исследование организма

ЛАБОРАТОРИЯ КЛЕТОЧНОЙ КОСМЕТИКИ

estra-X

СПИСОК ПАТЕНТОВ С УПОМИНАНИЕМ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ

95114061 Способ получения гиалурона
2017751 Способ получения гиалурона
2192150 БАД для профилактики йодной недостаточности
2112542 Препарат для лечения патологий соединительных тканей
2225206 Препарат для лечения рака молочной железы
2299733 Лечение опорно-двигательного аппарата
2299732 Способ лечения глаукомы
2299726 Противоинфекционная губная помада
2299725 Косметическое средство для ухода за кожей
2198878 Ароматическое соединение
2198702 Способ подготовки трофических язв к аутодермапластике
2198653 Вагинальные суппозитории
2197946 Композиция для ухода за волосами
2197923 Фармацевтическая композиция для лечения отеков роговицы
2298410 Биотрансплантант и способ лечения ревматических и аутоиммунных заболеваний
2197501 Фотоотверженный гель на основе сшитой гиалуроновой кислоты
2197228 Твердые лекарственные формы
2197222 Водная компазиция для ухода за волосами, лица и тела
2297425 Полипептиды
2297240 Композиция с гиалуроновой кислотой
2297230 Фармацевтическая компазиция с ксантоновой смолой
2196588 Глазные капли
2195955 Применение биологически активных веществ
2195926 Дерматологические композиции
2295954 Микрочастицы для доставки нуклеиновых кислот
2295951 Косметика для ухода за кожей лица и век
2195262 Фармакологическое средство на основе гиалуроновой кислоты
2194512 Способ профилактики и коррекции процесса старения кожи
2194478 Лечение экземы
2294716 Расширяемый стент
2194055 Сшитые сополимеры
2099350 Ассоциаты депротонированной гиалуроновой кислоты
2293557 Средство для лечения кожи и слизистых
2292878 Приготовление микроцастиц, содержащих метопропол
2292746 БАД
2192256 Защита кишечника
2191782 Получение модифицированной гиалуроновой кислоты
2292219 Паратиреоидный гормон человека
2291686 Микроцастицы
2191000 Косметическая маска
2290921 Фармацевтические и косметические средства против старения кожи
2290900 Модифицированный биоматериал для использования в офтальмологии
2290899 Получение биоматерьяла
2290397 Новые инданилиденовые соединения
2290186 Лечение сирингомиелии
2288702 Иррингационный раствор для офтальмологии
2288699 Гель для лечения стоматологических заболеваний
2188011 Активирующая остеогенез фармацевтическая композиция
2187327 Средство с антисептиком
2187325 Средство с радиопротекторным действием
2287330 Композиции миноксидила
2186786 Способ получения гиалуроновой кислоты
2186593 Лечение раненого процесса кожи
2286801 Очищение воды
2286781 Лечение ожогов пищевода у детей
2286764 Средство лечения воспалений полости рта
2185840 Лечение инфекционных заболеваний
2286151 Альфа-2-Дельта-Лиганда
2185149 Ранозаживляющий гель
2285527 Лечение ИЛ-6 заболеваний
2184448 Раствор хранения роговицы, включающий гиалуроновую кислоту
2090179 Крем для кожи
2183961 Способ лечения кожи
2284331 Соли алифотических аминов
2284187 Производные амида
2089191 Снизить внутрение давление
2283320 Получение гликозаминогликанов
2283129 Лечение опухолей
2283098 Косметические средства с Q
2182574 Ароматические соединения
2088257 Средство с гипохолестеролемическим действием
2088218 Состав для гигиенических салфеток
2088206 Способ получения препарата, создающего исскуственный загар
2282462 Противомикробные средства
2182008 Интровагинальная компазиция
2181999 Препарат с отсроченным высвобождением
2181998 Новые композиции липидов
2181995 Лечение болевого синдрома
2181295 Вирионная вакцина
2087144 Витамин Е
2379336 Способ стирки
2379052 Вакцинация
2180855Композиция в виде ионного комплекса
2379025 Противоинфекционный гель
2180825 Лечение травм роговицы
2281082 Способ коррекции эстетических и возрастных проблем кожи
2180576 Биоактивная добавка для косметических средств
2280459 Средство для изменения скорости роста или репродукции клеток
2179981 Соли переходного металла
2378010 Жидкие вакцины
2378008 Комбинированные вакцины
2378007 Анаболическое средство
2377973 Растительные экстракты
2280041 Способ получения водорастворимых комплексов гиалурил
2280038 Биополимеры
2323733 Йодный обмен
2377260 Гель
2178693 Противовирусное средство на основе гиалуроновой кислоты
2178692 Облегчающие зуд косметическое средство
2377022 Гемостатические спреи
2376982 Увлажняющая сыворотка для лица
2376974 Трансдермальный гель для лица
2362784 Гипо-и гиперацетилированные менингокковые капсульные сахариды
2177789 Устройство для доставки лекарства к шейке матки
2277954 Крем для лица омолаживающий
2376378 Способ получения метионина
2177332 Биоматериал для предотвращения послеоперационных спаек, с производной гиалуроновой кислотой
2177310 Способ получения таблеток
2376011 Средство для позвоночника
2277410 Косметическое средство
2323748 Медицинская повязка
2276998 Гидрогелевые композиции
2082416 Способ получения препарата с коллагенном из животного сырья
2375081 Адсорбирующее изделие
2375049 Охлаждающий пластырь
2346049 Способ получения гиалурона
2275913 Фармацевтические средства
2174985 Полисахарид с антиоксидантом
2373957 Носитель для лекарственных средств и биологически активных веществ
2373941 Способ коррекции возрастных и патологических изменений кожных покров
2174845 Композиции и способы доставки генетического материала
2174830 Средство для укрепления волос
2373769 Синбиотическая композиция
2274472 Лечение апорно-двигательного аппарата и болевых синдромов
2372929 Профилактическая композиция на основе веществ фенольной природы в липосомной форме
2173563 Способ нанесения на поверхность предметов покрытия на основе гиалуроновой кислоты, её производных и полусинтетических полимеров
2079304 фармацевтическая композиция, обладающая иммуносупрессорной и антимикробной активностью
2273645 Полипептид ожирения
2173154 Фракция кератансульфатолигосахаридов и содержащий ее фармацевтический препарат
2173136 Грязная мазь
2173128 Способ хирургического лечения центральных разрывов сечатки
2078561 Косметическое средство предотвращающее старение кожи
2172490 Способ прогнозирования воспалительных заболеваний молочной железы при эндопластике
2272645 Способ лечения ЦМВ-Инфекции у детей раннего возроста
2272636 Фармацевтическая композиция для местного лечения воспаления
2272635 Фармацевтически активная субстанция для офтальмологии
2272599 Биоматерьял для стабилизации прогрессирующей миопии "Коллаплант"
2172168 Средство для заживления ран на основе гиалуроновой кислоты
2371172 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы на основе стефаглабрина
2171470 Способ прогнозирования послеоперационной трансформации доброкачественных опухолей нервной системы
2077317 Состав для ванн
2271213 Комбинированные композиции, содержащие экстракты из растений и морских животных
2076872 Способ получения окрашенной гиалуроновой кислоты
2076671 Раствор для защиты роговицы
2370281 Конъюгаты гидроксиалкилкрахмал
2370275 Способ лечения (коррекции) косметических и возрастных дефектов кожи
2370258 Фармацевтическая композиция для парентальной доставки в форме лиофилизата
2270023 Способ экстракции и очистки протеогликана хрящего типа (варианты)
2369408 Гемостатическая композиция, включающая гиалуроновую кислоту
2369387 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы
2369379 Нетаблитированные жевательные формы для индивидуального введения
2169136 Производное коричной кислоты
70792 Медицинский аппликатор
20741717 Способ стабилизации аскорбиновой кислоты
2074712 Способ получения препарата, препятствующего преждевременной эякуляции
2367954 Способ прогнозирования развития кожной патологии у женщин с синдромом склерополикистозных яичников (СПКЯ)
2268075 Устройство для электрокинетической доставки
2268052 Средство для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов
2167649 Способ получения твердой дисперсии умеренного водорастворимого лекарственного вещества
2167647 Гель для бритья
2073520 Лечение урологических инфекций
2367476 Биопластический материал
2367475 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
2367469 Фармацевтическая композиция на основе лизоамидазы
2367456 Фармацевтическая композиция обладающая антибактериальным и некролитическим действием
2367455 Фармацевтическая композиция обладающая некролитическим и антибактериальным действием
2267324 Применение антиадгезивных углеводов, препарат для уменьшения и /или блокирования адгезии патогенных веществ
2166934 Композиции включающие биологический агент
2166510 Псевдодипептиды
2366460 Композиции, имеющие высокую противовирусную и антибактериальную активность
2360901 Производные феноксиуксусной кислоты
2165749 Способ восстановления эндотелия роговицы
2265441 Способ укрепления склеры
2365382 Композиции и способы для регуляции развития сосудов
2070879 Соли гликозаминогликанов
2164914 Циклические и гетероциклические N - замещенные - иминогидроксамовые карбоновые кислоты
2264627 Хламидийный конъюктивит
2364399 Фармацевтический препарат на основе стефаглабрина
2264230 Препарат с замедленным высвобождением активного вещества
2363497 Фармацевтические композиции
2363496 Способ увеличения объема мягких тканей
2363473 Способ антифлогистической активации в эксперементе
2363461 Фармацевтический препарат на основе сигетина
2363459 Средства для введения в роговицу глаз для предотвращения офтальмологических нарушений
2363448 Фармацевтические композиции
2163123 Глазные капли
2162687 Усовершенствованнная лекарственная форма индуктора интерферана
2162343 Биосовместимый полимерный материал и способ его получения
2162327 Лечение рака
2067841 Способ получения ароматизатора
2161478 Способ консервированого лечения гонартроза
2361617 Вольфрамовые частицы в качестве рентгеноконтрастных веществ
2361552 Способы и устройства для дренирования жидкостей и понижения внутриглазного давления
2066996 Способ изготовления пленочного материала для офтальмохирургии
2361417 Корм с глюкозамином и экстрактом ивы для профилактики артроза у животных
