СШИТЫЕ СОПОЛИМЕРЫ НА ОСНОВЕ ПОЛИКАРБОКСИЛЬНЫХ ПОЛИМЕРОВ

ЛАБОРАТОРИЯ КЛЕТОЧНОЙ КОСМЕТИКИ

estra-X

СПИСОК ПАТЕНТОВ С УПОМИНАНИЕМ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ

95114061 Способ получения гиалурона
2017751 Способ получения гиалурона
2192150 БАД для профилактики йодной недостаточности
2112542 Препарат для лечения патологий соединительных тканей
2225206 Препарат для лечения рака молочной железы
2299733 Лечение опорно-двигательного аппарата
2299732 Способ лечения глаукомы
2299726 Противоинфекционная губная помада
2299725 Косметическое средство для ухода за кожей
2198878 Ароматическое соединение
2198702 Способ подготовки трофических язв к аутодермапластике
2198653 Вагинальные суппозитории
2197946 Композиция для ухода за волосами
2197923 Фармацевтическая композиция для лечения отеков роговицы
2298410 Биотрансплантант и способ лечения ревматических и аутоиммунных заболеваний
2197501 Фотоотверженный гель на основе сшитой гиалуроновой кислоты
2197228 Твердые лекарственные формы
2197222 Водная компазиция для ухода за волосами, лица и тела
2297425 Полипептиды
2297240 Композиция с гиалуроновой кислотой
2297230 Фармацевтическая компазиция с ксантоновой смолой
2196588 Глазные капли
2195955 Применение биологически активных веществ
2195926 Дерматологические композиции
2295954 Микрочастицы для доставки нуклеиновых кислот
2295951 Косметика для ухода за кожей лица и век
2195262 Фармакологическое средство на основе гиалуроновой кислоты
2194512 Способ профилактики и коррекции процесса старения кожи
2194478 Лечение экземы
2294716 Расширяемый стент
2194055 Сшитые сополимеры
2099350 Ассоциаты депротонированной гиалуроновой кислоты
2293557 Средство для лечения кожи и слизистых
2292878 Приготовление микроцастиц, содержащих метопропол
2292746 БАД
2192256 Защита кишечника
2191782 Получение модифицированной гиалуроновой кислоты
2292219 Паратиреоидный гормон человека
2291686 Микроцастицы
2191000 Косметическая маска
2290921 Фармацевтические и косметические средства против старения кожи
2290900 Модифицированный биоматериал для использования в офтальмологии
2290899 Получение биоматерьяла
2290397 Новые инданилиденовые соединения
2290186 Лечение сирингомиелии
2288702 Иррингационный раствор для офтальмологии
2288699 Гель для лечения стоматологических заболеваний
2188011 Активирующая остеогенез фармацевтическая композиция
2187327 Средство с антисептиком
2187325 Средство с радиопротекторным действием
2287330 Композиции миноксидила
2186786 Способ получения гиалуроновой кислоты
2186593 Лечение раненого процесса кожи
2286801 Очищение воды
2286781 Лечение ожогов пищевода у детей
2286764 Средство лечения воспалений полости рта
2185840 Лечение инфекционных заболеваний
2286151 Альфа-2-Дельта-Лиганда
2185149 Ранозаживляющий гель
2285527 Лечение ИЛ-6 заболеваний
2184448 Раствор хранения роговицы, включающий гиалуроновую кислоту
2090179 Крем для кожи
2183961 Способ лечения кожи
2284331 Соли алифотических аминов
2284187 Производные амида
2089191 Снизить внутрение давление
2283320 Получение гликозаминогликанов
2283129 Лечение опухолей
2283098 Косметические средства с Q
2182574 Ароматические соединения
2088257 Средство с гипохолестеролемическим действием
2088218 Состав для гигиенических салфеток
2088206 Способ получения препарата, создающего исскуственный загар
2282462 Противомикробные средства
2182008 Интровагинальная компазиция
2181999 Препарат с отсроченным высвобождением
2181998 Новые композиции липидов
2181995 Лечение болевого синдрома
2181295 Вирионная вакцина
2087144 Витамин Е
2379336 Способ стирки
2379052 Вакцинация
2180855Композиция в виде ионного комплекса
2379025 Противоинфекционный гель
2180825 Лечение травм роговицы
2281082 Способ коррекции эстетических и возрастных проблем кожи
2180576 Биоактивная добавка для косметических средств
2280459 Средство для изменения скорости роста или репродукции клеток
2179981 Соли переходного металла
2378010 Жидкие вакцины
2378008 Комбинированные вакцины
2378007 Анаболическое средство
2377973 Растительные экстракты
2280041 Способ получения водорастворимых комплексов гиалурил
2280038 Биополимеры
2323733 Йодный обмен
2377260 Гель
2178693 Противовирусное средство на основе гиалуроновой кислоты
2178692 Облегчающие зуд косметическое средство
2377022 Гемостатические спреи
2376982 Увлажняющая сыворотка для лица
2376974 Трансдермальный гель для лица
2362784 Гипо-и гиперацетилированные менингокковые капсульные сахариды
2177789 Устройство для доставки лекарства к шейке матки
2277954 Крем для лица омолаживающий
2376378 Способ получения метионина
2177332 Биоматериал для предотвращения послеоперационных спаек, с производной гиалуроновой кислотой
2177310 Способ получения таблеток
2376011 Средство для позвоночника
2277410 Косметическое средство
2323748 Медицинская повязка
2276998 Гидрогелевые композиции
2082416 Способ получения препарата с коллагенном из животного сырья
2375081 Адсорбирующее изделие
2375049 Охлаждающий пластырь
2346049 Способ получения гиалурона
2275913 Фармацевтические средства
2174985 Полисахарид с антиоксидантом
2373957 Носитель для лекарственных средств и биологически активных веществ
2373941 Способ коррекции возрастных и патологических изменений кожных покров
2174845 Композиции и способы доставки генетического материала
2174830 Средство для укрепления волос
2373769 Синбиотическая композиция
2274472 Лечение апорно-двигательного аппарата и болевых синдромов
2372929 Профилактическая композиция на основе веществ фенольной природы в липосомной форме
2173563 Способ нанесения на поверхность предметов покрытия на основе гиалуроновой кислоты, её производных и полусинтетических полимеров
2079304 фармацевтическая композиция, обладающая иммуносупрессорной и антимикробной активностью
2273645 Полипептид ожирения
2173154 Фракция кератансульфатолигосахаридов и содержащий ее фармацевтический препарат
2173136 Грязная мазь
2173128 Способ хирургического лечения центральных разрывов сечатки
2078561 Косметическое средство предотвращающее старение кожи
2172490 Способ прогнозирования воспалительных заболеваний молочной железы при эндопластике
2272645 Способ лечения ЦМВ-Инфекции у детей раннего возроста
2272636 Фармацевтическая композиция для местного лечения воспаления
2272635 Фармацевтически активная субстанция для офтальмологии
2272599 Биоматерьял для стабилизации прогрессирующей миопии "Коллаплант"
2172168 Средство для заживления ран на основе гиалуроновой кислоты
2371172 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы на основе стефаглабрина
2171470 Способ прогнозирования послеоперационной трансформации доброкачественных опухолей нервной системы
2077317 Состав для ванн
2271213 Комбинированные композиции, содержащие экстракты из растений и морских животных
2076872 Способ получения окрашенной гиалуроновой кислоты
2076671 Раствор для защиты роговицы
2370281 Конъюгаты гидроксиалкилкрахмал
2370275 Способ лечения (коррекции) косметических и возрастных дефектов кожи
2370258 Фармацевтическая композиция для парентальной доставки в форме лиофилизата
2270023 Способ экстракции и очистки протеогликана хрящего типа (варианты)
2369408 Гемостатическая композиция, включающая гиалуроновую кислоту
2369387 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы
2369379 Нетаблитированные жевательные формы для индивидуального введения
2169136 Производное коричной кислоты
70792 Медицинский аппликатор
20741717 Способ стабилизации аскорбиновой кислоты
