(54) СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И ДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ СУСТАВОВ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И ДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ СУСТАВОВ (ВАРИАНТЫ) И УСТРОЙСТВО ДЛЯ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА К ПОРАЖЕННОМУ УЧАСТКУ
(57) Реферат:
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается средства для лечения воспалительных или дегенеративных заболеваний суставов, включающего гиалуроновую кислоты и хондроитин сульфат, а также средство может включать диметилсульфоксид, диклофенак натрия, хлоргексидин биглюконат, сыворотку косметическую молочную, экстракт корней окопника лекарственного и парабены. Изобретение также относится к способу лечения воспалительных или дегенеративных заболеваний суставов и устройству для доставки заявленного средства к пораженному заболеванием участку. Заявленное средство позволяет сократить сроки лечения, повысить эффективность противовоспалительного действия и интенсифицировать регенерацию внутрисуставной жидкости. 6 н. и 7 з.п. ф-лы.
Изобретения относятся к области медицины, в частности к ревматологии, и могут быть использованы для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, например воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов.
В настоящее время для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов, например артритов, остеоартрозов и др., применяют нестероидные противовоспалительные препараты, хондропротекторы и глюкокортикоиды [Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система): Выпуск 1. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000, стр.444].
Среди других препаратов, обладающих хондропротекторным действием, следует отметить выпускаемые в России - Мукосат, Хондролон, Хонсурид, представляющие собой хондроитинсульфат, получаемый из хряща трахей крупного рогатого скота, и предназначенных для введения в организм путем внутримышечных инъекций или перорально.
Широкое применение в качестве хондропротекторов за рубежом получили препараты на основе гиалуроновой кислоты (гиалуроната натрия) - Hyalgan (Fidia), Artz (Seikagaku Corp.), Synvisc (Biomatrix), Orthovisc (Anika), вводимые непосредственно в пораженный сустав.
Известно лекарственное средство, включающее эффективное количество гиалуроновой кислоты в сочетании, например, с кортизоном, используемое для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов [Описание изобретения к патенту США №4801619, Н. кл. 514/825, опубл. 31.01.1989 (или WO 86/05984, МПК4 С 08 В 37/05, опубл. 23.10.1986)]. Вводимое непосредственно в сустав средство улучшает течение ранних стадий дегенерации хряща и нормализует метаболизм протеогликанов, предотвращая их утечку из хряща при лечении кортикостероидами или другими препаратами, имеющими сходный эффект.
На более поздних стадиях заболеваний применение известного средства не оказывает терапевтического эффекта.
Задача, решаемая первым изобретением группы, заключается в расширении арсенала средств, обеспечивающих возможность лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов.
Техническим результатом будет сокращение сроков лечения, повышение эффективности противовоспалительного действия и усиление хондропротекторных свойств, в том числе путем замены синовиальной жидкости и улучшения ее реологических (вязко-эластических) свойств.
Для решения поставленной задачи в известном средстве для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов, включающем эффективное количество гиалуроновой кислоты, дополнительно содержится хондроитинсульфат при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Гиалуроновая кислота |
0,5-1,50 |
| Хондроитинсульфат |
0,25-0,500 |
| Буферный раствор или |
|
| бидистиллированная вода |
остальное, |
при этом гиалуроновая кислота имеет молекулярную массу более 500000.
Кроме этого:
- буферный раствор имеет рН 6,5-7,5;
- средство дополнительно содержит диметилсульфоксид, диклофенак натрия, парабены, хлоргексидин биглюконат, отдушку, сыворотку косметическую молочную, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Диметилсульфоксид |
10-15 |
| Диклофенак натрия |
0,050-0,075 |
| Парабены |
0,35-0,55 |
| Хлоргексидин биглюконат |
0,10-0,15 |
| Отдушка |
0,0010-0,0015 |
| Сыворотка косметическая молочная |
50-60 |
при этом используется 2-3% раствор диклофенака натрия;
- средство дополнительно содержит экстракт из корней окопника лекарственного в количестве 0,15-0,25 мас.%.
В некоторых случаях существует потребность введения во внутрисуставную область имплантата, близкого по своим механическим и физиологическим свойствам синовиальной жидкости. Для этой цели используются, как правило, такие препараты («протезы синовиальной жидкости»), как Hyalgan (Fidia, Италия), Synvisc (Biomatrix, США) и Orthovisc (Zimmer, США) [Искусственная синовиальная жидкость в лечении патологии коленного сустава. Вырва О.Е. Харьковский НИИ ортопедии и травмотологии им. Проф. М.И.Ситенко. Украина. В журнале «Ортопедия, травматология и протезирование», 2000, - №2, с.146-150]. Например, наиболее прогрессивным препаратом при лечении гонартрозов считается искусственная синовиальная жидкость Orthovisc, состоящая из гиалуроната натрия с молекулярной массой 6000000-7000000 и низкой концентрацией белка.
Недостатком использования данного имплантата является его недостаточная эффективность в обеспечении регенерации хрящевой ткани суставов.
Задача, решаемая вторым изобретением группы, заключается в расширении арсенала средств, обеспечивающих возможность лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов.
Техническим результатом будет расширение арсенала средств для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов, обеспечение возможности замены в суставе синовиальной жидкости, нормализация ее вязкоэластических свойств, стимуляция образования эндогенной ГУК синовиальными клетками, а также повышение эффективности противовоспалительного действия, усиление хондро-протекторных свойств и получение более продолжительного лечебного эффекта по сравнению с использованием отдельно взятых компонентов.
Для решения поставленной задачи в качестве имплантата синовиальной жидкости предлагается использовать средство для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов, включающее эффективное количество гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфат при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Гиалуроновая кислота |
0,50-1,50 |
| Хондроитинсульфат |
0,25-0,50 |
| Буферный раствор |
остальное, |
при этом гиалуроновая кислота имеет молекулярную массу более 750000, а буферный раствор имеет рН 6,5-7,5.