2161002 Пищевой общеукрепляющий лечебно-профилактический продукт из хрящевой ткани акул
2360928 Комплексная матрица для медико-биологического применения
2160574 Способ лечения глаукомы
2360688 Способ лечения повреждений переферических нервов
2360670 Фармацевтическая композиция при климактерических расстройствах
2360646 Эндолюминальный протез
2260445 Способ усовершенствования транспортировки через легко прспосабливаемый полупроницаемый барьер
2260007 Производные амида
2359975 Способ получения модифицированных арабиногалактанов
2359974 Антигенные Пептиды
2159775 Псевдопептидный продукт
2259833 Фармацевтическая композиция для лечения роговицы глаза
2259816 Ранозаживляющее средство
2259815 Способ коррекции возрастных изменений, связанных с процессами старения кожи
2359706 Способ сохранения офтальмологических растворов
2359704 Антисептическое средство
2359662 Микрокапсулы
2159253 Катионные полимеры
2159111 Средство для ухода за кожей лица
2159105 Композиция для защиты кожи от опасных химических веществ Получение
2158593 Биосовместимый водный раствор
2358728 Способ лечения и предупреждения потери костной ткани
2258517 Способ хирургического лечения травмотических повреждений селезенки пленкой на основе гиалуроновой кислоты
2357968 Кристалические формы производной имидазола
2357957 Ингибиторы P38 и их применение
2157647 Пищевая добавка и ее получение
2357758 Препараты для чрескожной и чересслизистой добавки
2063244 Способ стабилизации растворов
2063140 Способ получения препарата для консервирования мяса
2157381 Способ получения гиалуроновой кислоты
2257198 Композиции микроцастиц
2356909 Белковый комплекс
2356570 Косметическая композиция
2256434 Способ закрытия перфорации барабанной перепонки
2356520 Способ лечения постконтузионного повреждения сечатки глаза
2156133 Гель
2255945 Полимерная композиция
2355761 Средства повторной дифференцировки
2061043 Способ повышения устойчивости урокиназы к нагреванию
2061005 Способ получения красителей для гистологических исследований
2355420 Зубная паста
2355385 Композиции пролонгированного действия с контролируемым высвобождением
2355240 Способ получения пищевого препарата хондропротекторного действия
2155057 Пихтово репейный бальзам
2354409 Способ производства высвобождающих лекарственные средчтва медицинских устройств
2254145 Раневое покрытие на основе коллаген-хитозанового комплекса
2254133 Лечение и профилактика ВИЧ-инфекции у человека
2253439 Фармацевтическая композиция для защиты и улучшения оптических свойств роговици при проведении эндовитреальных вмешательств
2253437 Способ омоложения кожи
2153352 Фармацевтическая композиция обладающая ранозаживляющим и противовоспалительным действием
2353354 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
2252787 Способ получения искусственной матрицы кожи
2252767 Способ нормализации иммунобиохимического гомеостаза коров в предродовом и послеродовом периодах
2352583 Фармацевтическая композиция содержащая Fc-область иммуноглобулина в качестве носителя
2152403 Модифицированные полисахариды
2352356 Иммуногенная композиция
2352342 Исскусственный физиологический солевый раствор Способ его получения
2352330 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
2352323 Фармацевтический препарат с модифицированным высвобождением
2152027 Способ подготовки ткани мозга для определения гликозаминогликанов
2251842 Интектицидный состав для борьбы с личинками оводов
2151580 Способ активации пролиферации эндотелия роговицы
2351648 Дифференцировка стромальных клеток, полученных из жировой ткани, в эндокринные клетки поджелудочной железы и их использование
2351595 N - гидроксиформамидные соединения в качестве ингибиторов металлопротеина
2251411 Косметическое средство в лиофилизированной фармацевтической форме
2251405 Косметика...ее композиции для косметических препаратов
2251367 Средство со сшитой гиалуроновой кислотой для наращивания тканей
2351359 Косметика для профилактики и лечения избыточной массы тела
2351322 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
2351153 Диета при остеортрите собак
2350958 Способ определения групповой принадлежности синовальной жидкости
2350625 Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью
2150266 Крем после бритья
2350354 Фармацевтическое средство содержащие антагонист и фактор некроза
2350340 Способ коррекции процессов регенерации
2350309 Способ лечения избыточной массы тела с помощью рефлексотерапии
2250047 Профилактический продукт из хрящевой ткани гидробионтов
2249467 Медицинский матерьял и изделия на его основе
2055079 Способ получения препарата гиалуроновой кислоты
2349599 Биоадгезив мидии
2054903 Способ лечения коллагеноза у бычков на откорме
2249210 Способ прогнозирования предрасположенности к развитию и тяжести течения деформирующего остеоартроза коленного сустава у взрослых
2349339 Средство для соединительной ткани
2148988 Человеческий интерферона
2148399 Лечение атеросклероза
2148396 Способ определения активного вещества в дифильных мазевых основах
2148375 Способ диагностики близорукости
2348415 Способ противоспаечной терапии после хирургического вмешательства
2348400 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
2348386 Способ непроникающего хирургического лечения первичной открытоугольной глаукомы
2248213 Лечение Галактозидальной А недостаточности
2347586 Микрофлюидизированные эмульсии типа "масло в воде" и вакцинные средства
2147243 Контрастное средство
2146526 Лечебный препарат дисбактериоза и урогенитальных инфекций
2146148 Терапевтическое применение фактора роста кератиноцитов (ФРК)
2146139 Способ повышения активности макрофагов и комбинации для его осуществления
2346277 Способ диагностики специфического синовита
2345793 Ультразвуковые контрастные вещества и их получение
2345782 Терапевтические комбинации на основе PORIFERA для лечения и предотвращения кожных заболеваний
2245131 Способ коррекции косметических недостатков кожи
2245130 Способ активации восстановительных процессов в коже
2144833 Хондроитиназа
2344809 Получение твердых дозированных форм с использованием сшитого нетермопластичного носителя
2244540 Косметический гель для ухода за кожей лица
2244536 Способ лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний тазобедренного сустава
2344167 Хмелевый экстракт
2143884 Агент регулирования дифференциации клеток кожи, культурная среда для клеток или тканей и способ регулирования дифференциации клеток кожи
2343932 Способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде пленночных материалов
2343903 Устройство доставки лекарств для контролируемого введения препаратов
2048817 Способ получения материала для лечения ожогов и гнойно - некронических ран
2048803 Гидратантный крем
2242974 Средства и способы лечения воспалительных заболнваний
2142816 Способ получения антигерпетической вакцины
2342923 Средство для обработки рук с увлажняющим эффектом
2142781 Косметика для макияжа ресниц и бровей и агент ингирирующий рост микроорганизмов в косметических средствах
2242251 Трансплантируемые стенты с биоактивными покрытиями
2142257 Способ обработки глазных имплантантов и контакных линз
2342389 Мононатриевая соль
2342107 Способ устранения западения верхнего века при анофтальме
2141828 Средство, пролонгирующее эффективность чесночного порошка
2241489 Косметическое средство матриксных протеинов для залечивания ран
2241443 Средство для лечения герпеса
2241414 Способ получения протезов кровеносных сосудов
2341539 Гидрогель
2141324 Регулятор скорости воздействия препарата для инъекций
2141312 Косметическое средство для ухода за кожей лица
2341296 Средства и способы покрытия медицинских имплантантов
2341272 Средство для неспецифической иммунотерапии
2341266 Стенты с нанесенным покрытием содержащим N - (5-(4-(4-
2341257 Иммуномодулирующее средство
2341255 Средство для лечения климактерических расстройств
2240821 Способ лечения урологических инфекций
2140786 Способ лечения лишая
2140243 Способ хирургического лечения диабетической ретинопатии и отслоек сечатной оболочки
2240140 Медицинская многослойная повязка и изделия на ее основе
2240135 Культура клеток, содержащая клетки - предшественники остеонегеза, имплантант на ее основе и его использование для восстановления целостности кости
2240123 Экзогенные биологически активные коньюгирующие вещества
2139886 Фотоотвержаемое производное гликозаминогликата, сшитое производное гликозаминогликата и способы их получения, способ предотвращения клеточной и тканевой адгезии
2139729 Вакцина. Способ стимулирования иммунной системы
2339386 Средство обладающее радио - и химиозащитным действием
2339369 Лечение офтальмологических нарушений с использованием мочевины и ее производных
2139041 Гидратантный регенерирующий крем и способ его получения
2139039 Косметический суперкрем для ухода за кожей
2139017 Способ получения боисовместимого материала
2138503 Производные камптотецина, способы их получения, уникальное средство
2338556 Средство содержащие антагонист Р2Х - рецептора и нестероидное противоспалительное лекарственное средство
2338514 Косметическое средство для профилактики старения кожи
2138297 Медицинские устройства, подверженные вызываемому разложению
2138295 Покрытие для ран
2337906 Ингибиторы цитозольной фосфолипазы А2 Применение физиологически допустимого корпускулярного ферримагнитного или ферромагнитного материала. Способ формирования магнитометрического изображения
2137501 Устройство формирования изображения
2137477 Способ лечения заболеваний характеризующихся аутоиммунной агрессией
2137467 Крем для кожи лица и тела
2137449 Способ коррекции дефектов преломления в глазу млекопитающего
2137402 Пищевая Добавка БАД
2336899 Способ стимуляции миелопоэза
2336862 Способ получения раствора для лечения роговицы
2336830 Способ восстановления костных структур челюсти
2136696 Новый полипептид и средство против ВИЧ - Инфекции
2336092 Биоадгезивное средство, по существу свободное от воды
2336089 Средство и способ лечения заболеваний периодонтальных и пульпы