2074712 Способ получения препарата, препятствующего преждевременной эякуляции
2367954 Способ прогнозирования развития кожной патологии у женщин с синдромом склерополикистозных яичников (СПКЯ)
2268075 Устройство для электрокинетической доставки
2268052 Средство для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов
2167649 Способ получения твердой дисперсии умеренного водорастворимого лекарственного вещества
2167647 Гель для бритья
2073520 Лечение урологических инфекций
2367476 Биопластический материал
2367475 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
2367469 Фармацевтическая композиция на основе лизоамидазы
2367456 Фармацевтическая композиция обладающая антибактериальным и некролитическим действием
2367455 Фармацевтическая композиция обладающая некролитическим и антибактериальным действием
2267324 Применение антиадгезивных углеводов, препарат для уменьшения и /или блокирования адгезии патогенных веществ
2166934 Композиции включающие биологический агент
2166510 Псевдодипептиды
2366460 Композиции, имеющие высокую противовирусную и антибактериальную активность
2360901 Производные феноксиуксусной кислоты
2165749 Способ восстановления эндотелия роговицы
2265441 Способ укрепления склеры
2365382 Композиции и способы для регуляции развития сосудов
2070879 Соли гликозаминогликанов
2164914 Циклические и гетероциклические N - замещенные - иминогидроксамовые карбоновые кислоты
2264627 Хламидийный конъюктивит
2364399 Фармацевтический препарат на основе стефаглабрина
2264230 Препарат с замедленным высвобождением активного вещества
2363497 Фармацевтические композиции
2363496 Способ увеличения объема мягких тканей
2363473 Способ антифлогистической активации в эксперементе
2363461 Фармацевтический препарат на основе сигетина
2363459 Средства для введения в роговицу глаз для предотвращения офтальмологических нарушений
2363448 Фармацевтические композиции
2163123 Глазные капли
2162687 Усовершенствованнная лекарственная форма индуктора интерферана
2162343 Биосовместимый полимерный материал и способ его получения
2162327 Лечение рака
2067841 Способ получения ароматизатора
2161478 Способ консервированого лечения гонартроза
2361617 Вольфрамовые частицы в качестве рентгеноконтрастных веществ
2361552 Способы и устройства для дренирования жидкостей и понижения внутриглазного давления
2066996 Способ изготовления пленочного материала для офтальмохирургии
2361417 Корм с глюкозамином и экстрактом ивы для профилактики артроза у животных
2161002 Пищевой общеукрепляющий лечебно-профилактический продукт из хрящевой ткани акул
2360928 Комплексная матрица для медико-биологического применения
2160574 Способ лечения глаукомы
2360688 Способ лечения повреждений переферических нервов
2360670 Фармацевтическая композиция при климактерических расстройствах
2360646 Эндолюминальный протез
2260445 Способ усовершенствования транспортировки через легко прспосабливаемый полупроницаемый барьер
2260007 Производные амида
2359975 Способ получения модифицированных арабиногалактанов
2359974 Антигенные Пептиды
2159775 Псевдопептидный продукт
2259833 Фармацевтическая композиция для лечения роговицы глаза
2259816 Ранозаживляющее средство
2259815 Способ коррекции возрастных изменений, связанных с процессами старения кожи
2359706 Способ сохранения офтальмологических растворов
2359704 Антисептическое средство
2359662 Микрокапсулы
2159253 Катионные полимеры
2159111 Средство для ухода за кожей лица
2159105 Композиция для защиты кожи от опасных химических веществ Получение
2158593 Биосовместимый водный раствор
2358728 Способ лечения и предупреждения потери костной ткани
2258517 Способ хирургического лечения травмотических повреждений селезенки пленкой на основе гиалуроновой кислоты
2357968 Кристалические формы производной имидазола
2357957 Ингибиторы P38 и их применение
2157647 Пищевая добавка и ее получение
2357758 Препараты для чрескожной и чересслизистой добавки
2063244 Способ стабилизации растворов
2063140 Способ получения препарата для консервирования мяса
2157381 Способ получения гиалуроновой кислоты
2257198 Композиции микроцастиц
2356909 Белковый комплекс
2356570 Косметическая композиция
2256434 Способ закрытия перфорации барабанной перепонки
2356520 Способ лечения постконтузионного повреждения сечатки глаза
2156133 Гель
2255945 Полимерная композиция
2355761 Средства повторной дифференцировки
2061043 Способ повышения устойчивости урокиназы к нагреванию
2061005 Способ получения красителей для гистологических исследований
2355420 Зубная паста
2355385 Композиции пролонгированного действия с контролируемым высвобождением
2355240 Способ получения пищевого препарата хондропротекторного действия
2155057 Пихтово репейный бальзам
2354409 Способ производства высвобождающих лекарственные средчтва медицинских устройств
2254145 Раневое покрытие на основе коллаген-хитозанового комплекса
2254133 Лечение и профилактика ВИЧ-инфекции у человека
2253439 Фармацевтическая композиция для защиты и улучшения оптических свойств роговици при проведении эндовитреальных вмешательств
2253437 Способ омоложения кожи
2153352 Фармацевтическая композиция обладающая ранозаживляющим и противовоспалительным действием
2353354 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
2252787 Способ получения искусственной матрицы кожи
2252767 Способ нормализации иммунобиохимического гомеостаза коров в предродовом и послеродовом периодах
2352583 Фармацевтическая композиция содержащая Fc-область иммуноглобулина в качестве носителя
2152403 Модифицированные полисахариды
2352356 Иммуногенная композиция
2352342 Исскусственный физиологический солевый раствор Способ его получения
2352330 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
2352323 Фармацевтический препарат с модифицированным высвобождением
2152027 Способ подготовки ткани мозга для определения гликозаминогликанов
2251842 Интектицидный состав для борьбы с личинками оводов
2151580 Способ активации пролиферации эндотелия роговицы
2351648 Дифференцировка стромальных клеток, полученных из жировой ткани, в эндокринные клетки поджелудочной железы и их использование
2351595 N - гидроксиформамидные соединения в качестве ингибиторов металлопротеина
2251411 Косметическое средство в лиофилизированной фармацевтической форме
2251405 Косметика...ее композиции для косметических препаратов
2251367 Средство со сшитой гиалуроновой кислотой для наращивания тканей
2351359 Косметика для профилактики и лечения избыточной массы тела
2351322 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
2351153 Диета при остеортрите собак
2350958 Способ определения групповой принадлежности синовальной жидкости
2350625 Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью
2150266 Крем после бритья
2350354 Фармацевтическое средство содержащие антагонист и фактор некроза
2350340 Способ коррекции процессов регенерации
2350309 Способ лечения избыточной массы тела с помощью рефлексотерапии
2250047 Профилактический продукт из хрящевой ткани гидробионтов
2249467 Медицинский матерьял и изделия на его основе
2055079 Способ получения препарата гиалуроновой кислоты
2349599 Биоадгезив мидии
2054903 Способ лечения коллагеноза у бычков на откорме
2249210 Способ прогнозирования предрасположенности к развитию и тяжести течения деформирующего остеоартроза коленного сустава у взрослых
2349339 Средство для соединительной ткани
2148988 Человеческий интерферона
2148399 Лечение атеросклероза
2148396 Способ определения активного вещества в дифильных мазевых основах
