СПИСОК ПАТЕНТОВ С УПОМИНАНИЕМ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ
-
- 2017751 Способ получения гиалурона
- 2192150 БАД для профилактики йодной недостаточности
- 2112542 Препарат для лечения патологий соединительных тканей
- 2225206 Препарат для лечения рака молочной железы
- 2299733 Лечение опорно-двигательного аппарата
- 2299732 Способ лечения глаукомы
- 2299726 Противоинфекционная губная помада
- 2299725 Косметическое средство для ухода за кожей
- 2198878 Ароматическое соединение
- 2198702 Способ подготовки трофических язв к аутодермапластике
- 2198653 Вагинальные суппозитории
- 2197946 Композиция для ухода за волосами
- 2197923 Фармацевтическая композиция для лечения отеков роговицы
- 2298410 Биотрансплантант и способ лечения ревматических и аутоиммунных заболеваний
- 2197501 Фотоотверженный гель на основе сшитой гиалуроновой кислоты
- 2197228 Твердые лекарственные формы
- 2197222 Водная компазиция для ухода за волосами, лица и тела
- 2297425 Полипептиды
- 2297240 Композиция с гиалуроновой кислотой
- 2297230 Фармацевтическая компазиция с ксантоновой смолой
- 2196588 Глазные капли
- 2195955 Применение биологически активных веществ
- 2195926 Дерматологические композиции
- 2295954 Микрочастицы для доставки нуклеиновых кислот
- 2295951 Косметика для ухода за кожей лица и век
- 2195262 Фармакологическое средство на основе гиалуроновой кислоты
- 2194512 Способ профилактики и коррекции процесса старения кожи
- 2194478 Лечение экземы
- 2294716 Расширяемый стент
- 2194055 Сшитые сополимеры
- 2099350 Ассоциаты депротонированной гиалуроновой кислоты
- 2293557 Средство для лечения кожи и слизистых
- 2292878 Приготовление микроцастиц, содержащих метопропол
- 2292746 БАД
- 2192256 Защита кишечника
- 2191782 Получение модифицированной гиалуроновой кислоты
- 2292219 Паратиреоидный гормон человека
- 2291686 Микроцастицы
- 2191000 Косметическая маска
- 2290921 Фармацевтические и косметические средства против старения кожи
- 2290900 Модифицированный биоматериал для использования в офтальмологии
- 2290899 Получение биоматерьяла
- 2290397 Новые инданилиденовые соединения
- 2290186 Лечение сирингомиелии
- 2288702 Иррингационный раствор для офтальмологии
- 2288699 Гель для лечения стоматологических заболеваний
- 2188011 Активирующая остеогенез фармацевтическая композиция
- 2187327 Средство с антисептиком
- 2187325 Средство с радиопротекторным действием
- 2287330 Композиции миноксидила
- 2186786 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2186593 Лечение раненого процесса кожи
- 2286801 Очищение воды
- 2286781 Лечение ожогов пищевода у детей
- 2286764 Средство лечения воспалений полости рта
- 2185840 Лечение инфекционных заболеваний
- 2286151 Альфа-2-Дельта-Лиганда
- 2185149 Ранозаживляющий гель
- 2285527 Лечение ИЛ-6 заболеваний
- 2184448 Раствор хранения роговицы, включающий гиалуроновую кислоту
- 2090179 Крем для кожи
- 2183961 Способ лечения кожи
- 2284331 Соли алифотических аминов
- 2284187 Производные амида
- 2089191 Снизить внутрение давление
- 2283320 Получение гликозаминогликанов
- 2283129 Лечение опухолей
- 2283098 Косметические средства с Q
- 2182574 Ароматические соединения
- 2088257 Средство с гипохолестеролемическим действием
- 2088218 Состав для гигиенических салфеток
- 2088206 Способ получения препарата, создающего исскуственный загар
- 2282462 Противомикробные средства
- 2182008 Интровагинальная компазиция
- 2181999 Препарат с отсроченным высвобождением
- 2181998 Новые композиции липидов
- 2181995 Лечение болевого синдрома
- 2181295 Вирионная вакцина
- 2087144 Витамин Е
- 2379336 Способ стирки
- 2379052 Вакцинация
- 2180855Композиция в виде ионного комплекса
- 2379025 Противоинфекционный гель
- 2180825 Лечение травм роговицы
- 2281082 Способ коррекции эстетических и возрастных проблем кожи
- 2180576 Биоактивная добавка для косметических средств
- 2280459 Средство для изменения скорости роста или репродукции клеток
- 2179981 Соли переходного металла
- 2378010 Жидкие вакцины
- 2378008 Комбинированные вакцины
- 2378007 Анаболическое средство
- 2377973 Растительные экстракты
- 2280041 Способ получения водорастворимых комплексов гиалурил
- 2280038 Биополимеры
- 2323733 Йодный обмен
- 2377260 Гель
- 2178693 Противовирусное средство на основе гиалуроновой кислоты
- 2178692 Облегчающие зуд косметическое средство
- 2377022 Гемостатические спреи
- 2376982 Увлажняющая сыворотка для лица
- 2376974 Трансдермальный гель для лица
- 2362784 Гипо-и гиперацетилированные менингокковые капсульные сахариды
- 2177789 Устройство для доставки лекарства к шейке матки
- 2277954 Крем для лица омолаживающий
- 2376378 Способ получения метионина
- 2177332 Биоматериал для предотвращения послеоперационных спаек, с производной гиалуроновой кислотой
- 2177310 Способ получения таблеток
- 2376011 Средство для позвоночника
- 2277410 Косметическое средство
- 2323748 Медицинская повязка
- 2276998 Гидрогелевые композиции
- 2082416 Способ получения препарата с коллагенном из животного сырья
- 2375081 Адсорбирующее изделие
- 2375049 Охлаждающий пластырь
- 2346049 Способ получения гиалурона
- 2275913 Фармацевтические средства
- 2174985 Полисахарид с антиоксидантом
- 2373957 Носитель для лекарственных средств и биологически активных веществ
- 2373941 Способ коррекции возрастных и патологических изменений кожных покров
- 2174845 Композиции и способы доставки генетического материала
- 2174830 Средство для укрепления волос
- 2373769 Синбиотическая композиция
- 2274472 Лечение апорно-двигательного аппарата и болевых синдромов
- 2372929 Профилактическая композиция на основе веществ фенольной природы в липосомной форме
- 2173563 Способ нанесения на поверхность предметов покрытия на основе гиалуроновой кислоты, её производных и полусинтетических полимеров
- 2079304 фармацевтическая композиция, обладающая иммуносупрессорной и антимикробной активностью
- 2273645 Полипептид ожирения
- 2173154 Фракция кератансульфатолигосахаридов и содержащий ее фармацевтический препарат
- 2173136 Грязная мазь
- 2173128 Способ хирургического лечения центральных разрывов сечатки
- 2078561 Косметическое средство предотвращающее старение кожи
- 2172490 Способ прогнозирования воспалительных заболеваний молочной железы при эндопластике
- 2272645 Способ лечения ЦМВ-Инфекции у детей раннего возроста
- 2272636 Фармацевтическая композиция для местного лечения воспаления
- 2272635 Фармацевтически активная субстанция для офтальмологии
- 2272599 Биоматерьял для стабилизации прогрессирующей миопии "Коллаплант"
- 2172168 Средство для заживления ран на основе гиалуроновой кислоты
- 2371172 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы на основе стефаглабрина
- 2171470 Способ прогнозирования послеоперационной трансформации доброкачественных опухолей нервной системы
- 2077317 Состав для ванн
- 2271213 Комбинированные композиции, содержащие экстракты из растений и морских животных
- 2076872 Способ получения окрашенной гиалуроновой кислоты
- 2076671 Раствор для защиты роговицы
- 2370281 Конъюгаты гидроксиалкилкрахмал
- 2370275 Способ лечения (коррекции) косметических и возрастных дефектов кожи
- 2370258 Фармацевтическая композиция для парентальной доставки в форме лиофилизата
- 2270023 Способ экстракции и очистки протеогликана хрящего типа (варианты)
- 2369408 Гемостатическая композиция, включающая гиалуроновую кислоту
- 2369387 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы
- 2369379 Нетаблитированные жевательные формы для индивидуального введения
- 2169136 Производное коричной кислоты
- 70792 Медицинский аппликатор
- 20741717 Способ стабилизации аскорбиновой кислоты
- 2074712 Способ получения препарата, препятствующего преждевременной эякуляции
- 2367954 Способ прогнозирования развития кожной патологии у женщин с синдромом склерополикистозных яичников (СПКЯ)
- 2268075 Устройство для электрокинетической доставки
- 2268052 Средство для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов
- 2167649 Способ получения твердой дисперсии умеренного водорастворимого лекарственного вещества
- 2167647 Гель для бритья
- 2073520 Лечение урологических инфекций
- 2367476 Биопластический материал
- 2367475 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
- 2367469 Фармацевтическая композиция на основе лизоамидазы
- 2367456 Фармацевтическая композиция обладающая антибактериальным и некролитическим действием
- 2367455 Фармацевтическая композиция обладающая некролитическим и антибактериальным действием
- 2267324 Применение антиадгезивных углеводов, препарат для уменьшения и /или блокирования адгезии патогенных веществ
- 2166934 Композиции включающие биологический агент
- 2166510 Псевдодипептиды
- 2366460 Композиции, имеющие высокую противовирусную и антибактериальную активность
- 2360901 Производные феноксиуксусной кислоты
- 2165749 Способ восстановления эндотелия роговицы
- 2265441 Способ укрепления склеры
- 2365382 Композиции и способы для регуляции развития сосудов
- 2070879 Соли гликозаминогликанов
- 2164914 Циклические и гетероциклические N - замещенные - иминогидроксамовые карбоновые кислоты
- 2264627 Хламидийный конъюктивит
- 2364399 Фармацевтический препарат на основе стефаглабрина
- 2264230 Препарат с замедленным высвобождением активного вещества
- 2363497 Фармацевтические композиции
- 2363496 Способ увеличения объема мягких тканей
- 2363473 Способ антифлогистической активации в эксперементе
- 2363461 Фармацевтический препарат на основе сигетина
- 2363459 Средства для введения в роговицу глаз для предотвращения офтальмологических нарушений
- 2363448 Фармацевтические композиции
- 2163123 Глазные капли
- 2162687 Усовершенствованнная лекарственная форма индуктора интерферана
- 2162343 Биосовместимый полимерный материал и способ его получения
- 2162327 Лечение рака
- 2067841 Способ получения ароматизатора
- 2161478 Способ консервированого лечения гонартроза
- 2361617 Вольфрамовые частицы в качестве рентгеноконтрастных веществ
- 2361552 Способы и устройства для дренирования жидкостей и понижения внутриглазного давления
- 2066996 Способ изготовления пленочного материала для офтальмохирургии
- 2361417 Корм с глюкозамином и экстрактом ивы для профилактики артроза у животных
- 2161002 Пищевой общеукрепляющий лечебно-профилактический продукт из хрящевой ткани акул
- 2360928 Комплексная матрица для медико-биологического применения
- 2160574 Способ лечения глаукомы
- 2360688 Способ лечения повреждений переферических нервов
- 2360670 Фармацевтическая композиция при климактерических расстройствах
- 2360646 Эндолюминальный протез
- 2260445 Способ усовершенствования транспортировки через легко прспосабливаемый полупроницаемый барьер
- 2260007 Производные амида
- 2359975 Способ получения модифицированных арабиногалактанов
- 2359974 Антигенные Пептиды
- 2159775 Псевдопептидный продукт
- 2259833 Фармацевтическая композиция для лечения роговицы глаза
- 2259816 Ранозаживляющее средство
- 2259815 Способ коррекции возрастных изменений, связанных с процессами старения кожи
- 2359706 Способ сохранения офтальмологических растворов
- 2359704 Антисептическое средство
- 2359662 Микрокапсулы
- 2159253 Катионные полимеры
- 2159111 Средство для ухода за кожей лица
- 2159105 Композиция для защиты кожи от опасных химических веществ Получение
- 2158593 Биосовместимый водный раствор
- 2358728 Способ лечения и предупреждения потери костной ткани
- 2258517 Способ хирургического лечения травмотических повреждений селезенки пленкой на основе гиалуроновой кислоты
- 2357968 Кристалические формы производной имидазола
- 2357957 Ингибиторы P38 и их применение
- 2157647 Пищевая добавка и ее получение
- 2357758 Препараты для чрескожной и чересслизистой добавки
- 2063244 Способ стабилизации растворов
- 2063140 Способ получения препарата для консервирования мяса
- 2157381 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2257198 Композиции микроцастиц
- 2356909 Белковый комплекс
- 2356570 Косметическая композиция
- 2256434 Способ закрытия перфорации барабанной перепонки
- 2356520 Способ лечения постконтузионного повреждения сечатки глаза
- 2156133 Гель
- 2255945 Полимерная композиция
- 2355761 Средства повторной дифференцировки
- 2061043 Способ повышения устойчивости урокиназы к нагреванию
- 2061005 Способ получения красителей для гистологических исследований
- 2355420 Зубная паста
- 2355385 Композиции пролонгированного действия с контролируемым высвобождением
- 2355240 Способ получения пищевого препарата хондропротекторного действия
- 2155057 Пихтово репейный бальзам
- 2354409 Способ производства высвобождающих лекарственные средчтва медицинских устройств
- 2254145 Раневое покрытие на основе коллаген-хитозанового комплекса
- 2254133 Лечение и профилактика ВИЧ-инфекции у человека
- 2253439 Фармацевтическая композиция для защиты и улучшения оптических свойств роговици при проведении эндовитреальных вмешательств
- 2253437 Способ омоложения кожи
- 2153352 Фармацевтическая композиция обладающая ранозаживляющим и противовоспалительным действием
- 2353354 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2252787 Способ получения искусственной матрицы кожи
- 2252767 Способ нормализации иммунобиохимического гомеостаза коров в предродовом и послеродовом периодах
- 2352583 Фармацевтическая композиция содержащая Fc-область иммуноглобулина в качестве носителя
- 2152403 Модифицированные полисахариды
- 2352356 Иммуногенная композиция