2336074 Средства и способы лечения заднего сегмента глаза
2235548 Ранозаживляющее средство
2135186 Способ лечения рефлекторных синдромов при остеохондрозе
2234945 Стабилизатор водного раствора и водосодержащего сырья
2334762 Растворимая ассоциативная карбоксиметилцеллюлоза
2234514 Макропористые хитозановые гранулы и способ их получения. Способ культивирования клеток
2133615 Средство для лечения неврологических заболеваний
2233164 Способ профилактики развития послеоперационных спаек брюшной полости
2133127 Неткатный материал, способ его получения и способ лечения
2333223 Альдегидные производные сиаловой кислоты и средства на их основе
2333007 Полипептидные вакцины для широкой защиты против рядов поколений менингококов с повышенной вирулентностью
2332985 Дозированные формы анестезирующих средств с длительным высвобождением для обезболивания
2132677 Косметическая маска
38603 Пленочный аппликатор
2232594 Средство содержащие ингибирующие остеокластогенез фактор и полисахарид
2332238 Средство для прокладок, раневых повязок и других изделий, контактирующих с кожей
2331668 Стромальные клетки, получение из жировой ткани, для заживления дефектов роговицы и внутриглазных дефектов и их использование
2331438 Альфа - 2 - Дельта Лигант для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей
2331411Электропряденые аморфные фармоцевтические средства
2331367 Способ профилактики образования спаек и их рецидива
2130767 Масло в воде для получения косметических и дерматологических средств, способ косметической обработки
2230752 Поперечносшитые гиалуроновые кислоты и их применение в медицине
2230558 Способ восстановления и сохранения здоровья скмьи
2230550 Средства длительного высвобождения, способ их получения и применения
2230458 Поддержания здоровья суставов
2330290 Способ определения состояния метаболических процессов в ткани суставного хряща
2230073 Способ поперечного сшивания карбоксилированных полисахаридов
2329059 Способ лечения полипозного риносинусита
2329037 Комбинированная терапия для лечения иммуновоспалительных заболеваний
2128666 Гиалуроновая кислота и ее соли, способ очистки гиалуроновой кислоты, способ получения гиалуроновой кислоты. Фармацевтический препарат с гиалуроновой кислотой и средства с гиалуроновой кислотой используемые в офтальмологии
2328740 Способ экспресс - оценки действия зубных паст
2128502 Косметический гель
2328272 Суппозитории индуктора интерферона
2328268 Косметика содержащая амфолитный сополимер
2128057 Композиционная мембрана, способ ее получения и способ направленной регенерации тканей с ее применением
2128055 Средство замедленного освобождения и способ его получения
2128049 Свечи
2227743 Полипептидные варианты с повышенной гепаринсвязывающей способностью
2326893 Ковалентное и нековалентное сшивание гидрофильных полимеров
2326697 Новый перевязочный материал для быстрого заживления раневой поверхности кожи
2126264 Фармацевтическое средство с гиалуроновой кислотой
2326137 Способ получения содержащих альгинат пористых формованных изделий
2325902 Способ выделения гликозаминогликанов из минерализованной соединительной ткани
2225195 Репелленты против насекомых
2325193 Сосудистый стент
2325184 Улучшенные везикулы наружной мембраны бактерий
2325153 Многокомпонентная фармацевтическая дозированная форма
2325152 Удерживаемая в желудке система регулируемой доставки лекарственного средства
2029955 Способ предоперационного определения помутнения задней капсулы хрусталика при экстракции катаракты
2324688 Производные бисбензизоселеназолонила с противоопухолевым, противовоспалительным и антитромбоническим действием
2323017 Устройство и способ контролируемый доставки активных веществ в кожу
2323011 Содержащий Коллаген I и Коллаген II способный к рассасыванию внеклеточный матрикс, предназначенный для реконструирования хряща
2322955 Способ изготовления имплантанта для пластики дефектов хрящевой ткани
2322454 Антитело против CCR5
2322263 Система продолжительного высвобождения растворимого лекарственного средства
2221561 Витамин Е и его сложные эфиры
2321634 Гены участвующие в метаболизме углерода и продуцировании энергии
2321597 Биоматерьял, способ его приготовления и его применение, медицинское средство, имплантант и вкладыш
2121340 Средство для похудения
2220737 Средство для улучшения состояния опорно-двигательного аппарата
2220729 Гель используемый в стоматологии
2320720 Способ культивирования фибропластов для заместительной терапии
2320378 Накожный аппликатор
2320369 Средства, содержащие Альфа - 2 - Дельта Лиганды и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина
2320362 Местные фармацевтические средства, содержащие проантоцианидины, для лечения дерматитов
2320322 Биоадгезивная доставка лекарств
2320318 Чувствительное к температуре изменяющие состояние средство гидрогеля
2025120 Способ получения препарата, содержащего Фактор /G-CSF/, стимулирующий рост колоний гранулоцитов
2319490 Средство для введения железа при лечении синдрома беспокойных ног
25995 Содержащее адгезив приспособление для фиксации зубных протезов в полости рта
2218907 Средство для ухода за кожей лица и веками
2318830 Способ получения модифицированного дерматансульфата
2118153 Косметика - туш для ресниц
2217441 Способ получения полимера
2317296 Изетионатная соль селективного ингибитора CDK4
2217171 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
2317095 Экстракты ECHINACEA ANGUSTIFOLIA
2216332 Препарат для лечения астроза
2216314 Крем - маска для обезвоженной кожи
2316333 Средство оздоровительно-восстановительных косметических панто-магниевых ванн
2021304 Способ получения биологически активного средства
2115662 Способ получения гиалуроновой кислоты
2315627 Впрыскиваемые имплантанты на керамической основе для заполнения морщин, кожных впадин, шрамов
2315623 Средство получаемое путем лиофилизации препарата
2114862 Способ получения гиалуроновой кислоты
2314791 Лечебно-Косметическое средство
2314791 Косметический крем-бальзам для ухода за кожей лица и шеи
2214600 Способ оценки эффективности лечения неврологических проявлений
2114602 Способ косметической обработки
2114587 Раствор для защиты роговицы
2214283 Имплантант для подкожного или внутрикожного введения
2313370 Медицинские протезы, имеющие улучшенную биологическую совместимость
2313356 Препарат для лечения демодекоза
2313338 Средство на основе этиллинолеата и триэтилцитрата для лечения себореи и угрей
2313328 Косметика содержащая тонкодисперный и пористый порошок
2212880 Способ получения препарата содержащего антибиотик, с замедленным высвобождением активного вещества
2312640 Способ лечения Блефароконьюнктивальной формы синдрома сухого глаза
2017751 Способ получения гиалуроновой кислоты
2312145 Гены CORYNEBACTERIUM GLUTAMICUM, кодирующие белки, участвующие в синтезе мембран и мембранном транспорте
2311458 Белки вызывающие измененную иммуногенную реакцию. Способ их получения и использования
2311183 Улучшенное разделение с использованием гталуроновой кислоты
2311177 Ингибиторы интегрина для лечения заболевания глаз
2300069 Косметическая маска
2211024 Уход за сухой кожей
2310440 Раствор для защиты роговицы от повреждений
2309684 Лечение межфалангового остеоатроза узелковой формы
2309406 Способ мониторинга фиброза печени у больных хроническим гепатитом с (ХГС)
2209088 Опосредованная рецепторами доставка генов с использованием векторов на основе бактериофагов
2308967 Уменьшение объема ткани
2308962 Средство для опорно-дигательного аппарата
2308957 Способ получения препарата для мезотерапии
2308954 Средство для лечения ран, содержащее плазму или сыворотку крови
2308951 Комплексный способ профилактики вагинальных дисбактериозов
2308937 Косметическая биологически активная добавка и косметический литофитокомплекс на ее основе
2208638 ДНК (варианты), способ получения белка
2207885 Способ подачи небольшого объема лечебного раствора к целевому месту
2207858 Лишенные побочных эффектов производные простагландинов для лечения глаукомы
2207845 Твердая лекарственная форма пролонгированного действия
2207844 Препарат для местного неинвазивного применения
2207841 Средства с антиферментативным действием
2306335 Стволовые клетки и решетки полученные из жировой ткани
2306140 Новые рецепторы для Helicobacter pylori и их применение
2205612 Способ эндотелизации IN VITRO протезов кровеносных сосудов
2105540 Депигментирующее средство
2304960 Косметическое средство для кожи
2304616 Гены участвующие в гомеостазе и адаптации
2204550Способ получения длинноцепочечной N-Ацилированной кислотой Аминокислот
2204415 Способ получения изображения
2204394 Средство для лечения грибковых инфекций, желудочных язв
2204366 Способ хирургического лечения глаукомы
2104034 Вагинальное увлажняющие средство, способ его получения
2303991 Биологически активная добавка
2303990 БАД
2303973 Адсорбирующее изделие
2203676 Средство обладающее иммунокорригирующим действием
2203672 Способ предупреждения беременности
2303635 Гены кодирующие белки резистентности и толерантности к стрессам
2303529 Способ фиксации альгинатного геля на твердой фазе, способ получения клеточного чипа на его основе
2203078 Способ лечения гнойных ран
2302412 Гидразоно-малонитрилы
2102400 Способ получения гиалуроновой кислоты
2202356 Способ стимуляции репаративных процессов длительно незаживающих ран и трофических язв
2202336 Средство для ухода за кожей
2302231 Глазные капли
2102082 Способ магнитометрического исследования тела человека или животного
2301814 Полиакриламидный гидрогель
2201765 Гибридные матричные имплантанты и эксплантанты
2301677 Биотрансплантант для лечения дегенеративных и трвматических заболеваний хрящевой ткани и способ его получения
2301676 Способ лечения ревматизма
2301674 Способ лечения больных с переломами нижней челюсти
2301661 Средство с регулируемым освобождением и способ его получения
2005488 Средство для лечения болезней соединительной ткани
2200001 Крем для кожи