2148375 Способ диагностики близорукости
2348415 Способ противоспаечной терапии после хирургического вмешательства
2348400 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
2348386 Способ непроникающего хирургического лечения первичной открытоугольной глаукомы
2248213 Лечение Галактозидальной А недостаточности
2347586 Микрофлюидизированные эмульсии типа "масло в воде" и вакцинные средства
2147243 Контрастное средство
2146526 Лечебный препарат дисбактериоза и урогенитальных инфекций
2146148 Терапевтическое применение фактора роста кератиноцитов (ФРК)
2146139 Способ повышения активности макрофагов и комбинации для его осуществления
2346277 Способ диагностики специфического синовита
2345793 Ультразвуковые контрастные вещества и их получение
2345782 Терапевтические комбинации на основе PORIFERA для лечения и предотвращения кожных заболеваний
2245131 Способ коррекции косметических недостатков кожи
2245130 Способ активации восстановительных процессов в коже
2144833 Хондроитиназа
2344809 Получение твердых дозированных форм с использованием сшитого нетермопластичного носителя
2244540 Косметический гель для ухода за кожей лица
2244536 Способ лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний тазобедренного сустава
2344167 Хмелевый экстракт
2143884 Агент регулирования дифференциации клеток кожи, культурная среда для клеток или тканей и способ регулирования дифференциации клеток кожи
2343932 Способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде пленночных материалов
2343903 Устройство доставки лекарств для контролируемого введения препаратов
2048817 Способ получения материала для лечения ожогов и гнойно - некронических ран
2048803 Гидратантный крем
2242974 Средства и способы лечения воспалительных заболнваний
2142816 Способ получения антигерпетической вакцины
2342923 Средство для обработки рук с увлажняющим эффектом
2142781 Косметика для макияжа ресниц и бровей и агент ингирирующий рост микроорганизмов в косметических средствах
2242251 Трансплантируемые стенты с биоактивными покрытиями
2142257 Способ обработки глазных имплантантов и контакных линз
2342389 Мононатриевая соль
2342107 Способ устранения западения верхнего века при анофтальме
2141828 Средство, пролонгирующее эффективность чесночного порошка
2241489 Косметическое средство матриксных протеинов для залечивания ран
2241443 Средство для лечения герпеса
2241414 Способ получения протезов кровеносных сосудов
2341539 Гидрогель
2141324 Регулятор скорости воздействия препарата для инъекций
2141312 Косметическое средство для ухода за кожей лица
2341296 Средства и способы покрытия медицинских имплантантов
2341272 Средство для неспецифической иммунотерапии
2341266 Стенты с нанесенным покрытием содержащим N - (5-(4-(4-
2341257 Иммуномодулирующее средство
2341255 Средство для лечения климактерических расстройств
2240821 Способ лечения урологических инфекций
2140786 Способ лечения лишая
2140243 Способ хирургического лечения диабетической ретинопатии и отслоек сечатной оболочки
2240140 Медицинская многослойная повязка и изделия на ее основе
2240135 Культура клеток, содержащая клетки - предшественники остеонегеза, имплантант на ее основе и его использование для восстановления целостности кости
2240123 Экзогенные биологически активные коньюгирующие вещества
2139886 Фотоотвержаемое производное гликозаминогликата, сшитое производное гликозаминогликата и способы их получения, способ предотвращения клеточной и тканевой адгезии
2139729 Вакцина. Способ стимулирования иммунной системы
2339386 Средство обладающее радио - и химиозащитным действием
2339369 Лечение офтальмологических нарушений с использованием мочевины и ее производных
2139041 Гидратантный регенерирующий крем и способ его получения
2139039 Косметический суперкрем для ухода за кожей
2139017 Способ получения боисовместимого материала
2138503 Производные камптотецина, способы их получения, уникальное средство
2338556 Средство содержащие антагонист Р2Х - рецептора и нестероидное противоспалительное лекарственное средство
2338514 Косметическое средство для профилактики старения кожи
2138297 Медицинские устройства, подверженные вызываемому разложению
2138295 Покрытие для ран
2337906 Ингибиторы цитозольной фосфолипазы А2 Применение физиологически допустимого корпускулярного ферримагнитного или ферромагнитного материала. Способ формирования магнитометрического изображения
2137501 Устройство формирования изображения
2137477 Способ лечения заболеваний характеризующихся аутоиммунной агрессией
2137467 Крем для кожи лица и тела
2137449 Способ коррекции дефектов преломления в глазу млекопитающего
2137402 Пищевая Добавка БАД
2336899 Способ стимуляции миелопоэза
2336862 Способ получения раствора для лечения роговицы
2336830 Способ восстановления костных структур челюсти
2136696 Новый полипептид и средство против ВИЧ - Инфекции
2336092 Биоадгезивное средство, по существу свободное от воды
2336089 Средство и способ лечения заболеваний периодонтальных и пульпы
2336074 Средства и способы лечения заднего сегмента глаза
2235548 Ранозаживляющее средство
2135186 Способ лечения рефлекторных синдромов при остеохондрозе
2234945 Стабилизатор водного раствора и водосодержащего сырья
2334762 Растворимая ассоциативная карбоксиметилцеллюлоза
2234514 Макропористые хитозановые гранулы и способ их получения. Способ культивирования клеток
2133615 Средство для лечения неврологических заболеваний
2233164 Способ профилактики развития послеоперационных спаек брюшной полости
2133127 Неткатный материал, способ его получения и способ лечения
2333223 Альдегидные производные сиаловой кислоты и средства на их основе
2333007 Полипептидные вакцины для широкой защиты против рядов поколений менингококов с повышенной вирулентностью
2332985 Дозированные формы анестезирующих средств с длительным высвобождением для обезболивания
2132677 Косметическая маска
38603 Пленочный аппликатор
2232594 Средство содержащие ингибирующие остеокластогенез фактор и полисахарид
2332238 Средство для прокладок, раневых повязок и других изделий, контактирующих с кожей
2331668 Стромальные клетки, получение из жировой ткани, для заживления дефектов роговицы и внутриглазных дефектов и их использование
2331438 Альфа - 2 - Дельта Лигант для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей
2331411Электропряденые аморфные фармоцевтические средства
2331367 Способ профилактики образования спаек и их рецидива
2130767 Масло в воде для получения косметических и дерматологических средств, способ косметической обработки
2230752 Поперечносшитые гиалуроновые кислоты и их применение в медицине
2230558 Способ восстановления и сохранения здоровья скмьи
2230550 Средства длительного высвобождения, способ их получения и применения
2230458 Поддержания здоровья суставов
2330290 Способ определения состояния метаболических процессов в ткани суставного хряща
2230073 Способ поперечного сшивания карбоксилированных полисахаридов
2329059 Способ лечения полипозного риносинусита
2329037 Комбинированная терапия для лечения иммуновоспалительных заболеваний
2128666 Гиалуроновая кислота и ее соли, способ очистки гиалуроновой кислоты, способ получения гиалуроновой кислоты. Фармацевтический препарат с гиалуроновой кислотой и средства с гиалуроновой кислотой используемые в офтальмологии
2328740 Способ экспресс - оценки действия зубных паст
2128502 Косметический гель
2328272 Суппозитории индуктора интерферона
2328268 Косметика содержащая амфолитный сополимер