Известен метод лечения суставов, испытывающих прогрессивную дегенерацию хряща и стероидную артропатию (воспалительные и дегенеративные заболевания суставов), включающий внутрисуставное введение препарата гиалуроновой кислоты, имеющей молекулярную массу от 3000000 до 7000000 [Описание изобретения к патенту США №4801619, Н. кл. 514/825, опубл. 31.01.1989 (или WO 86/05984, МПК4 С 08 В 37/05, опубл. 23.10.1986)].
Данный метод лечения препаратом гиалуроновой кислоты улучшает течение ранних стадий дегенерации хряща и нормализует метаболизм протеогликанов, предотвращая их утечку из хряща. На поздних стадиях заболеваний применение известного метода лечения не оказывает терапевтического эффекта.
Кроме этого, вызывает сомнение возможность использования гиалуроновой кислоты с высокой молекулярной массой - вещества очень вязкого - для внутрисуставного введения в виде инъекций.
Задача, решаемая третьим изобретением группы, заключается в расширении способов лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов.
Техническим результатом будет сокращение сроков лечения, повышение эффективности противовоспалительного действия, усиление хондропротекторных свойств и обеспечение процесса регенерации внутрисуставной жидкости.
Для решения поставленной задачи в известном способе лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов, включающем внутрисуставное введение препарата на основе гиалуроновой кислоты, в состав препарата дополнительно вводят хондроитинсульфат при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Гиалуроновая кислота |
0,5-1,5 |
| Хондроитинсульфат |
0,25-0,50 |
| Буферный раствор |
остальное, |
при этом гиалуроновая кислота имеет молекулярную массу более 750000, буферный раствор имеет рН 6,5-7,5, а внутрисуставное введение препарата осуществляют, по меньшей мере, один раз в неделю в течение трех-пяти недель.
Известный уровень техники может быть использован для разработки очередного способа лечения.
Задача, решаемая четвертым изобретением группы, также заключается в расширении способов лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов.
Техническим результатом будет сокращение сроков лечения, повышение эффективности противовоспалительного действия, усиление хондропротекторных свойств и интенсификация процесса регенерации внутрисуставной жидкости.
Для решения поставленной задачи в известном способе лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов, включающем обработку пораженной области препаратом на основе гиалуроновой кислоты, в состав препарата дополнительно вводят хондроитинсульфат при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Гиалуроновая кислота |
0,05-1,50 |
| Хондроитинсульфат |
0,025-0,500 |
| Буферный раствор |
остальное, |
при этом гиалуроновая кислота имеет молекулярную массу более 500000, буферный раствор имеет рН 6,5-7,5, а обработку пораженной области осуществляют околосуставным локальным введением препарата в мягкие ткани, по меньшей мере, тремя курсами, по десять-двенадцать инъекций в каждом, с, по меньшей мере, десятидневным перерывом между курсами.
Известно средство для местного лечения дегенеративных заболеваний суставов и околосуставных мягких тканей, обладающее повышенным проникновением в ткани нестероидного противовоспалительного агента [Описание изобретения к патенту РФ №2085194, МПК7 А 61 К 31/715, опубл. 27.07.1997, бюл. №21]. Средство содержит в качестве противовоспалительного агента - диклофенак натрий, а также гликозаминогликана полисульфат, диметилсульфоксид, ланолин и вазелин.
Хондропротекторный эффект в этой мази принадлежит гликозаминогликан-полисульфату - Артепарону, в состав которого входят низкомолекулярные продукты гидролиза хондроитинсульфата с молекулярной массой (3-10)×103 [Иванкин А.Н., Васюков С.Е., Панов В.П.Получение, свойства и применение хондроитинсульфатов (обзор). Химико-фармацевтический журнал, 1985, - т.19, №3. - с.192-202].
Ввиду высокой концентрации (30-40%) диметилсульфоксида в ряде случаев наблюдается покраснение кожных покровов вследствие раздражающего действия препарата.
Этих недостатков лишен описанный выше метод лечения суставов (см. описание изобретения к патенту США №4801619).
Задача, решаемая пятым изобретением группы, также заключается в расширении способов лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов.
Техническим результатом будет сокращение сроков лечения, повышение эффективности противовоспалительного действия, усиление хондропротекторных свойств и интенсификация процесса регенерации внутрисуставной жидкости.
Для решения поставленной задачи в известном способе лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов, включающий применение препарата на основе гиалуроновой кислоты, в состав препарата дополнительно вводят хондроитинсульфат, диметилсульфоксид, диклофенак натрия, парабены, хлоргексидин биглюконат, отдушку и сыворотку косметическую молочную, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Гиалуроновая кислота |
0,5-1,5 |
| Хондроитинсульфат |
0,25-0,50 |
| Диметилсульфоксид |
10-15 |
| Диклофенак натрия |
0,050-0,075 |
| Парабены |
0,35-0,55 |
| Хлоргексидин биглюконат |
0,10-0,15 |
| Отдушка |
0,0010-0,0015 |
| Сыворотка косметическая молочная |
50-60 |
| Вода бидистиллированная |
остальное, |
при этом гиалуроновая кислота имеет молекулярную массу более 500000, диклофенак натрия используется в виде 2-3% раствора, а применение препарата осуществляют путем его нанесения на кожу над областью поражения 2-3 раза в день в течение, по меньшей мере, 2 недель.
Кроме этого:
- в состав препарата дополнительно вводят экстракт из корней окопника лекарственного в количестве 0,15-0,25 мас.%;
- диффузию гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфата в область поражения стимулируют электрофорезом или лазерофорезом.
Известны устройства для доставки лекарственного средства к месту применения, например цервикальная диафрагма, содержащее стерильный механический носитель, на внутренней поверхности которого расположен слой лекарственного средства [Описание изобретения к патенту РФ №2033120, МПК6 А 61 F 06/10, опубл. 20.04.1995, бюл. №11].
Также известно устройство для доставки лекарственного средства к месту применения, включающее механический носитель и лекарственное средство с эффективным количеством натриевой соли гиалуроновой кислоты [Описание изобретения к патенту РФ №2177789, МПК7 А 61 К 31/728].
