внутриглазное давление лечение

ЛАБОРАТОРИЯ КЛЕТОЧНОЙ КОСМЕТИКИ

estra-X

СПИСОК ПАТЕНТОВ С УПОМИНАНИЕМ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ

95114061 Способ получения гиалурона
2017751 Способ получения гиалурона
2192150 БАД для профилактики йодной недостаточности
2112542 Препарат для лечения патологий соединительных тканей
2225206 Препарат для лечения рака молочной железы
2299733 Лечение опорно-двигательного аппарата
2299732 Способ лечения глаукомы
2299726 Противоинфекционная губная помада
2299725 Косметическое средство для ухода за кожей
2198878 Ароматическое соединение
2198702 Способ подготовки трофических язв к аутодермапластике
2198653 Вагинальные суппозитории
2197946 Композиция для ухода за волосами
2197923 Фармацевтическая композиция для лечения отеков роговицы
2298410 Биотрансплантант и способ лечения ревматических и аутоиммунных заболеваний
2197501 Фотоотверженный гель на основе сшитой гиалуроновой кислоты
2197228 Твердые лекарственные формы
2197222 Водная компазиция для ухода за волосами, лица и тела
2297425 Полипептиды
2297240 Композиция с гиалуроновой кислотой
2297230 Фармацевтическая компазиция с ксантоновой смолой
2196588 Глазные капли
2195955 Применение биологически активных веществ
2195926 Дерматологические композиции
2295954 Микрочастицы для доставки нуклеиновых кислот
2295951 Косметика для ухода за кожей лица и век
2195262 Фармакологическое средство на основе гиалуроновой кислоты
2194512 Способ профилактики и коррекции процесса старения кожи
2194478 Лечение экземы
2294716 Расширяемый стент
2194055 Сшитые сополимеры
2099350 Ассоциаты депротонированной гиалуроновой кислоты
2293557 Средство для лечения кожи и слизистых
2292878 Приготовление микроцастиц, содержащих метопропол
2292746 БАД
2192256 Защита кишечника
2191782 Получение модифицированной гиалуроновой кислоты
2292219 Паратиреоидный гормон человека
2291686 Микроцастицы
2191000 Косметическая маска
2290921 Фармацевтические и косметические средства против старения кожи
2290900 Модифицированный биоматериал для использования в офтальмологии
2290899 Получение биоматерьяла
2290397 Новые инданилиденовые соединения
2290186 Лечение сирингомиелии
2288702 Иррингационный раствор для офтальмологии
2288699 Гель для лечения стоматологических заболеваний
2188011 Активирующая остеогенез фармацевтическая композиция
2187327 Средство с антисептиком
2187325 Средство с радиопротекторным действием
2287330 Композиции миноксидила
2186786 Способ получения гиалуроновой кислоты
2186593 Лечение раненого процесса кожи
2286801 Очищение воды
2286781 Лечение ожогов пищевода у детей
2286764 Средство лечения воспалений полости рта
2185840 Лечение инфекционных заболеваний
2286151 Альфа-2-Дельта-Лиганда
2185149 Ранозаживляющий гель
2285527 Лечение ИЛ-6 заболеваний
2184448 Раствор хранения роговицы, включающий гиалуроновую кислоту
2090179 Крем для кожи
2183961 Способ лечения кожи
2284331 Соли алифотических аминов
2284187 Производные амида
2089191 Снизить внутрение давление
2283320 Получение гликозаминогликанов
2283129 Лечение опухолей
2283098 Косметические средства с Q
2182574 Ароматические соединения
2088257 Средство с гипохолестеролемическим действием
2088218 Состав для гигиенических салфеток
2088206 Способ получения препарата, создающего исскуственный загар
2282462 Противомикробные средства
2182008 Интровагинальная компазиция
2181999 Препарат с отсроченным высвобождением
2181998 Новые композиции липидов
2181995 Лечение болевого синдрома
2181295 Вирионная вакцина
2087144 Витамин Е
2379336 Способ стирки
2379052 Вакцинация
2180855Композиция в виде ионного комплекса
2379025 Противоинфекционный гель
2180825 Лечение травм роговицы
2281082 Способ коррекции эстетических и возрастных проблем кожи
2180576 Биоактивная добавка для косметических средств
2280459 Средство для изменения скорости роста или репродукции клеток
2179981 Соли переходного металла
2378010 Жидкие вакцины
2378008 Комбинированные вакцины
2378007 Анаболическое средство
2377973 Растительные экстракты
2280041 Способ получения водорастворимых комплексов гиалурил
2280038 Биополимеры
2323733 Йодный обмен
2377260 Гель
2178693 Противовирусное средство на основе гиалуроновой кислоты
2178692 Облегчающие зуд косметическое средство
2377022 Гемостатические спреи
2376982 Увлажняющая сыворотка для лица
2376974 Трансдермальный гель для лица
2362784 Гипо-и гиперацетилированные менингокковые капсульные сахариды
2177789 Устройство для доставки лекарства к шейке матки
2277954 Крем для лица омолаживающий
2376378 Способ получения метионина
2177332 Биоматериал для предотвращения послеоперационных спаек, с производной гиалуроновой кислотой
2177310 Способ получения таблеток
2376011 Средство для позвоночника
2277410 Косметическое средство
2323748 Медицинская повязка
2276998 Гидрогелевые композиции
2082416 Способ получения препарата с коллагенном из животного сырья
2375081 Адсорбирующее изделие
2375049 Охлаждающий пластырь
2346049 Способ получения гиалурона
2275913 Фармацевтические средства
2174985 Полисахарид с антиоксидантом
2373957 Носитель для лекарственных средств и биологически активных веществ
2373941 Способ коррекции возрастных и патологических изменений кожных покров
2174845 Композиции и способы доставки генетического материала
2174830 Средство для укрепления волос
2373769 Синбиотическая композиция
2274472 Лечение апорно-двигательного аппарата и болевых синдромов
2372929 Профилактическая композиция на основе веществ фенольной природы в липосомной форме
2173563 Способ нанесения на поверхность предметов покрытия на основе гиалуроновой кислоты, её производных и полусинтетических полимеров
2079304 фармацевтическая композиция, обладающая иммуносупрессорной и антимикробной активностью
2273645 Полипептид ожирения
2173154 Фракция кератансульфатолигосахаридов и содержащий ее фармацевтический препарат
2173136 Грязная мазь
2173128 Способ хирургического лечения центральных разрывов сечатки
2078561 Косметическое средство предотвращающее старение кожи
2172490 Способ прогнозирования воспалительных заболеваний молочной железы при эндопластике
2272645 Способ лечения ЦМВ-Инфекции у детей раннего возроста
2272636 Фармацевтическая композиция для местного лечения воспаления
2272635 Фармацевтически активная субстанция для офтальмологии
2272599 Биоматерьял для стабилизации прогрессирующей миопии "Коллаплант"
2172168 Средство для заживления ран на основе гиалуроновой кислоты
2371172 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы на основе стефаглабрина
2171470 Способ прогнозирования послеоперационной трансформации доброкачественных опухолей нервной системы
2077317 Состав для ванн
2271213 Комбинированные композиции, содержащие экстракты из растений и морских животных
2076872 Способ получения окрашенной гиалуроновой кислоты
2076671 Раствор для защиты роговицы
2370281 Конъюгаты гидроксиалкилкрахмал
2370275 Способ лечения (коррекции) косметических и возрастных дефектов кожи
2370258 Фармацевтическая композиция для парентальной доставки в форме лиофилизата
2270023 Способ экстракции и очистки протеогликана хрящего типа (варианты)
2369408 Гемостатическая композиция, включающая гиалуроновую кислоту
2369387 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы
2369379 Нетаблитированные жевательные формы для индивидуального введения
2169136 Производное коричной кислоты
70792 Медицинский аппликатор
20741717 Способ стабилизации аскорбиновой кислоты
2074712 Способ получения препарата, препятствующего преждевременной эякуляции
2367954 Способ прогнозирования развития кожной патологии у женщин с синдромом склерополикистозных яичников (СПКЯ)
2268075 Устройство для электрокинетической доставки
2268052 Средство для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов
2167649 Способ получения твердой дисперсии умеренного водорастворимого лекарственного вещества
2167647 Гель для бритья
2073520 Лечение урологических инфекций
2367476 Биопластический материал
2367475 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
2367469 Фармацевтическая композиция на основе лизоамидазы
2367456 Фармацевтическая композиция обладающая антибактериальным и некролитическим действием
2367455 Фармацевтическая композиция обладающая некролитическим и антибактериальным действием
2267324 Применение антиадгезивных углеводов, препарат для уменьшения и /или блокирования адгезии патогенных веществ
2166934 Композиции включающие биологический агент
2166510 Псевдодипептиды
2366460 Композиции, имеющие высокую противовирусную и антибактериальную активность
2360901 Производные феноксиуксусной кислоты
2165749 Способ восстановления эндотелия роговицы
2265441 Способ укрепления склеры
2365382 Композиции и способы для регуляции развития сосудов
2070879 Соли гликозаминогликанов
2164914 Циклические и гетероциклические N - замещенные - иминогидроксамовые карбоновые кислоты
2264627 Хламидийный конъюктивит
2364399 Фармацевтический препарат на основе стефаглабрина
2264230 Препарат с замедленным высвобождением активного вещества
2363497 Фармацевтические композиции
2363496 Способ увеличения объема мягких тканей
2363473 Способ антифлогистической активации в эксперементе
2363461 Фармацевтический препарат на основе сигетина
2363459 Средства для введения в роговицу глаз для предотвращения офтальмологических нарушений
2363448 Фармацевтические композиции
2163123 Глазные капли
2162687 Усовершенствованнная лекарственная форма индуктора интерферана
2162343 Биосовместимый полимерный материал и способ его получения
2162327 Лечение рака
2067841 Способ получения ароматизатора
2161478 Способ консервированого лечения гонартроза
2361617 Вольфрамовые частицы в качестве рентгеноконтрастных веществ
2361552 Способы и устройства для дренирования жидкостей и понижения внутриглазного давления
2066996 Способ изготовления пленочного материала для офтальмохирургии
2361417 Корм с глюкозамином и экстрактом ивы для профилактики артроза у животных