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

Патент №2102082

(54) СПОСОБ МАГНИТОМЕТРИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ТЕЛА ЧЕЛОВЕКА ИЛИ ЖИВОТНОГО И СПОСОБ ОБНАРУЖЕНИЯ ИЗМЕНЕНИЙ МАГНИТНОЙ ВОСПРИИМЧИВОСТИ ЧЕЛОВЕКА ИЛИ ЖИВОТНОГО

(57) Реферат:

Изобретение относится к области биологии, в частности к способу исследования организма, основанного на применении физиологически приемлемого парамагнитного или сверхпарамагнитного вещества для получения магниточувствительного средства. Изобретение используется при магнитометрическом анализе тела человека или животного. 2 с. и 14 з.п. ф-лы, 3 ил. Изобретение относится к использованию парамагнитных и сверхпарамагнитных веществ в качестве усиливающих средств для диагностической магнитометрии, особенно использующей магнитометр со сверхпроводящим квантовым интерференционными датчиком (SQUID) и предпочтительно в качестве контрастных - средство для формирования изображений при магнитометрическом формировании изображений, в частности формирования изображений при помощи SQUID. В 1963 г.Джеймс Цимерман, исследователь в Форд Мотор Компани, наблюдал, что, когда в сверхпроводящей петле присутствует не сверхпроводящий переход, создается особый эффект. Этот эффект чрезвычайно чувствителен к магнитному потоку, и на основе работ Циммермана были разработаны самые высокочувствительные магнитометры SQUID, в настоящее время они выпускаются такими компаниями, как биомагнетик Текнолоджиз Инк из Сан Диего, Калифорния и Сименс АГ из Западной Германии. Магнитометры SQUID обычно включают сверхпроводящую датчиковую катушечную систему и детекторную систему (SQUID), которая сама по себе включает один или два перехода Джозефсона, введенные в петлю сверхпроводящей проволоки. Магнитный поток в таких петлях квантуют, и изменения магнитного поля, испытываемые датчиковыми катушками, вызывают немедленное и измерение тока, текущего через детектор. Доступные магнитометры SQUID включают как одно-, так и многоканальные датчики, причем последние способны обнаруживать магнитные поля на многих участках одновременно. Магнитометры SQUID способны измерять магнитные поля вплоть до 10-14 Тл и таким образом способны обнаруживать поля, генерируемые благодаря биологической деятельности, такие, например, как поля порядка 10-13 Тл, которые индуцируются благодаря электрической деятельности мозга. Источники нервных сигналов можно, таким образом, отследить в пределах до нескольких миллиметров (SQUID и их использование в изучении биомагнетизма обсуждается, например, Wolsky и др. Scientific American Februry, 1989, с.60-69, Philo u Rev. Sci. lnatrum. 48: 1529-1536 (1977), Cohen IREE Trans.Mag.MAG-11(2): 694-700 (1975) Far ell и др. Applied Physics Communicationf I/I/: 1-7 (1981), Far ell и др.IEEE Trans. Mag. 16:818-823 (1980), и Brittenham и др. ng.J.Med 307 (27): 1671-1675 (1982). SQUID могут быть разработаны для обнаружения магнитного поля или могут быть градиентометрического типа и может существовать несколько конструкций. В действительности развитие биомагнитного анализа было тесно связано с разработкой детекторов SQUID, поскольку традиционные магнитометры, например детектор Бартингтона, или гауссметр с преобразователем Холла на несколько порядков менее чувствительны к изменениям магнитного поля. В изучении биомагнетизма или более конкретно в измерении магнитной восприимчимости in vivo чувствительность SQUID была такой, что внимание исследователей концентрировалось главным образом на трех областях - обнаружении электрической активности в тканях тела посредством обнаружения сопутствующих изменений магнитного поля, in vivo определений концентраций железа в печени с целью обнаружения избытка или недостатка железа в печени, и обнаружении загрязнения ферромагнитными частицами в легких. В первых двух случаях магнитные поля, обнаруживаемые посредством SQUID, возникают вследствие нормальной или стимулированной нервной деятельности или вследствие обычного присутствия (парамагнитного) железа в печени. В третьем случае загрязнение частицами вызывается магнитными частицами, например магнетитом, и их магнитное действие сначала увеличивается до предела благодаря помещению объекта в магнитное поле. Конечное намагничивание можно обнаружить при помощи SQUID в течение нескольких месяцев, на протяжении которых оно уменьшается. Благодаря чрезвычайной чувствительности технологии SQUID, позволяющей регистрировать электрическую активность тела, мало значения придавалось использованию SQUID для генерирования изображений, в частности двух или трехмерных изображений внутреннего физического строения тела, а не изображений электрической активности. Для того, чтобы такое определение местонахождения было эффективным, необходимо иметь возможность генерирования различий магнитной восприимчивости между различными тканями, органами и протоками тела, а не делать это, вызывая злектрическую активность или полагаясь на естественные скопления недиамагнитного вещества, в настоящей работе мы предлагаем применение в диагностической магнитометрии, особенно в магнитометрическом формировании изображений, усиливающих средств, включающих парамагнитные или сверхпарамагнитные вещества. SQUID достаточно чувствительны, чтобы обнаружить изменения в локальной магнитной восприимчивости в тех случаях, когда такие средства распределяются внутри тела, позволяя тем самым генерировать магнитометрические сигналы с усиленным контрастом или изображения, например, для использования в диагностике. Таким образом, с точки зрения одного аспекта, настоящее изобретение предусматривает использование физиологически приемлемого парамагнитного или сверхпарамагнитного вещества, в частности парамагнитных хелатов иона лантанидного металла и свободных или связанных с матрицей сверхпарамагнитных частиц, для производства диагностического средства для использования в магнитометрическом анализе, предпочтительно путем магнитометрического формирования изображений человеческого тела или тела животного, предпочтительно млекопитающего. С точки зрения другого аспекта, изобретение, предусматривая также метод диагностики человеческого тела или тела животного, который включает применение к указанному телу физиологически приемлемого парамагнитного или сверхпарамагнитного вещества и генерирование магнитометрического сигнала по крайней мере части указанного тела, в котором распределяется указанное вещество, предпочтительно, но не существенно использованием системы, основанной на SQUID, особенно на многоканальном SQUID. С точки зрения следующего аспекта настоящее изобретение также предусматривает метод генерирования магнитометрического изображения человеческого тела или тела животного, который включает применение к указанному телу физиологически приемлемого парамагнитного или сверхпарамагнитного вещества и генерирование магнитометрического изображения по крайней мере части указанного тела, в котором распределяется указанное вещество, в частности генерирование двух или трехмерного структурного изображения, и предпочтительно, но не существенно с использованием устройства для формирования изображения на основе SQUID, особенно многоканального формирователя изображений SQUID