Эффект от использования устройства с натриевой солью гиалуроновой кислоты при ее наружном применении будет ограниченным, поскольку недостаточная скорость диффузии высокомолекулярной кислоты не позволит обеспечить продолжительный лечебный эффект. Данная проблема была решена внутрисуставным введением препарата гиалуроновой кислоты (см. описание изобретения к патенту США №4801619).
Задача, решаемая шестым изобретением группы, заключается в расширении номенклатуры устройств для доставки лекарственного средства к пораженному заболеванием участку организма, например, при лечении воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов.
Техническим результатом будет сокращение сроков лечения, повышение эффективности противовоспалительного действия, усиление хондропротекторных свойств и интенсификация процесса регенерации внутрисуставной жидкости.
Для решения поставленной задачи в известном устройстве для доставки лекарственного средства к пораженному заболеванием участку, включающем механический носитель и лекарственное средство с эффективным количеством гиалуроновой кислоты, лекарственное средство дополнительно включает хондроитинсульфат, диметилсульфоксид, диклофенак натрия, парабены, хлоргексидин биглюконат, отдушку и сыворотку косметическую молочную, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Гиалуроновая кислота |
0,5-1,5 |
| Хондроитинсульфат |
0,25-0,50 |
| Диметилсульфоксид |
10-15 |
| Диклофенак натрия |
0,050-0,075 |
| Парабены |
0,35-0,55 |
| Хлоргексидин биглюконат |
0,10-0,15 |
| Отдушка |
0,0010-0,0015 |
| Сыворотка косметическая молочная |
50-60 |
| Вода бидистиллированная |
остальное, |
при этом гиалуроновая кислота имеет молекулярную массу более 500000, а диклофенак натрия используется в виде 2-3% раствора.
Кроме этого:
- лекарственное средство дополнительно содержит экстракт из корней окопника лекарственного в количестве 0,15-0,25 мас.%;
- механический носитель выполнен в виде салфетки.
Проиллюстрируем возможность реализации изобретений.
(Первое изобретение группы). Средство для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов включает 0,05-1,50 мас.% гиалуроновой кислоты с молекулярной массой более 500000, 0,025-0,500 мас.% хондроитинсульфата и буферный раствор или воду бидистиллированную.
Выбор гиалуроната натрия базируется на том, что он является основным компонентом синовиальной жидкости, который обладает достаточно высокой вязкостью и служит идеальной смазкой контактирующих суставных хрящей, а также питательной средой для суставного хряща, является эластичной прослойкой, обеспечивающей амортизацию и защиту суставных хрящей от чрезмерных нагрузок, и наименьший коэффициент трения в суставе. Известно также, что растворы гиалуроновой кислоты препятствуют образованию послеоперационных спаек после выполнения ортопедических операций. При остеоартрозах выявляется дефицит секреции синовиальной жидкости, текучие свойства и реологические параметры синовиальной жидкости также резко меняются: она становится менее вязкой из-за деполимеризации гиалуроновой кислоты, ее эластические свойства в значительной степени теряются. Это приводит к повышению коэффициента трения в суставе и возникновению островков дегенерации в суставных хрящах.
Следует иметь в виду, что гиалуроновая кислота представляет собой природный биополимер, молекулярная масса которого находится в пределах от 5 тысяч до нескольких (от 8 до 13) млн в зависимости от источника, способа получения и метода определения. Фракции с определенной молекулярной массой получают путем ультрафильтрации, используя фильтры с определенным диаметром пор, позволяющим освобождаться от полимеров, с молекулярной массой ниже установленного предела.
Хондроитинсульфат входит в состав соединительной ткани сухожилий и хрящей суставных поверхностей. Его введение в организм призвано замедлить дегенерацию хрящевой ткани, стимулировать процессы регенерации и нормализовать продукцию суставной жидкости, что ведет к улучшению функционирования суставов, в частности их подвижности.
Поскольку карбоксильные группы гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфата полностью ионизированы и, следовательно, при рН 7,0 несут отрицательный заряд, в состав средства вводится, например, фосфатный буфер, позволяющий поддерживать рН (концентрацию H+) в области, близкой к физиологической рН синовиальной жидкости. В определенной степени, роль буфера при наружном применении средства могут выполнять белки молочной косметической сыворотки. Стандартный буферный раствор содержит 8,1661 г NaCl, 0,4003 г Na2HPO4×7Н2О и 0,04455 г NaH2PO4×H2O на 1 литр апирогенной бидистиллированной воды. В некоторых случаях, например, в самом простом варианте при наружном применении средство может быть приготовлено на бидистиллированной воде.
В зависимости от концентрации в средстве для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфата получаются препараты для внутрисуставного или внутримышечного введения, или наружного применения, каждый из которых в той или иной степени эффективен при лечении различных патологий суставов. Например, 0,05-0,15 мас.% гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 500000-750000, 0,025-0,500 мас.% хондроитинсульфата может быть применен для внутримышечных инъекций в пограничную с больным суставом область, а 0,5-1,5 мас.% гиалуроновой кислоты с молекулярной массой выше 750000, например, от 2000000 до 7000000, 0,25-0,40 мас.% хондроитинсульфата можно применить для внутрисуставных инъекций или в качестве имплантата синовиальной жидкости. Следует иметь в виду, что чем ниже молекулярная масса гиалуроновой кислоты, тем выше вязкотекучие свойства и проникающая способность, и наоборот. Для наружного применения средства необходимо руководствоваться эффективным (или оптимальным) количеством ингредиентов и их концентрацией и наличием в составе ингредиентов транспортера для самой гиалуроновой кислоты. Конкретные пропорции ингредиентов подбираются исходя из патологии и состояния пациента.
Пример приготовления средства для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов берут лиофилизированную гиалуроновую кислоту и растворяют в стерильном физиологическом буферном растворе с рН 6,5-7,5. В точно таком же буферном растворе растворяют лиофилизированный хондроитинсульфат, после чего растворы объединяют при постоянном перемешивании. Образуется вязкий раствор.
