СПИСОК ПАТЕНТОВ С УПОМИНАНИЕМ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ
-
- 2017751 Способ получения гиалурона
- 2192150 БАД для профилактики йодной недостаточности
- 2112542 Препарат для лечения патологий соединительных тканей
- 2225206 Препарат для лечения рака молочной железы
- 2299733 Лечение опорно-двигательного аппарата
- 2299732 Способ лечения глаукомы
- 2299726 Противоинфекционная губная помада
- 2299725 Косметическое средство для ухода за кожей
- 2198878 Ароматическое соединение
- 2198702 Способ подготовки трофических язв к аутодермапластике
- 2198653 Вагинальные суппозитории
- 2197946 Композиция для ухода за волосами
- 2197923 Фармацевтическая композиция для лечения отеков роговицы
- 2298410 Биотрансплантант и способ лечения ревматических и аутоиммунных заболеваний
- 2197501 Фотоотверженный гель на основе сшитой гиалуроновой кислоты
- 2197228 Твердые лекарственные формы
- 2197222 Водная компазиция для ухода за волосами, лица и тела
- 2297425 Полипептиды
- 2297240 Композиция с гиалуроновой кислотой
- 2297230 Фармацевтическая компазиция с ксантоновой смолой
- 2196588 Глазные капли
- 2195955 Применение биологически активных веществ
- 2195926 Дерматологические композиции
- 2295954 Микрочастицы для доставки нуклеиновых кислот
- 2295951 Косметика для ухода за кожей лица и век
- 2195262 Фармакологическое средство на основе гиалуроновой кислоты
- 2194512 Способ профилактики и коррекции процесса старения кожи
- 2194478 Лечение экземы
- 2294716 Расширяемый стент
- 2194055 Сшитые сополимеры
- 2099350 Ассоциаты депротонированной гиалуроновой кислоты
- 2293557 Средство для лечения кожи и слизистых
- 2292878 Приготовление микроцастиц, содержащих метопропол
- 2292746 БАД
- 2192256 Защита кишечника
- 2191782 Получение модифицированной гиалуроновой кислоты
- 2292219 Паратиреоидный гормон человека
- 2291686 Микроцастицы
- 2191000 Косметическая маска
- 2290921 Фармацевтические и косметические средства против старения кожи
- 2290900 Модифицированный биоматериал для использования в офтальмологии
- 2290899 Получение биоматерьяла
- 2290397 Новые инданилиденовые соединения
- 2290186 Лечение сирингомиелии
- 2288702 Иррингационный раствор для офтальмологии
- 2288699 Гель для лечения стоматологических заболеваний
- 2188011 Активирующая остеогенез фармацевтическая композиция
- 2187327 Средство с антисептиком
- 2187325 Средство с радиопротекторным действием
- 2287330 Композиции миноксидила
- 2186786 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2186593 Лечение раненого процесса кожи
- 2286801 Очищение воды
- 2286781 Лечение ожогов пищевода у детей
- 2286764 Средство лечения воспалений полости рта
- 2185840 Лечение инфекционных заболеваний
- 2286151 Альфа-2-Дельта-Лиганда
- 2185149 Ранозаживляющий гель
- 2285527 Лечение ИЛ-6 заболеваний
- 2184448 Раствор хранения роговицы, включающий гиалуроновую кислоту
- 2090179 Крем для кожи
- 2183961 Способ лечения кожи
- 2284331 Соли алифотических аминов
- 2284187 Производные амида
- 2089191 Снизить внутрение давление
- 2283320 Получение гликозаминогликанов
- 2283129 Лечение опухолей
- 2283098 Косметические средства с Q
- 2182574 Ароматические соединения
- 2088257 Средство с гипохолестеролемическим действием
- 2088218 Состав для гигиенических салфеток
- 2088206 Способ получения препарата, создающего исскуственный загар
- 2282462 Противомикробные средства
- 2182008 Интровагинальная компазиция
- 2181999 Препарат с отсроченным высвобождением
- 2181998 Новые композиции липидов
- 2181995 Лечение болевого синдрома
- 2181295 Вирионная вакцина
- 2087144 Витамин Е
- 2379336 Способ стирки
- 2379052 Вакцинация
- 2180855Композиция в виде ионного комплекса
- 2379025 Противоинфекционный гель
- 2180825 Лечение травм роговицы
- 2281082 Способ коррекции эстетических и возрастных проблем кожи
- 2180576 Биоактивная добавка для косметических средств
- 2280459 Средство для изменения скорости роста или репродукции клеток
- 2179981 Соли переходного металла
- 2378010 Жидкие вакцины