С точки зрения еще одного аспекта, настоящее изобретение также предусматривает способ обнаружения изменений в магнитной восприимчивости внутри человеческого тела или тела животного, этот способ включает применение к указанному телу физиологически приемлемого парамагнитного или сверхпарамагнитного вещества при том, что магнитометр непрерывно или периодически регистрирует магнитную восприимчивость по крайней мере части указанного тела, в котором распределяется указанное вещество, чтобы, например, генерировать магнитометрические сигналы или предпочтительно изображения изменений или аномалий в потоке крови или зарегистрировать размещение и скопление этих веществ в областях тела, например поступление и накапливание целенаправляющих для тканей или органов веществ в намеченной области, например в опухоли или в ретикулоэндотелиальной системе и т.д. можно генерировать их магнитометрическое изображение. С точки зрения следующего аспекта настоящее изобретение предусматривает также использование физиологически приемлемого парамагнитного или сверхпарамагнитного вещества, в частности парамагнитных хелатов иона лантанидного металла и свободных или связанных с матрицей сверхпарамагнитных частиц для производства диагностической композиции для использования в способе в соответствии с изобретением. Метод и способ настоящего изобретения можно осуществлять, используя любую магнитометрическую методику, но особенно они подходят для использования магнитометров на основе SQUID. Таким образом, способ настоящего изобретения можно осуществить, используя, например, одноканальные SQUID, но особенно предпочтительно было бы осуществить его, используя многоканальную систему SQUID. Парамагнитные или сверхпарамагнитные вещества, используемые в соответствии с настоящим изобретением и для удобства называемые здесь магнитометрическими диагностическими средствами, могут ввиду чувствительности магнитометров SQUID представлять собой любое вещество, которое является биологически приемлемым в дозах и в форме и используемом пути применения. Конечно нет необходимости предварительного намагничивать объект после применения диагностического средства перед перемешиванием объекта магнитного поля или магнитно защищенное помещение. Однако контрастное средство может быть предварительно намагничено до применения, может также быть благоприятной предварительная обработка магнитного вещества для предотвращения конгломерации и получения таким образом максимального поля для данной концентрации вещества. Способ и метод по настоящему изобретению можно осуществить с наложением или без наложения внешнего магнитного поля (т.е. помимо или вместо естественного магнитного поля Земли). Наложенные поля могут быть переменными, например импульсными, или постоянными. В тех случаях, когда используемое контрастное средство является сверхпарамагнитным, метод и особенно способ настоящего изобретения можно благоприятным образом осуществлять с предварительным намагничиванием и при отсутствии наложенного магнитного поля или лишь со статическим наложенным магнитным полем. Однако в тех случаях, когда используемое контрастное средство является парамагнитным, а не сверхпарамагнитным, магнитометрическое исследование в соответствии с настоящим изобретением будет предпочтительно осуществляться с объектом, подвергнутым действию наложенного импульсного или постоянного магнитного поля по крайней мере в интересующей области. Это поле может быть относительно локализовано по действию и может составлять вплоть до 10-4 Тл, но в одном удобном варианте осуществления может иметься основное поле обычно вплоть до 10-1 Тл, генерируемое основными катушками магнитнорезонансного формирователя изображений. В тех случаях, когда контрастное средство является сверхпарамагнитным, внешнее поле можно, но не нужно применять. Особенно предпочтительные диагностические средства будут включать средства, которые имеют относительно высокие магнитные средства, которые имеют относительно высокие магнитные восприимчивости, в частности сверхпарамагнитные частицы и вещества, содержащие разновидности высокоспиновых парамагнитных металлов, особенно ионы высокоспинового переходного металла и лантанида, в частности ионы Mn, Fe, Dy, Gd, Eu, Tb, Tm, Yb, Er и Ho в особенности Dy (III). Широкое разнообразие таких веществ было предложено для использования в качестве контрастных средств в магниторезонансном формировании изображений (MR1), а контрастные средстве для MR1 будут, как правило, также пригодны для использования в качестве магнитометрических диагностических средств (МД), включая контрастные средства для магнитометрического формирования изображений (MI). Таким образом, особо можно упомянуть сверхпарамагнитные контрастные средства, уже предложенные для использования в качестве контрастных средств MRI, например, следующими авторами: Jacobsen и др. в патенте США N 14863716, Klaveness и др. в WO-A-89(11878, Schroder и др. в WO-А-35/02772, Groman и др. в WO-A-88/0060, Schering и ЕР-186616, Widder и др. в AJR 148: 399-404 (1987), Hemmingson и др. и Асtа Radiologica 28:706-705 (1987), Hahn и др. в Society of Magnetic Resonance in Medicine, 7th Annual Meeting, 1988, Book of Abstracts,page 738, Saini и др. b Padiology 162:211-216 (1987), Clemen и др. b CMR89), MR20 (1989) и т.д. Сверхпарамагнитные частицы, свободные и связанные с носителем, хорошо известны и их получение описывается в целом ряде библиографий, например WО-А-83-03920 (Ugelstad), WO-A-89-(03675 (Schreoer), WO-A-83/03426 (Schr6der) WO-A-88/06632 (Josephson), патенте CL N 4675173: ДЕ-А-3508000, патенте США N 4951675 и WO-А-88/00060. Таким образом, литература содержит много предложений для композиции сверхпарамагнитных частиц, в частности, предполагает, что частицы можно применять или свободными (т. е. без покрытия и не связанными с каким-либо другим веществом), или с покрытием, например покрытие декстраном (см. например, патент США N 445377) или нанесенными на или включенными в матричную частицу (например, полисахарид см. например, WO-А-/03320 и WO-А-85/02772) или связанными с образцами, целенаправляющими для органов или тканей, например, биомолекулой, такой, как антитело или гормон (см. например, WO-А-38/00060 и WO-А-88/06632/. Благодаря чувствительности SQUID, которая должна позволять обнаруживать очень маленькие количества или даже единственную матричную частицу со сверхпарамагнитным кристаллом, формирование изображений опухолей или обнаружение, использующее связанные с антителами сверхпарамагнитные частицы, может иметь существенный практический интерес. Для такого формирования изображений опухолей или обнаружения можно удобным образом использовать матричные частицы со сверхпарамагнитным кристаллом, в которых матрица связывается с антителом, или покрытие, например, связывается с антителом, или даже парамагнитные полихелаты, связанные с антителом, предпочтительно полихелаты, в которых хелатированные парамагнитные ионы представляют собой высокосоциновые лантаниды, например, Dy (Ш), Но (III) и Er (III). Парамагнитным полихелатам в последнее время уделяли много внимания как возможным контрастным средствам MR1 и рентгеновского излучения, они обсуждаются, например, в WO-А-50-/12050. Парентерально применяемые измельченные МД средства также представляют особый интерес в формировании изображений печени, селезенки, благодаря деятельности ретикулоэндетелиальной системы в удалении таких частиц из потока крови. Однако МД средства и особенно измельченные средства можно также с успехом использовать в магнитометрической диагностике или формировании изображений протоков тела или полостей, имеющих нерудные полые протоки, например, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря и матрики, в тех случаях, когда средство МД можно применять перорально, ректально или через катетер в интересующую полость тела. Уже известно много различных путей достижения специфичности тканей и органов для растворимых и измельченных диагностических средств. Так, при помощи присоединения к жирным кислотам и другим веществам с особым гидрофильно/гидрофобным соотношением средство может после внутривенной инъекции эффективно аккумулироваться в гепатоцитах. Гепатоциты также содержат особые лектины, присутствующие на их поверхности. Последние заставляют особые олигосахариды и гликопротеины аккумулироваться в гепатоцитном отделе печени. Клетки Кюпфера, а также эндотелиальные клетки печени также имеют на своей поверхности уникальные лектины, заставляющие другие типы глинопротеинов аккумулироваться в этих отделах. Эндотелиальные клетки печени обладают рецепторами для особых молекул, например гиалуроновой кислоты, позволяющие использовать для этого отдела другие типы целенаправляющих переносчиков. Можно связывать средство МД с ионоклональными антителами, специфичными почти для каждой макромолекулярной структуры. Различные органы имеют клетки, содержащие на своей поверхности специфические для органа структуры. Таким образом, используя моноклональные антитела, взаимодействующие со специфической для органа структурой, можно получить специфический для органа переносчик. Кроме того, гормоны, факторы роста и лимфокины часто имеют специфические для органа рецепторы. Следовательно, "естественные" протеины человека этого типа можно также использовать в качестве целенаправляющих средств. Эти типы целенаправляющих средств будут вызывать аккумулирование в нормальных органах, а если органы деформированы или неоднородны вследствие болезни, сродства МД, присоединенные к таким переносчикам, будут представлять важную диагностическую информация. Однако для непосредственной визуализации болезни следует использовать целенаправляющие переносчики со сродством к специфическим для болезни структурам. Так, клетки опухолей обладают уникальными поверхностными признаками, и были разработаны моноклональные антитела, взаимодействующие с рядом подобных структур. Таким обраэом, специфические для опухолей моноклональные антитела, связанные со средствами МД, можно использовать для получения информации о болезни, например, посредством визуализации. Тромбы содержат ряд специфических структур, например фибрин. Следовательно, средства МД, связанные с антителами, специфическими для фибрина, будут после внутривенной инъекции аккумулироваться в сгустках и могут быть использованы для диагностики тромбов. Так же, как может быть разработан Mabs со сродством сгусткам, существующий в природе протеин tpa имеет сродство к фибрину. Связанные с tPA средства МД, таким образом, аккумулировались бы в тромбах и были бы полезными для их обнаружения. При некрозе клеток внутриклеточные структуры, такие как миоцин и гистоны, подвергаются действию макромолекул, обычно заключенных в межклеточное пространство. Таким образом, связанные со средствами МД по отношению к обоим указанным структурам можно использовать для визуализации инфарктов/некроза. В тех случаях, когда сверхпарамагнитные частицы, содержащие контрастную среду, применяются парентерально и особенно интраваскулярно, биоразложение и конечное выделение метаболитов частиц может быть усилено посредством составления композиций частиц с хелатирующим средством в соответствии с описанным в WО-А-89/11873. Сами по себе сверхпарамагнитные частицы могут быть из любого вещества, которое, хотя предпочтительно нерадиоактивное (если частицы не предназначены также для того, чтобы их обнаруживали по их радиоактивным излучениям при разложении), проявляют сверхпарамагнетизм в кристаллах с размерами домена и суб-домена. Удобно, когда частицы будут из магнитного металла или сплава, например из чистого железа, но более предпочтительно они будут из оксида магнитного железа, например магнетита или феррита такого, как ферриты кобальта, никеля или марганца. Для использования в качестве средств МД или средств для поиска особо следует упомянуть комплексы парамагнитных металлов, особенно хелатные комплексы, которые были предложены для использования в качестве контрастных средств MRI и рентгеновского излучения. Для того, чтобы применять парамагнитные металлы в эффективных, но нетоксичных дозах, их в основном нужно применять в ионной форме или более предпочтительно, особенно при более высоких дозах, неионных комплексов, особенно хелатных комплексов, необязательно связанных с носителем большего размера, или целенаправляющими молекулами, которые можно выбрать с тем, чтобы достигнуть особого биораспределения средства МД, например получить целенаправляющее средство для смешения с кровью или ткани, или органа, или уменьшить осмотические свойства МД среды путем увеличения числа парамагнитных центров на молекулу МД средства (или молекулярный ион). Большое количество соответствующих хелатирующих соединений, полихелатирующих соединений и связанных с макромолекулами хелатирующих соединений для ионов парамагнитных металлов было предложено в патентной литературе за последние десять лет. В этом отношении особое внимание следует уделять патенту США N 4687659 (Quay), патенту США N 4647447 (Gries), патенту США N 4633365 (Sherry), ЕР-А-1586947 (Nycomed), EP-A-299795(Nycomed), WO-A-8933/06979 Nycomed), EP-A-331616 (Sobering), EP-A-292689 (Squibb), EP-A-232751 (Squibb), SP-A-/230893/Bracco/, EP-A-255471 (Schering), EP-A-277088(Schering), EP-A-287465 (Guerbet), N-A-85/05554(Amersham) и документам, упоминаемым в этих патентах, все эти открытия включены в настоящее описание ссылкой. Особенно подходящие хелатирующие соединения для образования МД средств на основе хелатов парамагнитных металлов для использования в методе и способе настоящего изобретения включают следующие:

N, N, N', N'', N'''-диэтилентриаминпентауксусная кислота (ДТРА), 6-арбоксиметил-3,9-бис/метилкарбамоил-метил/-3,6,9-триазаундекандикарбоновая кислота (ДТРА-ВМА),

6-карбоксиметил-3,5-бис/морфолинокарбонилметил-3,6,9-триазаундекандикарбоновая кислота (ДТРА-ВМО),

1,4,7,10-тетраазациклододекан-N, N', N'', N'''-тетрауксусная кислота (ДОТА),

1,4,7,10-тетраазациклододекан-N, N', N''-триуксусная кислота (ДОЗА), 1-2/оксипропил/-1,4,7,10-тетрааза-N,N',N''-триуксусная кислота (HP-Доза),

1-окси-4,7,10-триазациклододекан-N, N', N''-триуксусная кислота (ДОХА), связанные с полизином ДТРА и производные ДТРА, и ДОЗА и производные ДОЗА (например, ДТРА-полилизин и ДОЗА-полилизин), связанные с декстраном ДТРА и производные ДТРА (ДТРА-декстран), особенно растворимые вещества, имеющие суммарный молекулярньй вес

40 КД, предпочтительно в области 60-100 КД, являются эффективными в качестве смешивающегося с кровью средства. Особенно подходящими ионами парамагнитных металлов для хелатирования такими хелатирующими соединениями являются ионы металлов с порядковыми номерами 21 до 23, 42, 44 и 57 до 71, особенно 57 до 71, более предпочтительно Cr, V, Mn, Fe, Co, Pr, Nd, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb и Lu, в особенности Cr(III), Cr(II), V(II), Mn(III), Mn(II), Fe(III) Fe(II) и Co(II), более предпочтительно Gd(III), Tb(III) Dy(III), Ho(III), Er(III), Tm(III) и Yb(III), из них более предпочтительно Dy(III), Ho(III), и Er(III). Для того, чтобы осуществлять методы настоящего изобретения с коэффициентом безопасности настолько высоком, насколько это возможно (коэффициент безопасности соотношение между дозой средства МД и его LD50), особенно предпочтительно использовать неионные хелаты или хелаты с низкими осмотическими свойствами, т. е. хелаты, которые не несут суммарного ионного заряда, такие как, например, ДуДТРА-ВМА, или в которых комплекс имеет соотношение между суммарным ионным зарядом и центром парамагнитного металла равное 1,5 или менее. Кроме того, в тех случаях, когда желательно, чтобы МД средство оставалось полностью или существенной частью внутри протока тела, например в кровеносных сосудах, во время прохождения через интересующую область тела, МД средство предпочтительно использовать измельченным, гидрофильным или смешивающимся с кровью. Примеры соответствующих смешивающихся с кровью средств включают инертные растворимые связанные с макромолекулой хелаты типа, описанного Nycomed в и ЕР-А-186947 и WO-А-89/06979. Связывание хелатирующего соединения с макромолекулой, например, полисахарида, такого как декстран или его производные, с получением растворимого макромолекулярного хелатирующего соединения, имеющего молекулярный вес выше характерного предела около 40 КД, обеспечивает относительно длительное удерживание контрастного средства в сердечно-сосудистой системе. Примеры соответствующих гидрофильных средств МД включают хелаты линейных, разветвленных или макроциклических полиаминополикарбоновых кислот и ионов парамагнитных металлов, а также предпочтительно включают хелаты или хелатирующие соединения, в которых одна или более карбоксилатных группировок замещается другими группами, например амидными, сложноэфирными или гидроксаматными, а также такие хелатирующие соединения, в которых основная цепь хелатирующего соединения замещается гидрофильными группировками, такими, например, как оксиалкильные или алкоксиалкильные группы. Хелатируюющие соединения таких типов описываются, например, в Патенте США N 4687658 /Quay/, Патенте США N 4687659 /Quay/, ЕР-А-299795 /Nycomed/ и ЕР-А-130934 /Schering/. Однако особо следует упомянуть хелаты Gd(III), Dy(III), Ho(III), Er(III) и ДТРА-ВМА, ДТРА-ВМО, HP-ДОЗА, ДОЗА. Физиологически приемлемые парамагнитные комплексы порфирина, особенно комплексы Mn(III), и менее предпочтительно Gd(III) или Dy(III), также можно использовать в соответствии с настоящим изобретением с особым эффектом, например, при определении местонахождения опухолей. Такие комплексы порфирина описываются, например следующими авторами: Lyon и др. в Magnetic Resonance Medicine 4: 24-33 /1987/, Chen и др. в FEBS 1274 168:70 /1984/ и в Патенте США N 4783529 / Lavelle/. Особо можно упомянуть гематопорфирин, предпочтительно комплексно связанный с Mn(III), но который также можно использовать с кобальтом-58, цинком-65 и палладием-109 в соответствии с описанным Bohdiewiс2 и др.invest. Radiology 25: 765-770 /1990/. Порфирины, такие как тетракис/4-сульфо-натофенил/порфирин /ТРРS / и тетракис / N-метил-4-пиридил/-порфирин /ТМРуР/ уже известны в качестве MRI контрастных средств и описываются в литературе /см. например, Helpern и др. в Maqneti Resonance in Medicine 5: 302-305 /1987/. Patronas и др. в Саnсе, Treatment Repots 70 N.3 р.391 /1986/, Fiel и др. в Magnetic Resonance imaging 5:149-156 /1987/ и Chen и др. выше. Для того, чтобы разместить больший ион металла /например, Gd(III)/, можно в соответствии с настоящим изобретением использовать так называемый "расширенный порфирин" /тексафирин/ в соответствии с описанным в WO-A-90/10633 /Университет Техаса/, J. Am.Chem. Soc. 110; 5586-55 (1988)(Sessler и др.), и Inorganic Chemistry 28: 3390-3333 (1989) (Sessler и др.). Кроме того, для особого эффекта можно также использовать усилительные парамагнитные комплексы, необязательно связанные с целенаправляющими биомолекулами или макромолекулами, такие как комплексы, описанные в WО-А-90/12050. Дозы МД средства, используемого в соответствии с методом настоящего изобретения, будут изменяться в зависимости от точной природы используемого МД средства, от используемого магнитометра и от интересующего органа или ткани. Однако предпочтительно дозу следует держать настолько низкой, насколько это возможно, все еще достигая обнаруживаемого изменения в магнитной восприимчивости. Как правило, МД средства, используемые в соответствии с настоящим изобретенном, следует применять в количестве, достаточном для получения концентрации, выраженной в единицах восприимчивости, составляющей по крайней мере 10-9 электромагнитных единиц/г, предпочтительно по крайней мере 5