Для расширения области применения средства, например, для наружного применения в виде геля, в его состав дополнительно могут быть введены 10-15 мас.% диметилсульфоксида, 0,050-0,075 мас.% диклофенак натрия в виде его 2,5% раствора (наиболее распространенная форма), 0,35-0,55 мас.% парабенов, 0,10-0,15 мас.% хлоргексидин биглюконата, 0,0010-0,0015 мас.% отдушки, 50-60 мас.% сыворотки косметической молочной и, при необходимости, экстракт, например, водно-спиртовой, из корней окопника лекарственного в количестве 0,15-0,25 мас.%. Получается желеобразная субстанция, хорошо проникающая в кожу.
В составе средства диметилсульфоксид выступает в качестве противовоспалительного средства и дополнительно, благодаря способности легко диффундировать через кожные покровы, выполняет функцию транспортера гиалуроновой кислоты. Концентрация диметилсульфоксида снижена до 10-15 мас.%, что снижает его раздражающее действие (покраснение и зуд) на кожу в месте нанесения.
Диклофенак натрия известен своей способностью подавлять воспалительные процессы, а также способностью накапливаться в синовиальной жидкости, что определяет его широкое использование при лечении заболеваний суставов.
Учитывая, что гиалуроновая кислота может расщепляться ферментами бактерий, в состав средства введены консерванты - парабены, например нипасет - смесь этилового или метилового эфиров парабензойной кислоты, выступающих в роли химического стерилизатора, или пропиловый эфир парабензойной кислоты и др. Их присутствие стабилизирует смесь и предупреждает развитие микроорганизмов.
Хлоргексидин биглюконат в составе средства выступает в качестве слабого антисептика.
Отдушка необходима для придания лекарственному средству, предназначенному для наружного применения, приятного запаха.
Сыворотка косметическая молочная, благодаря наличию в ее составе большого количества микроэлементов, витаминов и аминокислот, является самостоятельным источником активного начала, способствует регулированию обменных процессов в коже и выступает в качестве дополнительного разбавителя и буфера [Каталожный лист продукции №004940 «Сыворотка косметическая молочная». Технические условия ТУ.9229-023-52647136-2002. Сертификат соответствия РОСС RU. ПК08. В00887].
Для усиления противовоспалительного и болеутоляющего действия, а также усиления регенерации тканей в состав геля включается водно-спиртовой экстракт из корней Окопника лекарственного (Symphytum officinale), препараты которого с успехом применяются при болях в суставах, воспалении надкостницы, вывихах суставов, ушибах и переломах костей [Кьосев П.А. Полный справочник лекарственных растений. - М.: Эксмо, 2002. - 992 с. Окопник лекарственный].
Следует отметить, что ко всем полезным свойствам перечисленных компонентов добавляется способность гиалуроновой кислоты к связыванию (неспецифической абсорбции) и постепенному освобождению (по мере гидролиза) различных химических соединений, т.е. гиалуроновая кислота выступает в качестве пролонгатора действия различных лекарственных средств, что позволяет улучшить терапевтический профиль и использовать значительно меньшие количества некоторых компонентов по сравнению с их исходными лекарственными формами. Кроме этого, в составе лекарственного средства гиалуроновая кислота выполняет функцию гель-образующего компонента.
Конкретные варианты использования средства более подробно описаны ниже в примерах 1-8.
(Второе изобретение группы). По электролитному составу синовиальная жидкость соответствует транссудату плазмы; она содержит также протеогликаны, образуемые клетками синовиальной оболочки. В норме рН синовиальной жидкости составляет 7,3-7,4, ее удельная масса приблизительно равна 1,01, а содержание белка около 1%. Присутствие гиалуроновой кислоты - около 0,85 г на 100 мл - обусловливает высокую вязкость синовиальной жидкости; ее относительная вязкость колеблется от 50 до 200, составляя в среднем 125 [А. Уайт, Ф. Хендлер, Э. Смит и др. Основы биохимии: В 3-х томах. Т.3. Пер. с англ. - М.: Мир, 1981, с.1341].
В результате остеоартроза происходит уменьшение количества и средней молекулярной массы гиалуроновой кислоты, вследствие чего последняя не способна выполнять функцию смазки (лубриканта). В этом случае средством выбора при лечении данного состояния является замена синовиальной жидкости имплантатом. Для этого подходит упомянутое выше средство для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов, включающее 0,5-1,5 мас.% гиалуроновой кислоты с молекулярной массой, например 2000000 и 0,40-0,50 мас.% хондроитин-сульфата в буферном растворе с рН 6,5-7,5. Конкретная концентрация компонентов имплантата может назначаться исходя из состояния синовиальной жидкости в здоровом суставе пациента, как, например, описано ниже в примере 2.
(Третье изобретение группы). Для достижения долгосрочного терапевтического результата, как правило, требуется не одно, а несколько (3-5 или более) внутрисуставных инъекций имплантата синовиальной жидкости с периодичностью примерно один раз в неделю. Для получения лучшего терапевтического эффекта рекомендуется провести исследование синовиальной жидкости пациента и курс лечения назначать в зависимости от ее вязко-эластических свойств. Концентрацию активных компонентов при этом следует постепенно увеличивать до состояния, соответствующего норме. В этом заключается способ лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов, позволяющий значительно облегчить течение болезни, снизить болевой синдром и частично восстановить функцию сустава, что более конкретно описано ниже в примере 3.
(Четвертое изобретение группы). В тех случаях, когда внутрисуставное введение препарата затруднено по техническим причинам (например, суставы поясничного отдела позвоночника) или любым другим показаниям, средство для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов вводится локально в мягкие ткани вокруг пораженного участка, при этом, в зависимости от состояния больного и течения болезни, берут средство с тем или иным процентным соотношением компонентов, например, 0,05-1,50 мас.% гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 500000-750000 или выше, 0,025-0,500 мас.% хондроитинсульфата в буферном растворе с рН 6,5-7,5. Процесс лечения заключается в локальном околосуставном введении препарата в мягкие ткани, по меньшей мере, тремя курсами, по десять-двенадцать инъекций в каждом, с, по меньшей мере, десятидневным перерывом между курсами. Более конкретно процесс лечения проиллюстрирован ниже в примере 4.