- 2352342 Исскусственный физиологический солевый раствор Способ его получения
- 2352330 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2352323 Фармацевтический препарат с модифицированным высвобождением
- 2152027 Способ подготовки ткани мозга для определения гликозаминогликанов
- 2251842 Интектицидный состав для борьбы с личинками оводов
- 2151580 Способ активации пролиферации эндотелия роговицы
- 2351648 Дифференцировка стромальных клеток, полученных из жировой ткани, в эндокринные клетки поджелудочной железы и их использование
- 2351595 N - гидроксиформамидные соединения в качестве ингибиторов металлопротеина
- 2251411 Косметическое средство в лиофилизированной фармацевтической форме
- 2251405 Косметика...ее композиции для косметических препаратов
- 2251367 Средство со сшитой гиалуроновой кислотой для наращивания тканей
- 2351359 Косметика для профилактики и лечения избыточной массы тела
- 2351322 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2351153 Диета при остеортрите собак
- 2350958 Способ определения групповой принадлежности синовальной жидкости
- 2350625 Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью
- 2150266 Крем после бритья
- 2350354 Фармацевтическое средство содержащие антагонист и фактор некроза
- 2350340 Способ коррекции процессов регенерации
- 2350309 Способ лечения избыточной массы тела с помощью рефлексотерапии
- 2250047 Профилактический продукт из хрящевой ткани гидробионтов
- 2249467 Медицинский матерьял и изделия на его основе
- 2055079 Способ получения препарата гиалуроновой кислоты
- 2349599 Биоадгезив мидии
- 2054903 Способ лечения коллагеноза у бычков на откорме
- 2249210 Способ прогнозирования предрасположенности к развитию и тяжести течения деформирующего остеоартроза коленного сустава у взрослых
- 2349339 Средство для соединительной ткани
- 2148988 Человеческий интерферона
- 2148399 Лечение атеросклероза
- 2148396 Способ определения активного вещества в дифильных мазевых основах
- 2148375 Способ диагностики близорукости
- 2348415 Способ противоспаечной терапии после хирургического вмешательства
- 2348400 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2348386 Способ непроникающего хирургического лечения первичной открытоугольной глаукомы
- 2248213 Лечение Галактозидальной А недостаточности
- 2347586 Микрофлюидизированные эмульсии типа "масло в воде" и вакцинные средства
- 2147243 Контрастное средство
- 2146526 Лечебный препарат дисбактериоза и урогенитальных инфекций
- 2146148 Терапевтическое применение фактора роста кератиноцитов (ФРК)
- 2146139 Способ повышения активности макрофагов и комбинации для его осуществления
- 2346277 Способ диагностики специфического синовита
- 2345793 Ультразвуковые контрастные вещества и их получение
- 2345782 Терапевтические комбинации на основе PORIFERA для лечения и предотвращения кожных заболеваний
- 2245131 Способ коррекции косметических недостатков кожи
- 2245130 Способ активации восстановительных процессов в коже
- 2144833 Хондроитиназа
- 2344809 Получение твердых дозированных форм с использованием сшитого нетермопластичного носителя
- 2244540 Косметический гель для ухода за кожей лица
- 2244536 Способ лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний тазобедренного сустава
- 2344167 Хмелевый экстракт
- 2143884 Агент регулирования дифференциации клеток кожи, культурная среда для клеток или тканей и способ регулирования дифференциации клеток кожи
- 2343932 Способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде пленночных материалов
- 2343903 Устройство доставки лекарств для контролируемого введения препаратов
- 2048817 Способ получения материала для лечения ожогов и гнойно - некронических ран
- 2048803 Гидратантный крем
- 2242974 Средства и способы лечения воспалительных заболнваний
- 2142816 Способ получения антигерпетической вакцины
- 2342923 Средство для обработки рук с увлажняющим эффектом
- 2142781 Косметика для макияжа ресниц и бровей и агент ингирирующий рост микроорганизмов в косметических средствах
- 2242251 Трансплантируемые стенты с биоактивными покрытиями
- 2142257 Способ обработки глазных имплантантов и контакных линз
- 2342389 Мононатриевая соль
- 2342107 Способ устранения западения верхнего века при анофтальме
- 2141828 Средство, пролонгирующее эффективность чесночного порошка
- 2241489 Косметическое средство матриксных протеинов для залечивания ран
- 2241443 Средство для лечения герпеса
- 2241414 Способ получения протезов кровеносных сосудов
- 2341539 Гидрогель
- 2141324 Регулятор скорости воздействия препарата для инъекций
- 2141312 Косметическое средство для ухода за кожей лица
- 2341296 Средства и способы покрытия медицинских имплантантов
- 2341272 Средство для неспецифической иммунотерапии
- 2341266 Стенты с нанесенным покрытием содержащим N - (5-(4-(4-
- 2341257 Иммуномодулирующее средство
- 2341255 Средство для лечения климактерических расстройств
- 2240821 Способ лечения урологических инфекций
- 2140786 Способ лечения лишая
- 2140243 Способ хирургического лечения диабетической ретинопатии и отслоек сечатной оболочки
- 2240140 Медицинская многослойная повязка и изделия на ее основе
- 2240135 Культура клеток, содержащая клетки - предшественники остеонегеза, имплантант на ее основе и его использование для восстановления целостности кости
- 2240123 Экзогенные биологически активные коньюгирующие вещества
- 2139886 Фотоотвержаемое производное гликозаминогликата, сшитое производное гликозаминогликата и способы их получения, способ предотвращения клеточной и тканевой адгезии
- 2139729 Вакцина. Способ стимулирования иммунной системы
- 2339386 Средство обладающее радио - и химиозащитным действием
- 2339369 Лечение офтальмологических нарушений с использованием мочевины и ее производных
- 2139041 Гидратантный регенерирующий крем и способ его получения
- 2139039 Косметический суперкрем для ухода за кожей
- 2139017 Способ получения боисовместимого материала
- 2138503 Производные камптотецина, способы их получения, уникальное средство
- 2338556 Средство содержащие антагонист Р2Х - рецептора и нестероидное противоспалительное лекарственное средство
- 2338514 Косметическое средство для профилактики старения кожи
- 2138297 Медицинские устройства, подверженные вызываемому разложению
- 2138295 Покрытие для ран
- 2337906 Ингибиторы цитозольной фосфолипазы А2 Применение физиологически допустимого корпускулярного ферримагнитного или ферромагнитного материала. Способ формирования магнитометрического изображения
- 2137501 Устройство формирования изображения
- 2137477 Способ лечения заболеваний характеризующихся аутоиммунной агрессией
- 2137467 Крем для кожи лица и тела
- 2137449 Способ коррекции дефектов преломления в глазу млекопитающего
- 2137402 Пищевая Добавка БАД
- 2336899 Способ стимуляции миелопоэза
- 2336862 Способ получения раствора для лечения роговицы
- 2336830 Способ восстановления костных структур челюсти
- 2136696 Новый полипептид и средство против ВИЧ - Инфекции
- 2336092 Биоадгезивное средство, по существу свободное от воды
- 2336089 Средство и способ лечения заболеваний периодонтальных и пульпы
- 2336074 Средства и способы лечения заднего сегмента глаза
- 2235548 Ранозаживляющее средство
- 2135186 Способ лечения рефлекторных синдромов при остеохондрозе
- 2234945 Стабилизатор водного раствора и водосодержащего сырья
- 2334762 Растворимая ассоциативная карбоксиметилцеллюлоза
- 2234514 Макропористые хитозановые гранулы и способ их получения. Способ культивирования клеток
- 2133615 Средство для лечения неврологических заболеваний
- 2233164 Способ профилактики развития послеоперационных спаек брюшной полости
- 2133127 Неткатный материал, способ его получения и способ лечения
- 2333223 Альдегидные производные сиаловой кислоты и средства на их основе
- 2333007 Полипептидные вакцины для широкой защиты против рядов поколений менингококов с повышенной вирулентностью
- 2332985 Дозированные формы анестезирующих средств с длительным высвобождением для обезболивания
- 2132677 Косметическая маска
- 38603 Пленочный аппликатор
- 2232594 Средство содержащие ингибирующие остеокластогенез фактор и полисахарид
- 2332238 Средство для прокладок, раневых повязок и других изделий, контактирующих с кожей
- 2331668 Стромальные клетки, получение из жировой ткани, для заживления дефектов роговицы и внутриглазных дефектов и их использование
- 2331438 Альфа - 2 - Дельта Лигант для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей
- 2331411Электропряденые аморфные фармоцевтические средства
- 2331367 Способ профилактики образования спаек и их рецидива
- 2130767 Масло в воде для получения косметических и дерматологических средств, способ косметической обработки
- 2230752 Поперечносшитые гиалуроновые кислоты и их применение в медицине
- 2230558 Способ восстановления и сохранения здоровья скмьи
- 2230550 Средства длительного высвобождения, способ их получения и применения
- 2230458 Поддержания здоровья суставов
- 2330290 Способ определения состояния метаболических процессов в ткани суставного хряща
- 2230073 Способ поперечного сшивания карбоксилированных полисахаридов
- 2329059 Способ лечения полипозного риносинусита
- 2329037 Комбинированная терапия для лечения иммуновоспалительных заболеваний
- 2128666 Гиалуроновая кислота и ее соли, способ очистки гиалуроновой кислоты, способ получения гиалуроновой кислоты. Фармацевтический препарат с гиалуроновой кислотой и средства с гиалуроновой кислотой используемые в офтальмологии
- 2328740 Способ экспресс - оценки действия зубных паст
- 2128502 Косметический гель
- 2328272 Суппозитории индуктора интерферона
- 2328268 Косметика содержащая амфолитный сополимер
- 2128057 Композиционная мембрана, способ ее получения и способ направленной регенерации тканей с ее применением
- 2128055 Средство замедленного освобождения и способ его получения
- 2128049 Свечи
- 2227743 Полипептидные варианты с повышенной гепаринсвязывающей способностью
- 2326893 Ковалентное и нековалентное сшивание гидрофильных полимеров
- 2326697 Новый перевязочный материал для быстрого заживления раневой поверхности кожи
- 2126264 Фармацевтическое средство с гиалуроновой кислотой
- 2326137 Способ получения содержащих альгинат пористых формованных изделий
- 2325902 Способ выделения гликозаминогликанов из минерализованной соединительной ткани
- 2225195 Репелленты против насекомых
- 2325193 Сосудистый стент
- 2325184 Улучшенные везикулы наружной мембраны бактерий
- 2325153 Многокомпонентная фармацевтическая дозированная форма
- 2325152 Удерживаемая в желудке система регулируемой доставки лекарственного средства
- 2029955 Способ предоперационного определения помутнения задней капсулы хрусталика при экстракции катаракты
- 2324688 Производные бисбензизоселеназолонила с противоопухолевым, противовоспалительным и антитромбоническим действием
- 2323017 Устройство и способ контролируемый доставки активных веществ в кожу
- 2323011 Содержащий Коллаген I и Коллаген II способный к рассасыванию внеклеточный матрикс, предназначенный для реконструирования хряща
- 2322955 Способ изготовления имплантанта для пластики дефектов хрящевой ткани
- 2322454 Антитело против CCR5
- 2322263 Система продолжительного высвобождения растворимого лекарственного средства
- 2221561 Витамин Е и его сложные эфиры
- 2321634 Гены участвующие в метаболизме углерода и продуцировании энергии
- 2321597 Биоматерьял, способ его приготовления и его применение, медицинское средство, имплантант и вкладыш
- 2121340 Средство для похудения
- 2220737 Средство для улучшения состояния опорно-двигательного аппарата
- 2220729 Гель используемый в стоматологии
- 2320720 Способ культивирования фибропластов для заместительной терапии
- 2320378 Накожный аппликатор
- 2320369 Средства, содержащие Альфа - 2 - Дельта Лиганды и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина
- 2320362 Местные фармацевтические средства, содержащие проантоцианидины, для лечения дерматитов
- 2320322 Биоадгезивная доставка лекарств
- 2320318 Чувствительное к температуре изменяющие состояние средство гидрогеля
- 2025120 Способ получения препарата, содержащего Фактор /G-CSF/, стимулирующий рост колоний гранулоцитов
- 2319490 Средство для введения железа при лечении синдрома беспокойных ног
- 25995 Содержащее адгезив приспособление для фиксации зубных протезов в полости рта
- 2218907 Средство для ухода за кожей лица и веками
- 2318830 Способ получения модифицированного дерматансульфата
- 2118153 Косметика - туш для ресниц
- 2217441 Способ получения полимера
- 2317296 Изетионатная соль селективного ингибитора CDK4
- 2217171 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
- 2317095 Экстракты ECHINACEA ANGUSTIFOLIA
- 2216332 Препарат для лечения астроза
- 2216314 Крем - маска для обезвоженной кожи
- 2316333 Средство оздоровительно-восстановительных косметических панто-магниевых ванн
- 2021304 Способ получения биологически активного средства
- 2115662 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2315627 Впрыскиваемые имплантанты на керамической основе для заполнения морщин, кожных впадин, шрамов
- 2315623 Средство получаемое путем лиофилизации препарата
- 2114862 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2314791 Лечебно-Косметическое средство
- 2314791 Косметический крем-бальзам для ухода за кожей лица и шеи
- 2214600 Способ оценки эффективности лечения неврологических проявлений
- 2114602 Способ косметической обработки