10-9 электромагнитных единиц/г, особенно предпочтительно по крайней мере 10-8 электромагнитных единиц/г. Таким образом, с точки зрения еще одного аспекта настоящее изобретение предусматривает МД среду с магнитной восприимчивостью в водной форме, содержащую физиологически приемлемое парамагнитное или сверхпарамагнитное вещество наряду по крайней мере с одним фармацевтическим носителем или наполнителем, причем магнитная восприимчивость указанной среды (при нормальных условиях) находится в пределах от 10-12 до 10-6, предпочтительно от 10-11 до 2

10-7", особенно предпочтительно от 10-10 до 5

10-8, в частности от 10-9 до 10-8 электромагнитных единиц/г. Другими словами, для большинства парамагнитных и сверхрамагнитных веществ новая МД среда будет удобным образом содержать магнитный металл при концентрации, составляющей по крайней море 10-14 моль/л, обычно по крайней мере 10-10 моль/л, предпочтительно по крайней мере 10-8 моль/л, в частности по крайней мере 0,05 ммоль/л, особенно по крайней мере 0,2 ммоль/л, более предпочтительно по крайней мере 0,3 ммоль/л, наиболее предпочтительно по крайней мере 1,0 ммоль/л, например от 0,0002 до 2 моль/л, более предпочтительно от 0,0003 до 1,5 моль/л. МД среда настоящего изобретения может содержать особенно низкие концентрации контрастного средства в тех случаях, когда оно представляет собой высокоспецифичное для небольших опухолей, могут быть достаточными минимальные дозы порядка 10-14 моль/кг, для средств, специфических для печени, минимальные дозы могут быть порядка 10-11 моль/кг, а для средств, которые широко распространяются внутри тела, могут быть достаточными минимальные дозы 10-10 моль/кг. Как правило, дозы будут применяться в объемах от 0,1 мл до 1000 мл. Верхний предел для доз МД средства будет, как правило, сравним с верхним пределом для MRI контрастных средств и может определяться ограничениями, связанными с токсичностью. Для большинства МД средств достаточная доза будет, как правило, находиться в пределах 0,00 мкмоль до 3 ммоль парамагнитного металла/кг веса тела, особенно 1 мкмоль до 1,5 ммоль/кг, в частности 0,01 до 0,5, и более предпочтительно 0,1-0,4 ммоль/кг. В тех случаях, когда в соответствии с настоящим изобретенном используют менее чувствительные магнитометры, не являющиеся SQUID, требуемые концентрации МД средства будут конечно выше, чем концентрации, необходимые для использования магнитометров SQUID. Вполне в пределах квалификации обычного практика в данной области техники определить оптимальную дозу для любого конкретного МД средства при помощи простого эксперимента или in vivo, или in vitro. В тех случаях, когда МД средство является ионным, как, например, в случае с ДуДТРА, его будет удобно использовать в виде соли с физиологически приемлемым противоионом, например катионом аммония, замещенного анионом, получающимся из неорганической или органической кислоты. В этом отношении особенно предпочтительными являются меглуминовые соли. Могут быть составлены композиции МД средств с традиционными фармацевтическими или ветеринарными вспомогательными веществами, например стабилизаторами, антиокислителями, средствами, регулирующими осмотические свойства, буферными растворами, средствами, регулирующими pH, и т.д. МД средства могут находиться в виде, подходящем для энтерального или парентерального применения, например перорального, ректального интравескулярного и т.д. Особенно предпочтительно МД средства будут находиться в формах, подходящих для заглатывания, инъекции или вливания непосредственно или после диспергирования, или разбавления физиологически приемлемыми носителем, например водой для инъекций. Таким образом, могут быть составлены смеси контрастных средств в виде традиционных форм принесения, таких как порошки, растворы, суспензии, дисперсии и т. д. однако, растворы, суспензии и дисперсии в физиологически приемлемой среде носителя будут, как правило, предпочтительны. Поэтому могут составляться смеси средств для применения с использованием физиологически приемлемых носителей или наполнителей в соответствии со способом, полностью находящимся в пределах опыта данной области техники. Например, МД средства необязательно с добавлением фармацевтически приемлемых наполнителей могут быть суспендированы или растворены в водной среде с впоследствии стерилизуемыми конечным раствором или суспензией. Соответствующие добавки включают, например, физиологически биосовместимые буферные растворы, хелатирующие средства (как, например, ДТРА или ДТРА-бисамид, например 6-карбоксиметил-3,9-бис/метилкарбамоил метил/-3,6,9- триазаундекандикарбоновая кислота) или хелатные комплексы кальция (как, например, солевые формы комплекса кальций-ДТРА и комплекса кальций-(ДТРА-бисамид), такие как NaCaДТРабисамид) или (необязательно), например 1- 50 мол. солей кальция или натрия (например, хлорид кальция, глюконат кальция или лактат кальция и т.п.). Парентерально применяемые формы, например внутривенные растворы, должны быть стерильными и не содержащими физиологически неприемлемых средств и должны иметь низкие осмотические свойства для того, чтобы свести к минимуму раздражение или другие вредные эффекты при применении и, таким образом, МД среда должна предпочтительно быть изотонической или немного гипертонической. Соответствующие переносчики включают водные переносчики, обычно используемые для применения парентеральных растворов, такие как натрий хлоридная инъекция, инъекция Рингера, глюкозная инъекция, глюкозная и натрий хлоридная инъекция, лактированная инъекция Рингера и другие растворы, например, описанные в Remington's Pharmaceutical Sciences, 15 th ed, Easton:Mack Publishing Co. pp. 1405-1412 и 1461-1437 (1975)и The National Formulary XIY, 14 th ed. Washington: American Pharmaceutical Association (1975). Растворы могут содержать консерванты, антимикробные средства, буферные средства и антиокислители, традиционно используемые для парентеральных растворов, наполнители и другие добавки, совместимые со средствами МД и которые не будут мешать производству, хранению или использованию продуктов. Поскольку контрастную среду MRI можно использовать в качестве среды МД, будет особенно удобным исследовать объект, используя MRI для того, чтобы дополнить или подтвердить диагностическую информации, полученную из магнитометрических исследований. Более того, изображения от MRI и других традиционных средств формирования изображений нужно использовать для предоставления "характерного" изображения, на которое может быть наложена магнитометрическая информация или изображение. Это имеет особое значение в тех случаях, когда биораспределение магнитометрического контрастного средства очень ограничено. Пример 1. Внутривенное сверхпарамагнитное МД средство для изучения печени, селезенки и перфузии (кровообращения) (сверхпарамагнитные частицы, покрытые декстраном). Покрытые декстраном сверхпарамагнитные частицы получают из FeCl2, FeCl3 и декстрана в соответствии с примером 7,1 в WO-А-88/00060 (Advanced Magnetics). Средний размер частиц 140 нм. Готовят дисперсию для инъекций, которая содержит: сверхпарамагнитные частицы, покрытые декстрином 20 мг; физиологический раствор (0,9% хлорида натрия) до 10 мл. Сверхпарамагнитные частицы диспергируют в солевом растворе и заполняют 10 мл ампулы в асептических условиях. Суспензию обрабатывают ультразвуком перед применением, чтобы обеспечить полное диспергирование частиц. Пример 2. Внутривенное сверхпарамагнитное средство МД для изучения опухолей (частицы магнетита, покрытые моноклональным антителом). Сверхпарамагнитные частицы, покрытые моноклональным антителом, получают в соответствии с методом S. Cerdan и др. Magnetic Resonance in Medicine 12: 151-163 (1989). Антитело представляет собой 33B31 (антитело к IL-2, получаемое от Immunotechl, PPI (антитело саркомы, получаемое от Fodstad, Norwegian Radium Hospital, OsloI, или S4Н9 (антитело к Д2 фрагменту фибриногена, получаемое от Nycomed AS). Дисперсией частиц заполняют 20 мл ампулы и сушат сублимацией. Каждая ампула содержит 43 мг Fe. Продукт перед применением диспергируют в 10 мл физиологического раствора. Пример 3. Внутривенное парамагнитное МД средство для изучения опухолей (моноклональное антитело, меченное стабильными свободными радикалами). 2,2,5,5-тетраметил-3-аминопирролидон-1-оксид радикал связывают с моноклональным антителом в соответствии с методами, описанными в патенте США N 3453288. Антитело такое же, как в примере 2. Раствором меченого антитела заполняют 10 мл ампулы и сушат сублимацией. Каждая ампула содержит 0,5 ммоль нитроксидных радикалов. Продукт перед использованием растворяют в 5 мл физиологического раствора. Пример 4. Внутривенное парамагнитное МД средство для изучения перфузии (Декстран 70-бета-аланин-ДОТА-Ду). Декстран 70-бета-аланин-ДОТА-Ду получают в соответствии с примером 6 в ЕР-А-326226 (Nycomed). Готовят раствор для инъекций, который содержит: Декстран 70-бета-аланин-ДОТА-Ду 2320 мг и физиологический раствор до 10 мл. Декстран 70-бета-аланин-ДОТА-Ду растворяют в физиологическом растворе и заполняют 10 мл ампулы в асептических условиях. Раствор содержит 0,14 ммоль Ду-мл. Пример 5 Внутривенное парамагнитное МД средство (Ду(III)-ДОЗА)