В процессе лечения часть лекарственного средства разрушается ферментами организма. По этой причине диффузию гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфата в пораженную область можно дополнительно стимулировать электрофорезом или лазерофорезом. В этом случае большее количество активных ингредиентов попадает в суставную область, включая суставную сумку и суставной хрящ. Механизмы стимуляции диффузии лекарственных средств под воздействием электрофореза или лазерофореза являются традиционными и описаны в специальной литературе. Под электрофорезом следует понимать известный лечебный метод воздействия на организм постоянным током и лекарственными веществами, вводимыми при его помощи через кожу. Под лазерофорозом понимается способ проведения сложных биологически активных веществ во внутренние среды организма при помощи лазерного излучения низкой интенсивности (см., например, А.А.Хадарцев, В.Г.Купеев, В.Г.Зилов и др. Диагностические и лечебно-восстановительные технологии при сочетанной патологии внутренних органов и систем: Монография/ Под ред. А.А.Хадарцева. - Тула: Тульский полиграфист 2003. - 172 с.).
(Пятое изобретение группы). При лечении некоторых заболеваний, например, мелких суставов (дистальных и проксимальных межфаланговых суставов) и других показано применение лекарственного средства в виде геля. Способ лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов с применением данного средства осуществляют путем его нанесения на кожу над областью поражения 2-3 раза в день в течение, по меньшей мере, 2 недель, при этом в его состав входят 0,5-1,5 мас.% гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 500'000-750'000 или выше, 0,25-0,50 мас.% хондроитинсульфата, растворенных в бидистиллированной воде, 10-15 мас.% диметилсульфоксида, 0,050-0,075 мас.% диклофенак натрия в виде его 2-3% раствора, 0,35-0,55 мас.% парабенов, 0,10-0,15 мас.% хлоргексидин биглюконата, 0,0010-0,0015 мас.% отдушки, 50-60 мас.% сыворотки косметической молочной и водно-спиртовой экстракт из корней окопника лекарственного в количестве 0,15-0,25 мас.%.
Предложенное соотношение компонентов геля позволяет обеспечить не только выраженное противовоспалительное и обезболивающее действие, но и предупредить прогрессирование дистрофических изменений в суставах и окружающих его тканях.
Лекарственное средство (гель) наносится на кожу над областью поражения.
Возможно втирание лекарственного средства в кожу над больным суставом или вокруг него до полного впитывания препарата. С целью ускорения диффузии средства в ткани возможно использование электрофореза или лазерофореза.
Более конкретно процесс лечения для данного изобретения группы проиллюстрирован ниже в примерах 5 и 6.
(Шестое изобретение группы). Одним из вариантов доставки лекарственного средства к пораженному заболеванием участку, помимо геля, является его выполнение в виде самостоятельного устройства, включающего механический носитель и собственно лекарственное средство с эффективным количеством компонентов, а именно: 0,5-1,5 мас.% гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 500000-750000 или выше, 0,25-0,50 мас.% хондроитин сульфата в буферном растворе с рН 6,5-7,5, 10-15 мас.% диметилсульфоксида, 0,050-0,075 мас.% диклофенак натрия в виде его 2-3% раствора, 0,35-0,55 мас.% парабенов, 0,10-0,15 мас.% хлоргексидин биглюконата, 0,0010-0,0015 мас.% отдушки, 50-60 мас.% сыворотки косметической молочной и водно-спиртовой экстракт из корней окопника лекарственного в количестве 0,15-0,25 мас.%.
Механический носитель может быть выполнен в виде салфетки, пропитанной лекарственным средством.
Устройство используется следующим образом.
Салфетка с лекарственным средством для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов накладывается на кожу над больным суставом, накрывается, например, пергаментной бумагой или полиэтиленом и выдерживается в течение 5-15 минут.
Как и в предыдущих случаях, диффузию компонентов лекарственного средства в пораженную область можно дополнительно стимулировать электрофорезом или лазерофорезом. Более конкретно варианты использования устройства описаны ниже в примерах 7 и 8.
Примеры использования изобретений.
Пример 1. Получение активного начала средства для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов.
Гиалуроновую кислоту для лечебных целей извлекают из петушиных гребней, а хондроитинсульфат с высокой степенью очистки от белков и нуклеиновых кислот (примеси определяются спектрофотометрически) - из трахейных хрящей крупного рогатого скота.
При приготовлении средства для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов берут 1,0 г лиофилизированного препарата гиалуроновой кислоты, полученного согласно патенту РФ на изобретение №2157381 [Описание изобретения к патенту РФ №2157381, МПК7 С 08 В 37/08, А 61 К 31/728, опубл. 10.10.2000. Бюл. №28] и удовлетворяющего требованиям ФСП-42-0093-0221-00, и растворяют его в 40,0 мл стерильного физиологического буферного раствора с рН 7,0. Далее, 0,25 г лиофилизированного препарата хондроитинсульфата, удовлетворяющего требованиям ВФС 42-2322-94, растворяют в 40,0 мл стерильного физиологического буферного раствора с рН 7,0. Полученные растворы объединяют при постоянном перемешивании и доводят объем раствора до 100 мл. В результате образуется вязкий раствор, содержащий (мас.%):
| Гиалуроновая кислота |
1,0 |
| Хондроитинсульфат |
0,25 |
| Фосфатный буфер (рН 7,0) |
остальное. |
Пример 2. Применение средства в качестве имплантата синовиальной жидкости.
Больной С-ев, 31 года, при обращении предъявлял жалобы на боли в правом коленном суставе, невозможность наступать на правую ногу из-за резкого усиления болей. 3 дня назад упал, ударившись правым коленом о край бордюрного камня. На следующий день правое колено опухло, боли усилились, при наступании на правую ногу в колене появлялась резкая боль, что ограничивало возможности передвижения. Домашние средства облегчения не приносили.