2161002 Пищевой общеукрепляющий лечебно-профилактический продукт из хрящевой ткани акул
2360928 Комплексная матрица для медико-биологического применения
2160574 Способ лечения глаукомы
2360688 Способ лечения повреждений переферических нервов
2360670 Фармацевтическая композиция при климактерических расстройствах
2360646 Эндолюминальный протез
2260445 Способ усовершенствования транспортировки через легко прспосабливаемый полупроницаемый барьер
2260007 Производные амида
2359975 Способ получения модифицированных арабиногалактанов
2359974 Антигенные Пептиды
2159775 Псевдопептидный продукт
2259833 Фармацевтическая композиция для лечения роговицы глаза
2259816 Ранозаживляющее средство
2259815 Способ коррекции возрастных изменений, связанных с процессами старения кожи
2359706 Способ сохранения офтальмологических растворов
2359704 Антисептическое средство
2359662 Микрокапсулы
2159253 Катионные полимеры
2159111 Средство для ухода за кожей лица
2159105 Композиция для защиты кожи от опасных химических веществ Получение
2158593 Биосовместимый водный раствор
2358728 Способ лечения и предупреждения потери костной ткани
2258517 Способ хирургического лечения травмотических повреждений селезенки пленкой на основе гиалуроновой кислоты
2357968 Кристалические формы производной имидазола
2357957 Ингибиторы P38 и их применение
2157647 Пищевая добавка и ее получение
2357758 Препараты для чрескожной и чересслизистой добавки
2063244 Способ стабилизации растворов
2063140 Способ получения препарата для консервирования мяса
2157381 Способ получения гиалуроновой кислоты
2257198 Композиции микроцастиц
2356909 Белковый комплекс
2356570 Косметическая композиция
2256434 Способ закрытия перфорации барабанной перепонки
2356520 Способ лечения постконтузионного повреждения сечатки глаза
2156133 Гель
2255945 Полимерная композиция
2355761 Средства повторной дифференцировки
2061043 Способ повышения устойчивости урокиназы к нагреванию
2061005 Способ получения красителей для гистологических исследований
2355420 Зубная паста
2355385 Композиции пролонгированного действия с контролируемым высвобождением
2355240 Способ получения пищевого препарата хондропротекторного действия
2155057 Пихтово репейный бальзам
2354409 Способ производства высвобождающих лекарственные средчтва медицинских устройств
2254145 Раневое покрытие на основе коллаген-хитозанового комплекса
2254133 Лечение и профилактика ВИЧ-инфекции у человека
2253439 Фармацевтическая композиция для защиты и улучшения оптических свойств роговици при проведении эндовитреальных вмешательств
2253437 Способ омоложения кожи
2153352 Фармацевтическая композиция обладающая ранозаживляющим и противовоспалительным действием
2353354 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
2252787 Способ получения искусственной матрицы кожи
2252767 Способ нормализации иммунобиохимического гомеостаза коров в предродовом и послеродовом периодах
2352583 Фармацевтическая композиция содержащая Fc-область иммуноглобулина в качестве носителя
2152403 Модифицированные полисахариды
2352356 Иммуногенная композиция
2352342 Исскусственный физиологический солевый раствор Способ его получения
2352330 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
2352323 Фармацевтический препарат с модифицированным высвобождением
2152027 Способ подготовки ткани мозга для определения гликозаминогликанов
2251842 Интектицидный состав для борьбы с личинками оводов
2151580 Способ активации пролиферации эндотелия роговицы
2351648 Дифференцировка стромальных клеток, полученных из жировой ткани, в эндокринные клетки поджелудочной железы и их использование
2351595 N - гидроксиформамидные соединения в качестве ингибиторов металлопротеина
2251411 Косметическое средство в лиофилизированной фармацевтической форме
2251405 Косметика...ее композиции для косметических препаратов
2251367 Средство со сшитой гиалуроновой кислотой для наращивания тканей
2351359 Косметика для профилактики и лечения избыточной массы тела
2351322 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
2351153 Диета при остеортрите собак
2350958 Способ определения групповой принадлежности синовальной жидкости
2350625 Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью
2150266 Крем после бритья
2350354 Фармацевтическое средство содержащие антагонист и фактор некроза
2350340 Способ коррекции процессов регенерации
2350309 Способ лечения избыточной массы тела с помощью рефлексотерапии
2250047 Профилактический продукт из хрящевой ткани гидробионтов
2249467 Медицинский матерьял и изделия на его основе
2055079 Способ получения препарата гиалуроновой кислоты
2349599 Биоадгезив мидии
2054903 Способ лечения коллагеноза у бычков на откорме
2249210 Способ прогнозирования предрасположенности к развитию и тяжести течения деформирующего остеоартроза коленного сустава у взрослых
2349339 Средство для соединительной ткани
2148988 Человеческий интерферона
2148399 Лечение атеросклероза
2148396 Способ определения активного вещества в дифильных мазевых основах
2148375 Способ диагностики близорукости
2348415 Способ противоспаечной терапии после хирургического вмешательства
2348400 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
2348386 Способ непроникающего хирургического лечения первичной открытоугольной глаукомы
2248213 Лечение Галактозидальной А недостаточности
2347586 Микрофлюидизированные эмульсии типа "масло в воде" и вакцинные средства
2147243 Контрастное средство
2146526 Лечебный препарат дисбактериоза и урогенитальных инфекций
2146148 Терапевтическое применение фактора роста кератиноцитов (ФРК)
2146139 Способ повышения активности макрофагов и комбинации для его осуществления
2346277 Способ диагностики специфического синовита
2345793 Ультразвуковые контрастные вещества и их получение
2345782 Терапевтические комбинации на основе PORIFERA для лечения и предотвращения кожных заболеваний
2245131 Способ коррекции косметических недостатков кожи
2245130 Способ активации восстановительных процессов в коже
2144833 Хондроитиназа
2344809 Получение твердых дозированных форм с использованием сшитого нетермопластичного носителя
2244540 Косметический гель для ухода за кожей лица
2244536 Способ лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний тазобедренного сустава
2344167 Хмелевый экстракт
2143884 Агент регулирования дифференциации клеток кожи, культурная среда для клеток или тканей и способ регулирования дифференциации клеток кожи
2343932 Способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде пленночных материалов
2343903 Устройство доставки лекарств для контролируемого введения препаратов
2048817 Способ получения материала для лечения ожогов и гнойно - некронических ран
2048803 Гидратантный крем
2242974 Средства и способы лечения воспалительных заболнваний
2142816 Способ получения антигерпетической вакцины
2342923 Средство для обработки рук с увлажняющим эффектом
2142781 Косметика для макияжа ресниц и бровей и агент ингирирующий рост микроорганизмов в косметических средствах
2242251 Трансплантируемые стенты с биоактивными покрытиями
2142257 Способ обработки глазных имплантантов и контакных линз
2342389 Мононатриевая соль
2342107 Способ устранения западения верхнего века при анофтальме
2141828 Средство, пролонгирующее эффективность чесночного порошка
2241489 Косметическое средство матриксных протеинов для залечивания ран
2241443 Средство для лечения герпеса
2241414 Способ получения протезов кровеносных сосудов
2341539 Гидрогель
2141324 Регулятор скорости воздействия препарата для инъекций
2141312 Косметическое средство для ухода за кожей лица
2341296 Средства и способы покрытия медицинских имплантантов
2341272 Средство для неспецифической иммунотерапии
2341266 Стенты с нанесенным покрытием содержащим N - (5-(4-(4-
2341257 Иммуномодулирующее средство
2341255 Средство для лечения климактерических расстройств
2240821 Способ лечения урологических инфекций
2140786 Способ лечения лишая
2140243 Способ хирургического лечения диабетической ретинопатии и отслоек сечатной оболочки
2240140 Медицинская многослойная повязка и изделия на ее основе
2240135 Культура клеток, содержащая клетки - предшественники остеонегеза, имплантант на ее основе и его использование для восстановления целостности кости
2240123 Экзогенные биологически активные коньюгирующие вещества
2139886 Фотоотвержаемое производное гликозаминогликата, сшитое производное гликозаминогликата и способы их получения, способ предотвращения клеточной и тканевой адгезии
2139729 Вакцина. Способ стимулирования иммунной системы
2339386 Средство обладающее радио - и химиозащитным действием
2339369 Лечение офтальмологических нарушений с использованием мочевины и ее производных
2139041 Гидратантный регенерирующий крем и способ его получения
2139039 Косметический суперкрем для ухода за кожей
2139017 Способ получения боисовместимого материала
2138503 Производные камптотецина, способы их получения, уникальное средство
2338556 Средство содержащие антагонист Р2Х - рецептора и нестероидное противоспалительное лекарственное средство
2338514 Косметическое средство для профилактики старения кожи
2138297 Медицинские устройства, подверженные вызываемому разложению
2138295 Покрытие для ран
2337906 Ингибиторы цитозольной фосфолипазы А2 Применение физиологически допустимого корпускулярного ферримагнитного или ферромагнитного материала. Способ формирования магнитометрического изображения
2137501 Устройство формирования изображения
2137477 Способ лечения заболеваний характеризующихся аутоиммунной агрессией
2137467 Крем для кожи лица и тела
2137449 Способ коррекции дефектов преломления в глазу млекопитающего
2137402 Пищевая Добавка БАД
2336899 Способ стимуляции миелопоэза
2336862 Способ получения раствора для лечения роговицы
2336830 Способ восстановления костных структур челюсти
2136696 Новый полипептид и средство против ВИЧ - Инфекции
2336092 Биоадгезивное средство, по существу свободное от воды
2336089 Средство и способ лечения заболеваний периодонтальных и пульпы