Дисперозий (III) 1,4,7-трискарбоксиметил-1,4,7,10-тетраазациклододекан ) (Ду(III)-ДОЗА) получают в соответствии с примером 10 в ЕР-А-232751. Готовят раствор для инъекций, который содержит: Ду (III)-ДОЗА 2 ммоль и воду для инъекций до 20 мл. Ду (III)-ДОЗА растворяют в воде для инъекций, заполняют 20 мл ампулы и стерилизуют нагреванием. Пример 6. Внутривенное парамагнитное МД средство (Gd(III)-ДТРА). Гадолиний (III) диэтилентриамин-N, N, N',N'',N''-пентауксусной кислоты ди-N-метилглюкаминовую соль (Gd(III)-ДТРА) готовили в соответствии с примером 5 в патенте США N 4647447 (Sсhering)

Готовят раствор для инъекций, который содержит:

Gd(III)-ДТРА диметилглюкамин 10 ммоль

CaNa3-ДТРА 0,1 ммоль

Вода для инъекций До 20 мл

Gd(III)-ДТРА диметилглюкамин и CaNa3-ДТРА растворяют в воде для инъекций, заполняют 20 мл ампулы и стерилизуют нагреванием. Пример 7. Внутривенное МД средство (липосомная композиция Ду(III)-ДТРА). Диспрозий (III) диэтилентриамин-N,N,N',N'',N''-пентауксусной кислоты ди-N-метилглюкаминовую соль (Ду(III)-ДТРА-диметилглюкамин) готовят в соответствии с примером 5 в патенте США N 4647447 (Schering). Ду(III)- ДТРА диметилглютамин заключают в небольшие однослойные пузырьки в соответствии с методом, описанным в ЕР-А-160552 (Vestar). Очищенной липосомной дисперсией заполняют 50 мл ампулы и сушат сублимацией. Каждая ампула содержит 0,5 ммоль диспрозия. Продукт перед применением суспендируют в 20 мл физиологического раствора. Пример 8. Внутривенное парамагнитное МД средство для изучения опухолей (моноклональное антитело, меченное диспрозием). Диэтилентриамин N, N, N', N'',N''-пентауксусную кислоту связывают с моноклональными антителами в соответствии с методом, описанным DJ Hоatowich и др. в Science 220:613-615. Антитело такое же, как в примере 2. 1,0-молярный эквивалент хлорида диспрозия добавляют при перемешивания, величину pH доводят до 5,2, и раствор перемешивают в течение 1 ч. Раствор диализируют в физиологический раствор в течение 2 дней, затем диализируют в дистиллированную воду. Водный раствором заполняют 5 мл ампулы и лиофилизируют. Каждая ампула содержит 1 ммоль диспрозия. Перед использованием продукт растворяют в 5 мл или для более низких концентраций в 500 мл физиологического раствора, причем в последнем случае впрыскивается только 5 мл. Пример 9. Пероральное сверхпарамагнитное МД средство для изучения брюшной полости. Частицы матрицы сополимера сульфированного стирола-дивинилбензола размером 3 мкм и сами по себе несущие сверхпарамагнитные частицы до суммарного содержания железа 19,4 мас. получают при помощи методов WО-А-83/03920 (SINTEF). Готовят суспензию для перорального применения, которая содержит, г:

Сверхпарамагнитные частицы 0,1

Оксиэтилцеллюлозу: 8,0

Метил параоксибензоат 0,7

Пропил параоксибензоат 0,15

Этанол 10,0

Сахарин натрия 1,0

Анисовое масло 0,2

Воду До 800г

Оксиэтилцеллюлозу диспергируют в воде при перемешивании в течение 2 ч. Медленно добавляют сахарин натрия и раствор анисового масла, метил и пропил параоксибензоатов в этаноле. Сверхпарамагнитные частицы диспергируют в растворе при интенсивном перемешивания. Суспензией заполняют 800 мл флакон. Суспензия содержит 15,4 мг железа. Примеры 10-11. Анализ 0,5%-ных агаровых гелей, содержащих МД средства, на многоканальном SQUID. Измерительный прибор SQUID: Krenikon (SIMENS AG). Все образцы во время экспериментов передвигали с одной и той же частотой (приблизительно 4 Гц). Сигналы SQUID (15 каналов) при отсутствии образца представлены на фиг 1. Пример 10. МД средство: сверхпарамагнитные микросферы крахмала, полученные в соответствии с (Schroder и Salford). Концентрация 0,1 ммоль/кг, расстояние от детектора 1 см. Результаты представлены на фиг. 2. Пример 11. МД средство Gd ДТРА-ВМА, полученное в соответствии с патентом США N 4687658 (Quay). Концентрация 0,1 ммоль/кг, расстояние от детектора 1 см. Результаты представлены на фиг. 3. Примеры 12-13. Анализ из тех же самых образцов, что и описанные в примерах 10-11, после намагничивания образцов при помощи небольшого сильного (около 0,3 Тл) постоянного магнита на многоканальном SQUID показывал увеличенный магнитометрический эффект по сравнению с ненамагниченными образцами (поправки на возможное намагничивание пустых пластиковых испытательных трубок сделаны не были). Примеры 14-15. SQUID анализы образцов в примерах 19-26 осуществляют на измерительном приборе, обнаруживающем магнитные поля. Наблюдается увеличенная эффективность (измерительный прибор, используемый в примерах 10-13, обнаруживает градиенты магнитного поля, а не абсолютные магнитные поля). Примеры 16-22. Внутривенная МД среда с низкой концентрацией. МД среду примеров 1-7 разбавляют, 1 об. ч. при помощи 35 об. ч. воды для инъекций, с получением более разбавленной контрастной среды для использования с применением чувствительных магнитометров не основе SQUID. Еще более низкие концентрации, например, на уровне 10-10-10-6 моль/л можно получить дальнейшим разбавлением.

Формула изобретения

1. Способ магнитометрического исследования человека или животного, отличающийся тем, что осуществляют применение к телу физиологически приемлемого парамагнитного или сверхпарамагнитного вещества и генерирование магнитометрического сигнала с использованием магнитометра сверхпроводящего квантового интерференционного датчика SQUID от по крайней мере части указанного тела, в котором распределяют указанное вещество. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный сигнал является магнитометрическим изображением по крайней мере части указанного тела, в котором распределяют указанное вещество. 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что указанное генерируемое изображение представляет собой двух- или трехмерное структурное изображение. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный сигнал генерируют с использованием многоканальной системы. 5. Способ по любому из пп. 1 4, отличающийся тем, что сверхпарамагнитное вещество используют в качестве магнитометрического диагностического средства без его предварительного намагничивания и без наложения магнитного поля или с наложением статического магнитного поля во время генерирования сигнала. 6. Способ по любому из пп. 1 4, отличающийся тем, что парамагнитное вещество используют в качестве магнитометрического диагностического средства и по крайней мере часть указанного тела подвергают действию наложенного импульсного или постоянного магнитного поля во время генерирования сигнала. 7. Способ по любому из пп. 1 4, отличающийся тем, что указанное вещество содержит ион металла, выбранный из ионов Mn, Fe, Dy, Gd, Eu, Tb, Tm, Yb, Er, No. 8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что указанный ион металла представляет собой DY (III). 9. Способ обнаружения изменений магнитной восприимчивости человека или животного, отличающийся тем, что осуществляют применение к указанному телу физиологически приемлемого парамагнитного или сверхпарамагнитного вещества, причем магнитометр со сверхпроводящим квантовым интерференционным датчиком SQUID непрерывно или периодически регистрирует магнитную восприимчивость по крайней мере части указанного тела, в котором распределяют указанное вещество. 10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что он включает генерирование магнитометрического изображения. 11. Способ по п. 9, отличающийся тем, что указанный магнитометр представляет собой многоканальную систему SQUID. 12. Способ по любому из пп. 9 11, отличающийся тем, что сверхпарамагнитное вещество используют в качестве магнитометрического диагностического средства без его предварительного намагничивания и без наложения магнитного поля или с наложением статического магнитного поля во время генерирования сигнала. 13. Способ по любому из пп. 9 11, отличающийся тем, что парамагнитное вещество используют в качестве магнитометрического диагностического средства и по крайней мере часть указанного тела подвергают действию наложенного импульсного или постоянного магнитного поля во время генерирования сигнала. 14. Способ по любому из пп. 9 11, отличающийся тем, что вещество содержит ион металла, выбранный из ионов Mn, Fe, Dy, Gd, Eu, Tb, Tm, Yb, Er, No. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что указанный ион металла представляет собой DY (III). 16. Способ по пп. 9 15, отличающийся тем, что используют физиологически приемлемое парамагнитное или сверхпарамагнитное вещество для получения диагностической композиции.