- 2114587 Раствор для защиты роговицы
- 2214283 Имплантант для подкожного или внутрикожного введения
- 2313370 Медицинские протезы, имеющие улучшенную биологическую совместимость
- 2313356 Препарат для лечения демодекоза
- 2313338 Средство на основе этиллинолеата и триэтилцитрата для лечения себореи и угрей
- 2313328 Косметика содержащая тонкодисперный и пористый порошок
- 2212880 Способ получения препарата содержащего антибиотик, с замедленным высвобождением активного вещества
- 2312640 Способ лечения Блефароконьюнктивальной формы синдрома сухого глаза
- 2017751 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2312145 Гены CORYNEBACTERIUM GLUTAMICUM, кодирующие белки, участвующие в синтезе мембран и мембранном транспорте
- 2311458 Белки вызывающие измененную иммуногенную реакцию. Способ их получения и использования
- 2311183 Улучшенное разделение с использованием гталуроновой кислоты
- 2311177 Ингибиторы интегрина для лечения заболевания глаз
- 2300069 Косметическая маска
- 2211024 Уход за сухой кожей
- 2310440 Раствор для защиты роговицы от повреждений
- 2309684 Лечение межфалангового остеоатроза узелковой формы
- 2309406 Способ мониторинга фиброза печени у больных хроническим гепатитом с (ХГС)
- 2209088 Опосредованная рецепторами доставка генов с использованием векторов на основе бактериофагов
- 2308967 Уменьшение объема ткани
- 2308962 Средство для опорно-дигательного аппарата
- 2308957 Способ получения препарата для мезотерапии
- 2308954 Средство для лечения ран, содержащее плазму или сыворотку крови
- 2308951 Комплексный способ профилактики вагинальных дисбактериозов
- 2308937 Косметическая биологически активная добавка и косметический литофитокомплекс на ее основе
- 2208638 ДНК (варианты), способ получения белка
- 2207885 Способ подачи небольшого объема лечебного раствора к целевому месту
- 2207858 Лишенные побочных эффектов производные простагландинов для лечения глаукомы
- 2207845 Твердая лекарственная форма пролонгированного действия
- 2207844 Препарат для местного неинвазивного применения
- 2207841 Средства с антиферментативным действием
- 2306335 Стволовые клетки и решетки полученные из жировой ткани
- 2306140 Новые рецепторы для Helicobacter pylori и их применение
- 2205612 Способ эндотелизации IN VITRO протезов кровеносных сосудов
- 2105540 Депигментирующее средство
- 2304960 Косметическое средство для кожи
- 2304616 Гены участвующие в гомеостазе и адаптации
- 2204550Способ получения длинноцепочечной N-Ацилированной кислотой Аминокислот
- 2204415 Способ получения изображения
- 2204394 Средство для лечения грибковых инфекций, желудочных язв
- 2204366 Способ хирургического лечения глаукомы
- 2104034 Вагинальное увлажняющие средство, способ его получения
- 2303991 Биологически активная добавка
- 2303990 БАД
- 2303973 Адсорбирующее изделие
- 2203676 Средство обладающее иммунокорригирующим действием
- 2203672 Способ предупреждения беременности
- 2303635 Гены кодирующие белки резистентности и толерантности к стрессам
- 2303529 Способ фиксации альгинатного геля на твердой фазе, способ получения клеточного чипа на его основе
- 2203078 Способ лечения гнойных ран
- 2302412 Гидразоно-малонитрилы
- 2102400 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2202356 Способ стимуляции репаративных процессов длительно незаживающих ран и трофических язв
- 2202336 Средство для ухода за кожей
- 2302231 Глазные капли
- 2102082 Способ магнитометрического исследования тела человека или животного
- 2301814 Полиакриламидный гидрогель
- 2201765 Гибридные матричные имплантанты и эксплантанты
- 2301677 Биотрансплантант для лечения дегенеративных и трвматических заболеваний хрящевой ткани и способ его получения
- 2301676 Способ лечения ревматизма
- 2301674 Способ лечения больных с переломами нижней челюсти
- 2301661 Средство с регулируемым освобождением и способ его получения
- 2005488 Средство для лечения болезней соединительной ткани
- 2200001 Крем для кожи
|
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
|
Патент №2133127 |
(54) НЕТКАНЫЙ МАТЕРИАЛ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ
(57) Реферат:
Предлагаются биоматериалы, которые представляют собой биологически разлагаемые, биологически совместимые и биологически абсорбируемые нетканые материалы и которые могут быть использованы в хирургии для регенерации тканей, дерматологии, одонтологии, стоматологии, ортопедии, нейрохирургии, оториноларингологии и для лечения кожных патологий, содержащие волокна по крайней мере одного сложного эфира гиалуроновой кислоты, или волокно гиалуроновой кислоты, или сложного эфира гиалуроновой кислоты в комбинации с другим полимером. Материал имеет структуру из произвольно расположенных волокон и способствует репарации тканей. 3 с. и 23 з.п.ф-лы, 2 ил. Настоящее изобретение относится к новому нетканому материалу, содержащему производные гиалуроновой кислоты; к способам его получения; к способам использования указанного материала в медицинских и фармацевтических целях. Описание известного уровня техники
Гиалуроновая кислота представляет собой натуральный гетерополисахарид, состоящий из чередующихся остатков D-глюкуроновой кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина. Это соединение является линейным полимером с молекулярной массой, составляющей от 50000 до 13000000 в зависимости от источника, из которого этот полимер был получен, а также от способов его получения и детерминации. В природе гиалуроновая кислота присутствует в перицеллюлярных гелеобразных жидкостях; в основном веществе соединительной ткани позвоночных (где она является одним из главных компонентов); в синовиальной жидкости суставов; в стекловидном теле; в тканях пупочного канатика человека; и петушиных гребешках. Известно, что определенные фракции гиалуроновой кислоты с определенными молекулярными массами не обладают воспалительной активностью, а поэтому они могут быть использованы для ускорения заживления ран в роли заменителей эндобульбарных жидкостей; либо они могут быть использованы для лечения заболеваний суставов путем внутриартериального введения, как это описано, например, в Европатенте N 0138572, выданном заявителем 25 июля 1990 г. Известно также, что сложные эфиры гиалуроновой кислоты, в которых все или несколько карбоксильных групп кислоты являются этерифицированными, используются в фармацевтической и косметической промышленности, а также для изготовления биологически разлагаемых пластических материалов, как описано, в патентах США 4851521 и 4965353, выданных заявителям. Гиалуроновая кислота, как известно, играет важную роль в процессах репарации тканей (особенно, на первой стадии их грануляции) путем стабилизации коагуляционной матрицы и регулирования ее деградации, стимуляции восстановления клеток, ассоциирующихся с воспалительными состояниями, например, таких, как полиморфоядерные лейкоциты и моноциты; мезенхимных клеток, таких как фибробласты и эндотелиальные клетки; и путем ориентирования последующей миграции эпителиальных клеток. Известно, что использование растворов гиалуроновой кислоты способствует ускорению заживления пролежней, ран и ожогов. Роль гиалуроновой кислоты на различных этапах процессов репарации тканей описывается Weigel P.H и др. путем построения теоретической модели ("A model for the role of hyaluronic acid and fibrin in the early events during the inflammatory response and wound healind", J. Theor. Biol., 119: 219, 1986). Эти исследования, которые были направлены на изготовление материалов, предназначенных для нанесения на кожу и состоящих из сложных эфиров гиалуроновой кислоты как таковых или их смесей с другими полимерами, привели, в конечном счете, к созданию различных типов изделий. Примерами таких изделий могут служить ткани, такие, как марлевые ткани, имеющие различную толщину (число нитей на сантиметр), различные размеры, и нити с различным весовым номером в денье (1 денье = вес на 9000 метров нити). Предлагалось также использование пленок с широким диапазоном толщины, которые описаны, например, в патентах США 4851521 и 4965353. Жесткость указанных материалов, которая до определенной степени зависит от способа их изготовления, не позволяет широко использовать эти материалы в качестве покрытий для кожи. С другой стороны, более мягкие материалы обладают свойством расплавляться на покрываемой ими поверхности кожи, что всегда создает известные проблемы с их применением. Другим недостатком указанных материалов является их плохая способность (если она вообще имеет место) абсорбировать жидкости, например, такие, как растворы дезинфицирующих средств, антибиотиков, антисептических средств, противогрибковых средств, белков, или средств, способствующих заживлению ран, даже в том случае, когда указанные растворы не являются густыми или вязкими. Краткое описание изобретения
В соответствии с вышеизложенным целью настоящего изобретения является получение пластичных нетканых материалов. Целью настоящего изобретения является также разработка способа получения указанных нетканых материалов. Нетканые ткани настоящего изобретения состоят из сложных эфиров гиалуроновой кислоты, используемых отдельно или в сочетании с другими сложными эфирами, либо с другими типами полимеров. Указанные материалы являются достаточно мягкими и могут легко пропитываться жидкостями различных видов. Эти и другие цели настоящего изобретения будут ясны из нижеследующего подробного описания его осуществления, иллюстрируемого прилагаемыми рисунками. Однако, при этом, необходимо иметь ввиду, что проиллюстрированные ниже варианты осуществления настоящего изобретения следует рассматривать как предпочтительные, и что исходя из этих подробно описанных вариантов, специалист может внести различные изменения и модификации, не выходя за рамки существа и объема указанного подробного описания. Вышеуказанные и другие цели, отличительные признаки и преимущества настоящего изобретения будут понятны из нижеследующего подробного описания, сопровождающегося ссылкой на прилагаемые чертежи, которые приводятся в настоящем описании лишь в иллюстративных целях, и не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение. Фиг. 1 представляет собой схематическую иллюстрацию стадий процесса изготовления нетканого материала настоящего изобретения. Фиг. 2 представляет собой внешний вид нетканого материала, содержащего бензиловый сложный эфир гиалуроновой кислоты, HYAFF II, и полученного в соответствии с описанием в примере 27. Подробное описание изобретения
Для того чтобы каждый специалист мог на практике применить настоящее изобретение, ниже приводится его подробное описание. Тем не менее, это описание не должно рассматриваться как некое ограничение настоящего изобретения, поскольку в него могут быть включены различные изменения и модификации, не выходящие, однако, за рамки существа и объема раскрываемого изобретения. Цели настоящего изобретения могут быть достигнуты путем изготовления нетканых тканей, имеющих вес от около 20 г/мэкв до около 500 г/мэкв, и толщину от около 0,2 мм до около 5 мм. Нетканая ткань представляет собой материал, состоящий из большого количества волокон различного диаметра (от около 12 до около 60 мкм) и различной длины (от около 5 мм до около 100 мм), соединенных вместе путем химической коагуляции или механическими средствами, либо посредством использования вещества, повышающего когезионную прочность. Нетканые материалы настоящего изобретения содержат сложные эфиры гиалуроновой кислоты, или смеси этих эфиров в различных соотношениях. Кроме того, нетканые материалы настоящего изобретения могут состоять из смесей волокон, полученных из сложных эфиров гиалуроновой кислоты, и волокон, полученных из натуральных полимеров (в соотношениях от 1 до 100%), таких как коллаген или коллаген, осажденный совместно с гликозаминогликанами, целлюлоза, полисахариды в виде гелей, например, хитин, хитозан, пектин или пектиновая кислота, агар, агароза, ксантановая камедь, желлан, альгиновая кислота или альгинаты, полиманнан или полигликаны, крахмалы, натуральные камеди; либо волокон, полученных из полисинтетических производных натуральных полимеров, таких, как коллаген, структурированный с использованием таких агентов, как альдегиды или их предшественники, дикарбоновые кислоты или их галогениды, диамины, производные целлюлозы, альгиновая кислота, крахмал, гиалуроновая кислота, хитин или хитозан, желлан, ксантановая камедь, пектин, пектиновая кислота, полигликоны, полиманнан, агар, агароза, натуральные камеди, гликозаминогликаны; либо волокон, полученных из синтетических полимеров, таких, как полимолочная кислота, полигликолевая кислота, или их сополимеры, или их производные, полидиоксаны, полифосфазены, полисульфоновые смолы, и полиуретановые смолы. Нетканые материалы настоящего изобретения, обладающие вышеупомянутыми свойствами, могут быть получены из множества волокон, продуцированных стандартными методами мокрого и сухого формования с последующим их нарезанием до нужной длины. Волокнистую массу загружают в кардочесальную машину, в результате чего получают штапельное волокно. Это штапельное волокно затем загружают в преобразователь прочеса, из которого оно выходит в виде нетканого материала с определенным удельным весом. Этот нетканый материал может быть затем подвергнут химической или механической когезионной обработке, такой, как вымачивание в растворителях с последующей коагуляцией; обработке путем перфорирования пробивными иглами; обработке связующими агентами, состоящими из того же материала, что и сама ткань, или из какого-либо другого материала и т.