2336074 Средства и способы лечения заднего сегмента глаза
2235548 Ранозаживляющее средство
2135186 Способ лечения рефлекторных синдромов при остеохондрозе
2234945 Стабилизатор водного раствора и водосодержащего сырья
2334762 Растворимая ассоциативная карбоксиметилцеллюлоза
2234514 Макропористые хитозановые гранулы и способ их получения. Способ культивирования клеток
2133615 Средство для лечения неврологических заболеваний
2233164 Способ профилактики развития послеоперационных спаек брюшной полости
2133127 Неткатный материал, способ его получения и способ лечения
2333223 Альдегидные производные сиаловой кислоты и средства на их основе
2333007 Полипептидные вакцины для широкой защиты против рядов поколений менингококов с повышенной вирулентностью
2332985 Дозированные формы анестезирующих средств с длительным высвобождением для обезболивания
2132677 Косметическая маска
38603 Пленочный аппликатор
2232594 Средство содержащие ингибирующие остеокластогенез фактор и полисахарид
2332238 Средство для прокладок, раневых повязок и других изделий, контактирующих с кожей
2331668 Стромальные клетки, получение из жировой ткани, для заживления дефектов роговицы и внутриглазных дефектов и их использование
2331438 Альфа - 2 - Дельта Лигант для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей
2331411Электропряденые аморфные фармоцевтические средства
2331367 Способ профилактики образования спаек и их рецидива
2130767 Масло в воде для получения косметических и дерматологических средств, способ косметической обработки
2230752 Поперечносшитые гиалуроновые кислоты и их применение в медицине
2230558 Способ восстановления и сохранения здоровья скмьи
2230550 Средства длительного высвобождения, способ их получения и применения
2230458 Поддержания здоровья суставов
2330290 Способ определения состояния метаболических процессов в ткани суставного хряща
2230073 Способ поперечного сшивания карбоксилированных полисахаридов
2329059 Способ лечения полипозного риносинусита
2329037 Комбинированная терапия для лечения иммуновоспалительных заболеваний
2128666 Гиалуроновая кислота и ее соли, способ очистки гиалуроновой кислоты, способ получения гиалуроновой кислоты. Фармацевтический препарат с гиалуроновой кислотой и средства с гиалуроновой кислотой используемые в офтальмологии
2328740 Способ экспресс - оценки действия зубных паст
2128502 Косметический гель
2328272 Суппозитории индуктора интерферона
2328268 Косметика содержащая амфолитный сополимер
2128057 Композиционная мембрана, способ ее получения и способ направленной регенерации тканей с ее применением
2128055 Средство замедленного освобождения и способ его получения
2128049 Свечи
2227743 Полипептидные варианты с повышенной гепаринсвязывающей способностью
2326893 Ковалентное и нековалентное сшивание гидрофильных полимеров
2326697 Новый перевязочный материал для быстрого заживления раневой поверхности кожи
2126264 Фармацевтическое средство с гиалуроновой кислотой
2326137 Способ получения содержащих альгинат пористых формованных изделий
2325902 Способ выделения гликозаминогликанов из минерализованной соединительной ткани
2225195 Репелленты против насекомых
2325193 Сосудистый стент
2325184 Улучшенные везикулы наружной мембраны бактерий
2325153 Многокомпонентная фармацевтическая дозированная форма
2325152 Удерживаемая в желудке система регулируемой доставки лекарственного средства
2029955 Способ предоперационного определения помутнения задней капсулы хрусталика при экстракции катаракты
2324688 Производные бисбензизоселеназолонила с противоопухолевым, противовоспалительным и антитромбоническим действием
2323017 Устройство и способ контролируемый доставки активных веществ в кожу
2323011 Содержащий Коллаген I и Коллаген II способный к рассасыванию внеклеточный матрикс, предназначенный для реконструирования хряща
2322955 Способ изготовления имплантанта для пластики дефектов хрящевой ткани
2322454 Антитело против CCR5
2322263 Система продолжительного высвобождения растворимого лекарственного средства
2221561 Витамин Е и его сложные эфиры
2321634 Гены участвующие в метаболизме углерода и продуцировании энергии
2321597 Биоматерьял, способ его приготовления и его применение, медицинское средство, имплантант и вкладыш
2121340 Средство для похудения
2220737 Средство для улучшения состояния опорно-двигательного аппарата
2220729 Гель используемый в стоматологии
2320720 Способ культивирования фибропластов для заместительной терапии
2320378 Накожный аппликатор
2320369 Средства, содержащие Альфа - 2 - Дельта Лиганды и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина
2320362 Местные фармацевтические средства, содержащие проантоцианидины, для лечения дерматитов
2320322 Биоадгезивная доставка лекарств
2320318 Чувствительное к температуре изменяющие состояние средство гидрогеля
2025120 Способ получения препарата, содержащего Фактор /G-CSF/, стимулирующий рост колоний гранулоцитов
2319490 Средство для введения железа при лечении синдрома беспокойных ног
25995 Содержащее адгезив приспособление для фиксации зубных протезов в полости рта
2218907 Средство для ухода за кожей лица и веками
2318830 Способ получения модифицированного дерматансульфата
2118153 Косметика - туш для ресниц
2217441 Способ получения полимера
2317296 Изетионатная соль селективного ингибитора CDK4
2217171 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
2317095 Экстракты ECHINACEA ANGUSTIFOLIA
2216332 Препарат для лечения астроза
2216314 Крем - маска для обезвоженной кожи
2316333 Средство оздоровительно-восстановительных косметических панто-магниевых ванн
2021304 Способ получения биологически активного средства
2115662 Способ получения гиалуроновой кислоты
2315627 Впрыскиваемые имплантанты на керамической основе для заполнения морщин, кожных впадин, шрамов
2315623 Средство получаемое путем лиофилизации препарата
2114862 Способ получения гиалуроновой кислоты
2314791 Лечебно-Косметическое средство
2314791 Косметический крем-бальзам для ухода за кожей лица и шеи
2214600 Способ оценки эффективности лечения неврологических проявлений
2114602 Способ косметической обработки
2114587 Раствор для защиты роговицы
2214283 Имплантант для подкожного или внутрикожного введения
2313370 Медицинские протезы, имеющие улучшенную биологическую совместимость
2313356 Препарат для лечения демодекоза
2313338 Средство на основе этиллинолеата и триэтилцитрата для лечения себореи и угрей
2313328 Косметика содержащая тонкодисперный и пористый порошок
2212880 Способ получения препарата содержащего антибиотик, с замедленным высвобождением активного вещества
2312640 Способ лечения Блефароконьюнктивальной формы синдрома сухого глаза
2017751 Способ получения гиалуроновой кислоты
2312145 Гены CORYNEBACTERIUM GLUTAMICUM, кодирующие белки, участвующие в синтезе мембран и мембранном транспорте
2311458 Белки вызывающие измененную иммуногенную реакцию. Способ их получения и использования
2311183 Улучшенное разделение с использованием гталуроновой кислоты
2311177 Ингибиторы интегрина для лечения заболевания глаз
2300069 Косметическая маска
2211024 Уход за сухой кожей
2310440 Раствор для защиты роговицы от повреждений
2309684 Лечение межфалангового остеоатроза узелковой формы
2309406 Способ мониторинга фиброза печени у больных хроническим гепатитом с (ХГС)
2209088 Опосредованная рецепторами доставка генов с использованием векторов на основе бактериофагов
2308967 Уменьшение объема ткани
2308962 Средство для опорно-дигательного аппарата
2308957 Способ получения препарата для мезотерапии
2308954 Средство для лечения ран, содержащее плазму или сыворотку крови
2308951 Комплексный способ профилактики вагинальных дисбактериозов
2308937 Косметическая биологически активная добавка и косметический литофитокомплекс на ее основе
2208638 ДНК (варианты), способ получения белка
2207885 Способ подачи небольшого объема лечебного раствора к целевому месту
2207858 Лишенные побочных эффектов производные простагландинов для лечения глаукомы
2207845 Твердая лекарственная форма пролонгированного действия
2207844 Препарат для местного неинвазивного применения
2207841 Средства с антиферментативным действием
2306335 Стволовые клетки и решетки полученные из жировой ткани
2306140 Новые рецепторы для Helicobacter pylori и их применение
2205612 Способ эндотелизации IN VITRO протезов кровеносных сосудов
2105540 Депигментирующее средство
2304960 Косметическое средство для кожи
2304616 Гены участвующие в гомеостазе и адаптации
2204550Способ получения длинноцепочечной N-Ацилированной кислотой Аминокислот
2204415 Способ получения изображения
2204394 Средство для лечения грибковых инфекций, желудочных язв
2204366 Способ хирургического лечения глаукомы
2104034 Вагинальное увлажняющие средство, способ его получения
2303991 Биологически активная добавка
2303990 БАД
2303973 Адсорбирующее изделие
2203676 Средство обладающее иммунокорригирующим действием
2203672 Способ предупреждения беременности
2303635 Гены кодирующие белки резистентности и толерантности к стрессам
2303529 Способ фиксации альгинатного геля на твердой фазе, способ получения клеточного чипа на его основе
2203078 Способ лечения гнойных ран
2302412 Гидразоно-малонитрилы
2102400 Способ получения гиалуроновой кислоты
2202356 Способ стимуляции репаративных процессов длительно незаживающих ран и трофических язв
2202336 Средство для ухода за кожей
2302231 Глазные капли
2102082 Способ магнитометрического исследования тела человека или животного
2301814 Полиакриламидный гидрогель
2201765 Гибридные матричные имплантанты и эксплантанты
2301677 Биотрансплантант для лечения дегенеративных и трвматических заболеваний хрящевой ткани и способ его получения
2301676 Способ лечения ревматизма
2301674 Способ лечения больных с переломами нижней челюсти
2301661 Средство с регулируемым освобождением и способ его получения
2005488 Средство для лечения болезней соединительной ткани
2200001 Крем для кожи