- 2378008 Комбинированные вакцины
- 2378007 Анаболическое средство
- 2377973 Растительные экстракты
- 2280041 Способ получения водорастворимых комплексов гиалурил
- 2280038 Биополимеры
- 2323733 Йодный обмен
- 2377260 Гель
- 2178693 Противовирусное средство на основе гиалуроновой кислоты
- 2178692 Облегчающие зуд косметическое средство
- 2377022 Гемостатические спреи
- 2376982 Увлажняющая сыворотка для лица
- 2376974 Трансдермальный гель для лица
- 2362784 Гипо-и гиперацетилированные менингокковые капсульные сахариды
- 2177789 Устройство для доставки лекарства к шейке матки
- 2277954 Крем для лица омолаживающий
- 2376378 Способ получения метионина
- 2177332 Биоматериал для предотвращения послеоперационных спаек, с производной гиалуроновой кислотой
- 2177310 Способ получения таблеток
- 2376011 Средство для позвоночника
- 2277410 Косметическое средство
- 2323748 Медицинская повязка
- 2276998 Гидрогелевые композиции
- 2082416 Способ получения препарата с коллагенном из животного сырья
- 2375081 Адсорбирующее изделие
- 2375049 Охлаждающий пластырь
- 2346049 Способ получения гиалурона
- 2275913 Фармацевтические средства
- 2174985 Полисахарид с антиоксидантом
- 2373957 Носитель для лекарственных средств и биологически активных веществ
- 2373941 Способ коррекции возрастных и патологических изменений кожных покров
- 2174845 Композиции и способы доставки генетического материала
- 2174830 Средство для укрепления волос
- 2373769 Синбиотическая композиция
- 2274472 Лечение апорно-двигательного аппарата и болевых синдромов
- 2372929 Профилактическая композиция на основе веществ фенольной природы в липосомной форме
- 2173563 Способ нанесения на поверхность предметов покрытия на основе гиалуроновой кислоты, её производных и полусинтетических полимеров
- 2079304 фармацевтическая композиция, обладающая иммуносупрессорной и антимикробной активностью
- 2273645 Полипептид ожирения
- 2173154 Фракция кератансульфатолигосахаридов и содержащий ее фармацевтический препарат
- 2173136 Грязная мазь
- 2173128 Способ хирургического лечения центральных разрывов сечатки
- 2078561 Косметическое средство предотвращающее старение кожи
- 2172490 Способ прогнозирования воспалительных заболеваний молочной железы при эндопластике
- 2272645 Способ лечения ЦМВ-Инфекции у детей раннего возроста
- 2272636 Фармацевтическая композиция для местного лечения воспаления
- 2272635 Фармацевтически активная субстанция для офтальмологии
- 2272599 Биоматерьял для стабилизации прогрессирующей миопии "Коллаплант"
- 2172168 Средство для заживления ран на основе гиалуроновой кислоты
- 2371172 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы на основе стефаглабрина
- 2171470 Способ прогнозирования послеоперационной трансформации доброкачественных опухолей нервной системы
- 2077317 Состав для ванн
- 2271213 Комбинированные композиции, содержащие экстракты из растений и морских животных
- 2076872 Способ получения окрашенной гиалуроновой кислоты
- 2076671 Раствор для защиты роговицы
- 2370281 Конъюгаты гидроксиалкилкрахмал
- 2370275 Способ лечения (коррекции) косметических и возрастных дефектов кожи
- 2370258 Фармацевтическая композиция для парентальной доставки в форме лиофилизата
- 2270023 Способ экстракции и очистки протеогликана хрящего типа (варианты)
- 2369408 Гемостатическая композиция, включающая гиалуроновую кислоту
- 2369387 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы
- 2369379 Нетаблитированные жевательные формы для индивидуального введения
- 2169136 Производное коричной кислоты
- 70792 Медицинский аппликатор
- 20741717 Способ стабилизации аскорбиновой кислоты
- 2074712 Способ получения препарата, препятствующего преждевременной эякуляции
- 2367954 Способ прогнозирования развития кожной патологии у женщин с синдромом склерополикистозных яичников (СПКЯ)
- 2268075 Устройство для электрокинетической доставки
- 2268052 Средство для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов
- 2167649 Способ получения твердой дисперсии умеренного водорастворимого лекарственного вещества
- 2167647 Гель для бритья
- 2073520 Лечение урологических инфекций
- 2367476 Биопластический материал
- 2367475 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
- 2367469 Фармацевтическая композиция на основе лизоамидазы
- 2367456 Фармацевтическая композиция обладающая антибактериальным и некролитическим действием
- 2367455 Фармацевтическая композиция обладающая некролитическим и антибактериальным действием
- 2267324 Применение антиадгезивных углеводов, препарат для уменьшения и /или блокирования адгезии патогенных веществ
- 2166934 Композиции включающие биологический агент
- 2166510 Псевдодипептиды
- 2366460 Композиции, имеющие высокую противовирусную и антибактериальную активность
- 2360901 Производные феноксиуксусной кислоты
- 2165749 Способ восстановления эндотелия роговицы
- 2265441 Способ укрепления склеры
- 2365382 Композиции и способы для регуляции развития сосудов
- 2070879 Соли гликозаминогликанов
- 2164914 Циклические и гетероциклические N - замещенные - иминогидроксамовые карбоновые кислоты
- 2264627 Хламидийный конъюктивит
- 2364399 Фармацевтический препарат на основе стефаглабрина
- 2264230 Препарат с замедленным высвобождением активного вещества
- 2363497 Фармацевтические композиции
- 2363496 Способ увеличения объема мягких тканей
- 2363473 Способ антифлогистической активации в эксперементе
- 2363461 Фармацевтический препарат на основе сигетина
- 2363459 Средства для введения в роговицу глаз для предотвращения офтальмологических нарушений
- 2363448 Фармацевтические композиции
- 2163123 Глазные капли
- 2162687 Усовершенствованнная лекарственная форма индуктора интерферана
- 2162343 Биосовместимый полимерный материал и способ его получения
- 2162327 Лечение рака
- 2067841 Способ получения ароматизатора
- 2161478 Способ консервированого лечения гонартроза
- 2361617 Вольфрамовые частицы в качестве рентгеноконтрастных веществ
- 2361552 Способы и устройства для дренирования жидкостей и понижения внутриглазного давления
- 2066996 Способ изготовления пленочного материала для офтальмохирургии
- 2361417 Корм с глюкозамином и экстрактом ивы для профилактики артроза у животных
- 2161002 Пищевой общеукрепляющий лечебно-профилактический продукт из хрящевой ткани акул
- 2360928 Комплексная матрица для медико-биологического применения
- 2160574 Способ лечения глаукомы
- 2360688 Способ лечения повреждений переферических нервов
- 2360670 Фармацевтическая композиция при климактерических расстройствах
- 2360646 Эндолюминальный протез
- 2260445 Способ усовершенствования транспортировки через легко прспосабливаемый полупроницаемый барьер
- 2260007 Производные амида
- 2359975 Способ получения модифицированных арабиногалактанов
- 2359974 Антигенные Пептиды
- 2159775 Псевдопептидный продукт
- 2259833 Фармацевтическая композиция для лечения роговицы глаза
- 2259816 Ранозаживляющее средство
- 2259815 Способ коррекции возрастных изменений, связанных с процессами старения кожи
- 2359706 Способ сохранения офтальмологических растворов
- 2359704 Антисептическое средство
- 2359662 Микрокапсулы
- 2159253 Катионные полимеры
- 2159111 Средство для ухода за кожей лица
- 2159105 Композиция для защиты кожи от опасных химических веществ Получение
- 2158593 Биосовместимый водный раствор
- 2358728 Способ лечения и предупреждения потери костной ткани
- 2258517 Способ хирургического лечения травмотических повреждений селезенки пленкой на основе гиалуроновой кислоты
- 2357968 Кристалические формы производной имидазола
- 2357957 Ингибиторы P38 и их применение
- 2157647 Пищевая добавка и ее получение
- 2357758 Препараты для чрескожной и чересслизистой добавки
- 2063244 Способ стабилизации растворов
- 2063140 Способ получения препарата для консервирования мяса
- 2157381 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2257198 Композиции микроцастиц
- 2356909 Белковый комплекс
- 2356570 Косметическая композиция
- 2256434 Способ закрытия перфорации барабанной перепонки