2128057 Композиционная мембрана, способ ее получения и способ направленной регенерации тканей с ее применением
2128055 Средство замедленного освобождения и способ его получения
2128049 Свечи
2227743 Полипептидные варианты с повышенной гепаринсвязывающей способностью
2326893 Ковалентное и нековалентное сшивание гидрофильных полимеров
2326697 Новый перевязочный материал для быстрого заживления раневой поверхности кожи
2126264 Фармацевтическое средство с гиалуроновой кислотой
2326137 Способ получения содержащих альгинат пористых формованных изделий
2325902 Способ выделения гликозаминогликанов из минерализованной соединительной ткани
2225195 Репелленты против насекомых
2325193 Сосудистый стент
2325184 Улучшенные везикулы наружной мембраны бактерий
2325153 Многокомпонентная фармацевтическая дозированная форма
2325152 Удерживаемая в желудке система регулируемой доставки лекарственного средства
2029955 Способ предоперационного определения помутнения задней капсулы хрусталика при экстракции катаракты
2324688 Производные бисбензизоселеназолонила с противоопухолевым, противовоспалительным и антитромбоническим действием
2323017 Устройство и способ контролируемый доставки активных веществ в кожу
2323011 Содержащий Коллаген I и Коллаген II способный к рассасыванию внеклеточный матрикс, предназначенный для реконструирования хряща
2322955 Способ изготовления имплантанта для пластики дефектов хрящевой ткани
2322454 Антитело против CCR5
2322263 Система продолжительного высвобождения растворимого лекарственного средства
2221561 Витамин Е и его сложные эфиры
2321634 Гены участвующие в метаболизме углерода и продуцировании энергии
2321597 Биоматерьял, способ его приготовления и его применение, медицинское средство, имплантант и вкладыш
2121340 Средство для похудения
2220737 Средство для улучшения состояния опорно-двигательного аппарата
2220729 Гель используемый в стоматологии
2320720 Способ культивирования фибропластов для заместительной терапии
2320378 Накожный аппликатор
2320369 Средства, содержащие Альфа - 2 - Дельта Лиганды и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина
2320362 Местные фармацевтические средства, содержащие проантоцианидины, для лечения дерматитов
2320322 Биоадгезивная доставка лекарств
2320318 Чувствительное к температуре изменяющие состояние средство гидрогеля
2025120 Способ получения препарата, содержащего Фактор /G-CSF/, стимулирующий рост колоний гранулоцитов
2319490 Средство для введения железа при лечении синдрома беспокойных ног
25995 Содержащее адгезив приспособление для фиксации зубных протезов в полости рта
2218907 Средство для ухода за кожей лица и веками
2318830 Способ получения модифицированного дерматансульфата
2118153 Косметика - туш для ресниц
2217441 Способ получения полимера
2317296 Изетионатная соль селективного ингибитора CDK4
2217171 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
2317095 Экстракты ECHINACEA ANGUSTIFOLIA
2216332 Препарат для лечения астроза
2216314 Крем - маска для обезвоженной кожи
2316333 Средство оздоровительно-восстановительных косметических панто-магниевых ванн
2021304 Способ получения биологически активного средства
2115662 Способ получения гиалуроновой кислоты
2315627 Впрыскиваемые имплантанты на керамической основе для заполнения морщин, кожных впадин, шрамов
2315623 Средство получаемое путем лиофилизации препарата
2114862 Способ получения гиалуроновой кислоты
2314791 Лечебно-Косметическое средство
2314791 Косметический крем-бальзам для ухода за кожей лица и шеи
2214600 Способ оценки эффективности лечения неврологических проявлений
2114602 Способ косметической обработки
2114587 Раствор для защиты роговицы
2214283 Имплантант для подкожного или внутрикожного введения
2313370 Медицинские протезы, имеющие улучшенную биологическую совместимость
2313356 Препарат для лечения демодекоза
2313338 Средство на основе этиллинолеата и триэтилцитрата для лечения себореи и угрей
2313328 Косметика содержащая тонкодисперный и пористый порошок
2212880 Способ получения препарата содержащего антибиотик, с замедленным высвобождением активного вещества
2312640 Способ лечения Блефароконьюнктивальной формы синдрома сухого глаза
2017751 Способ получения гиалуроновой кислоты
2312145 Гены CORYNEBACTERIUM GLUTAMICUM, кодирующие белки, участвующие в синтезе мембран и мембранном транспорте
2311458 Белки вызывающие измененную иммуногенную реакцию. Способ их получения и использования
2311183 Улучшенное разделение с использованием гталуроновой кислоты
2311177 Ингибиторы интегрина для лечения заболевания глаз
2300069 Косметическая маска
2211024 Уход за сухой кожей
2310440 Раствор для защиты роговицы от повреждений
2309684 Лечение межфалангового остеоатроза узелковой формы
2309406 Способ мониторинга фиброза печени у больных хроническим гепатитом с (ХГС)
2209088 Опосредованная рецепторами доставка генов с использованием векторов на основе бактериофагов
2308967 Уменьшение объема ткани
2308962 Средство для опорно-дигательного аппарата
2308957 Способ получения препарата для мезотерапии
2308954 Средство для лечения ран, содержащее плазму или сыворотку крови
2308951 Комплексный способ профилактики вагинальных дисбактериозов
2308937 Косметическая биологически активная добавка и косметический литофитокомплекс на ее основе
2208638 ДНК (варианты), способ получения белка
2207885 Способ подачи небольшого объема лечебного раствора к целевому месту
2207858 Лишенные побочных эффектов производные простагландинов для лечения глаукомы
2207845 Твердая лекарственная форма пролонгированного действия
2207844 Препарат для местного неинвазивного применения
2207841 Средства с антиферментативным действием
2306335 Стволовые клетки и решетки полученные из жировой ткани
2306140 Новые рецепторы для Helicobacter pylori и их применение
2205612 Способ эндотелизации IN VITRO протезов кровеносных сосудов
2105540 Депигментирующее средство
2304960 Косметическое средство для кожи
2304616 Гены участвующие в гомеостазе и адаптации
2204550Способ получения длинноцепочечной N-Ацилированной кислотой Аминокислот
2204415 Способ получения изображения
2204394 Средство для лечения грибковых инфекций, желудочных язв
2204366 Способ хирургического лечения глаукомы
2104034 Вагинальное увлажняющие средство, способ его получения
2303991 Биологически активная добавка
2303990 БАД
2303973 Адсорбирующее изделие
2203676 Средство обладающее иммунокорригирующим действием
2203672 Способ предупреждения беременности
2303635 Гены кодирующие белки резистентности и толерантности к стрессам
2303529 Способ фиксации альгинатного геля на твердой фазе, способ получения клеточного чипа на его основе
2203078 Способ лечения гнойных ран
2302412 Гидразоно-малонитрилы
2102400 Способ получения гиалуроновой кислоты
2202356 Способ стимуляции репаративных процессов длительно незаживающих ран и трофических язв
2202336 Средство для ухода за кожей
2302231 Глазные капли
2102082 Способ магнитометрического исследования тела человека или животного
2301814 Полиакриламидный гидрогель
2201765 Гибридные матричные имплантанты и эксплантанты
2301677 Биотрансплантант для лечения дегенеративных и трвматических заболеваний хрящевой ткани и способ его получения
2301676 Способ лечения ревматизма
2301674 Способ лечения больных с переломами нижней челюсти
2301661 Средство с регулируемым освобождением и способ его получения
2005488 Средство для лечения болезней соединительной ткани
2200001 Крем для кожи