Объективно: правый коленный сустав увеличен в разменах, при пальпации ниже надколенника и по его краям отмечается болезненность, объем движений в суставе резко ограничен. Симптом баллотирования надколенника - положительный.
Данные дополнительного исследования: со стороны крови - умеренный лейкоцитоз и ускоренная СОЭ, моча, УЗИ внутренних органов, рентгеноскопия грудной клетки, ЭКГ в пределах нормы. Рентгенография правого коленного сустава: расширение суставной щели и наличие свободных внутрисуставных тел.
Для уменьшения транссудативных явлений дважды проведена пункция сустава, дававшая, правда, временное облегчение. Через месяц под эпидуральной анестезией выполнено эндоскопическое удаление кусочков оторвавшегося хряща, затрудняющих движение в суставе. После завершения операции с целью удаления мельчайших кусочков свободного хряща проведена эвакуация синовиальной жидкости и замена ее на имплантат - «искусственную синовиальную жидкость», содержащую мас.%:
| Гиалуроновая кислота (ср. мол. масса 1500000) |
1,0 |
| Хондроитинсульфат |
0,25 |
| Фосфатный буфер (рН 7,0) |
остальное. |
Через полгода после операции объем сгибания в коленном суставе восстановился полностью.
Пример 3. Способ лечения при внутрисуставном введении средства.
Больная О-ва, 55 лет, при поступлении в клинику предъявляла жалобы на боль в коленных суставах механического характера, утреннюю скованность, продолжительностью примерно 10 минут, хруст в суставах при движениях, потерю уверенности в способности коленей удерживать вес тела. Боли в коленных суставах периодически беспокоили больную на протяжении 3 лет, постепенно усиливаясь по продолжительности и силе. Две недели назад после физической нагрузки боли в суставах усилились, появились боли при длительном стоянии и спуске по лестнице, утренняя скованность в суставах. Прием нестероидных противовоспалительных препаратов и растирания суставов с местными средствами приносили только временное облегчение.
Объективно: ограничение объема движений в коленных суставах, локальная болезненность при пальпации по ходу суставной щели.
Данные дополнительного исследования: кровь, моча, УЗИ внутренних органов, рентгеноскопия грудной клетки, ЭКГ в пределах нормы. При рентгенографическом исследовании обнаружены признаки гонартроза: сужение суставных щелей коленных суставов, изменение поверхности суставного хряща и наличие участков субхондрального остеосклероза.
Проведен курс лечения, включавший в себя 3 внутрисуставные инъекции по 2,0 мл препарата, содержащего (мас.%):
| Гиалуроновая кислота (ср. мол. масса 1500000) |
1,0 |
| Хондроитинсульфат |
0,4 |
| Фосфатный буфер (рН 7,0) |
остальное |
с интервалом между инъекциями, равным неделе. Лечение дало существенно улучшение: исчезли боли, утренняя скованность, увеличился объем движений в коленных суставах. Стойкая положительная динамика наблюдалась в течение 5 месяцев.
Пример 4. Способ лечения при локальном околосуставном введении средства.
Больная С-ва, 46 лет, при обращении предъявляла жалобы на боли в поясничном отделе позвоночника, усиливающиеся при движениях, длительном стоянии или сидении, эпизодически иррадиирующих в верхнюю область ягодиц. Боли в пояснице периодически беспокоили больную в течение 3 лет. В анамнезе невралгия седалищного нерва.
Объективно: болезненное сгибание туловища без ограничения объема. Боли усиливаются при ротации туловища влево. Болезненность при пальпации остистых отростков L3-L4.
Данные дополнительного исследования: кровь, моча, УЗИ внутренних органов, ЭКГ в пределах нормы. На рентгенограмме поясничного отдела позвоночника: изменение межпозвоночных суставов, краевые остеофиты межпозвоночных дисков, размером 0,2-0,3 см.
Лечение проведено тремя курсами, каждый из 12 процедур, с перерывами между курсами в 10 дней. Лечение заключалось в паравертебральном введении на уровне L2-L3-L4, внутримышечно, через день, попеременно с правой и левой стороны, инъекционного препарата следующего состава (мас.%):
| Гиалуроновая кислота (ср. мол. масса 650000) |
1,0 |
| Хондроитинсульфат |
0,25 |
| Фосфатный буфер, рН 7,0 |
остальное. |
Препарат вводился в количестве 1,0 на глубину 3,5-4 см.
После проведенного лечения отмечено значительное улучшение субъективного состояния, мышечной эластичности, практически полное исчезновение боли без физической нагрузки.
Пример 5. Применение активного начала средства при наружном применении.
Больная К-ва, 62 года, при обращении предъявляла жалобы на боли в межфаланговых суставах, скованность в суставах кистей, затруднения при выполнении мелкой работы. Впервые боли появились 6 лет назад, в последующем они повторялись. Последнее обострение 2 дня назад.
Объективно: межфаланговые суставы немного припухшие, объем их сгибания уменьшен.
Общий анализ крови, мочи, УЗИ внутренних органов, ЭКГ в пределах нормы. На обзорной рентгенограмме кистей множественные артрозы дистальных и проксимальных межфаланговых суставов.
Проведено лечение, включающее втирание геля (желеобразной массы) следующего состава (мас.%):
| Гиалуроновая кислота (ср. мол. масса 650000) |
1,0 |
| Хондроитинсульфат |
0,25 |
| Вода бидистиллированная |
остальное. |
После первого втирания геля уже через 15-20 минут боли существенно уменьшились. Монотерапия втиранием геля 3 раза в сутки уже через 2 дня значительно уменьшила боли и утреннюю скованность суставов.
Пример 6. Способ лечения при наружном применении средства.
Больной Н-ин, 40 лет, при обращении предъявлял жалобы на боли в шейном отделе позвоночника, больше слева, усиливающиеся при разгибании шеи, появление тянущих болей вдоль позвоночного столба при максимальной флексии шейного отдела (прижимании подбородка к грудине), головокружение, боли в затылочной области, ощущение онемения (покалывания) кончиков 1-3 пальцев при длительном положении лежа или полусидя.