- 2356520 Способ лечения постконтузионного повреждения сечатки глаза
- 2156133 Гель
- 2255945 Полимерная композиция
- 2355761 Средства повторной дифференцировки
- 2061043 Способ повышения устойчивости урокиназы к нагреванию
- 2061005 Способ получения красителей для гистологических исследований
- 2355420 Зубная паста
- 2355385 Композиции пролонгированного действия с контролируемым высвобождением
- 2355240 Способ получения пищевого препарата хондропротекторного действия
- 2155057 Пихтово репейный бальзам
- 2354409 Способ производства высвобождающих лекарственные средчтва медицинских устройств
- 2254145 Раневое покрытие на основе коллаген-хитозанового комплекса
- 2254133 Лечение и профилактика ВИЧ-инфекции у человека
- 2253439 Фармацевтическая композиция для защиты и улучшения оптических свойств роговици при проведении эндовитреальных вмешательств
- 2253437 Способ омоложения кожи
- 2153352 Фармацевтическая композиция обладающая ранозаживляющим и противовоспалительным действием
- 2353354 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2252787 Способ получения искусственной матрицы кожи
- 2252767 Способ нормализации иммунобиохимического гомеостаза коров в предродовом и послеродовом периодах
- 2352583 Фармацевтическая композиция содержащая Fc-область иммуноглобулина в качестве носителя
- 2152403 Модифицированные полисахариды
- 2352356 Иммуногенная композиция
- 2352342 Исскусственный физиологический солевый раствор Способ его получения
- 2352330 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2352323 Фармацевтический препарат с модифицированным высвобождением
- 2152027 Способ подготовки ткани мозга для определения гликозаминогликанов
- 2251842 Интектицидный состав для борьбы с личинками оводов
- 2151580 Способ активации пролиферации эндотелия роговицы
- 2351648 Дифференцировка стромальных клеток, полученных из жировой ткани, в эндокринные клетки поджелудочной железы и их использование
- 2351595 N - гидроксиформамидные соединения в качестве ингибиторов металлопротеина
- 2251411 Косметическое средство в лиофилизированной фармацевтической форме
- 2251405 Косметика...ее композиции для косметических препаратов
- 2251367 Средство со сшитой гиалуроновой кислотой для наращивания тканей
- 2351359 Косметика для профилактики и лечения избыточной массы тела
- 2351322 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2351153 Диета при остеортрите собак
- 2350958 Способ определения групповой принадлежности синовальной жидкости
- 2350625 Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью
- 2150266 Крем после бритья
- 2350354 Фармацевтическое средство содержащие антагонист и фактор некроза
- 2350340 Способ коррекции процессов регенерации
- 2350309 Способ лечения избыточной массы тела с помощью рефлексотерапии
- 2250047 Профилактический продукт из хрящевой ткани гидробионтов
- 2249467 Медицинский матерьял и изделия на его основе
- 2055079 Способ получения препарата гиалуроновой кислоты
- 2349599 Биоадгезив мидии
- 2054903 Способ лечения коллагеноза у бычков на откорме
- 2249210 Способ прогнозирования предрасположенности к развитию и тяжести течения деформирующего остеоартроза коленного сустава у взрослых
- 2349339 Средство для соединительной ткани
- 2148988 Человеческий интерферона
- 2148399 Лечение атеросклероза
- 2148396 Способ определения активного вещества в дифильных мазевых основах
- 2148375 Способ диагностики близорукости
- 2348415 Способ противоспаечной терапии после хирургического вмешательства
- 2348400 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2348386 Способ непроникающего хирургического лечения первичной открытоугольной глаукомы
- 2248213 Лечение Галактозидальной А недостаточности
- 2347586 Микрофлюидизированные эмульсии типа "масло в воде" и вакцинные средства
- 2147243 Контрастное средство
- 2146526 Лечебный препарат дисбактериоза и урогенитальных инфекций
- 2146148 Терапевтическое применение фактора роста кератиноцитов (ФРК)