п. Что касается механической когезионной обработки, то принцип упрочнения ткани, состоящей из слоев прочеса, основан на переплетении волокон и увеличении сцепления волокон путем отверждения полученного нетканого изделия. Спутывание волокон осуществляют путем пробивки полученного материала вертикальными иглами для войлока. Эти иглы вставляются в машину для пробивки, после чего в эту машину подают волокнистую ткань для пробивки, а затем эта ткань поступает в машину для структурирования, в результате чего получают ткань со структурированной поверхностью. Что касается обработки с использованием связующих агентов, то такую химическую когезионную обработку осуществляют на волокнистой ткани после ее выхода из карбочесальной машины (рис. 1, позиция 9). Целью такой обработки является фиксация волокон в точках их контакта. В том случае, когда нетканый материал состоит, в основном, из сложных эфиров гиалуроновой кислоты, эта цель может быть достигнута путем опрыскивания (11) волокнистой ткани, после ее выхода из кардочесальной машины, раствором сложного эфира гиалуроновой кислоты, например, в диметилсульфоксиде. Диметилсульфоксид, который является растворителем для волокон, входящих в состав нетканого материала, растворяет эти волокна и "сплавляет" их в последующей коагуляционной ванне (12). Фиксированные таким образом волокна затем промывают (13) и сушат (14). Коагуляционные ванны 3 и 15 изготавливают из нержавеющей стали в форме перевернутого треугольника так, чтобы полученный экстрагированный солюбилизированный материал находился в постоянном контакте со свежим коагулирующим растворителем. Процесс коагуляции представляет собой, в основном, процесс экстракции, при котором, экстракция солюбилизирующего растворителя из раствора полимера и растворителя, и отверждение полимера могут быть осуществлены путем добавления второго растворителя, например, этанола, в котором солюбилизирующий растворитель, например, диметилсульфоксид, является растворимым, а полимер - нерастворимым. Описанная выше обработка приводит к скреплению волокон друг с другом, способствуя, тем самым, образованию структуры, состоящей из произвольно расположенных, спутанных волокон, которые составляют мягкий и прочный материал. В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к новому классу продуктов, а именно, нетканым материалам, которые могут быть использованы в медицинских/фармацевтических целях для накожных аппликаций. Эти материалы являются полностью или частично биосовместимыми и биоабсорбируемыми, и состоят из сложных эфиров гиалуроновой кислоты, либо из смеси указанных сложных эфиров друг с другом или с другими натуральными или синтетическими полимерами. Эти материалы отличаются своей мягкостью и способностью абсорбировать жидкости. Описанные нетканые материалы могут быть пропитаны, например, растворами антибиотиков, антисептиков, противогрибковых средств, или белков. Термин "нетканый материал" (или "нетканая ткань") означает такие материалы, как вата, войлок, и т. п., то есть, материалы, состоящие из большого количества волокон, химически или механически склеенных друг с другом. Эти материалы имеют вид тканей, даже, если они не являются таковыми в полном смысле этого слова. Способы получения нетканого материала настоящего изобретения проиллюстрированы в нижеприведенных примерах. Сложные эфиры гиалуроновой кислоты
Сложные эфиры гиалуроновой кислоты, используемые в настоящем изобретении, представляют собой сложные эфиры, которые образуют гиалуроновая кислота с алифатическими, аралифатическими, циклоалифатическими или гетероциклическими спиртами, и в которых все (так называемые "полные эфиры") или часть (так называемые "неполные эфиры") карбоксильных групп гиалуроновой кислоты являются этерифицированными; а также соли неполных сложных эфиров с металлами или с органическими основаниями, которые являются биологически совместимыми или приемлемыми с фармакологической точки зрения. Сложными эфирами настоящего изобретения являются эфиры, происходящие от спиртов, которые сами по себе обладают заметным фармакологическим действием. В целях настоящего изобретения могут быть использованы насыщенные спирты алифатического ряда, или простые спирты циклоалифатического ряда. В вышеуказанных сложных эфирах некоторые из карбоновокислотных групп, которые остаются свободными (т.е. неполные эфиры), могут образовывать соли с металлами или органическими основаниями, например, со щелочными или щелочноземельными материалами, или с аммиачными или азотными органическими основаниями. Большинство сложных эфиров гиалуроновой кислоты ("HY"), в отличие от самой гиалуроновой кислоты, имеют ограниченную степень растворимости в органических растворителях. Эта растворимость зависит от процентного содержания этерифицированных карбоксильных групп и от типа алкильной группы, связанной с карбоксильной группой. Поэтому HY-эфир, в котором все карбоксильные группы являются этерифицированными, имеют хорошую растворимость при комнатной температуре, например, в диметилсульфоксиде (бензиловый сложный эфир гиалуроновой кислоты растворяется в ДМСО до уровня 200 мг/мл). В отличие от гиалуроновой кислоты, а особенно ее солей, большинство полных эфиров плохо растворяются в воде, а, в основном, являются нерастворимыми в воде. Описанный уровень растворимости, а также конкретные вязкоупругие свойства сложных эфиров гиалуроновой кислоты делают их особенно предпочтительными для использования в композиционных фильтрах. В композиционных фильтрах настоящего изобретения алифатическими спиртами, используемыми в качестве этерифицирующих компонентов карбоксильных групп гиалуроновой кислоты, являются, например, спирты, имеющие 34 атомов углерода, которые могут быть насыщенными или ненасыщенными, и которые могут быть также замещенными другими свободными функциональными или функциональными модифицированными группами, такими как аминовые гидроксильные, альдегидные, кетоновые, меркаптановые, или карбоксильные группы; либо группами: происходящими от указанных групп, например, такие, как гидрокарбильные или дигидрокарбиламиновые группы (далее термин "гидрокарбильный" будет использоваться не только в отношении моновалентных радикалов углеводорода типа CnH2n+1, но и также в отношении двухвалентных или трехвалентных радикалов, таких как "алкилены", CnH2n, или "алкилидены", CnH2n); эфирные или сложноэфирные группы, ацетальные или кетальные группы, тиоэфирные или тиосложноэфирные группы, и этерифицированные карбоксильные или карбамидные группы или карбамидные группы, замещенные одной или несколькими гидрокарбильными группами, нитрильными группами, или галогенами. Из вышеупомянутых групп, содержащих гидрокарбильные радикалы, предпочтительными являются низшие алифатические радикалы, такие, как алкилы, имеющие не более 6 атомов углерода, прерываемую гетероатомами, такими, как атомы кислорода, азота и серы. Предпочтительными являются спирты, замещенные одной или двумя из указанных функциональных групп. Из вышеупомянутых спиртов предпочтительными являются спирты, которые имеют не более 12, а желательно 6 атомов углерода, которые в своих упомянутых выше аминовых, эфирных, сложноэфирных, тиоэфирных, тиосложноэфирных, ацетальных, кетальных группах, а также в этерифицированных карбоксильных или замещенных карбамидных группах имеют гидрокарбильные группы, представляющие собой алкилы с 4 атомами углерода; и которые в своих аминовых или карбамидных группах могут иметь алкиленаминовые или алкиленкарбамидные группы не более чем с 8 атомами углерода. Из указанных спиртов особенно предпочтительными являются насыщенные или незамещенные спирты, такие, как метиловый, этиловый, пропиловый и изопропиловый спирты; нормальный бутиловый спирт, изобутиловый спирт, третичный бутиловый спирт, амиловый, пентиловый, октиловый, нониловый и додециловый спирты; а также все из вышеуказанных спиртов, имеющих линейную цепь, например, такие как нормальный октиловый и додециловый спирты. Из замещенных спиртов этой группы могут быть использованы двухвалентные спирты, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль и бутиленгликоль; трехвалентные спирты, такие, как глицерин; альдегидоспирты, такие, как тартроновый спирт; карбоновые спирты, такие, как молочные спиртокислоты, например, гликолевая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота; аминоспирты, такие, как нормальные аминоэтанолы, аминопропанолы, нормальный аминобутанол, и их диметилированные и диэтилированные производные в аминовых функциональных группах, например, холин, пирролидинилэтанол, пиперидинилэтанол, пиперазинилэтанол, и соответствующие производные нормального пропилового или нормального бутилового спирта; моноэтиленгликоль или его алкильные производные, такие, как этиловое производное в меркаптановой функциональной группе. Из высших насыщенных алифатических спиртов, предпочтительными являются цетиловый и мирициловый спирты; однако, для целей настоящего изобретения, предпочтительными являются высшие ненасыщенные спирты с одной или двумя двойными связями, особенно, такие, которые содержатся во многих эфирных маслах, и которые обладают сродством с терпенами, например, такие, как цитронеллол, гераниол, нерол, неролидол, линалоол, фарнезол, фитол. Из ненасыщенных низших спиртов, могут быть использованы аллиловый спирт и пропаргиловый спирт. Из алифатических спиртов, предпочтительными являются такие спирты, которые имеют лишь один бензольный остаток, и в которых алифатическая цепь имеет не более 4 атомов углерода; причем, указанный бензольный остаток может быть замещенным 1-3 метильными или гидроксильными группами, или атомами галогена, предпочтительно хлором, бромом, и йодом; а указанная алифатическая цепь может быть замещенной одной или несколькими функциональными группами, выбранными из свободных аминовых групп, или моно- или диметилированных аминовых групп; либо пирролидиновыми или пиперидиновыми группами. Из указанных спиртов, наиболее предпочтительными являются бензиловый и фенетиловый спирты. Спирты циклоалифатического или алифатического-циклоалифатического ряда могут происходить от моно- или полициклических углеводородов; могут иметь не более, чем 34 атома углерода; могут быть незамещенными; и могут иметь один или несколько заместителей, например, таких, как вышеуказанные заместители для алифатических спиртов. Из спиртов, происходящих от циклических одноядерных углеводородов, предпочтительными являются спирты, имеющие не более, чем 12 атомов углерода, и кольца, содержащие предпочтительно 5-7 атомов углерода, которые могут быть замещенными, например, 1-3 низшими алкильными группами, такими, как метил, этил, пропила или изопропил. В качестве конкретных примеров наиболее предпочтительных спиртов этой группы могут служить: циклогексанол, циклогександиол, 1,2,3-циклогексантриол, и 1,3,5-циклогексантриол (флороглюцит), инозит, и спирты, происходящие от p-метана, например, такие, как карвоментол, ментол, и  -,  - терпинеол, 1-терпинеол, 4-терпинеол, и пиперитол, либо смесь этих спиртов, известная под названием "терпинеол"; 1,4- и 1,8-терпин. Из спиртов, которые происходят от углеводородов с конденсированными кольцами, например, таких, как туйан, пинан или комфан, предпочтительными являются туйанол, сабинол, пиногидрат, D- и L-борнеол, и D- и L-изоборнеол. Алифатическими-циклоалифатическими полициклическими спиртами, которые могут быть использованы для получения сложных эфиров настоящего изобретения, являются стеролы, холевые кислоты, и стероиды, такие, как половые гормоны и их синтетические аналоги, в частности, кортикостероиды и их производные. Так, например, в целях настоящего изобретения могут быть использованы холестерин, дигидрохолестерин, эпидигидрохолестерин, копростанол, эпикопростанол, ситостерин, стигматостерин, эргостерин, холевая кислота, дезоксихолевая кислота, литохолевая кислота, экстриол, эстрадиол, эквиленин, эквилин и их алкилированные производные, а также их этиниловые или пропиниловые производные в положении 17, такие, как 17 -этинил-эстрадиол или 7 -метил-17 - этинил-эстрадиол, прегненолон, прегнанедиол, тестостерон, и их производные, такие, как 17 - метилтестостерон, 1,2-дегидротестостерон, и 17 - метил-1,2-дегидротестостерон, и алкилированные в положении 17 проивзодные тестостерона и 1,2-дегидротестостерона, такие, как 17 - этинилтестостерон, 17 - пропинилтестостерон, норгестрель, гидроксипрогестерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, 19-нортестостерон, 19-нор-17 - метилтестостерон, и 19-нор-17 - этинилтестостерон, антигормоны, такие, как цитопротерон, кортизон, гидрокортизон, преднизон, преднизолон, флуорокортизон, дексаметазон, бетаметазон, параметазон, флуметазон, флуоцинолон, флупреднилиден, хлобетазол, беклометазон, альдостерон, дезоксикортикостерон, альфаксолон, альфадолон и боластерон. В качестве этерифицирующих компонентов для образования сложных эфиров настоящего изобретения могут быть использованы следующие соединения: генины (агликоны) кардиоактивных гликозидов, например, такие, как дигитоксигенин, гитоксигенин, дигоксигенин, строфантидин, тигогенин и сапонины. Другими спиртами, которые могут быть использованы в целях настоящего изобретения, являются витамины, такие, как аксерофтол, витамины D2 и