Впервые боли в шейном отделе появились около 7 лет назад, отмечались 1-2 раза в год. Последнее обострение 3 дня назад; на фоне усиления болей в шейном отделе появились признаки вертебро-базилярного синдрома, головокружения.
Объективно: мышцы шеи слева при пальпации напряжены, ограничен объем сгибания и разгибания шеи.
Общий анализ крови, мочи, УЗИ внутренних органов, ЭКГ в пределах нормы.
Назначен массаж шейного отдела позвоночника с втиранием геля следующего состава (мас.%):
| Гиалуроновая кислота (ср. мол. масса 625000) |
1,000 |
| Хондроитинсульфат |
0,250 |
| Водно-спиртовой экстракт |
|
| из корней Окопника лекарственного |
0,200 |
| Диметилсульфоксид |
15,000 |
| Диклофенак натрия |
0,075 |
| Парабены |
0,350 |
| Хлоргексидин биглюконат |
0,100 |
| Отдушка |
0,001 |
| Сыворотка косметическая молочная |
50,000 |
| Вода бидистиллированная |
остальное. |
После первого втирания вышеуказанного геля в область шейного отдела боль существенно уменьшилась. Монотерапия 2-3 раза в сутки устранила боли, головокружения, сняла напряжение мышц шеи слева, ощущения покалывания приобрели редкий эпизодический характер.
Пример 7. Использование в лечении устройства для доставки лекарственного средства, с применением электрофореза.
Больная О-ва, 64 лет, при обращении предъявляла жалобы на боли в левом плечевом суставе, усиливающиеся при высокоамплитудных движениях, статической нагрузке и переноске тяжести в левой руке, иррадиирующие в область левого сосцевидного отростка височной кости и локтевую область предплечья, а также болезненное ограничение движений в пораженном суставе.
Впервые боли в левом плечевом суставе появились около 4 лет назад, последнее время стали постоянными, усиливающимися при нагрузке.
Объективно: плечевые суставы при пальпации болезненные, объем движения в них ограничен, особенно затруднены поднимание рук и наружная ротация.
Общий анализ крови, мочи, УЗИ внутренних органов, ЭКГ в пределах нормы. На рентгенограмме обнаружены признаки остеоартроза левого плечевого сустава с остеофитами, размером 0,2-0,4 мм в области нижнего полюса гленоидальной ямки.
Проведен курс лечения, включающий электрофорез на область плечевых суставов. Устройство, выполненное в форме марлевой салфетки и пропитанное следующим составом (мас.%):
| Гиалуроновая кислота (ср. мол. масса 625000) |
1,000 |
| Хондроитинсульфат |
0,250 |
| Диметилсульфоксид |
15,000 |
| Диклофенак натрия |
0,075 |
| Парабены |
0,350 |
| Хлоргексидин биглюконат |
0,100 |
| Отдушка |
0,001 |
| Сыворотка косметическая молочная |
50,000 |
| Апирогенная бидистиллированная вода |
остальное |
смачивали теплой водой и помещали под катод. Силу тока дозировали по ощущению умеренного жжения при действии постоянного тока.
После проведенного лечения увеличился объем движений в левом плечевом суставе, исчезла болезненность при умеренной нагрузке и иррадиация в височную кость и локтевую область предплечья.
Пример 8. Использование в лечении устройства для доставки лекарственного средства, с применением лазерофореза.
Больная С-ва, 61 г., при поступлении в клинику предъявляла жалобы на боли в левом коленном суставе, усиливающиеся при ходьбе, хруст в суставах, утреннюю скованность. Периодические боли в коленных суставах (больше слева) беспокоили больную в течение предыдущих 4 лет, ставшие частыми последние 3 месяца. С 1996 г. установлены диагнозы: мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит, распространенный остеохондроз позвоночника, хронический колит.
Объективно: ограничение объема движений в коленных суставах, болезненность левого сустава при пальпации подколенной ямки и по ходу суставной щели.
При обследовании: ЭКГ, анализ крови и мочи в пределах нормы. На рентгенограмме грудного и поясничного отделов позвоночника - явления остеохондроза в виде уплотнения субхондральных поверхностей тел позвонков. На рентгенограмме шейного и грудного отделов позвоночника - также явления остеохондроза. При рентгенографическом исследовании коленных суставов: сужение суставных щелей, наличие участков субхондрального остеосклероза.
Проведен курс лечения, включающий лазерофорез на область левого коленного сустава. Длительность курса - 12 дней. Область коленного сустава смазывалась следующим составом (мас.%):
| Гиалуроновая кислота |
|
| (ср. мол. масса 500000-750000) |
1,000 |
| Хондроитинсульфат |
0,250 |
| Водно-спиртовой экстракт |
|
| из корней Окопника лекарственного |
0,200 |
| Диметилсульфоксид |
15,000 |
| Диклофенак натрия |
0,075 |
| Парабены |
0,350 |
| Хлоргексидин биглюконат |
0,100 |
| Отдушка |
0,001 |
| Сыворотка косметическая молочная |
50,000 |
| Бидистиллированная вода |
остальное. |
Затем проводилось облучение обработанных составом участков кожи при помощи лазерного аппарата «Адепт» с частотой 80-100 Гц, длиной волны 0,85-0,63 мкм при помощи сводного световода, дающего возможность сочетать лазерное излучение с длиной волны 0,85 мкм с импульсном режиме с частотой 80-100 Гц с одного канала аппарата и непрерывное лазерное излучение с длиной волны 0,63 мкм второго канала, причем мощность излучения на выходе световода 1 канала - 20-25 мВт, 2 канала - 3-5 мВт. Время облучения 3 минуты.
Самочувствие больной улучшилось после первых процедур. Боли стали менее интенсивными. По ходу лечения больная получала дозированную ЛФК, разгрузочную растительную диету (больная повышенного питания). После 12-дневного курса больная стала больше ходить, похудела на 4 кг. Боли возникали только при подъеме по лестнице.