- 2146139 Способ повышения активности макрофагов и комбинации для его осуществления
- 2346277 Способ диагностики специфического синовита
- 2345793 Ультразвуковые контрастные вещества и их получение
- 2345782 Терапевтические комбинации на основе PORIFERA для лечения и предотвращения кожных заболеваний
- 2245131 Способ коррекции косметических недостатков кожи
- 2245130 Способ активации восстановительных процессов в коже
- 2144833 Хондроитиназа
- 2344809 Получение твердых дозированных форм с использованием сшитого нетермопластичного носителя
- 2244540 Косметический гель для ухода за кожей лица
- 2244536 Способ лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний тазобедренного сустава
- 2344167 Хмелевый экстракт
- 2143884 Агент регулирования дифференциации клеток кожи, культурная среда для клеток или тканей и способ регулирования дифференциации клеток кожи
- 2343932 Способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде пленночных материалов
- 2343903 Устройство доставки лекарств для контролируемого введения препаратов
- 2048817 Способ получения материала для лечения ожогов и гнойно - некронических ран
- 2048803 Гидратантный крем
- 2242974 Средства и способы лечения воспалительных заболнваний
- 2142816 Способ получения антигерпетической вакцины
- 2342923 Средство для обработки рук с увлажняющим эффектом
- 2142781 Косметика для макияжа ресниц и бровей и агент ингирирующий рост микроорганизмов в косметических средствах
- 2242251 Трансплантируемые стенты с биоактивными покрытиями
- 2142257 Способ обработки глазных имплантантов и контакных линз
- 2342389 Мононатриевая соль
- 2342107 Способ устранения западения верхнего века при анофтальме
- 2141828 Средство, пролонгирующее эффективность чесночного порошка
- 2241489 Косметическое средство матриксных протеинов для залечивания ран
- 2241443 Средство для лечения герпеса
- 2241414 Способ получения протезов кровеносных сосудов
- 2341539 Гидрогель
- 2141324 Регулятор скорости воздействия препарата для инъекций
- 2141312 Косметическое средство для ухода за кожей лица
- 2341296 Средства и способы покрытия медицинских имплантантов
- 2341272 Средство для неспецифической иммунотерапии
- 2341266 Стенты с нанесенным покрытием содержащим N - (5-(4-(4-
- 2341257 Иммуномодулирующее средство
- 2341255 Средство для лечения климактерических расстройств
- 2240821 Способ лечения урологических инфекций
- 2140786 Способ лечения лишая
- 2140243 Способ хирургического лечения диабетической ретинопатии и отслоек сечатной оболочки
- 2240140 Медицинская многослойная повязка и изделия на ее основе
- 2240135 Культура клеток, содержащая клетки - предшественники остеонегеза, имплантант на ее основе и его использование для восстановления целостности кости
- 2240123 Экзогенные биологически активные коньюгирующие вещества
- 2139886 Фотоотвержаемое производное гликозаминогликата, сшитое производное гликозаминогликата и способы их получения, способ предотвращения клеточной и тканевой адгезии
- 2139729 Вакцина. Способ стимулирования иммунной системы
- 2339386 Средство обладающее радио - и химиозащитным действием
- 2339369 Лечение офтальмологических нарушений с использованием мочевины и ее производных
- 2139041 Гидратантный регенерирующий крем и способ его получения
- 2139039 Косметический суперкрем для ухода за кожей
- 2139017 Способ получения боисовместимого материала
- 2138503 Производные камптотецина, способы их получения, уникальное средство
- 2338556 Средство содержащие антагонист Р2Х - рецептора и нестероидное противоспалительное лекарственное средство
- 2338514 Косметическое средство для профилактики старения кожи
- 2138297 Медицинские устройства, подверженные вызываемому разложению
- 2138295 Покрытие для ран
- 2337906 Ингибиторы цитозольной фосфолипазы А2 Применение физиологически допустимого корпускулярного ферримагнитного или ферромагнитного материала. Способ формирования магнитометрического изображения
- 2137501 Устройство формирования изображения
- 2137477 Способ лечения заболеваний характеризующихся аутоиммунной агрессией