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

Патент №2207858

(54) ЛИШЕННЫЕ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ПРОИЗВОДНЫЕ ПРОСТАГЛАНДИНОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЛАУКОМЫ

(57) Реферат:

Описана композиция для лечения глаукомы и внутриглазной гипертензии и применение агонистов ЕР1 простаноидных рецепторов, которые эффективно снижают внутриглазное давление, но не обладают или уменьшают эффект пигментации радужной оболочки, при этом простагландиновый аналог, который является ЕР1 селективным агонистом, наносится местно на глаз. Изобретение обеспечивает ослабление побочного эффекта, выражающегося в меланогенезе. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 5 табл. Изобретение относится к способу лечения глаукомы и внутриглазной гипертензии с применением аналогов простагландинов или их производных, которые не обладают или обладают уменьшенным меланогенным эффектом на глаз. Настоящее изобретение также относится к офтальмологическим композициям, содержащим простагландиновые соединения, не обладающим или обладающим уменьшенным меланогенным эффектом на глаз. Глаукома представляет собой заболевание глаза, которое характеризуется увеличением внутриглазного давления, экскавацией диска зрительного нерва и постепенной потерей поля зрения. Аномально высокое внутриглазное давление, как известно, является вредным для глаза, и имеются ясные признаки того, что внутриглазное давление при глаукоме является наиболее важным фактором, вызывающим дегенеративные изменения в сетчатке и диске зрительного нерва. Однако точный патофизиологический механизм открытоугольной глаукомы до сих пор остается неизвестным. Если не проводить лечение, то глаукома может привести к слепоте, причем, как правило, заболевание течет медленно с прогрессирующей потерей зрения. Внутриглазное давление (ВГД) может быть определено согласно формуле (1):

(1) ВГД=Ре+(Ft-Fu)

R,

где Ре - эписклеральное венозное давление, Ft представляет собой образование внутриглазной жидкости, Fu представляет собой часть внутриглазной жидкости, которая покидает глаз через увеосклеральный отводящий путь, и R представляет собой сопротивление в трабекулярном отводящем пути. Внутриглазная жидкость образуется в передней и задней глазных камерах ресничными отростками позади радужной оболочки. Затем жидкость течет через зрачок в переднюю камеру и в норме выходит из глаза через трабекулярную сеть (фонтановы пространства) и шлеммов канал в эписклеральные вены, расположенные вне глазного яблока. Однако часть внутриглазной жидкости может покидать глаз по увеосклеральному отводящему пути. Считается, что поток в данном пути испытывает минимальное влияние внутриглазного давления (Bill, 1975). Нормальное внутриглазное давление у человека находится в интервале 12-22 мм рт. ст. При более высоком давлении, т.е. выше 22 мм рт. ст., существует повышенный риск того, что может быть поврежден глаз. Однако при одной особой форме глаукомы, глаукоме нормального напряжения, могут иметь место повреждения и при значении внутриглазного давления в пределах физиологической нормы. Также известны противоположные ситуации, т.е. у некоторых индивидуумов может наблюдаться аномально высокое внутриглазное давление без проявления каких бы то ни было дефектов в поле зрения или диске зрительного нерва. Такие условия обычно обозначаются как внутриглазная гипертензия. Лечение глаукомы может быть проведено с помощью лекарств, лазера или хирургического вмешательства. При лекарственном лечении целью является либо снижение образования внутриглазной жидкости (Ft), или снижение сопротивления оттоку внутриглазной жидкости (R), которые согласно вышеуказанной формуле 1 приведут к уменьшению внутриглазного давления, альтернативно увеличение оттока внутриглазной жидкости по увеосклеральному пути, что согласно формуле 1 также приводит к уменьшению внутриглазного давления. Простагландины и, как правило, PGF2

, их эфиры и аналоги уменьшают внутриглазное давление, главным образом, увеличивая увеосклеральный отток внутриглазной жидкости (Crawford and Kaufman, 1987; Nilsson et al., 1989; Toris et al. , 1993; Stjernschantz et al., 1995). Применение простагландинов и их производных описано в нескольких заявках на выдачу патента и патентах, например в US 4599353 (Bito), US 4952581 (Bito), WO89/03384 (Resul and Stjernschantz), EP 170258 (Cooper), EP 253094 (Goh) и в EP 308135 (Ueno). Простагландины - это жирные кислоты, как правило образованные из таких предшественников, как эйкозатриеновая, эйкозатетраеновая и эйкозапентаеновая кислота, в ходе ряда метаболических стадий, включая оксигенацию. Природные простагландины, как правило, имеют общую структуру:

Соответственно простагландины несут циклопентановое кольцо, к которому присоединены две углеродные цепи, причем верхнюю цепь обычно называют альфа-цепью, а нижнюю обычно называют омега-цепью. Простагландины подразделяют на подгруппы А, В, С, D, Е, F, G, Н, I и J в зависимости от структуры и заместителей циклопентанового кольца:

Альфа-цепь является 7-углеродной алифатической цепью с карбоксильной группой на конце, в то время как омега-цепь является 8-углеродной алифатической цепью с метильной группой на конце. В зависимости от числа двойных связей в этих цепях им присваиваются нижние индексы от 1 до 3. В простагландинах с нижним индексом 1, например PGF1

, двойная связь расположена между 13 и 14 углеродами омега-цепи, и в простагландинах природного происхождения имеет трансконфигурацию. В простагландинах с нижним индексом 2, например PGF2

, дополнительная двойная связь в цис-конфигурации расположена между 5 и 6 атомом алифатической цепи и, наконец, в простагландинах с нижним индексом 3, третья двойная связь расположена между 17 и 18 углеродами в омега-цепи. В природных простагландинах эта двойная связь находится также в цис-конфигурации. Все природные простагландины имеют гидроксильную группу при 15 атоме углерода, которая является важной для биологической активности. Рецепторная система природных простагландинов была выявлена лишь недавно. Таким образом, большинство простагландиновых рецепторов фармакологически охарактеризованы, и их молекулярная структура идентифицирована с применением молекулярно-биологических методик (Coleman et al., 1994). Для природных простагландинов существуют специфические рецепторы. Рецепторам PGD, PGE, PGF, PGI2 (простациклина) и TxA2 (тромбоксана) соответствует аббревиатура DP, EP, FP, IP и ТР соответственно. В дальнейшем было показано, что EP рецепторы могут быть подразделены на четыре рецептора, а именно рецепторы EP1, ЕР2, ЕР3 и ЕР4. Отдельные ткани или клетки могут экспрессировать мало или много таких рецепторов в зависимости от эволюционного развития системы данных физиологически активных веществ у различных видов. Так, например, было показано, что сфинктерная мышца радужки кошки экспрессирует в основном FP-рецепторы, которые функционально сопряжены и опосредуют сужение зрачка, в то время как соответствующая гладкая мышца глаза быка экспрессирует EP1- и ТР-рецепторы, активация которых приводит к сокращению мышцы. Соединение, которое связывается со специфическим рецептором и активирует его, называется агонистом, в то время как вещество, которое связывается с рецептором без его активации, называется антагонистом. Относительно практической применимости многих простагландинов и их производных в качестве подходящих лекарств для лечения глаукомы или внутриглазной гипертензии лимитирующим фактором может быть их свойство увеличивать пигментацию радужной оболочки глаза (Stjernschantz and Aim, 1996). Так, во время хронического лечения обезьян или человека цвет радужной оболочки имеет тенденцию становиться темнее, превращаясь в коричневый. И если это не имеет никаких медицинских последствий, то при рассмотрении с косметической точки зрения, это является понятным недостатком особенно у пациентов, проходящих лечение только на одном глазе. Таким образом, было бы желательно идентифицировать простагландины, которые эффективно уменьшают внутриглазное давление и не вызывают побочного эффекта увеличенной пигментации радужной оболочки. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что производные и аналоги простагландинов, которые являются селективными агонистами для EP1-подгруппы простагландиновых рецепторов, отвечают критериям простагландинового аналога, который эффективно снижает внутриглазное давление, не вызывая увеличенного образования пигмента (меланогенеза) в радужной оболочке глаза. Предпосылкой данной находки явилось то, что при изучении с целью выявления подтипов простаноидных рецепторов в меланоцитах радужной оболочки человека, авторы настоящего изобретения обнаружили, что данные клетки экспрессируют FP, EP2 и ЕР3 рецепторы, но не EP1 и ТР рецепторы. Кроме того, авторы настоящего изобретения исследовали эффект снижения внутриглазного давления нескольких относительно селективных агонистов EP1 и обнаружили, что данные аналоги простагландинов эффективно и сильно снижают внутриглазное давление как у кошек, так и у обезьян. Таким образом, теперь очевидно, что применяя селективные агонисты EP1 рецепторов, внутриглазное давление у приматов и, таким образом, также и у человека может быть снижено, причем без увеличения или со значительным уменьшением меланогенеза как побочного эффекта, так как меланин-продуцирующие клетки, меланоциты, не имеют специфического рецептора, необходимого для трансмембранной передачи сигнала в клетку. Хотя в настоящее время авторы настоящего изобретения не располагают клиническим доказательством того, что такие селективные агонисты EP1 не приводят к увеличению пигментации радужки, так как время возникновения данного явления зачастую составляет 6-12 месяцев, и, таким образом, требуются чрезвычайно долгие и дорогостоящие эксперименты на приматах, однако авторы настоящего изобретения могут сделать заключение из соответствующих исследований in vitro, что такая увеличенная пигментация не встречается в присутствии специфических передающих сигналы рецепторов в клеточной мембране меланоцитов. Соответственно высокая селективность или специфичность к EP1 рецептору по сравнению с другими простагландиновыми рецепторами глаза характеризует соединения, применимые в способе или композициях по данному изобретению. Нет необходимости говорить, что чем более селективно соединение по отношению к EP1-рецептору, тем более хорошие получали результаты, но некоторое преимущество также было достигнуто в случаях некоторых взаимодействий с другими рецепторами. Высокая селективность в данной связи означает, что эффект на EP1 рецептор по крайней мере более чем в 5 раз, особенно более чем в 10 раз и, в частности, более чем в 100 или в 1000 раз превышает эффект на другие простагландиновые рецепторы. В соответствии с первым осуществлением настоящее изобретение относится к офтальмологической композиции для лечения глаукомы и внутриглазной гипертензии без усиления или с ослаблением побочного эффекта, выражающегося в меланогенезе, включающей в себя терапевтически активное и физиологически приемлемое количество соединения общей формулы:

где волнистые связи изображают

- или

(1), изопропиловый эфир PGF2

(2), 17-фенил-18,19,20-тринор-РGЕ2 (3), изопропиловый эфир 17-фенил-18,19,20-тринор-РGЕ2 (4), 15(R,S)-16,16-триметилен-РGЕ2 (5), метиловый эфир 15(R, S)-16,16-триметилен-РGЕ2 (6) и изопропиловый эфир 13,14-дигидро-17-(3-фторфенил)-18,19,20-тринор-РGЕ2 (7). Все эти аналоги являются относительно селективными агонистами EP1 рецептора. Рецепторные профили тестируемых соединений представлены в таблице I. С одной стороны, изобретение относится к применению агонистов, селективных простагландиновых EP1 рецепторов, лишенных меланогенного эффекта, для лечения глаукомы или внутриглазной гипертензии. Способ лечения глаукомы или внутриглазной гипертензии включает в себя контакт с поверхностью глаза с эффективно снижающим внутриглазное давление количеством композиции, которая содержит указанный EP1 простагландин, для того чтобы уменьшить внутриглазное давление и поддерживать указанное давление на низком уровне. Композиция обычно содержит приблизительно 0,1-100 мкг, главным образом 1-30 мкг на однократное применение активного начала. Композиция местно наносится на глаз 1-3 раза в сутки. Простагландиновое производное смешивают с офтальмологически совместимым носителем, известным в данной области. Носитель, который может быть использован для приготовления композиций по данному изобретению, включает в себя водные растворы, например физиологические растворы солей, растворы масел или мази. Более того, носитель может содержать офтальмологически совместимые консерванты, такие как, например, хлорид бензалкония, поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат 80, липосомы или полимеры, например метилцеллюлоза, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и гиалуроновая кислота; они могут применяться для увеличения вязкости. Более того, возможно использование растворимых или нерастворимых лекарственных добавок. С другой стороны, настоящее изобретение относится к офтальмологическому составу для медикаментозного лечения глаукомы или внутриглазной гипертензии, который включает эффективно снижающие внутриглазное давление количества простагландинового аналога, который, как определено выше, является селективным агонистом EP1 рецепторов, и офтальмологически совместимый носитель. Эффективные количества обычно включают в себя дозу приблизительно 0,1-100 мкг в приблизительно 10-50 мкл композиции. Композиции по настоящему изобретению имеют понятные преимущества над существующими простагландиновыми композициями вследствие селективности активного соединения к EP1 рецепторам по сравнению с другими простагландиновыми рецепторами с исключенным или по крайней мере значительно уменьшенным риском пигментации. И в еще одном аспекте настоящее изобретение относится к использованию простагландиновых аналогов для приготовления лекарств для лечения глаукомы и внутриглазной гипертензии. Предпочтительно простагландиновый аналог получают из простагландинов PGF или PGE типов. В частности, аналог простагландина является соединением, обычно имеющим следующую формулу:

где волнистые связи изображают

- или

-конфигурацию, а пунктирные связи представляют собой простую связь, тройную связь или двойную связь в цис- или транс-конфигурации;

R представляет собой водород, насыщенный или ненасыщенный алкил, предпочтительно C1-10 алкил, циклоалкил, предпочтительно С3-8 циклоалкил, арил, арилалкил, предпочтительно арил-С2-5 алкил, или гетероарил;

R1 представляет собой насыщенную или ненасыщенную алкильную группу, содержащую 2-5 атомов углерода, необязательно прерванную гетероатомами, выбранными из кислорода, серы и азота, циклоалкила, предпочтительно С3-7 циклоалкила, циклоалкенила, предпочтительно С3-7 циклоалкенила, арила или гетероарила;

Х представляет собой С-ОН или С=O;

R2 представляет собой водород, гидрокси, метил, этил, метокси или OCOR4, где R4 представляет собой неразветвленную или разветвленную цепь насыщенной или ненасыщенной алкильной группы, предпочтительно C1-10 алкил, особенно C1-6 алкил, или циклоалкил, предпочтительно С3-8 циклоалкил, или арильную группу;

R3 представляет собой неразветвленную или разветвленную цепь насыщенной или ненасыщенной алкильной группы, предпочтительно содержащую 3-8 атомов углерода, особенно 3-5 атомов углерода, необязательно прерванную одним или более гетероатомами, выбранными из кислорода, серы и азота, причем каждый атом углерода необязательно замещен заместителем, выбранным из C1-5 алкильной, гидроксильной и карбонильной групп, причем гидрокси и карбонил предпочтительно присоединены к 15 атому углерода простагландиновой структуры, и указанная алкильная группа необязательно содержит циклоалкильную, предпочтительно С3-8 циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, которая может быть замещена одним из или независимо C1-3 алкилом, C1-3 алкокси, гидрокси, нитро, трифторметилом или галогеном, или его фармацевтически приемлемой солью, или сложным эфиром. Арил является предпочтительно замещенным или незамещенным фенилом. Типичными гетероарильными группами являются тиофен, фуран, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин. Арил, гетероарил и циклоалкил могут быть моно-, независимо ди-, или мультизамещенными C1-3 алкилом, C1-3 алкокси, гидрокси, нитро, трифторметилом или галогеном. Ненасыщенный алкил может содержать одну и более двойных и/или тройных связей. Галогеном является фтор, хлор, бром или иод, особенно фтор, хлор или бром. Простагландины могут быть в виде эпимерных смесей так же, как и в форме отдельных эпимеров. Изобретение поясняется посредством нижеследующих неограничивающих примеров. Идентификация простагландиновых рецепторов. Простагландиновые рецепторы идентифицировали, применяя методику обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции (RT-PCR). Специфические праймеры были сконструированы для рецепторов FP, EP1, EP2, EP3 и ТР. Праймеры, использованные в исследованиях, представлены в таблице II. RT-PCR выполняли на мРНК, выделенной из меланоцитов радужки человека в культуре. Культивированные клетки использовали для приготовления мРНК. RT-PCR смесь анализировали на агарозном геле и полосы ожидаемого размера клонировали и секвенировали. Указанные последовательности анализировали на сходство с последовательностью каждого простагландинового рецептора. Способы. Меланоциты радужки человека выделяли и культивировали согласно Ни et al. (1993) и использовали в ранних пассажах. Клетки выращивали до образования сливной культуры и собирали для обогащения мРНК. мРНК выделяли, применяя Dynals мРНК Direct System (Dynal A/S, Norway), согласно инструкциям производителя. Для обогащения применяли 100000-200000 клеток меланоцитов человека. мРНК ковалентно связывается с меченым олиго-dT Dynabead. Применяя обратную транскриптазу, первую цепь кДНК синтезируют непосредственно Dynabead с олиго-dT в качестве праймера обратной транскриптазы. Вторую цепь кДНК синтезируют с применением 3'-праймера последовательности соответствующего простагландинового рецептора с получением двухцепочечной ДНК. Такой же набор Dynabead использовали для каждой рецепторной RT-PCR. Рецепторспецифичные праймеры использовали для PCR-амплифицирования ДНК из кДНК, связанной с Dynabead, согласно инструкциям производителя. Для FP и EP3 рецепторной реакции PCR выполняли в конечном объеме 50 мкл, содержащем 5% ДМСО, 200 мкМ dNTP и 20 пмоль каждого праймера. Для других рецепторов применяли горячий старт, используя AmpliWax pellets (Perkin Elmer, USA) в конечном объеме 75 мкл, содержащем 5% ДМСО, 200 мкМ dNTP и 20 пмоль каждого праймера (см. табл.II). PCR смесь данных реакций анализировали на 1% LMP агарозном геле (BioRad Laboratories, USA). Ожидаемого размера фрагменты ДНК были ТА-клонированы с применением ТА-клонирующего набора согласно инструкциям изготовителя (Invitrogen Inc. , USA) и секвенированы на Applied Biosystem Model 373A ДНК секвенирующей системе (Applied Biosystems Inc., USA) согласно Applied Biosystems' протоколу для их Taq Dye Диокси терминирующего цикла набора для секвенирования. Полученные первичные данные обрабатывали на компьютере VAX с использованием программ анализа последовательностей из Genetics Computer Group Inc. , Madison, USA (Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research 12 (1): 387-395 (1984). Результаты: Основываясь на данных RT-PCR, авторы смогли показать экспрессию FP, EP2 и EP3 рецепторов в меланоцитах радужки человека. Однако авторы не смогли показать присутствие EP1 и ТР рецепторов (таблица III). В качестве позитивных контролей амплифицировали ожидаемые EP1 и ТР фрагменты с теми же праймерами из типовой библиотеки кДНК человека. Обогащали поли-А мРНК из выделенных меланоцитов радужки человека два раза и выполняли PCR реакции несколько раз с одинаковым результатом. СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОСТАГЛАНДИНОВ

Структуры конечных соединений, полученных в примерах, показаны на схеме 1, представленной в конце описания. Пример 1. PGF2

(соединение 1)

Указанное в заголовке соединение куплено у Cayman Chemicals Company, Ann Arbor Michigan, USA. Пример 2. Изопропиловый эфир PGF2

(соединение 2)

DBU (163,5 мг, 1,01 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору PGF2

(Cayman Chemicals) (60 мг, 0,169 ммоль) в ацетоне (20 мл) при 0oС. Смеси позволяли нагреться до комнатной температуры, добавляли по каплям изопропилиодид (222,6 мг, 1,34 ммоль). Через 48 часов (мониторинг с помощью ТСХ) смесь разбавляли этилацетатом (40 мл), промывали солевым раствором (30 мл), 3% лимонной кислотой (2