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

Патент №2194055

(54) СШИТЫЕ СОПОЛИМЕРЫ НА ОСНОВЕ ПОЛИКАРБОКСИЛЬНЫХ ПОЛИМЕРОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ СШИТЫЕ СОПОЛИМЕРЫ

(57) Реферат:

Описаны сшитые сополимеры на основе несшитых поликарбоксильных полимеров и сшивающего агента, содержащего, по меньшей мере, две аминофункции, причем названные несшитые сополимеры содержат, по меньшей мере, один поликарбоксильный полисахарид и, по меньшей мере, другой несшитый поликарбоксильный полимер, не являющийся поликарбоксильным полисахаридом, причем поликарбоксильный полимер выбран из группы, включающей поликарбоновые поликислоты или их частично или полностью замещенные производные, например их сложные эфиры, амиды или соли, сополимеры, содержащие звенья указанных поликарбоновых кислот или их названных производных, или смеси этих поликарбоксильных полимеров, и/или их названных производных, и/или их сополимеров, а также фармацевтические композиции для контролируемого выделения активного начала, в частности в толстой кишке. 4 с. и 16 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил. Изобретение касается сшитых сополимеров на основе несшитых поликарбоксильных полимеров, в которых (сополимерах) содержится, по меньшей мере, один поликарбоксильный полисахарид. Изобретение касается также способа получения этих сополимеров и их применения, в частности, в качестве носителя в фармацевтических композициях. Из литературы известны некоторые соединения с полимерной структурой, содержащей поликарбоксильный полисахарид, возможно модифицированный. Например, в заявке WO 89/02445 описан гель на основе гиалуроновой кислоты. Однако этот гель имеет в своей структуре только гиалуроновую кислоту и никаких других поликарбоксильных полимеров. С другой стороны, при приготовлении этого геля не используются никакие сшивающие агенты. Получаемое таким образом соединение применяют главным образом в хирургии. В заявке WO 91/16881 наряду с прочим описывается комбинация активного начала с матрицей, состоящей из модифицированного полимера, т.е. полимера, к которому привиты сахариды. Таким модифицированным полимером может быть природный полимер, такой как хондроитин сульфат. Однако названная матрица содержит только один тип полимера. Сополимеры настоящего изобретения на основе поликарбоксильных полимеров содержат, по меньшей мере, один поликарбоксильный полисахарид и, по меньшей мере, другой поликарбоксильный полимер, не являющийся полисахаридом. Сочетание полисахарида с поликарбоксильным полимером другого типа позволяет модулировать такие свойства как гидрофильность. В результате этого могут быть получены сополимеры, обладающие способностью к разложению, зависящей от характера применения сополимера. В то же время, сополимеры изобретения получают преимущественно в водной среде. Это является действительным преимуществом, так как полностью удалить растворители из полимерной структуры почти невозможно - наличие же остаточных следов водных растворителей, как правило, более приемлемо и допускается в большей степени, чем остаточные следы таких органических растворителей как диметилсульфоксид или диметилформамид. Объектом изобретения являются сжитые сополимеры на основе несшитых поликарбоксильных полимеров и сшивающего агента, содержащего, по меньшей мере, две аминофункции, причем названные сополимеры содержат, по меньшей мере, один поликарбоксильный полисахарид и, по меньшей мере, другой несшитый поликарбоксильный полимер, не являющийся поликарбоксильным полисахаридом. Несшитые поликарбоксильные полисахариды могут быть выбраны, например, из группы соединений, включающей гликозаминогликаны, пектиновую кислоту, альгиновую кислоту, карбоксильные производные декстрана такие как карбоксиметилдекстраны или карбоксильные производные целлюлозы такие как карбоксиметилцеллюлозы. Из гликозаминогликанов можно назвать гиалуроновую кислоту, хондроитин сульфат, гепарин, дерматан сульфат, гепаран сульфат, кератан сульфат или их смесь. Из поликарбоксильных полимеров, не являющихся полисахаридами, могут быть названы полиглутаминовая кислота, полиаспарагиновая кислота, полималеиновая кислота, полияблочная кислота или полифумаровая кислота, поликарбоксильные акриловые полимеры, такие как полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота или сополимеры этих последних кислот, такие как Eudragits

