеку 1 или 2 раза в день, причем введение с помощью инъекции возможно сочетать с приемом таблеток, одновременно или в разное время, для лечения одного из вышеприведенных заболеваний.

ПРИМЕР 10 ПРЕПАРАТА

Покрытые таблетки, содержащие CI-1045

Таблетки препарата примера 9 покрывали покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя обычным способом.

Капсулы, содержащие вальдекоксиб

2 кг вальдекоксиба заполняли твердые, желатиновые капсулы обычным способом так, что каждая капсула содержала по 25 мг каждого из вальдекоксиба.

Такие покрытые таблетки, содержащие CI-1045, можно вводить человеку от одного до четырех раз в день для лечения перечисленных выше заболеваний, а капсулы, содержащие вальдекоксиб, можно вводить человеку 1 или 2 раза в день, причем введение капсул возможно сочетать с приемом таблеток, одновременно или в разное время, для лечения одного из вышеприведенных заболеваний.

ПРИМЕР 11 ПРЕПАРАТА

Препарат любого одного из примеров 1-10 препарата, в котором альфа-2-дельта-лиганд, упомянутый в описании, заменяют соединением, указанным (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислотой.

ПРИМЕР 12 ПРЕПАРАТА

Препарат любого одного из примеров 1-10 препарата, в котором альфа-2-дельта-лиганд, упомянутый в описании, заменяют соединением, указанным [(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3,2,0]гепт-6-ил]уксусной кислотой.

Кроме того, следует иметь в виду, что способы изобретения, включающие в себя введение комбинации изобретения млекопитающему для лечения заболеваний или нарушений, перечисленных выше, можно использовать, чтобы лечить разные заболевания одновременно. Например, введение селективного ингибитора СОХ-2 в сочетании с альфа-2-дельта-лигандом в соответствии с комбинацией изобретения, можно проводить, как описано выше, чтобы лечить как воспаление, так и судороги у млекопитающего в случае необходимости такого лечения.

Как показано выше, комбинация изобретения имеет определенное преимущество по сравнению с существующими медикаментами в отношении вышеприведенных заболеваний, особенно заболеваний, ассоциированных с такими симптомами, как воспаление, боль, поражение хряща и судороги.

Так как изобретение описано и проиллюстрировано ссылками на определенные особые аспекты, специалистам в данной области должно быть очевидно, что могут быть произведены различные адаптации, изменения, модификации, замещения, удаления или добавления способов и протоколов без отклонения от духа и сферы изобретения. Например, в любом из аспектов, предпочтительных аспектов и примеров, в котором специально описывают вальдекоксиб, в пределах рамок данного изобретения можно использовать любой селективный ингибитор СОХ-2, включая, но не ограничиваясь, целекоксиб и рофекоксиб вместо вальдекоксиба. Поэтому полагают, что изобретение определено рамками формулы изобретения, которая следует, и что формулу изобретения следует интерпретировать настолько широко, насколько целесообразно.

Вслед за имеющимся описанием, заявляют комбинации изобретения и их применение, различные аспекты изобретения.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для лечения поражения хряща, воспаления, остеоартрита, ревматоидного артрита, псориатического артрита, содержащая

а) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель;

б) вальдекоксиб или его фармацевтически приемлемую соль; и с) альфа-2-дельта-лиганд, выбранный из габапентина, прегабалина, гидрохлорида 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она и (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой альфа-2-дельта-лиганд представляет собой габапентин.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой альфа-2-дельта-лиганд представляет собой прегабалин.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой альфа-2-дельта-лиганд представляет собой соединение, называемое гидрохлорид 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой альфа-2-дельта-лиганд представляет собой соединение, называемое (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислотой.

6. Применение комбинации, содержащей а) вальдекоксиб или его фармацевтически приемлемую соль; б) альфа-2-дельта-лиганд, выбранный из габапентина, прегабалина, гидрохлорида 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она и (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислоты; для приготовления лекарственного средства, эффективного для лечения поражения хряща, воспаления, остеоартрита, ревматоидного артрита, псориатического артрита у млекопитающего.

7. Применение по п.6, где альфа-2-дельта-лиганд выбирают из прегабалина, габапентина, гидрохлорида 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она и (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислоты или фармацевтически приемлемой соли одного из указанных соединений.

8. Способ лечения поражения хряща, воспаления, остеоартрита, ревматоидного артрита, псориатического артрита у млекопитающего, при необходимости такого лечения, включающий в себя введение млекопитающему терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей а) вальдекоксиб или его фармацевтически приемлемую соль; б) альфа-2-дельта-лиганд, выбранный из габапентина, прегабалина, гидрохлорида 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она и (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил) уксусной кислоты или фармацевтически приемлемой соли одного из указанных соединений.

9. Способ по п.8, где альфа-2-дельта-лиганд выбирают из прегабалина, габапентина, гидрохлорида 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она и (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусной кислоты.