40 мл) и 5% гидрокарбонатом натрия (2

30 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток хроматографировали на силикагеле, применяя этилацетат:ацетон 3:1 в качестве элюента. Это давало бесцветное масло с выходом 46 мг (68%). 1H ЯМР (CDCl3) d 1,3 (д, 6Н), 1,6-1,7 (дм, 4Н), 2,0-2,2 (дм, 6Н), 2,3 (т, 2Н), 4,0-4,1 (м, 3Н), 5,0 (септ, 1Н), 5,5 (м, 2Н), 5,6 (м, 2Н). 13С ЯМР (CDCl3) d 135,9, 132,2, 130,5, 128,0, 75,3, 74,8, 72,85, 67,6, 56,23, 52,25, 51,59, 42,32, 37,35, 33,44, 31,74, 29,14, 26,66, 24,79, 22,6, 21,8, 14,03. Пример 3. 17-Фенил-18,19,20-тринор-PGE2 (соединение 3)

Указанное в заголовке соединение куплено у Cayman Chemicals Company, Ann Arbor Michigan, USA. Пример 4. Изопропиловый эфир 17-фенил-18,19,20-тринор-PGE2 (соединение 4)

DBU (43,5 мг, 0,29 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору соединения 3 (22,1 мг, 0,057 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) при 0oС. Смеси позволяли нагреться до комнатной температуры, после чего добавляли по каплям изопропилиодид (78,0 мг, 0,46 ммоль) в ацетонитриле (2 мл). После перемешивания в течение 12 часов (мониторинг с помощью ТСХ) реакционную смесь гасили водой (8 мл), смесь экстрагировали этилацетатом (2

50 мл) и экстракт промывали солевым раствором (10 мл), 3% лимонной кислотой (10 мл) и, наконец, 5% гидрокарбонатом натрия (10 мл). После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель удаляли в вакууме и остаточное масло хроматографировали на силикагеле, применяя этилацетат в качестве элюента. Это позволяло получить 230 мг продукта (69%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла: Rf=0,516 (этилацетат: ацетон:НОАс 1:1:0,02). 1H ЯМР (СDСl3) d 0,89 (м, 3Н), 1,3 (д, 6Н), 2,6-2,8 (м, 2Н), 4,1 (м, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 5,3-5,7 (дм, 4Н), 7,2 (м, 5Н). 13C ЯМР (СDСl3) d 10,9, 13,9, 21,8, 22,9, 23,8, 24,49, 24,8, 25,17, 25,6, 26,68, 28,93, 30,45, 31,77, 33,90, 34,01, 34,07, 38,8, 46,22, 53,3, 54,48, 66,83, 67,62, 68,18, 71,77, 72,21, 76,35, 77,00, 77,2, 77,64, 125,93, 126,46, 128,39, 128,44, 128,79, 130,63, 130,81, 131,04, 137,79, 213,88. Пример 5. 15RS-16,16-триметилен-РGЕ2 (соединение 5)

К перемешиваемому раствору метилового эфира 15RS-16,16-триметилен-РGЕ2 (52 мг, 0,13 ммоль) в ацетоне (0,4 мл) и фосфатного буфера рН 7 (4 мл) добавляли липазу VII (40 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов (мониторинг с помощью ТСХ). Смесь гасили этанолом (3 мл) и экстрагировали этилацетатом (2

10 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия) и концентрировали в вакууме, получая 46 мг продукта в виде масла. Пример 6. Метиловый эфир 15RS-16,16-триметилен-РGЕ2 (соединение 6)

Синтез 15RS-16,16-триметиленпростагландин E2 (Skotnicki, S. et al., 1977) схематически показан на схеме 2. Выделенные жирным нижеследующие фигуры относятся к соответствующим структурам в схеме 2. Этил 2,2-триметиленгексаноат (9)

К перемешиваемому раствору N-изопропилциклогексиламина (56,2 г, 398 ммоль) в ТГФ (400 мл) при -78oС быстро добавляли н-BuLi (159 мл, 398 ммоль, 2,5 М в гексане). К полученному раствору по каплям добавляли этил циклобутанкарбоксилат (8) (50 г, 390 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин, затем нагревали до 0oС и капали в раствор н-бутилиодида (159 мл, 398 ммоль, 2,5 моль в гексане) в ДМСО (200 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре (мониторинг с помощью ТСХ). Соль удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в гексане и промывали 2% НСl, солевым раствором и водой, затем сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме. Остаточное масло перегоняли (49-56oС, 1 мм рт. ст.) с получением 26,5 г (37%) продукта. 1H ЯМР (СDСl3) d 0,9 (т, 3Н), 1,2 (т, 3Н), 1,8-2,0 (дм, 5Н), 2,2-2,5 (м, 3Н), 4,2 (м, 2Н). 2,2-Триметиленгексан-1-ол (10)

К перемешиваемому раствору этил 2,2-триметиленгексаноата (9) (26,5 г, 144 ммоль) в сухом толуоле (100 мл) по каплям добавляли DIBAL-H (206 мл, 289 ммоль, 1,4 моль в толуоле) при 0oС. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч (мониторинг с помощью ТСХ) и затем выливали в 5% ледяную НСl. Органический слой отделяли и промывали 5% НСl, солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали с получением 30 г продукта в виде масла. 1H ЯМР (СDСl3) d 0,9 (т, 3Н), 1,8-2,0 (дм, 5Н), 2,5 (м, 1Н), 3,0 (м, 1Н), 3,6 (м, 2Н). 2,2-Триметиленгексальдегид (11)

К раствору 2,2-триметиленгексан-1-ола (10) (30 г, 210 ммоль) в DME (400 мл) добавляли дициклогексанкарбодиимид (DCC) (130 г, 630 ммоль), ДМСО (120 мл) и ортофосфорную кислоту (10,3 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч (мониторинг с помощью ТСХ) и фильтровали. Фильтрат разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водой. Отделяли органический слой. Остаток удаляли фильтрацией. Фильтрат промывали солевым раствором (100 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя гексан в качестве элюента, с получением указанного в заголовке продукта (17,3 г) в виде масла. 1H ЯМР (СDСl3) d 0,9 (т, 3Н), 1,2 (т, 3Н), 1,8-2,0 (дм, 5Н), 8,8 (с, 1Н). 4,4-Триметилен-1-октин-3-ол (12)

К раствору литий ацетилид-этилендиаминового комплекса (12,2 г, 132 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляли раствор 2,2-триметиленгексальдегида (11) (17 г, 120 ммоль) в ДМСО (20 мл) при 0oС в атмосфере N2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч (мониторинг с помощью ТСХ) и затем выливали в охлажденную на льду 2% НСl (50 мл) и эфир (50 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали эфиром (50 мл), объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле, применяя гексан: этилацетат 5:1 в качестве элюента с получением 12 (7,6 г, 38%) в виде масла. Е-Трибутилолово-4,4-триметилен-1-октен-3-ол (13)

Смесь 4,4-триметилен-1-октин-3-ола (12) (5,0 г, 30 ммоль), гидрида трибутилолова (14,6 мл, 54,2 ммоль) и AIBN (30 мг) перемешивали при 130oС в течение 24 ч (мониторинг с помощью ТСХ). Остаток хроматографировали на силикагеле, применяя гексан и гексан:эфир 9:1 соответственно в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (13) (12,54 г, 91,4%) в виде масла. Е-Трибутилолово-4,4-триметилен-3-триметилсилилокси-1-октен (14)

К смеси Е-трибутилолово-4,4-триметилен-1-октен-3-ола (13) (7 г, 15,3 ммоль) в ДМФ (100 мл) добавляли имидазол (2,1 г, 30,6 ммоль) и триметилсилилхлорид (2,5 г, 23,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч (мониторинг с помощью ТСХ). Смесь распределяли между водой (200 мл) и эфиром (200 мл). Органическую фазу сушили и выпаривали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле, применяя гексан в качестве элюента, с получением 14 (5,53 г). Метиловый эфир 11,15-бис триметилсилилокси-16,16-триметилен-5,6-дидегидро-РGЕ2 (17)

В сухую 100 мл трехгорлую колбу загружали цианид меди (I) (928 мг, 10,4 ммоль) и магнитную мешалку. Колбу закрывали резиновой пробкой и нагревали под вакуумом, чтобы удалить следы воды, и охлаждали до 0oС в атмосфере N2. Сухой ТГФ затем добавляли к метиллитию (14 мл, 22,4 ммоль, 1,6 моль в диэтиловом эфире) с помощью шприца. Смесь перемешивали при 0oС 15 мин, в течение которых суспензия становилась прозрачной и гомогенной. Раствор Е-трибутилолово-4,4-триметилен-3-триметилсилилокси-1-октен (14) (5,9 г, 11,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли с помощью шприца при 0oС и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К полученному раствору добавляли раствор 4-(трет-бутил-диметилсилилокси)циклопентенона (15) (1,7 г, 8 ммоль) в ТГФ (6 мл), триметилсилилхлорида (4,35 г, 40 ммоль) и триэтиламина (8,1 г, 80 ммоль) при -70oС последовательно и перемешивали при -70oС в течение еще 15 мин, затем в течение 15 мин при 0oС. Смесь распределяли между гексаном (600 мл) и водой (300 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного эфира силиленола в виде прозрачного масла. К перемешиваемому раствору эфира силиленола в ТГФ (50 мл) в атмосфере N2 при -30oС добавляли раствор метиллития (7,7 мл, 12,3 ммоль, 1,6 моль в диэтиловом эфире) и перемешивали в течение 30 мин с последующим добавлением свежеприготовленного метил-1-трифлат-2-гексиноата (16) (Erhardt, P.W., et al., 1987; Caldwell A.G., et al., 1979) и перемешивали при -40oС в течение 5 мин. Полученный раствор гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл) и экстрагировали эфиром (3