D3, аневрин, лактофлавин, аскорбиновая кислота, рибофлавин, тиамин и пантотеновая кислота. Что касается гетероциклических кислот, то их можно рассматривать как производные вышеупомянутых циклоалифатических или алифатических-циклоалифатических спиртов, в том случае, если они имеют линейные или циклические цепи, которые прерываются одним или несколькими (например, 1-3) гетероатомами, выбранными, например, из -O-, -S-, -N-, и -NH-; и которые могут иметь одну или несколько ненасыщенных связей; например, от 1 до 3 двойных связей; в результате чего в разряд рассматриваемых соединений могут быть также отнесены гетероциклические соединения с ароматическими структурами. В качестве конкретных примеров могут быть упомянуты фурфуриловый спирт, алкалоиды и их производные, такие, как атропин, скополамин, цинхонин, цинхонидин, хинин, морфин, кодеин, налорфин, N-бутилскополаммония бромид, аймалин; фенилэтиламины, такие, как эфедрин, изопротеренол, эпинефрин; фенотиазиновые лекарственные средства, такие, как перфеназин, пипотиазин, карфеназин, гомофеназин, ацетофеназин, флуфеназин, и N-гидроксиэтилпрометазина хлорид; тиоксантеновые лекарственные средства, такие, как флупентиксол и хлопентиксол; противосудорожные средства, такие, как мепрофендиол; нейролептики, такие, как опипрамол; противорвотные средства, такие, как оксипендил; аналгетики, такие, как карбетидин и феноперидин, и метадол; снотворные средства, такие, как этодроксизин; средства, снижающие аппетит, такие, как бензидрол и дифеметоксидин; слабые транквилизаторы, такие, как гидроксизин; миорелаксанты, такие, как циннамедрин, дифиллин, мефенезин, метокарбамол, хлорфенезин, 2,2-диэтил-1,3-пропандиол, гвайфенезин, гидроциламид; коронарные вазодилататоры, такие, как дипиридамол и оксифедрин, адреноблокаторы, такие, как пропанолол, тимолол, пиндолол, бупранолол, атенолол, метропролол, практолол; противоопухолевые средства, такие, как 6-азауридин, цитарабин, флоксуридин, антибиотики, такие, как хлорамфеникол, тиамфеникол, эритромицин, олеандомицин, линкомицин; противовирусные средства, такие, как идоксуридин; периферические вазодилаторы, такие, как изоникотиловый спирт; ингибиторы карбоангидразы, такие, как сулокарбилат; противоастматические и противовоспалительные средства, такие, как тиарамад, сульфамидные препараты, такие, как 2-п-сульфанилоноэталон. В некоторых случаях, могут представлять интерес такие сложные эфиры гиалуроновой кислоты, в которых сложноэфирные группы происходят от двух или более терапевтически активных гидроксильных соединений; и при этом, могут быть получены все возможные варианты. Особый интерес представляют вещества, в которых присутствуют два типа различных сложноэфирных групп, происходящих от гидроксильных лекарственных средств; и в которых оставшиеся карбоксильные группы являются свободными и образуют соли с металлами или основанием; при этом, основания сами по себе также могут быть терапевтически активными, обладающими, например, такой же или сходной активностью как и этерифицирующий компонент. В частности, возможен также вариант, в котором сложные эфиры гиалуроновой кислоты происходят, с одной стороны, от противовоспалительных стероидов, таких, как были упомянуты выше; и с другой стороны, от витамина, алкалоида, или от антибиотика, например, таких, как были описаны выше. Способ получения сложных эфиров гиалуроновой кислоты настоящего изобретения
Способ A
Сложные эфиры гиалуроновой кислоты могут быть получены методами, известными per se для этерификации карбоновых кислот, например, путем обработки свободной гиалуроновой кислоты нужными спиртами в присутствии катализаторов, таких, как сильные неорганические кислоты или ионообменник кислотного типа, либо этерифицирующим агентом, способным вводить нужный спиртовой остаток в присутствии неорганического или органического основания. В качестве этерифицирующих агентов могут быть использованы известные соединения, хорошо описанные в литературе, например сложные эфиры различных неорганических кислот или органических сульфоновых кислот, таких, как водородная кислота, то есть, гидрокарбилгалогениды, такие, как метил- или этилиодиды, или нейтральные сульфаты или углеводородные кислоты, альфиты, карбонаты, силикаты, фосфиты, или гидрокарбилсульфонаты, такие, как метилбензол или п-толуолсульфонат или метил- или этилхлоросульфонат. Реакция может быть осуществлена в подходящем растворителе, например, в спирте, предпочтительно таком, который соответствовал бы алкильной группе, необходимой для введения в карбоксильную группу. Однако эта реакция может быть также осуществлена в неполярных растворителях, таких, как кетоны, простые эфиры, например, диоксан, или в апротонном растворителе, таком, как диметилсульфоксид. В качестве основания могут быть использованы, например, гидрат щелочного или щелочноземельного металла, или окись магния или серебра, или основная соль одного из этих металлов, например, карбонат; или органические основания, такие, как азотированные третичные основания, например пиридин или коллидин. Вместо основания может быть также использован ионообменник основного типа. В другом способе этерификации используются металлические соли или соли, образованные с органическими азотированными основаниями, например, соли аммония или соли заместителей аммония. Предпочтительными являются соли щелочных или щелочноземельных металлов, однако, могут быть также использованы соли и других металлов. В этом случае этерифицирующими агентами могут быть соединения, указанные выше, и то же самое относится к растворителям. Предпочтительными являются апротонные растворители, например диметилсульфоксид и диметилформамид. В сложных эфирах, полученных в соответствии с вышеописанными процедурами или в соответствии с другими процедурами, описанными выше, свободные карбоксильные группы неполных эфиров могут быть салифицированы, если это необходимо, способами, известными per se. Способ B
Сложные эфиры гиалуроновой кислоты могут быть также получены способом, который включает в себя обработку четвертичноаммониевой соли гиалуроновой кислоты этерифицирующим агентом, предпочтительно в апротонном органическом растворителе. В качестве органических растворителей предпочтительно использовать апротонные растворители, такие, как диалкилсульфоксиды, диалкилкарбоксамиды, в частности, такие, как низшие диалкилсульфоксиды, например, диметилсульфоксид, и низшие диалкиламиды низших алифатических кислот, такие, как диметил- или диэтилформамид или диметил- или диэтилацетамид. Однако могут быть использованы и другие растворители, которые не всегда являются апротонными, например, такие, как спирты, простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, в частности алифатические или гетероциклические спирты и кетоны с низкой точкой кипения, такие, как гексафтороизопропанол, трифтороэтанол и N-метилпирролидон. Эту реакцию осуществляют предпочтительно при температуре от около 0oC до 100oC, в частности от около 25oC до 75oC, например, при около 30oC. Этерификацию проводят предпочтительно путем постепенного добавления этерифицирующего агента к вышеуказанной аммониевой соли в одном из вышеупомянутых растворителей, например в диметилсульфоксиде. В качестве алкилирующего агента могут быть использованы соединения, указанные выше, например, гидрокарбилгалогены, такие, как алкилгалогены. В качестве исходных солей четвертичного аммониевого основания предпочтительно использовать низшие тетраалкилаты четвертичного аммония, алкильные группы которых имеют предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода. В данной работе, в основном, использовали гиалуронат тетрабутиламмония. Указанные соли четвертичного аммония могут быть получены с помощью реакции металлической соли гиалуроновой кислоты, предпочтительно одной из вышеупомянутых солей, например, натриевой или калиевой соли, в водном растворе, содержащем солеобразующую сульфоновую смолу, с четвертичным аммониевым основанием. Один из вариантов вышеописанной процедуры включает в себя реакцию калиевой или натриевой соли гиалуроновой кислоты, суспендированной в соответствующем растворе, например в диметилсульфоксиде, с соответствующим алкилирующим агентом в присутствии каталитических количеств соли четвертичного аммониевого основания, такой, как иодид тетрабутиламмония. Для получения сложных эфиров гиалуроновой кислоты могут быть использованы гиалуроновые кислоты любой природы, например, кислоты, экстрагированные из вышеупомянутых природных источников, таких, как петушиные гребешки. Получение таких кислот описано в литературе, при этом предпочтительно использовать очищенные гиалуроновые кислоты. Особенно предпочтительными являются гиалуроновые кислоты, содержащие молекулярные фракции интегральных кислот, полученных непосредственно путем экстракции из органических материалов с молекулярными массами, варьирующимися в широком диапазоне, например, от около 90% - 800% (MW = 11,7 - 10,4 миллионов) до около 0,2% (MW = 30000) (по массе) интегральной кислоты с мол. массой 13000000, а предпочтительно 0,5 - 0,2%. Такие фракции могут быть получены различными методами, описанными в литературе, например, путем гидролиза, окисления, и с использованием ферментных или физических методов, таких, как механические или радиационные воздействия. Поэтому исходные экстракты часто получают в процессе тех же самых известных процедур (см., например, статью Balazs и др., цитированную выше в "Cosmetic & Toiletries"). Выделение и очистку молекулярных фракций полученных фракций осуществляют известными способами, например, путем молекулярной фильтрации. Кроме того могут быть использованы очищенные фракции, полученные из гиалуроновой кислоты, например, как описано в Европатенте (публ.) N 0138572. Получение солей гиалуроновой кислоты с вышеуказанными металлами, используемых в качестве исходных солей для последующей процедуры этерификации, может быть осуществлено методами, известными per se, например, посредством реакции гиалуроновой кислоты с определенным количеством основания, например, с гидратами щелочных металлов, или с основными солями этих металлов, такими, как карбонаты или бикарбонаты. Для того чтобы получить желаемый стехиометрический уровень солеобразования в неполных сложных эфирах, можно путем дозирования количества основания образовывать соль со всеми оставшимися карбоксильными группами, либо с частью этих групп. При соответствующем уровне солеобразования можно получить сложные эфиры с широким диапазоном констант диссоциации, что, в свою очередь, позволяет получить нужное значение pH в растворе или "in situ", т.е. в процессе терапевтического применения. Примеры получения
Ниже проиллюстрировано получение сложных эфиров гиалуроновой кислоты, используемых в композиционных мембранах настоящего изобретения. Пример 1. Получение (неполного) пропилового сложного эфира гиалуроновой кислоты (HY):
- 50% этерифицированных карбоновых групп;
- 50% образовавших соль карбоксильных групп (Na). 12,4 г тетрабутиламмониевой соли гиалуроновой кислоты с молекулярном массой 170000, соответствующей 20 молярным эквивалентам мономерного звена, солюбилизировали в 620 мл диметилсульфоксида при 25oC, добавляли 1,8 г (10,6 м.экв.) пропилиодида, и полученный раствор поддерживали при температуре 30oC в течение 12 часов. После этого добавляли раствор, содержащий 62 мл воды и 9 г хлорида натрия, и полученную смесь медленно выливали в 3500 мл ацетона, постоянно перемешивая при этом. Образовавшийся осадок фильтровали и промывали три раза 500 мл смеси ацетона и воды (5:1), и три раза ацетоном, а затем сушили в вакууме в течение 8 часов при 30oC. Затем полученный продукт растворяли в 550 мл воды, содержащей 1% хлорида натрия, и полученный раствор медленно выливали в 3000 мл ацетона, постоянно перемешивая при этом. Образовавшийся осадок фильтровали и дважды промывали 500 мл ацетона/воды (5:1), и 3 раза промывали 500 мл ацетона, а затем осушали в вакууме в течение 24 часов при 30oC. В результате этой процедуры получали 7,9 г неполного пропилового сложного эфира, количественное определение эфирных групп осуществляли способом, описанным Cundiff и P.C. Markunas [Anal. Chem. 33, 1028 - 1030 (1961)]. Пример 2. Получение (неполного) изопропилового сложного эфира гиалуроновой кислоты (HY):
- 50% этерифицированных карбоновых групп;
- 50% образовавших соль карбоксильных групп (Na). 12,4 г тетрабутиламмониевой соли гиалуроновой кислоты с молекулярном массой 160000, соответствующей 20 мол. экв. мономерного звена, солюбилизировали в 620 мл диметилсульфоксида при 25oC, добавляли 1,8 г (10,6 м. экв.) пропилиодида, и полученный раствор поддерживали в течение 12 часов при 30oC. Затем добавляли раствор, содержащий 62 мл воды и 9 г хлорида натрия, и полученную смесь медленно выливали в 3500 мл ацетона, постоянно перемешивая при этом. Образовавшийся таким образом осадок фильтровали, промывали 3 раза 500 мл ацетона/воды (5:1) и 3 раза ацетоном, и наконец осушали в вакууме в течение 8 часов при 30oC. После этого полученный продукт растворяли в 550 мл воды, содержащей 1% хлорида натрия, и полученный раствор медленно выливали в 3000 мл ацетона, постоянно перемешивая при этом. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали дважды смесью 500 мл ацетона/воды (5:1) и три раза 500 мл ацетона, а затем осушали в вакууме в течение 24 часов при 30oC. Таким образом, получали 7,8 г неполного изопропилового сложного эфира. Количественное определение эфирных групп осуществляли способом, описанным R.H. Cundiff и P.C. Markunas [Anal. Chem. 33, 1028 - 1030 (1961)]. Пример 3. Получение (неполного) этилового сложного эфира гиалуроновой кислоты:
- 75% этерифицированных карбоновых групп;
- 25% образовавших соль карбоксильных групп (Na). 12,4 г тетрабутиламмониевой соли гиалуроновой кислоты с молекулярном массой 250000, соответствующей 20 мол. экв. мономерного звена, солюбилизировали в 620 мл диметилсульфоксида при 25oC, добавляли 2,5 г (15,9 м.экв.) этилиодида, и полученный раствор поддерживали в течение 12 часов при 30oC. Затем добавляли раствор, содержащий 62 мл воды и 9 г хлорида натрия, и полученную смесь медленно выливали в 3500 мл ацетона, постоянно перемешивая при этом. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали три раза 500 мл смеси ацетона и воды (5:1), три раза ацетоном, и наконец осушали в вакууме в течение 8 часов при 30oC. Затем полученный продукт растворяли в 550 мл воды, содержащей 1% хлорида натрия, и раствор медленно выливали в 3000 мл ацетона, постоянно перемешивая при этом. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали дважды 500 мл смеси ацетона/воды (5: 1) и три раза 500 мл ацетона, а затем осушали в вакууме в течение 24 часов при 30oC. В результате этой процедуры получали 7,9 г неполного этилового сложного эфира. Количественное определение эфирных групп осуществляли способом, описанным R.H. Cundiff и P.C. Markunas [Anal. Chem. 33, 1028 - 1030 (1961)]. Пример 4 Получение (неполного) метилового сложного эфира гиалуроновой кислоты (HY:)
- 75% этерифицированных карбоновых групп;
- 25% образовавших соль карбоксильных групп (Na). 12,4 г тетрабутиламмониевой соли гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 80000, соответствующей 20 мол. экв. мономерного звена, солюбилизировали в 620 мл диметилсульфоксида при 25oC, добавляли 2,26 г (15,9 м.экв.) метилиодида, и полученный раствор поддерживали в течение 12 часов при 30oC. После этого добавляли раствор, содержащий 62 мл воды и 9 г хлорида натрия, и полученную смесь медленно выливали в 3500 мл ацетона, постоянно перемешивая при этом. Образовавшийся осадок фильтровали и промывали три раза 500 мл ацетона/воды (5: 1), а затем три раза ацетоном, и наконец осушали в вакууме в течение 8 часов при 30oC. Полученный таким образом продукт растворяли в 550 мл воды, содержащей 1% хлорида натрия, и раствор медленно выливали в 3000 мл ацетона, постоянно перемешивая при этом. Образовавшийся осадок фильтровали, дважды промывали 500 мл ацетона/воды (5:1) и три раза промывали 500 мл ацетона, а затем осушали в вакууме в течение 24 часов при 30oC. В результате этой процедуры получали 7,8 г неполного метилового сложного эфира. Количественное определение эфирных групп осуществляли способом, описанным R.H. Cundiff и P.C. Markunas [Anal. Chem. 33, 1028 - 1030 (1961)]. Пример 5. Получение метилового сложного эфира гиалуроновой кислоты (HY)
12,4 г тетрабутиламмониевой соли гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 120000, соответствующей 20 мол. экв. мономерного звена, солюбилизировали в 620 мл диметилсульфоксида при 25oC, добавляли 3 г (21,2 м. экв.) метилиодида, и раствор поддерживали в течение 12 часов при 30oC. Полученную смесь медленно выливали в 3500 мл этилацетата, постоянно перемешивая при этом. Образовавшийся осадок фильтровали и промывали 4 раза 500 мл этилацетата, а затем осушали в вакууме в течение 24 часов при 30oC. Таким образом, получали 8 г целевого продукта: этилового сложного эфира. Количественное определение эфирных групп осуществляли способом, описанным R. H. Cundiff и P.C. Markunas [Anal. Chem. 33, 1028 - 1030 (1961)]. Пример 6. Получение этилового сложного эфира гиалуроновой кислоты (HY)
12,4 г тетрабутиламмониевой соли гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 85000, соответствующей 20 мол. экв. мономерного звена, солюбилизировали в 620 мл диметилсульфоксида при 25oC, добавляли 3,3 г (21,2 м. экв.) этилиодида, и раствор поддерживали в течение 12 часов при 30oC. Полученную смесь медленно выливали в 3500 мл этилацетата, постоянно перемешивая при этом. Образовавшийся осадок фильтровали и промывали 4 раза 500 мл этилацетата, и осушали в вакууме в течение 24 часов при 30oC. В результате этой процедуры получали 8 г целевого продукта - этилового сложного эфира. Количественное определение эфирных групп осуществляли способом, описанным R.H. Cundiff и P.C. Markunas [Anal. Chem. 33, 1028 - 1030 (1961)]. Пример 7. Получение пропилового сложного эфира гиалуроновой кислоты (HY)
12,4 г тетрабутиламмониевой соли гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 170000, соответствующей 20 мол. экв. мономерного звена, солюбилизировали в 620 мл диметилсульфоксида при 25oC, добавляли 3,6 г (21,2 м.экв.) пропилиодида и раствор поддерживали в течение 12 часов при 30oC. Полученную смесь медленно выливали в 3500 мл этилацетата, постоянно перемешивая при этом. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали 4 раза 500 мл этилацетата, и наконец, осушали в вакууме в течение 24 часов при 30oC. В результате этой процедуры получали 8,3 г целевого продукта - пропилового сложного эфира. Количественное определение эфирных групп осуществляли способом, описанным R. H. Cundiff и P.C. Markunas [Anal. Chem. 33, 1028 - 1030 (1961)]. Пример 8. Получение (неполного) бутилового сложного эфира гиалуроновой кислоты
- 50% этерифицированных карбоновых групп;
- 50% образоавших соль карбоксильных групп (Na). 12,4 г тетрабутиламмониевой соли гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 620000, соответствующей 20 мол. экв. мономерного звена, солюбилизировали в 620 мл диметилсульфоксида при 25oC, добавляли 1,95 г (10,6 м. экв.) n-бутилиодида, и полученный раствор поддерживали в течение 12 часов при 30oC. К этому раствору добавляли раствор, содержащий 62 мл воды и 9 г хлорида натрия, и полученную смесь медленно выливали в 3500 мл ацетона при постоянном перемешивании. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали 3 раза 500 мл смеси ацетона и воды (5:1) и три раза ацетоном, после чего осушали в вакууме в течение 8 часов при 30oC. Полученный продукт растворяли в 550 мл воды, содержащей 1% хлорида натрия, и раствор медленно выливали в 3000 мл ацетона, постоянно перемешивая при этом. Образовавшийся осадок фильтровали и дважды промывали 500 мл смеси ацетона и воды (5:1), и три раза 500 мл ацетона, после чего осушали в вакууме в течение 24 часов при 30oC. В результате этой процедуры получали 8 г неполного бутилового сложного эфира. Количественное определение эфирных групп осуществляли способом, описанным R.H. Cundiff и P.C. Markunas [Anal. Chem. 33, 1028 - 1030 (1961)]. Пример 9. Получение (неполного) этоксикарбонилметилового сложного эфира гиалуроновой кислоты (HY)
- 75% этерифицированных карбоновых групп;
- 25% образовавших соль карбоксильных групп (Na). 12,4 г тетрабутиламмониевой соли гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 180000, соответствующей 20 мол. экв. мономерного звена, солюбилизировали в 620 мл диметилсульфоксида при 25oC, добавляли 2 г иодида тетрабутиламмония и 1,84 г (15 м. экв.) этилхлороацетата, а полученный раствор поддерживали в течение 24 часов при 30oC. Затем добавляли раствор, содержащий 62 мл воды и 9 г хлорида натрия, и полученную смесь медленно выливали в 3500 мл ацетона, постоянно перемешивая при этом. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали три раза 500 мл смеси ацетона и воды (5:1) и три раза ацетоном, а затем осушали в вакууме в течение 8 часов при 30oC. После этого полученный продукт растворяли в 550 мл воды, содержащей 1% хлорида натрия, и раствор медленно выливали в 3000 мл ацетона, постоянно перемешивая при этом. Образовавшийся осадок фильтровали, дважды промывали 500 мл ацетона/воды (5:1), и 3 раза промывали 500 мл ацетона, а затем осушали в вакууме в течение 24 часов при 30oC. Таким образом, получали целевое соединение - 10 г неполного этоксикарбонилметилового сложного эфира. Количественное определение этокси-групп сложного эфира осуществляли способом, описанным R.H. Cundiff и P.C. Markunas [Anal. Chem. 33, 1028 - 1030 (1961)]. Пример 10. Получение n-пентилового сложного эфира гиалуроновой кислоты
12,4 г тетрабутиламмониевой соли гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 620000, соответствующей 20 мол. экв. мономерного звена, солюбилизировали в 620 мл диметилсульфоксида при 25oC, добавляли 3,8 г (25 мол. экв.) н-пентилбромида и 0,2 г иодида тетрабутиламмония, и раствор поддерживали в течение 12 часов при 30oC. Полученную смесь медленно выливали в 3500 мл этилацетата, постоянно перемешивая при этом. Образовавшийся осадок фильтровали и промывали 4 раза 500 мл этилацетата, а затем осушали в вакууме в течение 24 часов при 30oC. В результате этой процедуры получали 8,7 г н-пентилового сложного эфира. Количественное определение эфирных групп осуществляли способом, описанным на страницах 169-172 работы Sigga S. и Hanna J.G. "Quantitative organic analysis via functional groups" 4th Edition John Wiley & Sons. Пример 11. Получение изопентилового сложного эфира гиалуроновой кислоты
12,4 г тетрабутиламмониевой соли гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 170000, соответствующей 20 мол. экв. мономерного звена, солюбилизировали в 620 мл диметилсульфоксида при 25oC, добавляли 3,8 г (25 мол. экв.) изопентилбромида и 0,2 г иодида тетрабутиламмония, а полученный раствор поддерживали в течение 12 часов при 30oC. Полученную смесь медленно выливали в 3500 мл этилацетата при постоянном перемешивании. Образовавшийся осадок фильтровали и 4 раза промывали 500 мл этилацетата, а затем осушали в вакууме в течение 24 часов при 30oC. В результате этой процедуры получали 8,6 г целевого соединения - изопентилового сложного эфира. Количественное определение эфирных групп осуществляли способом, описанным на стр. 169-172 работы Sigga S. и Hanna J.G. "Quantitative organic analysis via functional groups" 4th Edition John Wiley & Sons. Пример 12. Получение бензилового сложного эфира гиалуроновой кислоты
12,4 г тетрабутиламмониевой соли гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 170000, соответствующей 20 мол. экв. мономерного звена, солюбилизировали в 620 мл диметилсульфоксида при 25oC, добавляли 4,5 г (25 мол. экв.) бензилбромида и 0,2 г иодида тетрабутиламмония, а полученный раствор поддерживали в течение 12 часов при 30oC. Полученную смесь медленно выливали в 3500 мл этилацетата, постоянно перемешивая при этом. Образовавшийся осадок фильтровали, 4 раза промывали 500 мл этилацетата, а затем осушали в вакууме в течение 24 часов при 30oC. В результате этой процедуры получали 9 г целевого продукта - бензилового сложного эфира. Количественное определение эфирных групп осуществляли способом, описанным на стр. 169-172 работы Sigga S. и Hanna J.G. "Quantitative organic analysis via functional groups" 4th Edition John Wiley & Sons. Пример 13. Получение  -фенилэтилового сложного эфира гиалуроновой кислоты
12,4 г тетрабутиламмониевой соли гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 125000, соответствующей 20 мол. экв. мономерного звена, солюбилизировали в 620 мл диметилсульфоксида при 25oC, добавляли 4,6 г (25 мол. экв.) 2-бромоэтилбензола и 185 мг иодида тетрабутиламмония, и раствор поддерживали в течение 12 часов при 30oC. Полученную смесь медленно выливали в 3500 мл этилацетата при постоянном перемешивании. Образовавшийся осадок фильтровали, 4 раза промывали 500 мл этилацетата, а затем осушали в вакууме в течение 24 часов при 30oC. В результате этой процедуры получали целевое соединение - 9,1 г - фенилэтилового сложного эфира. Количественное определение эфирных групп осуществляли способом, описанным на стр. 169-172 работы Sigga S. & Hanna J.G. "Quantitative organic analysis via functional groups" 4th Edition John Wiley & Sons. Пример 14. Получение бензилового сложного эфира гиалуроновой кислоты
3 г калиевой соли гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 162000, суспендировали в 200 мл диметилсульфоксиде и добавляли 120 мг иодида тетрабутиламмония, и 2,4 г бензилбромида. Полученную суспензию перемешивали в течение 48 часов при 30oC. После этого смесь медленно выливали в 1000 мл этилацетата, постоянно перемешивая при этом. Образовавшийся осадок фильтровали и 4 раза промывали 150 мл этилацетата, а затем осушали в вакууме в течение 24 часов при 30oC. В результате этой процедуры получали целевое соединение - 3,1 г бензилового сложного эфира. Количественное определение эфирных групп осуществляли способом, описанным на стр. 169-172 работы Sigga S. & Hanna J.G. "Quantitative organic analysis via functional groups" 4th Edition John Wiley & Sons. Пример 15. Получение (неполного) пропилового сложного эфира гиалуроновой кислоты (HY) - 85% этерифицированных карбоновых групп, - 15% солеобразующих карбоновых групп (Na). 12,4 г тетрабутиламмониевой соли гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 165000, соответствующей 10 мол. экв. мономерного звена, солюбилизировали в 620 мл диметилсульфоксида при 25oC, добавляли 2,9 г (17 мол. экв.) пропилиодида, и полученный раствор поддерживали в течение 12 часов при 30oC. Затем добавляли раствор, содержащий 62 мл воды и 9 г хлорида натрия, и полученную смесь медленно выливали в 3500 мл ацетона, при постоянном перемешивании. Образовавшийся осадок фильтровали, 3 раза промывали 500 мл смеси ацетона и воды (5:1) и три раза ацетоном, а после этого осушали в вакууме в течение 8 часов при 30oC. Полученный продукт растворяли в 500 мл воды, содержащей 1% хлорида натрия, и раствор медленно выливали в 3000 мл ацетона, постоянно перемешивая при этом. Образовавшийся осадок фильтровали и дважды промывали 500 мл смеси ацетона и воды (5:1), и три раза 500 мл ацетона, а после этого осушали в вакууме в течение 24 часов при 30oC. В результате этой процедуры получали 8 г целевого соединения - неполного пропилового сложного эфира. Количественное определение эфирных групп осуществляли способом, описанным R.H. Cundiff и P. C. Markunas [Anal. Chem. 33, 1028 - 1030 (1961)]. Пример 16. Получение n-октилового сложного эфира гиалуроновой кислоты (HY)