Существуют и другие варианты применения средства для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов, включающие применение различных сочетаний и пропорций применяемых компонентов. Тем не менее, все они подпадают под сочетания и пропорции вышеописанных изобретений, объединенных в группу и позволяют получить заданный технический результат.
Использование изобретений расширяет арсенал средств и номенклатуру устройств для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов и, соответственно, обеспечивает возможность реализации этого различными методами.
В результате сократились сроки лечения, повысилась эффективность противовоспалительного действия, усилились хондропротекторные свойства и интенсифицировались процессы регенерации межсуставной жидкости, улучшились ее реологические свойства, в том числе путем замены имплантатом.
Формула изобретения
1. Средство для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов, включающее эффективное количество гиалуроновой кислоты, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит хондроитинсульфат при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Гиалуроновая кислота |
0,05-1,50 |
| Хондроитинсульфат |
0,025-0,500 |
| Буферный раствор или |
|
| бидистиллированная вода |
Остальное |
при этом гиалуроновая кислота имеет молекулярную массу более 500'000.
2. Средство по п.1, отличающееся тем, что буферный раствор имеет рН 6,5-7,5.
3. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит диметилсульфоксид, диклофенак натрия, парабены, хлоргексидин биглюконат, отдушку, сыворотку косметическую молочную при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Диметилсульфоксид |
10-15 |
| Диклофенак натрия |
0,050-0,075 |
| Парабены |
0,35-0,55 |
| Хлоргексидин биглюконат |
0,10-0,15 |
| Отдушка |
0,0010-0,0015 |
| Сыворотка косметическая молочная |
50-60 |
при этом используется 2-3%-ный раствор диклофенака натрия.
4. Средство по п.3, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит экстракт из корней окопника лекарственного в количестве 0,15-0,25 мас.%.
5. Средство для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов, включающее эффективное количество гиалуроновой кислоты, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит хондроитинсульфат при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Гиалуроновая кислота |
0,50-1,50 |
| Хондроитинсульфат |
0,25-0,50 |
| Буферный раствор |
Остальное |
при этом гиалуроновая кислота имеет молекулярную массу более 750'000, а буферный раствор имеет рН 6,5-7,5.
6. Способ лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов, включающий внутрисуставное введение препарата на основе гиалуроновой кислоты, отличающийся тем, что в состав препарата дополнительно вводят хондроитинсульфат при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Гиалуроновая кислота |
0,5-1,5 |
| Хондроитинсульфат |
0,25-0,50 |
| Буферный раствор |
Остальное |
при этом гиалуроновая кислота имеет молекулярную массу более 750'000, буферный раствор имеет рН 6,5-7,5, а внутрисуставное введение препарата осуществляют, по меньшей мере, один раз в неделю в течение, по меньшей мере, трех недель.
7. Способ лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов, включающий обработку пораженной области препаратом на основе гиалуроновой кислоты, отличающийся тем, что в состав препарата дополнительно вводят хондроитинсульфат при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Гиалуроновая кислота |
0,05-1,50 |
| Хондроитинсульфат |
0,025-0,500 |
| Буферный комплекс |
Остальное |
при этом гиалуроновая кислота имеет молекулярную массу более 500'000, буферный раствор имеет рН 6,5-7,5, а обработку пораженной области осуществляют околосуставным локальным введением препарата в мягкие ткани, по меньшей мере, тремя курсами, по десять-двенадцать инъекций в каждом, с, по меньшей мере, десятидневным перерывом между курсами.
8. Способ лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов, включающий применение препарата на основе гиалуроновой кислоты, отличающийся тем, что в состав препарата дополнительно вводят хондроитинсульфат, диметилсульфоксид, диклофенак натрия, парабены, хлоргексидин биглюконат, отдушку и сыворотку косметическую молочную при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Гиалуроновая кислота |
0,5-1,5 |
| Хондроитинсульфат |
0,25-0,50 |
| Диметилсульфоксид |
10-15 |
| Диклофенак натрия |
0,050-0,075 |
| Парабены |
0,35-0,55 |
| Хлоргексидин биглюконат |
0,10-0,15 |
| Отдушка |
0,0010-0,0015 |
| Сыворотка косметическая молочная |
50-60 |
| Вода бидистиллированная |
Остальное |
при этом гиалуроновая кислота имеет молекулярную массу более 500'000. диклофенак натрия используется в виде 2-3% раствора, а применение препарата осуществляют путем его нанесения на кожу над областью поражения 2-3 раза в день в течение, по меньшей мере, 2 недель.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что в состав препарата дополнительно вводят экстракт из корней окопника лекарственного в количестве 0,15-0,25 мас.%.
10. Способ по п.8 или 9, отличающийся тем, что диффузию гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфата в область поражения стимулируют электрофорезом или лазерофорезом.
11. Устройство для доставки лекарственного средства к пораженному заболеванием участку, включающее механический носитель и лекарственное средство с эффективным количеством гиалуроновой кислоты, отличающееся тем, что лекарственное средство дополнительно включает хондроитинсульфат, диметилсульфоксид, диклофенак натрия, парабены, хлоргексидин биглюконат. отдушку и сыворотку косметическую молочную, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Гиалуроновая кислота |
0,5-1,5 |
| Хондроитинсульфат |
0,25-0,50 |
| Диметилсульфоксид |
10-15 |
| Диклофенак натрия |
0,050-0,075 |
| Парабены |
0,35-0,55 |
| Хлоргексидин биглюконат |
0,10-0,15 |
| Отдушка |
0,0010-0,0015 |
| Сыворотка косметическая молочная |
50-60 |
| Вода бидистиллированная |
Остальное |
при этом гиалуроновая кислота имеет молекулярную массу более 500'000, а диклофенак натрия используется в виде 2-3%-ного раствора.
12. Устройство по п.11, отличающееся тем, что лекарственное средство дополнительно содержит экстракт из корней окопника лекарственного в количестве 0,15-0,25 мас.%.
13. Устройство по п.11 или 12, отличающееся тем, что механический носитель выполнен в виде салфетки. |
|