100 мл), сушили на сульфате натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле, применяя гексан:этилацетат (1:1) в качестве элюента, с получением прозрачного масла из смеси 15RS изомеров (2,71 г, 57,3%) Rf=0,36 (SiO2, эфир:гексан 1:1). 1H ЯМР (СDСl3) d 0,2 (дм, 12Н), 0,8-0,9 (мс, 18Н), 1,8 (м, 2Н), 2,3 (м, 4Н), 3,7 (с, 3Н), 3,9-4,1 (дм, 2Н), 5,5-5,6 (2Н). 1H ЯМР также выполняли на десилилированном аналоге, метиловом эфире 16,16-триметилен-5,6-дидегидро-РGЕ2. 1H ЯМР (СDСl3) d 0,9 (т, 3Н), 1,2-1,3 (м, 3Н), 1,9-2,1 (м, 4Н), 3,7 (с, 3Н), 4,1 (м, 2Н), 5,6-5,9 (дм, 2Н). Метиловый эфир 11,15-бис триметилсилилокси-16,16-триметилен-PGE2

К перемешиваемому раствору метилового эфира 11,15-бис триметилсилилокси-16,16-триметилен-5,6-дидегидро-PGE2 (17) (500 мг, 0,8 ммоль) в смеси бензол:циклогексан 1:1 (50 мл) добавляли Pd-BaSO4 (250 мг) и хинолин (250 мг) и перемешивали при -40oС в атмосфере Н2 в течение 5 ч (мониторинг с помощью ТСХ). Реакционную смесь разбавляли эфиром и фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле, применяя гексан:этилацетат 9:1, с получением 442 мг соответствующего продукта. Метиловый эфир 16,16-триметилен-РGЕ2 (6)

К раствору метилового эфира 11,15-бис триметилсилилокси-16, 16-триметилен-РGЕ2 (374 мг, 0,589 ммоль) в ТГФ (18 мл) добавляли 40% HF (3,5 мл) в ТГФ (1 мл) при 0oС. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч (мониторинг с помощью ТСХ) и затем выливали в смесь 5% гидрокарбоната натрия (30 мл) и этилацетата (50 мл). Органический слой отделяли и водный слой промывали этилацетатом (2

30 мл). Органические слои объединяли и сушили на сульфате натрия и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле, применяя последовательно гексан:этилацетат 1:1 и этилацетат, с получением 6 (75 мг, 31%) в виде масла. 1H ЯМР (СDСl3) d 0,9 (т, 3Н), 1,3 (т, 6Н), 2,0-2,6 (мм, 9Н), (дм, 5Н), 3,6 (с, 3Н), 4,1 (м, 2Н), 5,4 (м, 2Н), 5,6-5,8 (дм, 2Н); 13C ЯМР (СDСl3) d 14,222, 14,9, 23,7, 24,7, 25,2, 26,2, 26,5, 26,6, 26,8, 29,7, 33,4, 36,5, 44,9, 46,0, 51,6, 54,0, 54,6, 71,9, 76,7, 77,06, 77,1, 77,38, 126,5, 126,9, 127,7, 130,9, 132,5, 132,9, 133,36, 133,46, 174,15, 214,32. Пример 7. Синтез изопропилового эфира 13,14-дигидро-17-(3-фторфенил)-18,19,20-тринор PGE2 (соединение 7)

Синтез указанного в заголовке соединения схематически показан на схеме 3. Выделенные жирным фигуры относятся к соответствующим структурам схемы 3. Диметил-(2-оксо-4-(3-фторфенилбутил)фосфонат

К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (4,17 г, 138 ммоль), предварительно промытого н-пентаном, в сухом ТГФ (250 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли раствор диметил-2-оксопропилфосфоната (23,12 г, 132,3 ммоль) в ТГФ (110 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем охлаждали на ледяной бане и обрабатывали раствором н-BuLi (10,2 г, 158,7 ммоль) в гексане, что приводило к образованию темно-коричневого раствора. Перемешивание продолжали в течение 2 ч при 0oС с последующим добавлением по каплям 3-фторбензилбромида (25 г, 132,3 ммоль) в ТГФ (50 мл). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и через 3 ч (мониторинг с помощью ТСХ) ее гасили 10% НСl (20 мл). Смесь выливали в ледяную воду (200 мл), экстрагировали СHСl3 (2

150 мл), органические слои собирали, промывали солевым раствором (150 мл), хроматографировали на силикагеле, применяя последовательно CH2Cl2 и EtOAc в качестве элюента, получая 19,5 г желтоватого масла. Rf=0,37 (силикагель, EtOAc:ацетон 1:1). (1S, 5R, 6R,7R)-6-Формил-7-(4-фенилбензоилокси)-2- оксабицикло[3.3.0]октан-3-он (19)

К раствору спирта 18 (19,0 г, 53,9 ммоль) в DME (100 мл), охлажденного до 18oС, добавляли дициклогексилкарбодиимид (DCC) (33,3, 161,8 ммоль), ДМСО (38,2 мл) и фосфорную кислоту (1,43 мл, 21,28 ммоль). Температуру реакционной смеси поддерживали ниже 25oС в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 2 часов (мониторинг с помощью ТСХ) и осадок удаляли фильтрацией и промывали эфиром (2

50 мл). Объединенный органический слой промывали водой (50 мл) и солевым раствором (2

50 мл), водный раствор экстрагировали эфиром (100 мл), органические слои собирали и сушили над сульфатом натрия, отфильтровывали и использовали непосредственно для следующего этапа. ТСХ Rf=0,37 (силикагель, EtOAc:толуол 2:1). (1S, 5R, 6R,7R)-6-{3-Оксо-5-(3-фторфенил)-1-Е-пентенил}-7-(4-фенилбензоилокси)-2-оксабицикло[3.3.0]октан-3-он (20)

К перемешиваемой суспензии NaH (1,9 г, 65,1 ммоль), предварительно промытого н-пентаном, в DME (130 мл) в атмосфере азота по каплям добавляли диметил-2-оксо-4-(3-фторфенил)бутилфосфонат (Wadsworth, Jr. , W.S., et al. 1961) (19,3 г, 70,5 ммоль) в DME (100 мл) и энергично перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем смесь охлаждали до -10oС и добавляли по каплям раствор неочищенного альдегида 19. Через 30 мин при 0oС и 2 ч, при комнатной температуре (мониторинг с помощью ТСХ) реакционную смесь нейтрализовали уксусной кислотой, растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в EtOAc (200 мл) и промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток перемешивали с эфиром (100 мл), полученный белый осадок фильтровали и промывали холодным эфиром, получая белое кристаллическое вещество (17 г, 58,5%). Rf=0,56 (силикагель, этилацетат:толуол 2:1). (1S, 5R, 6R,7R)-6-(3S-3-Гидрокси-5-(3-фторфенил)-1-пентенил)-7-(4-фенилбензоилокси)-2-оксабицикло[3.3.0]октан-3-он (21)

К перемешиваемому раствору енона 20 (17,1 г, 34,3 ммоль) в ТГФ (20 мл) и хлорида церия (СеСl3

7Н2О) (3,8 г, 10,3 ммоль) в смеси ТГФ:эфир 1:2 (60 мл), охлажденного до -20 oС, в атмосфере азота добавляли боргидрид натрия (0,8 г, 20,57 ммоль) маленькими порциями. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч (мониторинг с помощью ТСХ). Температуру поднимали до

0oС, затем гасили добавлением воды (20 мл) и водным раствором 10% НСl до рН 4 и экстрагировали EtOAc (50 мл). Органический слой отделяли и промывали солевым раствором, сушили на безводном сульфате натрия, концентрировали в вакууме и дважды хроматографировали на силикагеле, применяя последовательно толуол:ЕtOАс 2:1 и 1: 1 в качестве элюента, получая 4 (5 г) в виде белого кристаллического продукта Rf=0,32 (силикагель, EtOAc:толуол 2:1). (1S, 5R, 6R, 7R)-6-{ 3R-3-Гидрокси-5-(3-фторфенил)-1-пентил}-7-(4-фенилбензоилокси)-2-оксабицикло[3.3.0]октан-3-он (22)

К суспензии 10% Pd/C (0,1 г) в нитрите натрия (3,6 мл, 1,8 ммоль) и этаноле (15 мл) добавляли раствор 21 (3 г, 6,0 ммоль) в этаноле (6,0 мл). Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 6 ч (мониторинг с помощью ТСХ) и гасили 1М раствором НСl. Катализатор удаляли фильтрацией через прокладку из целита, промывали абсолютным этанолом (15 мл). Растворитель удаляли в вакууме. Полученное масло растворяли EtOAc (100 мл) и промывали 15% солевым раствором (30 мл). Водную фазу промывали EtOAc (40 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле, применяя EtOAc в качестве элюента, что давало 5 (2,94 г), Rf=0,25 (силикагель, EtOAc). (1S, 5R,6R,7R)-6-{3R-3-Гидрокси-5-(3-фторфенил)-1-пентил}-7-R-гидрокси-2-оксабицикло[3.3.0]октан-3-он (23)

К раствору лактона 22 (2,8 г, 5,65 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли карбонат калия (0,47 г, 3,3 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч (мониторинг с помощью ТСХ). Смесь нейтрализовали 10% водным раствором НСl и экстрагировали EtOAc (2

30 мл). Органическую фазу сушили на безводном сульфате натрия и выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, применяя EtOAc: ацетон 1:1 в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение 23 получали в виде белого кристаллического продукта; выход 1,6 г, Rf=0,17 (силикагель, EtOAc). 1H ЯМР (СDСl3) d 1,2-1,4 (м, 1Н), 1,54 (м, 3Н), 1,8 (м, 3Н), 2,1 (м, 1Н), 2,2 (м, 1Н), 2,3 (м, 1Н), 2,6 (м, 2Н), 2,67 (м, 1Н), 2,8 (м, 2Н), 3,60

4,0

4,92

6,8-7,0 (м, 3Н), 7,28 (м, 1Н). (1S, 5R, 6R, 7R)-6-{ 3R-3-трет-бутилдиметилсилилокси-5-(3-фторфенил)-1-пентил}- 7-R-трет-бутилдиметилсилилокси-2 -оксабицикло[3.3.0]октан-3-он (24)