12,4 г тетрабутиламмониевой соли гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 170000, соответствующей 20 мол. экв. мономерного звена, солюбилизировали в 620 мл диметилсульфоксида при 25oC, добавляли 4,1 г (21,2 мол. экв. ) 1-бромооктана, и раствор поддерживали в течение 12 часов при 30oC. Полученную смесь медленно выливали в 3500 мл этилацетата, постоянно перемешивая при этом. Образовавшийся осадок фильтровали, 4 раза промывали 500 мл этилацетата, и затем осушали в вакууме в течение 24 часов при 30oC. Таким образом, получали целевой продукт - 9,3 г октилового сложного эфира. Количественное определение эфирных групп осуществляли способом, описанным на стр. 169-172 работы Sigga S. and Hanna J.G. "Quantitative organic analysis via functional groups" 4th Edition John Wiley & Sons. Пример 17. Получение изопропилового сложного эфира гиалуроновой кислоты
12,4 г тетрабутиламмониевой соли гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 170000, соответствующей 20 молярным эквивалентам мономерного звена, солюбилизировали в 620 мл диметилсульфоксида при 25oC, добавляли 2,6 г (21,2 мол. экв. ) изопропилбромида, и раствор поддерживали в течение 12 часов при 30oC. Полученную смесь медленно выливали в 3500 мл этилацетата, постоянно перемешивая при этом. Образовавшийся осадок фильтровали, 4 раза промывали 500 мл этилацетата, и осушали в вакууме в течение 24 часов при 30oC. В результате этой процедуры получали целевое соединение - 8,3 г изопропилового сложного эфира. Количественное определение эфирных групп осуществляли способом, описанным R.H. Cundiff и P.C Markunass [Anal. Chem. 33, 1028-1030, (1961)]. Пример 18. Получение 2,6-дихлорбензилового сложного эфира гиалуроновой кислоты (HY)
12,4 г тетрабутиламмониевой соли гиалуроновой кислоты с молекулярной массой, равной 170000 и соответствующей 20 молярным эквивалентам мономерного звена, солюбилизировали в 620 мл диметилсульфоксида при 25oC, добавляли 5,08 г (21,2 мол. экв.) 2,6-дихлорбензилбромида, и раствор поддерживали в течение 12 часов при 30oC. Полученную смесь медленно выливали в 3500 мл этилацетата, постоянно перемешивая при этом. Образовавшийся осадок фильтровали, 4 раза промывали 500 мл этилацетата, а затем осушали в вакууме в течение 24 часов при 30oC. Таким образом, получали целевое соединение - 9,7 г 2,6-дихлоробензилового сложного эфира. Количественное определение эфирных групп осуществляли способом, описанным на стр. 169-172 работы Sigga S. and Hanna J.G. "Quantitative organic analysis via functional groups" 4th Edition John Wiley & Sons. Пример 19. Получение 4-турбутилбензилового сложного эфира гиалуроновой кислоты (HY)
12,4 г тетрабутиламмониевой соли гиалуроновой кислоты с молекулярной массой, равной 170000 и соответствующей 20 молярным эквивалентам мономерного звена, солюбилизировали в 620 мл диметилсульфоксида при 25oC, добавляли 4,81 г (21,2 мол. экв.) 4-тербутилбензилбромида, и раствор поддерживали в течение 12 часов при 30oC. Полученную смесь медленно выливали в 3500 мл этилацетата, постоянно перемешивая при этом. Образовавшийся осадок фильтровали, четыре раза промывали 500 мл этилацетата, а затем осушали в вакууме в течение 24 часов при 30oC. В результате этой процедуры получали целевое соединение - 9,8 г 4-тербутилбензилового сложного эфира. Количественное определение эфирных групп осуществляли способом, описанным на стр. 169-172 работы Sigga S. and Hanna J.G. "Quantitative organic analysis via functional groups" 4th Edition John Wiley & Sons. Пример 20. Получение гептадецилового сложного эфира гиалуроновой кислоты (HY)
12,4 г тетрабутиламмониевой соли гиалуроновой кислоты с молекулярной массой, равной 170000 и соответствующей 20 молярным эквивалентам мономерного звена, солюбилизировали в 620 мл диметилсульфоксида при 25oC, добавляли 6,8 г (21,2 мол. экв.) гептадецилбромида, и раствор поддерживали 12 часов при 30oC. Полученную смесь медленно выливали в 3500 мл этилацетата, постоянно перемешивая при этом. Образовавшийся осадок фильтровали и промывали (4 раза) 500 мл этилацетата, а затем осушали в вакууме в течение 24 часов при 30oC. В результате этой процедуры получали 11 г целевого продукта - гептадецилового сложного эфира. Количественное определение эфирных групп осуществляли способом, описанным на стр. 169-172 работы Sigga S. and Hanna J.G. "Quantitative organic analysis via functional groups" 4th Edition John Wiley & Sons. Пример 21. Получение октадецилового сложного эфира гиалуроновой кислоты (HY)
12,4 г тетрабутиламмониевой соли гиалуроновой кислоты с молекулярной массой, равной 170000 и соответствующей 20 молярным эквивалентам мономерного звена, солюбилизировали в 620 мл диметилсульфоксида при 25oC, добавляли 7,1 г (21,2 мол. экв.) октадецилбромида, и раствор поддерживали при 30oC в течение 12 часов. Полученную смесь медленно выливали в 3500 мл этилацетата, постоянно перемешивая при этом. Образовавшийся осадок фильтровали и 4 раза промывали 500 мл этилацетата, а затем осушали в вакууме в течение 24 часов при 30oC. таким образом, получали целевой продукт - 11 г октадецилового н сложного эфира. Количественное определение эфирных групп осуществляли способом, описанным на стр. 169-172 работы Sigga S. and Hanna J.G. "Quantitative organic analysis via functional groups" 4th Edition John Wiley & Sons. Пример 22. Получение 3-фенилпропилового сложного эфира гиалуроновой кислоты (HY)
12,4 г тетрабутиламмониевой соли гиалуроновой кислоты с молекулярной массой, равной 170000 и соответствующей 20 мол. экв. мономерного звена, солюбилизировали в 620 мл диметилсульфоксида при 25oC, добавляли 4,22 г (21,2 мол. экв. ) 3-фенилпропилбромида, и раствор поддерживали в течение 12 часов при 30oC. Полученную смесь медленно выливали в 3500 мл этилацетата, постоянно перемешивая при этом. Образовавшийся осадок фильтровали и промывали (4 раза) 500 мл этилацетата, а затем осушали в вакууме в течение 24 часов при 30oC. В результате этой процедуры получали 9 г целевого соединения - 3-фенилпропилового сложного эфира. Количественное определение эфирных групп осуществляли способом, описанным на стр. 169-172 работы Sigga S. and Hanna J.G. "Quantitative organic analysis via functional groups" 4th Edition John Wiley & Sons. Пример 23. Получение 3,4,5-триметоксибензилового сложного эфира гиалуроновой кислоты (HY)
12,4 г тетрабутиламмониевой соли гиалуроновой кислоты с молекулярной массой, равной 170000 и соответствующей 20 молярным эквивалентам мономерного звена, солюбилизировали в 620 мл диметилсульфоксида при 25oC, добавляли 4,6 г (21,2 мол. экв.) 3,4,5-триметоксибензилхлорида, и раствор поддерживали в течение 12 часов при 30oC. Полученную смесь медленно выливали в 3500 мл этилацетата, постоянно перемешивая при этом. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали (4 раза) 500 мл этилацетата, и осушали в вакууме в течение 24 часов при 30oC. В результате этой процедуры получали 10 г целевого соединения - 3,4,5-триметоксибензилового сложного эфира. Количественное определение эфирных групп осуществляли способом, описанным на стр. 169-172 работы Sigga S. and Hanna J.G. "Quantitative organic analysis via functional groups" 4th Edition John Wiley & Sons. Пример 24. Получение циннамилового сложного эфира гиалуроновой кислоты (HY)
12,4 г тетрабутиламмониевой соли гиалуроновой кислоты с молекулярной массой, равной 170000, соответствующей 20 молярным эквивалентам, солюбилизировали в 620 мл диметилсульфоксида при 25oC, добавляли 4,2 г (21,2 мол. экв.) циннамилбромида, и раствор поддерживали в течение 12 часов при 30oC. Полученную смесь медленно выливали в 3500 мл этилацетата при постоянном перемешивании. Образовавшийся осадок фильтровали и промывали (4 раза) 500 мл этилацетата, а затем осушали в вакууме в течение 24 часов при 30oC. В результате этой процедуры получали 9,3 г целевого соединения - циннамилового сложного эфира. Количественное определение эфирных групп осуществляли способом, описанным на стр. 169-172 работы Sigga S. and Hanna J.G. "Quantitative organic analysis via functional groups", 4th Edition John Wiley & Sons. Пример 25. Получение децилового сложного эфира гиалуроновой кислоты (HY)
12,4 г тетрабутиламмониевой соли гиалуроновой кислоты с молекулярной массой, равной 170000 и соответствующей 20 молярным эквивалентам мономерного звена, солюбилизировали в 620 мл диметилсульфоксида при 25oC, добавляли 4,7 г (21,2 мол. экв.) 1-бромодекана, и раствор поддерживали 12 часов при 30oC. Полученную смесь медленно выливали в 3500 мл этилацетата, постоянно перемешивая при этом. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали (4 раза) 500 мл этилацетата, а затем осушали в вакууме в течение 24 часов при 30oC. В результате этой процедуры получали 9,5 г целевого соединения - децилового сложного эфира. Количественное определение эфирных групп осуществляли способом, описанным на стр. 169-172 работы Sigga S. and Hanna J.G. "Quantitative organic analysis via functional groups", 4th Edition John Wiley & Sons. Пример 26. Получение нонилового сложного эфира гиалуроновой кислоты (HY)
12,4 г тетрабутиламмониевой соли гиалуроновой кислоты с молекулярной массой, равной 170000 и соответствующей 20 молярным эквивалентам мономерного звена, солюбилизировали в 620 мл диметилсульфоксида при 25oC, добавляли 4,4 г (21,2 мол. экв.) 1-бромононана, и полученный раствор поддерживали в течение 12 часов при 30oC. После этого полученный раствор медленно выливали в 3500 мл этилацетата, постоянно перемешивая при этом. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали (4 раза) 500 мл этилацетата, а затем осушали в вакууме в течение 24 часов при 30oC. В результате этой процедуры получали целевое соединение - 9 г нонилового сложного эфира. Количественное определение эфирных групп осуществляли способом, описанным Sigga S. и Hanna J. G. "Quantitative organic analysis via functional groups", 4th Edition John Wiley & Sons, p.p. 169-172. Сложные эфиры альгиновой кислоты
Сложные эфиры альгиновой кислоты, предназначенные для использования в настоящем изобретении, могут быть получены в соответствии с описанием в EPA 0251905 посредством реакции четвертично-аммониевых солей альгиновой кислоты с этерифицирующим агентом, предпочтительно в апротонном органическом растворителе, таком, как диалкилсульфоксиды, диалкилкарбоксамиды, а в частности, диалкилсульфоксиды с низшей алкильной группой (предпочтительно, диметилсульфоксид), и низшие диалкиламины низших алифатических кислот, такие, как диметил- или диэтилформамид или диметил- или диэтилацетамид. Можно, однако, использовать и другие растворители, которые не всегда являются апротонными, например спирты, простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, особенно, алифатические или гетероциклические спирты и кетоны с низкой точкой кипения, такие, как гексафтороизопропанол и трифторэтанол. Реакцию осуществляют предпочтительно при температуре от около 0oC до около 100oC, а предпочтительно от около 25oC до около 75oC, например, приблизительно при 30oC. Этерификацию осуществляли предпочтительно путем постепенного добавления этерифицирующего агента к вышеупомянутой аммониевой соли, растворенной в одном из вышеуказанных растворителей, например в диметилсульфоксиде. В качестве алкилирующих агентов могут быть использованы соединения, указанные выше, а в частности, гидрокарбилгалогениды, например алкилгалогениды. В соответствии с вышеуказанным, предпочтительный способ этерификации включает в себя реакцию, в органическом растворителе, соли четвертично-аммониевой соли альгиновой кислоты со стехиометрическим количеством соединения формулы: A-X, где A выбирают из группы, включающей в себя алифатические, аралифатические, циклоалифатические, алифатические-циклоалифатические и гетероциклические радикалы; а X является атомом галогена; причем указанное стехиометрическое количество соединения A-X определяется степенью желаемой этерификации. В качестве исходных солей четвертичного аммония предпочтительно использовать низшие тетраалкилаты аммония, где алкильные группы содержат предпочтительно 1 - 6 атомов углерода. В большинстве случаев использовали альгинаты тетрабутиламмония. Указанные соли четвертичного аммония могут быть получены с помощью реакции металлической соли альгиновой кислоты (предпочтительно, одной из вышеуказанных солей, например натриевой или калиевой соли, в водном растворителе, содержащем солеобразующую сульфоновую смолу) с четвертичным аммониевым основанием. Один из вариантов вышеописанного способа включает в себя реакцию калиевой или натриевой соли альгиновой кислоты, суспендированной в соответствующем растворе, таком, как диметилсульфоксид, с соответствующим алкилирующим агентом в присутствии каталитических количеств соли четвертичного аммония, такой, как иодид тетрабутиламмония. В результате этой процедуры можно получить полные сложные эфиры альгиновой кислоты. Для получения сложных эфиров настоящего изобретения могут быть использованы альгиновые кислоты любой природы. Получение этих кислот описано в литературе. Предпочтительно использовать очищенные альгиновые кислоты. Для того чтобы получить желаемый стехиометрический уровень солеобразования в неполных сложных эфирах, можно (путем соответствующего дозирования количества основания) образовывать соль со всеми оставшимися карбоксильными группами, либо с частью этих групп. При соответствующем уровне солеобразования можно получить сложные эфиры с широким диапазоном констант диссоциации, что, в свою очередь, позволяет получить нужное значение pH в растворе или "in situ", т.е. в процессе терапевтического применения. ALAFF 11 (бензиловый сложный эфир альгиновой кислоты) и ALAFF 7 (этиловый сложный эфир альгиновой кислоты) особенно предпочтительно использовать в композиционных фильтрах настоящего изобретения. Пример 27