- 2137467 Крем для кожи лица и тела
- 2137449 Способ коррекции дефектов преломления в глазу млекопитающего
- 2137402 Пищевая Добавка БАД
- 2336899 Способ стимуляции миелопоэза
- 2336862 Способ получения раствора для лечения роговицы
- 2336830 Способ восстановления костных структур челюсти
- 2136696 Новый полипептид и средство против ВИЧ - Инфекции
- 2336092 Биоадгезивное средство, по существу свободное от воды
- 2336089 Средство и способ лечения заболеваний периодонтальных и пульпы
- 2336074 Средства и способы лечения заднего сегмента глаза
- 2235548 Ранозаживляющее средство
- 2135186 Способ лечения рефлекторных синдромов при остеохондрозе
- 2234945 Стабилизатор водного раствора и водосодержащего сырья
- 2334762 Растворимая ассоциативная карбоксиметилцеллюлоза
- 2234514 Макропористые хитозановые гранулы и способ их получения. Способ культивирования клеток
- 2133615 Средство для лечения неврологических заболеваний
- 2233164 Способ профилактики развития послеоперационных спаек брюшной полости
- 2133127 Неткатный материал, способ его получения и способ лечения
- 2333223 Альдегидные производные сиаловой кислоты и средства на их основе
- 2333007 Полипептидные вакцины для широкой защиты против рядов поколений менингококов с повышенной вирулентностью
- 2332985 Дозированные формы анестезирующих средств с длительным высвобождением для обезболивания
- 2132677 Косметическая маска
- 38603 Пленочный аппликатор
- 2232594 Средство содержащие ингибирующие остеокластогенез фактор и полисахарид
- 2332238 Средство для прокладок, раневых повязок и других изделий, контактирующих с кожей
- 2331668 Стромальные клетки, получение из жировой ткани, для заживления дефектов роговицы и внутриглазных дефектов и их использование
- 2331438 Альфа - 2 - Дельта Лигант для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей
- 2331411Электропряденые аморфные фармоцевтические средства
- 2331367 Способ профилактики образования спаек и их рецидива
- 2130767 Масло в воде для получения косметических и дерматологических средств, способ косметической обработки
- 2230752 Поперечносшитые гиалуроновые кислоты и их применение в медицине
- 2230558 Способ восстановления и сохранения здоровья скмьи
- 2230550 Средства длительного высвобождения, способ их получения и применения
- 2230458 Поддержания здоровья суставов
- 2330290 Способ определения состояния метаболических процессов в ткани суставного хряща
- 2230073 Способ поперечного сшивания карбоксилированных полисахаридов
- 2329059 Способ лечения полипозного риносинусита
- 2329037 Комбинированная терапия для лечения иммуновоспалительных заболеваний
- 2128666 Гиалуроновая кислота и ее соли, способ очистки гиалуроновой кислоты, способ получения гиалуроновой кислоты. Фармацевтический препарат с гиалуроновой кислотой и средства с гиалуроновой кислотой используемые в офтальмологии
- 2328740 Способ экспресс - оценки действия зубных паст
- 2128502 Косметический гель
- 2328272 Суппозитории индуктора интерферона
- 2328268 Косметика содержащая амфолитный сополимер
- 2128057 Композиционная мембрана, способ ее получения и способ направленной регенерации тканей с ее применением
- 2128055 Средство замедленного освобождения и способ его получения
- 2128049 Свечи
- 2227743 Полипептидные варианты с повышенной гепаринсвязывающей способностью
- 2326893 Ковалентное и нековалентное сшивание гидрофильных полимеров
- 2326697 Новый перевязочный материал для быстрого заживления раневой поверхности кожи
- 2126264 Фармацевтическое средство с гиалуроновой кислотой
- 2326137 Способ получения содержащих альгинат пористых формованных изделий
- 2325902 Способ выделения гликозаминогликанов из минерализованной соединительной ткани
- 2225195 Репелленты против насекомых
- 2325193 Сосудистый стент
- 2325184 Улучшенные везикулы наружной мембраны бактерий
- 2325153 Многокомпонентная фармацевтическая дозированная форма
- 2325152 Удерживаемая в желудке система регулируемой доставки лекарственного средства