трет-Бутилдиметилсилилхлорид (2,3 г, 14,9 ммоль) добавляли одной порцией к раствору диола 23, триэтиламина (2,1 мл, 14,8 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,06 г, 0,1 ммоль) в дихлорметане (20 мл) с энергичным перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 ч и реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в этилацетате (50 мл), промывали водой (20 мл) и 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Органическую фазу сушили на сульфате натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле, применяя дихлорметан в качестве элюента, с получением 3 г продукта в виде масла. Rf=0,68 (силикагель, эфир). (1S, 5R, 6R, 7R)-6-{ 3R-3-трет-бутилдиметилсилилокси-5-(3-фторфенил)-1-пентил}-7-R-трет-бутилдиметилсилилокси- 2-оксабицикло[3.3.0]октан-3-ол (25)

Раствор гидрида диизобутилалюминия (DIBAL) (1,1 г, 7,43 ммоль) в сухом толуоле (5,3 мл) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору лактона 24 (2,7 г, 4,95 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) при -72/-80oС. Через 1 ч (мониторинг с помощью ТСХ) реакционную смесь гасили метанолом (5 мл), и нагревали до комнатной температуры, и добавляли воду (50 мл), 10% водный раствор НС1 (50 мл), экстрагировали EtOAc (2

50 мл). Органический слой сушили сульфатом натрия, фильтровали, растворитель удаляли в вакууме и остаток хроматографировали на силикагеле, применяя EtOAc и EtOAc:ацетон 1:1 соответственно в качестве элюента с получением желтого маслянистого продукта (2,7 г), Rf=0,85 (силикагель, этилацетат 1:1). 13,14-Дигидро-11,15-ди-трет-бутилдиметилсилилокси-17-(3-фторфенил)-18,19,20-тринор-PGF2

(26)

К перемешиваемой суспензии бромида 4-карбоксибутилтрифенилфосфония (8,78 г, 19,82 ммоль) в ТГФ (50 мл) в атмосфере азота при 0-5oС добавляли трет-бутоксид калия (3,89 г, 34,6 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. К полученному красно-оранжевому раствору илида при -15/-10oС добавляли лактол 25 (2,7 г, 4,95 ммоль) в ТГФ (10 мл) и смесь перемешивали в течение 3-4 ч (мониторинг с помощью ТСХ). Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и промывали эфиром (4

40 мл). Водный слой подкисляли 5% водным раствором лимонной кислоты до рН 4 и экстрагировали EtOAc (2

50 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (30 мл), сушили на сульфате натрия и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме и жидкое глиноподобное 26 использовали непосредственно без выделения на следующей стадии. Изопропиловый эфир 13,14-дигидро-11,15 -ди-трет-бутилдиметилсилилокси-17- (3-фторфенил) -18, 19, 20-тринор-PGF2

(27)

DBU (5,28 г, 34,7 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору неочищенного продукта 26 (3,16 г, 4,96 ммоль) в ацетоне (20 мл) при 0oС. Смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и добавляли по каплям изопропилиодид (5,05 г, 29,7 ммоль). Через 4 ч (мониторинг с помощью ТСХ) смесь разбавляли EtOAc (100 мл), промывали солевым раствором (30 мл), 3% лимонной кислотой (2

25 мл) и 5% гидрокарбонатом натрия (2

25 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток хроматографировали на силикагеле, применяя эфир:петролейный эфир 1:2 в качестве элюента. Это позволяло получить бесцветное масло, выход 1,7 г, Rf= 0,43 (силикагель, эфир:петролейный эфир 1:2). 1H ЯМР (СDСl3) d 0,1 (м, 9Н), 0,9 (м, 16Н), 1,2 (м, 9Н), 1,6-1,8 (мм, 10Н), 2,12 (м, 2Н), 2,22-2,33 (м, 2Н), 2,6-2,9 (дм, 2Н), 3,65

3,94

4,16

5,0 (септ, 1Н), 5,38 (м, шир.д), 5,47 (м, шир.д), 6,8-7,0 (дм, Аr, 3Н), 7,2 (м, Аr, 1Н). Изопропиловый эфир 13,14-дигидро-11,15-ди-трет-бутилдиметилсилилокси-17-(3-фторфенил)-18,19,20-тринор-РGЕ2 (28)

Дихлорхромат пиридиния (2,43 г, 11,25 ммоль) на оксиде алюминия (20 г) добавляли малыми порциями к раствору 27 (1,7 г, 2,5 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре (мониторинг с помощью ТСХ), фильтровали и осадок промывали смесью эфир:этилацетат 2:1. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток разбавляли эфиром (100 мл) и промывали водой (30 мл), 5% водным раствором NaHCO3 (3

20 мл), органическую фазу отделяли и сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме с получением 28 (1,3 г) в виде масла. Rf=0,72 (силикагель, этилацетат). Изопропиловый эфир 13,14-дигидро-17-(3-фторфенил)-18,19,20-тринор-РGЕ2 (7)

Фторид водорода 15% (12 мл) добавляли к раствору 28 (314 мг) в ацетонитриле. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч (мониторинг с помощью ТСХ). Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (3

20 мл), сушили и выпаривали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле, применяя этилацетат в качестве элюента, что давало 7 (64 мг) в виде масла, Rf=0,43 (силикагель, этилацетат). 1H ЯМР (СDСl3) d. 1,2 (д, 6Н), 1,6-1,8 (м, 6Н), 1,8 (м, 2Н), 2,12 (м, 2Н), 2,2-2,3 (м, 2Н), 2,6-2,8 (дм, 2Н), 3,6

4,16

5,0 (септ, 1Н), 5,38 (м, шир.д), 5,47 (м, шир.д), 6,8-7,0 (дм, Аr, 3Н), 7,2 (м, Аr, 1Н). Фармакология

Эффект снижения внутриглазного давления от тестируемых соединений у кошек и обезьян

Соединения тестировали на эффект снижения внутриглазного давления в моделях на животных. Внутриглазное давление измеряли калиброванным пневмотонометром. В качестве экспериментальных животных применяли европейских домашних кошек и cynomolgus обезьян. Перед измерением роговую оболочку глаза анестезировали оксибупрокаином. Снижение внутриглазного давления после местного лечения PGF2

-изопропиловым эфиром (2), 17-фенил-18,19,20-тринор-РGЕ2-изопропиловым эфиром (4), 15RS-16,16-триметилен-метиловым эфиром (6) и 13,14-дигидро-17- (3-фторфенил) -18,19, 20-тринор-РGЕ2-изопропиловым эфиром (7) показано в таблицах IV и V. Как можно видеть, как у кошек, так и у обезьян все простагландиновые аналоги с предпочтением для EP1 рецептора значительно снижали внутриглазное давление. Таким образом, настоящее изобретение показывает, что соединения с селективным стимуляторным эффектом на EP1 рецепторы снижают внутриглазное давление и что такие соединения не могут обладать меланогенным эффектом или по крайней мере обладают значительно сниженным эффектом в глазе, так как продуцирующие пигмент клетки, меланоциты человека, не имеют EP1 рецептора. Таким образом, можно избежать общего побочного эффекта повышенной пигментации радужки во время хронической терапии простагландинами, селективными для EP1 рецепторов. Для целей настоящего описания и следующей формулы изобретения в подходящем контексте слово "включает" и его вариации следует понимать как подразумевающие включение указанного целого числа, или стадии, или группы целых чисел или стадий, а не исключение любых других целого числа, или стадии, или группы целых чисел или стадий. Ссылка на любой источник из уровня техники в настоящем описании не подразумевает и не должна быть истолкована как признание или любая форма предположения, что указанный источник из уровня техники составляет часть общедоступных сведений в Новой Зеландии. Литература

Bill, A. (1975). Blood circulation and fluid dynamics in the eye. Physiol. Rev. 55; 383-417. Coleman, R.A., Smith, W.L. and Narumiya, S. (1994). VIII. International Union of Pharmacology classification of prostanoid receptors: Properties, distribution and structure of the receptors and their subtypes. Pharmacol. Rev. 46; 205-229. Crawford, К. and Kaufman, P. (1987). Pilocarpine antagonizes PGF2

-induced ocular hypotension in monkeys. Arch. Ophthalmol. 105; 1112-1116. Ernhardt, P. W, Owens, A.H. (1987). Facile Formation of Quaternary azetidinium compounds During Triflation of Dialkylaminopropanols. Synth. Commun. 17, 469-475. Caldwell, A.G., Harris, C.J., Stepny, R., Whittaker, N. (1979). Hydantoin Prostaglandin analogues, Potent and Selective Inhibitors of Platelet Aggregation. J.C.S. Chem. Commun. 561. Skotnicki, S., Schaub, E., Weiss, J. (1977). Prostaglandins and congeners. 14. Synthesis and Bronchodialator Activity of dl-16,16-trimethylene-prostaglandins. J. Med. Chem. 20, 1042. Hu, D-N, et al. (1993). Investigative Ophthalmology and Visual Science 34; 2210-2219. Nilsson, S. F. E., Samuelsson, M., Bill, A. and Stjernhantz, J. (1989). Increased uveoscleral outflow as a possible mechanism of ocular hypotension caused by prostaglandin F2

-isopropyi ester in the cynomolgus monkey. Exp. Eye Res. 48; 707-716. Stjernshantz, J. ,

, G.,

, В. and Resul, B. (1995). Preclinical pharmacology of latanoprost. Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research 23; 513-518. Stjernhantz, J. and Aim, A. (1996). Latanoprost as a new horizon in the medical management of glaucoma. Current Opinion in Ophthalmology 7; 2; 11-17. Toris, С., Camras, С.В. and Yablonski, M.E. (1993). Effects of PhXA41, a new prostaglandin F2

analogue, on aqueous humor dynamics in human eyes. Ophthalmology 10; 1297-1304. Wodswarth, Jr. , W. S., Emmon, W.D. (1961). The Utility of Phosphonate Carbanions in Olefin Synthesis. J. Am. Chem. Soc.83, 1733.

Формула изобретения

1. Офтальмологическая композиция для лечения глаукомы и внутриглазной гипертензии без усиления или с ослаблением побочного эффекта, выражающегося в меланогенезе, включающая в себя терапевтически активное и физиологически приемлемое количество соединения общей формулы

где волнистые связи изображают

- или