L и S. Термин "поликарбоксильные полимеры" подразумевают полимеры, которые определены выше, а также частично или полностью замещенные производные этих полимеров, например, их сложные эфиры, амиды или соли; сополимеры, содержащие звенья, присутствующие в названных поликарбоксильных полимерах или в их указанных выше производных; а также смесь полимеров и/или их производных и/или их сополимеров, которые определены выше. Более конкретно, объектом изобретения являются определенные выше сшитые сополимеры, характеризующиеся тем, что полисахарид выбран из группы, в которую входят пектиновая или альгиновая кислота, гликозаминогликаны и, предпочтительно, гиалуроновая кислота, хондроитин сульфат, гепарин, дерматан сульфат, гепаран сульфат, кератан сульфат или смесь последних. Более конкретно, объектом изобретения являются определенные выше сшитые сополимеры, характеризующиеся тем, что несшитый поликарбоксильный полимер, не являющийся поликарбоксильным полисахаридом, выбран из группы, в которую входят поликарбоксильные акриловые полимеры, полиглутаминовая кислота, полиаспарагиновая кислота, полималеиновая кислота, полияблочная кислота и полифумаровая кислота. Предпочтительно, несшитый поликарбоксильный полимер, не являющийся поликарбоксильным полисахаридом, представляет собой поликарбоксильный акриловый полимер, более конкретно, полиакриловая или полиметакриловая кислота. Предлагаемые в изобретении поликарбоксильные полимеры связаны между собой с помощью сшивающего агента. Этот сшивающий агент содержит, по меньшей мере, две аминофункции, способные реагировать со свободными карбоксильными функциями названных выше несшитых карбоксильных полимеров. Агент выбирают, например, из числа белков, полиаминов, триаминов, диаминов, природных или синтетических аминокислот или производных названных выше соединений таких, например, как их соли, сложные эфиры или амиды. Из аминокислот могут быть названы, например, аргинин, лизин, гистидин и орнитин. Из диаминов могут быть названы этилендиамин, диаминобутан, диаминогексан, диаминогептан, диаминооктан или диаминододекан. Из полиаминов могут быть названы хитозан, полиаминокислоты такие как полилизин и полиаргинин, а также сополимеры этих полиаминов. Сшивающий агент может быть также выбран из числа таких соединений как спермин, спермидин, меламин, гуанидин и диэтилентриамин. Предпочтительно, в качестве сшивающего агента используют аминокислоту, главным образом, лизин, орнитин и гистидин. Более конкретно, объектом изобретения являются определенные выше сшитые сополимеры, характеризующиеся тем, что поликарбоксильным полисахаридом является поликарбоксильный полисахарид, разлагаемый микробной флорой толстой кишки, а именно хондроитин сульфат, гиалуроновая кислота, пектиновая кислота или гепарин. Более конкретно, объектом изобретения являются определенные выше сшитые сополимеры, характеризующиеся тем, что поликарбоксильным полисахаридом является хондроитин сульфат, другим поликарбоксильным полимером является полиакриловая или полиметакриловая кислота, а сшивающим агентом является лизин или гистидин. Объектом изобретения является также способ получения определенных выше сшитых сополимеров, характеризующийся тем, что названные выше несшитые поликарбоксильные полимеры, образующие сшитый сополимер, подвергают взаимодействию в присутствии активатора с сшивающим агентом, содержащим, по меньшей мере, две аминофункции, в подходящей реакционной среде. Получение определенных выше сшитых сополимеров осуществляют преимущественно в водной среде. Термин "водная среда" предполагает среду, содержащую только воду или смесь воды с одним или несколькими смешивающимися с водой растворителями, например, ацетоном или низшими спиртами, такими как этанол. Предпочтительно, водная среда содержит только воду. Способ изобретения может быть осуществлен согласно различным вариантам. Так, способ может состоять в смешении несшитых поликарбоксильных полимеров и сшивающего агента с последующим добавлением активатора. Способ сшивки в соответствии с изобретением может также состоять в смешении несшитых поликарбоксильных полимеров с активатором и последующим добавлением сшивающего агента. Способ может также состоять в сшивании одного из образующих сополимер несшитых поликарбоксильных полимеров путем смешения этого полимера с сшивающим агентом и затем с активатором или сначала с активатором и затем с сшивающим агентом, после чего к реакционной среде добавляют, по меньшей мере, еще один другой несшитый поликарбоксильный полимер с целью его сшивки с полимером, уже присутствующим в реакционной смеси. При осуществлении способа изобретения вводимые реактивы могут быть предварительно растворены в выбранной реакционной среде. Как правило, несшитые поликарбоксильные полимеры и сшивающий агент перемешивают вместе в какой-либо водной среде до их растворения и затем добавляют активатор. Применяемая при этом температура варьирует в пределах от -30 до 100oС, чаще всего от 0 до 40oС; однако преимущественно работают при комнатной температуре. Совершенно очевидно, что температура, при которой осуществляется способ, ниже температуры разложения используемых реактивов. Относительные пропорции реактивов, каковыми являются несшитые поликарбоксильные полимеры, сшивающий агент и активатор, могут варьировать в зависимости от желаемых характеристик сополимеров. Пропорции несшитых поликарбоксильных полимеров определяют по отношению к молярным количествам карбоксильных функций, находящихся в исходном звене. Молярная доля несшитых поликарбоксильных полимеров может находиться в интервале от 0,01 до 100. Молярная доля сшивающего агента по отношению к общему количеству карбоксильных функций может находиться в интервале от 0,01 до 100. Молярная доля активатора по отношению к общему количеству карбоксильных функций может находиться в интервале от 0,01 до 100. Активатор может быть выбран из числа агентов сочетания, обычно используемых в пептидном синтезе. В частности, в качестве активатора могут быть использованы карбодиимиды, производные хинолинов или смешанные ангидриды. В качестве примеров карбодиимидов могут быть названы гидрогалогениды такие как гидрохлориды N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (EDC) и N-циклогексил-N'-(морфолиноэтил)карбодиимида(СМС). В качестве примеров производных хинолинов могут быть названы 2-этокси-N-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин(EEDQ), N-изобутоксикарбонил-2-изобутокси-1,2-дигидрохинолин(IIDQ), N-иэобутоксикарбонил-2-метокси-1,2-дигидрохинолин(IMDQ), N-изобутоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин(IEDQ). В качестве примеров смешанных ангидридов могут быть названы хлорформиаты и более конкретно изобутилхлорформиат(IВС). В качестве активатора преимущественно используют гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил) -N'-этилкарбодиимида. Предлагаемые в изобретении сшитые сополимеры могут быть применены, например, в фармацевтической промышленности, косметике, биомедицине, ветеринарии, химии, агрохимии и агропищевой промышленности. Более конкретно, объектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, одно активное начало и, в качестве инертного наполнителя или носителя, по меньшей мере, один предлагаемый изобретением сшитый сополимер. Термин "активное начало" означает любое вещество или смесь веществ, обладающих терапевтической активностью. Такая композиция может быть приготовлена из различных составляющих с использованием хорошо известных традиционных способов. Композиция может быть получена в форме прессованных таблеток, состоящих из сополимерной матрицы; таблеток, покрытых сополимерами настоящего изобретения; многослойных таблеток; пилюль, состоящих из сополимерной матрицы; пилюль или микрочастиц, покрытых сополимерами настоящего изобретения. Названные микрочастицы и пилюли могут применяться в свободном виде или могут быть заключены в капсулы. Композиция может также быть представлена в виде микрочастиц или наночастиц, у которых, по меньшей мере, один из компонентов является сополимером настоящего изобретения, или в любой другой форме, допускающей пероральное применение. Композиция может быть представлена в любой другой форме, адаптированной к выбранному методу введения, или иметь форму свечей или препаратов для местного применения или инъекций. Количество активного начала, обеспечивающее эффективность фармакологического и, в частности терапевтического действия, может варьировать в зависимости от природы активного начала, от возраста и/или болезни подлежащего лечению больного. Предметом настоящего изобретения является также применения предложенной композиции для контролируемого выделения ею содержащегося в ней активного начала или активных начал. Такие композиции могут также обладать другими характеристиками, которые в определенных случаях зависят от характеристик исходных поликарбоксильных полимеров, например, от их биоадгеэии. Благодаря последней предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция может также применяться в качестве биоадгезивной фармацевтической системы. Таким образом, объектом настоящего изобретения является также применение предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции в качестве биоадгезивной системы. Описанные выше композиции, в которых поликарбоксильный полисахарид разлагается флорой толстой кишки, могут быть также использованы как системы со специфическим выделением в толстой кишке под действием микробной флоры. Концепция специфического выделения в толстой кишке под действием микробной флоры основана на том, что толстая кишка содержит очень обильную микробную флору, которая к тому же обладает способностью метаболизировать вещества, которые слабо распадаются или совсем не распадаются в верхнем отделе пищеварительного тракта. Такие композиции особенно пригодны для осуществления транспорта активных начал, предназначенных для лечения болезней толстой кишки, что позволяет повысить эффективность этих композиций и уменьшить их побочные эффекты. Среди активных начал фигурируют стероиды такие как дексаметазон и гидрокортизон, нестероидные противовоспалительные вещества такие как 5-аминосалициловая кислота, противоопухолевые вещества такие как метотрексат и тамоксифен, противоспазматические вещества и химиотерапевтические агенты. Вместе с тем такие композиции очень пригодны и для осуществления транспорта таких активных начал, которые всасываются в толстой кишке более эффективно, чем стероиды или ксантин. Прямое введение этих композиций на уровне толстой кишки позволяет повысить их эффективность. Весьма пригодны эти композиции и для транспорта активных начал, которые распадаются в верхних отделах пищеварительного тракта. Из активных начал можно отметить пептиды и белки такие как перорально вводимые вакцины, инсулин, противозачаточные пептиды, плазминоген-активирующие пептиды, пептиды роста, LH/RH. Приведенные ниже примеры иллюстрируют названные выше процедуры и ни в коем случае не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Пример 1