- 2029955 Способ предоперационного определения помутнения задней капсулы хрусталика при экстракции катаракты
- 2324688 Производные бисбензизоселеназолонила с противоопухолевым, противовоспалительным и антитромбоническим действием
- 2323017 Устройство и способ контролируемый доставки активных веществ в кожу
- 2323011 Содержащий Коллаген I и Коллаген II способный к рассасыванию внеклеточный матрикс, предназначенный для реконструирования хряща
- 2322955 Способ изготовления имплантанта для пластики дефектов хрящевой ткани
- 2322454 Антитело против CCR5
- 2322263 Система продолжительного высвобождения растворимого лекарственного средства
- 2221561 Витамин Е и его сложные эфиры
- 2321634 Гены участвующие в метаболизме углерода и продуцировании энергии
- 2321597 Биоматерьял, способ его приготовления и его применение, медицинское средство, имплантант и вкладыш
- 2121340 Средство для похудения
- 2220737 Средство для улучшения состояния опорно-двигательного аппарата
- 2220729 Гель используемый в стоматологии
- 2320720 Способ культивирования фибропластов для заместительной терапии
- 2320378 Накожный аппликатор
- 2320369 Средства, содержащие Альфа - 2 - Дельта Лиганды и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина
- 2320362 Местные фармацевтические средства, содержащие проантоцианидины, для лечения дерматитов
- 2320322 Биоадгезивная доставка лекарств
- 2320318 Чувствительное к температуре изменяющие состояние средство гидрогеля
- 2025120 Способ получения препарата, содержащего Фактор /G-CSF/, стимулирующий рост колоний гранулоцитов
- 2319490 Средство для введения железа при лечении синдрома беспокойных ног
- 25995 Содержащее адгезив приспособление для фиксации зубных протезов в полости рта
- 2218907 Средство для ухода за кожей лица и веками
- 2318830 Способ получения модифицированного дерматансульфата
- 2118153 Косметика - туш для ресниц
- 2217441 Способ получения полимера
- 2317296 Изетионатная соль селективного ингибитора CDK4
- 2217171 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
- 2317095 Экстракты ECHINACEA ANGUSTIFOLIA
- 2216332 Препарат для лечения астроза
- 2216314 Крем - маска для обезвоженной кожи
- 2316333 Средство оздоровительно-восстановительных косметических панто-магниевых ванн
- 2021304 Способ получения биологически активного средства
- 2115662 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2315627 Впрыскиваемые имплантанты на керамической основе для заполнения морщин, кожных впадин, шрамов
- 2315623 Средство получаемое путем лиофилизации препарата
- 2114862 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2314791 Лечебно-Косметическое средство
- 2314791 Косметический крем-бальзам для ухода за кожей лица и шеи
- 2214600 Способ оценки эффективности лечения неврологических проявлений
- 2114602 Способ косметической обработки
- 2114587 Раствор для защиты роговицы
- 2214283 Имплантант для подкожного или внутрикожного введения
- 2313370 Медицинские протезы, имеющие улучшенную биологическую совместимость
- 2313356 Препарат для лечения демодекоза
- 2313338 Средство на основе этиллинолеата и триэтилцитрата для лечения себореи и угрей
- 2313328 Косметика содержащая тонкодисперный и пористый порошок
- 2212880 Способ получения препарата содержащего антибиотик, с замедленным высвобождением активного вещества
- 2312640 Способ лечения Блефароконьюнктивальной формы синдрома сухого глаза
- 2017751 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2312145 Гены CORYNEBACTERIUM GLUTAMICUM, кодирующие белки, участвующие в синтезе мембран и мембранном транспорте
- 2311458 Белки вызывающие измененную иммуногенную реакцию. Способ их получения и использования
- 2311183 Улучшенное разделение с использованием гталуроновой кислоты
- 2311177 Ингибиторы интегрина для лечения заболевания глаз
- 2300069 Косметическая маска
- 2211024 Уход за сухой кожей
- 2310440 Раствор для защиты роговицы от повреждений
- 2309684 Лечение межфалангового остеоатроза узелковой формы