Нетканый материал, содержащий бензиловый сложный эфир гиалуроновой кислоты, HYAFF 11, и имеющий вес 40 г/мэк. и толщину 0,5 мм, получали в соответствии со следующей процедурой (см. фиг. 1). Раствор HYAFF 11 в диметилсульфоксиде при концентрации 135 мг/мл получали в резервуаре 1, а затем подавали с помощью шестеренного дозировочного насоса 2 в многоканальный мундштук экструдера, предназначенный для экструзии из раствора, и имеющий 3000 отверстий размером 65 мкм. Экструдированную массу волокон пропускали через коагуляционную ванну 3, содержащую абсолютный этанол. После этого указанную массу, с помощью валикового транспортера, подавали в две последовательно расположенные ванны 4 и 5 для промывки, содержащие абсолютный этанол. Степень вытяжки первого валикового транспортера была установлена на нуле, а степень вытяжки между другими валиками была установлена на отметку 1,05. После пропускания через промывочные ванны пасмы нитей осушали путем продувания горячим воздухом при 45 - 50oC (6), а затем разрезали с помощью режущего валика 7 на 40-миллиметровые волокна. Полученную таким образом массу волокон опускали путем опрокидывания в трубу для транспортировки, через которую эти волокна поступали в кардочесальную машину/машину для преобразования прочеса (9), а оттуда волокна уже выходили в виде нетканого материала толщиной 1 мм и весом 40 мг/мэк. Этот материал затем обрабатывали путем опрыскивания раствором HYAFF 11 в диметилсульфоксиде при 80 мг/мл (11); помещали в этанолсодержащую коагуляционную ванну 12, затем в промывочную камеру 13 и, наконец, в сушильную камеру 14. Конечная толщина материала составляла 0,5 мм. Внешний вид материала показан на фиг. 2. Пример 28. Нетканый материал, содержащий этиловый сложный эфир гиалуроновой кислоты, HYAFF 7, и имеющий вес 200 г/мэк и толщину 1,5 мм, получали в соответствии со следующей процедурой. Волокна из HYAFF 7, длиной 3 мм, полученные путем формования как описано в примере 27, подавали через спускную трубу в кардочесальную машину, откуда эти волокна выходили в виде нетканого материала толщиной 1,8 мм и весом 200 г/мэк. Этот материал пропускали через игольную пробивочную машину (на фиг. 1, позиции 16, 17 и 18), которая трансформирует этот материал в нетканую ткань весом 200 г/мэк и толщиной 1,5 мм. Пример 29. Нетканый материал весом 200 г/мэк и толщиной 1,5 мм, состоящий из смеси этилового сложного эфира гиалуроновой кислоты (HYAFF 7) и из бензилового сложного эфира гиалуроновой кислоты (HYAFF 11) в равных количествах, получали в соответствии со следующей процедурой. Волокна из HYAFF 7 и HYAFF 11, имеющие длину 3 мм и полученные путем формования в соответствии с процедурой, описанной в примере 27, тщательно смешивали в спиральном смесителе. Полученную смесь волокон подавали в кардочесальную машину, и получали в результате прочес весом 200 г/мэк и толщиной 1,8 мм. Этот прочес пропускали через игольную машину для пробивки (фиг. 1, позиции 16, 17 и 18), в результате чего получали нетканый материал толщиной 1,5 мм и весом 200 г/мэк, в котором два вышеуказанных вида волокон были хорошо смешаны друг с другом. Пример 30. Нетканый материал весом 40 г/мэк и толщиной 0,5 мм, состоящий из смеси бензилового сложного эфира гиалуроновой кислоты (HYAFF 11) и неполного (75%) бензилового сложного эфира гиалуроновой кислоты (HYAFF 11p75) в равных количествах, получали в соответствии с нижеописанной процедурой. HYAFF 11p75 получали следующим образом. 10 г тетрабутиламмониевой соли гиалуроновой кислоты (MW = 620,76; 16,1 нМ) солюбилизировали в смеси N-метилпирролидона/H2O (90/10, 2,5 мас.%), и получали 400 мл раствора. Этот раствор охлаждали до 10oC, а затем в течение 30 минут через него барботировали очищенный N2. После этого проводили этерификацию с использованием 1,49 мл (12,54 мМ) бензилбромида, раствор слегка встряхивали в течение 60 часов при 15 - 20oC. Последующую очистку осуществляли путем осаждения в этилацетате, а затем добавления насыщенного раствора хлорида натрия с последующей промывной смесью этилацетата/абсолютного этанола, 80/20. Твердую фазу отделяли путем фильтрации и обрабатывали безводным ацетоном. Таким образом, выход полученного продукта (6,8 г) составлял 95%. Волокна из HYAFF 11 и HYAFF 11p75 (длиной 40 мм), полученные в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, тщательно смешивали друг с другом в спиральном смесителе. Смешанные волокна подавали в кардочесальную машину, и получали в результате прочес с толщиной 1 мм и весом 40 мг/мэк. Этот прочес обрабатывали путем опрыскивания раствором HYAFF 11 в диметилсульфоксиде при 80 мг/мл (фиг. 1, позиция 11), затем помещали в эатноловую коагуляционную ванну 12, а после этого в промывочную камеру 13, содержащую воду или смесь воды и этанола (в отношении, при котором этанол составлял от 10 до 95%) и, наконец, подавали в сушильную камеру (14). Этот материал имел конечную толщину 0,5 мм, а волокна, состоящие из HYAFF 11 и HYAFF 11p75 были хорошо смешаны и склеены друг с другом. Пример 31. Нетканый материал, состоящий из бензилового сложного эфира гиалуроновой кислоты (HYAFF 11), имеющий вес 200 г/мэк и толщину 1,5 мм, и пропитанный ванкомицином, получали в соответствии с нижеописанной процедурой. Нетканый материал, полученный в соответствии с процедурой, описанной в примере 28, погружали на 4 часа в водный раствор ванкомицина при концентрации 0,1 мг/мл. Затем после обработки в нагретом каландре нетканый материал осушали 2 часа в сушильном шкафу. Испытание на in vitro - высвобождение показало, что в данном материале, ванкомицин содержался в фармакологически активных количествах. Нетканые материалы настоящего изобретения могут быть также с успехом использованы в микрохирургических процедурах, например в одонтологии, стоматологии, оториноларингологии, ортопедии, нейрохирургии, и т.п., где необходимо использовать вещества, которые могут участвовать в метаболических процессах организма и которые способствуют облегчению действия трансплантата, реэпителиализации слизистых оболочек, стабилизации имплантатов и заполнения полостей, возникающих в результате поражения тканей. Новые нетканые материалы могут быть также использованы в качестве буферных сред в хирургии носа и внутреннего уха. Описанное выше настоящее изобретение может быть осуществлено в различных вариантах. Однако, эти варианты не должны рассматриваться как некое ограничение объема изобретения, и для каждого специалиста очевидно, что все такие модификации не должны также выходить за рамки существа настоящего изобретения и объема нижеследующей формулы изобретения.
Формула изобретения
1. Нетканый тканевый материал для использования в хирургии, дерматологии, одонтологии, стоматологии, ортопедии, нейрохирургии, оториноларингологии и для лечения кожных патологий, содержащий волокна по крайней мере одного сложного эфира гиалуроновой кислоты, или волокна гиалуроновой кислоты, или сложного эфира гиалуроновой кислоты в комбинации с другим полимером, отличающийся тем, что материал имеет структуру из производно расположенных волокон. 2. Материал по п.1, отличающийся тем, что производное гиалуроновой кислоты представляет собой по крайней мере один сложный эфир гиалуроновой кислоты. 3. Материал по п.1, отличающийся тем, что указанным полимером является по крайней мере одно соединение, выбранное из группы, включающей в себя коллаген, коллаген совместно осажденный с гликозаминогликаном, целлюлозу, полисахарид в виде геля, полусинтетическое производное полимера и синтетический полимер. 4. Материал по п.3, отличающийся тем, что указанный полисахарид в виде геля представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей в себя хитин, хитозан, пектин, пектиновую кислоту, агар, агарозу, ксантановую камедь, геллан, альгиновую кислоту, альгинат, полиманнан, полигликан, крахмал и природную камедь. 5. Материал по п.3, отличающийся тем, что указанное полусинтетическое производное полимера представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей в себя химически структурированный коллаген, производное целлюлозы, производное альгиновой кислоты, производное крахмала, производное хитина, производное хитозана, производное геллана, производное ксантана, производное пектина, производное пектиновой кислоты, производное полигликана, производное полиманнана, производное агара, производное агарозы, производное природной камеди и производное гликозаминогликана. 6. Материал по п.3, отличающийся тем, что указанный синтетический полимер представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей в себя полимолочную кислоту, полигликолевую кислоту, сополимер полимолочной кислоты и полигликолевой кислоты, сополимер производного полимолочной кислоты и производного полигликолевой кислоты, полидиоксан, полифосфазен, полисульфоновую смолу и полиуретановую кислоту. 7. Материал по п.2, отличающийся тем, что присутствует лишь один указанный сложный эфир гиалуроновой кислоты или в сочетании с другими сложными эфирами гиалуновой кислоты. 8. Материал по п.2, отличающийся тем, что указанный сложный эфир гиалуроновой кислоты представляет собой этиловый сложный эфир гиалуроновой кислоты. 9. Материал по п.2, отличающийся тем, что указанный сложный эфир гиалуроновой кислоты представляет бензиловый сложный эфир гиалуроновой кислоты. 10. Материал по п.2, отличающийся тем, что содержит смесь этилового сложного эфира гиалуроновой кислоты и бензилового сложного эфира гиалуроновой кислоты. 11. Материал по п.2, отличающийся тем, что содержит смесь бензилового сложного эфира гиалуроновой кислоты и неполного бензилового сложного эфира гиалуроновой кислоты. 12. Материал по п.11, отличающийся тем, что бензиловый сложный неполный эфир гиалуроновой кислоты представляет собой 75%-ный бензиловый сложный эфир. 13. Материал по п.1, отличающийся тем, что его пропитывают фармакологически активным веществом. 14. Материал по п.13, отличающийся тем, что фармакологически активное вещество является антибиотиком. 15. Материал по п.14, отличающийся тем, что антибиотик является ванкомицином. 16. Материал по п. 1, отличающийся тем, что имеет вес от 20 до 500 г/мэкв, толщину от около 0,2 до около 5 мм, диаметр волокон от около 12 до около 60 мкм, а длину волокон от около 5 до около 100 мм. 17. Материал по п.1, отличающийся тем, что имеет вес 40 г/мэкв, толщину 0,5 мм, диаметр волокон около 20 мкм, а длину волокон около 40 мм. 18. Материал по п.1, отличающийся тем, что имеет вес 200 г/мэкв, толщину 1,5 мм, диаметр волокон около 20 мкм, а длину волокон около 3 мм. 19. Материал по п. 1, отличающийся тем, что остаточная влажность составляет 0,01 - 10,0%. 20. Материал по п.2, отличающийся тем, что сложный эфир содержит радикал фармакологически неактивного спирта. 21. Материал по п.20, отличающийся тем, что фармакологически неактивным спиртом является алифатический, аралифатический, циклоалифатический или гетероциклический спирт. 22. Способ получения нетканого тканевого материала, содержащего волокна по крайней мере одного сложного эфира гиалуроновой кислоты, или волокна гиалуроновой кислоты, или сложного эфира гиалуроновой кислоты в комбинации с другими полимером, включающий получение нетканого холста из слоев прочеса указанного материала, отличающийся тем, что холст дополнительно опрыскивают раствором гиалуроновой кислоты, или сложного эфира гиалуроновой кислоты или биосовместимого полимера для химической коагуляции волокон холста. 23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что распыляемый раствор представляет собой химическую композицию, отличную от композиции нетканого тканевого материала. 24. Способ по п.22, отличающийся тем, что нетканый холст дополнительно подвергают пробивке иглами. 25. Способ по п.22, отличающийся тем, что полученный материал дополнительно пропитывают фармакологически активной жидкостью или гелем, после чего сушат. 26. Терапевтический способ лечения патологических состояний кожи путем наложения на кожу нетканого тканевого материала, содержащего волокна из по крайней мере одного сложного эфира гиалуроновой кислоты, или волокна гиалуроновой кислоты, или сложного эфира гиалуроновой кислоты в комбинации с другим полимером, отличающийся тем, что материал имеет структуру из произвольно расположенных волокон. |