1,33 г натриевой соли хондроитин сульфата (А-70%, С-30%)(CS), 0,29 г натриевой соли полиметакриловой кислоты (РМА) и 3,35 г L-лизин-моногидрохлорида перемешивают в 9 мл дважды дистиллированной воды до получения прозрачного раствора, который затем дегазируют. После этого добавляют 4,59 г гидрохлорида N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC). рН среды поддерживают в пределах от 6 до 7, постепенно добавляя 2,5 н. соляную кислоту. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 6 ч, после чего реакционную смесь выливают в диализный змеевик (Спектрапор, предел прочности на разрыв 12-14 килодин) и диализуют 4 раза каждый раз с 4 л воды. Образовавшийся в результате этого осадок промывают водой и затем сушат. Получают искомый сополимер хондроитин сульфата и полиметкриловой кислоты со средним выходом 1,53

0,12 г. Использование серы в качестве маркера хондроитин сульфата позволяет определить с помощью элементного анализа массовое содержание хондроитин сульфата в сополимере, которое равно 59

2%. Пример 2

Повторяя процедуру, описанную в примере 1, но используя 1,77 г L-лизин-моногидрохлорида и 2,76 г гидрохлорида N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, получают 1,06

0,15 г сополимера; содержание в осадке хондроитин сульфата составляет 55

2 мас.%. Пример 3

Повторяя процедуру, описанную в примере 1, но используя 7,06 г L-лизин-моногидрохлорида и 8,21 г N-этил-N'-(3-диметиламинопропил) карбодиимида, получают 1,61

0,12 г сополимера; содержание хондроитин сульфата, в осадке составляет 61

1 мас.%. Пример 4

Повторяя процедуру, описанную в примере 1, но используя 3 г гистидина вместо L-лизина, получают 1,94

0,01 г сополимера; процентное содержание хондроитин сульфата составляет 48

3 мас.%. Пример 5

Повторяя процедуру, описанную в примере 1, но используя 0,43 г натриевой соли полиметкриловой кислоты, 4,5 г L-лизин-моногидрохлорида и 5,82 г гидрохлорида N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, получают 1,86

0,05 г сополимера; содержание хондроитин сульфата в осадке составляет 58

2 мас.%. Примера 6

Повторяя процедуру, описанную в примере 1, но используя 0,58 г натриевой соли полиметкриловой кислоты, 5,45 г L-лизин-моногидрохлорида и 7,05 г гидрохлорида N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, получают 2,07

0,01 г сополимера; содержание хондроитин сульфата в осадке составляет 54

2 мас.%. Пример 7

Испытания растворимости сополимера, полученного в примере 1, производят в следующих растворителях и смесях растворителей: вода с рН от 3 до 7, ацетонитрил, этанол, тетрагидрофуран, дихлорметан, диметилсульфоксид, диметилацетамид, ацетон, диоксан, триэтиламин, хлороформ, петролейный эфир, гексан, диметилформамид, бензиловый спирт, гептан, изопропиловый спирт, пропандиол-1,2, смесь вода/ацетон (50/50) и смесь вода/этанол (50/50). Сополимер оказался не растворимым во всех этих растворителях, что доказывает его сшитую структуру. Изучение энзиматической деградации сополимеров

1-Спектроскопическое исследование

Исследован распад предложенных в изобретении сополимеров на основе хондроитин сульфата с помощью хондроитиназ - ферментов микробной флоры толстой кишки. Приготовляют суспензии сополимеров из примеров 1-6 в Трис-ацетат-альбуминовом буфере, рН 7,3, и перемешивают их для стабилизации в течение нескольких часов. Суспензии содержат 67 мг хондроитин сульфата в 1 мл буфера. Раствор хондроитиназ добавляют из расчета 3

10-3 единиц ферментативной активности на 1 мг содержащегося в суспензии хондроитин сульфата. Смесь инкубируют при 37oС. Через определенные промежутки времени суспензию центрифугируют при 4oС и затем фильтруют. Супернатант подвергают исследованию на УФ поглощение. Образующиеся при распаде хондроитин сульфата дисахариды имеют максимум поглощения при 230-240 нм (Yamagata Т. и др., J.Biol.Chem., 1968, 243(7), 1523-1535; Salyers А. и др., J.Bacteriol., 143(2), 772-780). В качестве контроля используют раствор несшитого хондроитин сульфата, приготовленный в описанных выше условиях. Кинетика появления в растворе дисахаридов, образующихся при распаде несшитого хондроитин сульфата, и сополимера, полученного в примере 1, приведена ниже на фиг.1. Приведенные результаты показывают, что сополимер из примера 1 распадается при действии ферментов. Сравнение распада сополимера из примера 1 с контрольным образцом показывает, что сополимер, несмотря на сшивку, быстро распадается под действием ферментов. Аналогичным образом исследуют сополимеры из примеров 2-6. Результаты показывают, что сополимеры, содержащие хондроитин сульфат, распадаются под действием хондроитиназ. 2-Реологическое исследование

Ферментативная деградация сополимеров приводит к появлению молекулярных целей с меньшими размерами и вследствие этого должна была бы привести к понижению вязкости среды, в которой суспендированы сополимеры. Суспензию сополимера из примера 1 в Трис-ацетат-альбуминовом буфере приготовляют в тех же условиях, что и суспензии, использованные в приведенном выше спектроскопическом исследовании. После этого 4 мл суспензии инкубируют в цилиндре реометра (RS100 Haake), термостатируемом при 37oС и измеряют начальную вязкость (h). Затем к суспензии добавляют 0,8 единиц ферментативной активности хондроиназ, растворенных в 160 мл воды. Контрольным образцом является суспензия сополимера из примера 1, приготовленная в приведенных выше условиях без добавления фермента и разведенная в 160 мл воды. Измеряется изменение вязкости со временем. Для каждого испытания производится по две серии замеров. На фиг. 2 представлено в полулогарифмической форме изменение вязкости суспензии сополимера из примера 1 в присутствии ферментов (непрерывная линия) и в отсутствии ферментов (кривая контроля в виде штриховой линии). Вязкость контрольного образца, имеющая величину порядка 17

3 мПз

с не меняется во времени. Напротив, вязкость образца в присутствии ферментов постепенно падает от 17 до 3 мПз

с в течение 55 мин и затем остается почти постоянной. Столь существенное падение вязкости объясняется распадом сополимера под действием ферментов. Наряду с этим, на основании проведенных выше в одних и тех же условиях спектроскопического и реологического исследования можно обратить внимание на то, что после 55 мин инкубации в присутствии ферментов вязкость почти полностью падает, в то время как в растворе обнаруживается только часть дисахаридов, образующихся в результате распада хондроитин сульфата. Таким образом, для разрушения трехмерной сетки сополимера достаточно ферментативного распада нескольких участков сополимера. Исследование таблеток на регулируемое выделение

Сшитые сополимеры из примеров 1-6 просеивают, смешивают с 5-аминосалициловой кислотой и стеаратом магния в массовом отношении 79,5/20/0,5 и затем путем непосредственного компримирования приготовляют 250 мг таблетки, обладающие твердостью более 100 Н. Приготовленные таким образом таблетки испытаны на растворимость в аппарате с поворотной пластинкой (Dissolutest) при 37oС и перемешивании со скоростью 50 об/мин. Использованные для растворения среды: буферные растворы с рН 1,2 и 7,5, соответствующие искусственным желудочной и кишечной средам (без ферментов). Для каждого продукта и для каждой среды испытание производится трижды. Через определенные промежутки времени отбирают образец испытываемой на растворимость среды и фильтруют. Дозировка 5-аминосалициловой кислоты осуществляется с помощью УФ спектроскопии. Приведенная ниже таблица приводит время (в час) выделения 50% исходной дозы 5-аминосалициловой кислоты (t50%), полученные для искусственных желудочной и кишечной сред. В желудочной среде величина t50% варьирует в пределах от 1,2 до 8 ч, позволяя таким образом модулировать выделение активного начала, которое в то же время зависит от природы сополимера. Из всех сополимеров сополимеры, полученные в примерах 3, 5 и 6, для которых величина t50% составляет соответственно 6,5; 7,9 и 8 ч, существенным образом задерживают выделение активного начала. В кишечной среде величина t50% варьирует между 1,6 и 11 ч, также позволяя модулировать выделение активного начала, которое, в свою очередь, зависит от природы сополимеров. При этом существенная задержка выделения активного начала получена с сополимерами из примеров 1, 3, 5 и 6. В частности, величина t50% для этих сополимеров составляет соответственно 7,7; 8,3; 8,7 и 11 ч. Таким образом, синтезированные сополимеры позволяют создавать фармацевтические системы с регулируемым выделением, которое зависит от характеристик сшитых сополимеров. Более конкретно, сополимеры, обладающие способностью в существенной степени задерживать выделение активного начала и распадаться под действием хондроитиназ, представляются перспективными кандидатами для создания систем с регулируемым выделением в толстой кишке под действием микробной флоры.

Формула изобретения

1. Сшитые сополимеры на основе несшитых поликарбоксильных полимеров и сшивающего агента, содержащего, по меньшей мере, две аминофункции, причем названные сшитые сополимеры содержат, по меньшей мере, один поликарбоксильный полисахарид и, по меньшей мере, другой несшитый поликарбоксильный полимер, не являющийся поликарбоксильным полисахаридом, при этом поликарбоксильный полимер выбран из группы, включающей поликарбоновые кислоты или их частично или полностью замещенные производные, такие, как их сложные эфиры, амиды или соли; сополимеры, содержащие звенья указанных поликарбоновых кислот, или их названных производных, или смеси этих поликарбоновых кислот, и/или их названных производных, и/или их сополимеров. 2. Сополимеры по п.1, отличающиеся тем, что поликарбоксильным полисахаридом является гликозаминогликаны, пектиновая кислота или альгиновая кислота. 3. Сополимеры по любому из пп.1 и 2, отличающиеся тем, что поликарбоксильным полисахаридом является гликозаминогликан, выбранный из числа следующих соединений: гиалуроновая кислота, хондроитин сульфат, гепарин, дерматан сульфат, гепаран сульфат и кератан сульфан. 4. Сополимеры по любому из пп.1-3, отличающиеся тем, что несшитый поликарбоксильный полимер, не являющийся поликарбоксильным полисахаридом, выбирают из числа следующих соединений: поликарбоксильные акриловые полимеры, полиглутаминовая кислота, полиаспарагиновая кислота, полималеиновая кислота, полияблочная кислота и полифумаровая кислота. 5. Сополимеры по любому из пп.1-4, отличающиеся тем, что несшитый поликарбоксильный полимер, не являющийся поликарбоксильным полисахаридом, является поликарбоксильным акриловым полимером. 6. Сополимеры по п.5, отличающиеся тем, что поликарбоксильным акриловым полимером является полиакриловая или полиметакриловая кислота. 7. Сополимеры по любому из пп.1-6, отличающиеся тем, что сшивающий агент выбран из числа диаминов, природных или синтетических аминокислот и полиаминов. 8. Сополимеры по п.7, отличающиеся тем, что аминокислотой является лизин, гистидин или орнитин. 9. Сополимеры по п.7, отличающиеся тем, что выбран из числа следующих соединений: этилендиамин, диаминбутан, диаминогексан, диаминогептан, диаминооктан и диаминододекан. 10. Сополимеры по п.1, отличающиеся тем, что полиамин выбран из числа следующих соединений: хитозан, полиорнитин и полилизин. 11. Сополимеры по любому из пп.1-10, отличающиеся тем, что поликарбоксильный полисахарид является разлагаемым под действием флоры толстой кишки. 12. Сополимеры по п.7, отличающиеся тем, что поликарбоксильным полисахаридом является хондроитин сульфат, гиалуроновая кислота, пектиновая кислота или гепарин. 13. Сополимеры по любому из пп.1-8, 11 и 12, отличающиеся тем, что поликарбоксильным полисахаридом является хондроитин сульфат, другим поликарбоксильным полимером является полиакриловая или полиметакриловая кислота и сшивающим агентом является лизин или гистидин. 14. Способ получения сшитых сополимеров по любому из пп.1-13, заключающийся в том, что несшитый поликарбоксильный полимер, в том числе поликарбоксильный полисахарид, описанный в п.1, подвергают взаимодействию в водной среде в присутствии активатора и сшивающего агента, причем сшивающий агент выбран из протеинов, полиаминов, триаминов, диаминов, природных или синтетических аминокислот или их производных, таких, как сложные эфиры, соли или амиды. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что активатор выбирают из группы соединений, в которую входят карбодиимиды, производные хинолинов и смешанные ангидриды. 16. Фармацевтическая композиция для контролируемого выделения содержащегося в ней активного начала или начал, включающая, по меньшей мере, одно активное начало и в качестве инертного носителя или наполнителя, по меньшей мере, один сополимер по любому из пп.1-10. 17. Фармацевтическая композиция для контролируемого специфического выделения содержащегося в ней активного начала или начал в толстой кишке, включающая, по меньшей мере, одно активное начало и в качестве инертного носителя или наполнителя, по меньшей мере, один сополимер по любому из пп. 11-13. 18. Фармацевтическая композиция по п.17, осуществляющая транспорт активного начала, предназначенного для лечения болезней толстой кишки. 19. Фармацевтическая композиция по п.17, осуществляющая транспорт активного начала, всасывемого в толстой кишке. 20. Фармацевтическая композиция по п.17, осуществляющая транспорт активного начала, которое подвергается разложению в верхних отделах пищеварительного тракта.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3