- 2309406 Способ мониторинга фиброза печени у больных хроническим гепатитом с (ХГС)
- 2209088 Опосредованная рецепторами доставка генов с использованием векторов на основе бактериофагов
- 2308967 Уменьшение объема ткани
- 2308962 Средство для опорно-дигательного аппарата
- 2308957 Способ получения препарата для мезотерапии
- 2308954 Средство для лечения ран, содержащее плазму или сыворотку крови
- 2308951 Комплексный способ профилактики вагинальных дисбактериозов
- 2308937 Косметическая биологически активная добавка и косметический литофитокомплекс на ее основе
- 2208638 ДНК (варианты), способ получения белка
- 2207885 Способ подачи небольшого объема лечебного раствора к целевому месту
- 2207858 Лишенные побочных эффектов производные простагландинов для лечения глаукомы
- 2207845 Твердая лекарственная форма пролонгированного действия
- 2207844 Препарат для местного неинвазивного применения
- 2207841 Средства с антиферментативным действием
- 2306335 Стволовые клетки и решетки полученные из жировой ткани
- 2306140 Новые рецепторы для Helicobacter pylori и их применение
- 2205612 Способ эндотелизации IN VITRO протезов кровеносных сосудов
- 2105540 Депигментирующее средство
- 2304960 Косметическое средство для кожи
- 2304616 Гены участвующие в гомеостазе и адаптации
- 2204550Способ получения длинноцепочечной N-Ацилированной кислотой Аминокислот
- 2204415 Способ получения изображения
- 2204394 Средство для лечения грибковых инфекций, желудочных язв
- 2204366 Способ хирургического лечения глаукомы
- 2104034 Вагинальное увлажняющие средство, способ его получения
- 2303991 Биологически активная добавка
- 2303990 БАД
- 2303973 Адсорбирующее изделие
- 2203676 Средство обладающее иммунокорригирующим действием
- 2203672 Способ предупреждения беременности
- 2303635 Гены кодирующие белки резистентности и толерантности к стрессам
- 2303529 Способ фиксации альгинатного геля на твердой фазе, способ получения клеточного чипа на его основе
- 2203078 Способ лечения гнойных ран
- 2302412 Гидразоно-малонитрилы
- 2102400 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2202356 Способ стимуляции репаративных процессов длительно незаживающих ран и трофических язв
- 2202336 Средство для ухода за кожей
- 2302231 Глазные капли
- 2102082 Способ магнитометрического исследования тела человека или животного
- 2301814 Полиакриламидный гидрогель
- 2201765 Гибридные матричные имплантанты и эксплантанты
- 2301677 Биотрансплантант для лечения дегенеративных и трвматических заболеваний хрящевой ткани и способ его получения
- 2301676 Способ лечения ревматизма
- 2301674 Способ лечения больных с переломами нижней челюсти
- 2301661 Средство с регулируемым освобождением и способ его получения
- 2005488 Средство для лечения болезней соединительной ткани
- 2200001 Крем для кожи
|
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
|
Патент №2240123 |
(54) ЭКЗОГЕННЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ КОНЬЮГИРУЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА
(57) Реферат:
Изобретение относится к медицине и касается применения полиуронидных кислот или их солей в качестве средств заместительной терапии заболеваний, связанных с нарушением метаболических процессов, в частности реакций конъюгации с глюкуроновой кислотой (почечная кома, печеночно-клеточная недостаточность, гепатиты, желтухи и др.). Средство заместительной терапии, содержащее уроновые кислоты, отличающееся тем, что в качестве уроновых кислот содержит полигалактуроновую кислоту со степенью этерификации 40,4% (свекловичный пектин) или производную натриевых солей полиманнуроновой и полигулуроновой кислот (альгинат натрия). Средство способствует эффективной защите больных с нарушением метаболических процессов. 5 табл.
Изобретение относится к медицине и касается применения полиуронидных кислот или их солей в качестве средств заместительной терапии заболеваний, связанных с нарушением метаболических процессов, в частности реакций конъюгации с глюкуроновой кислотой. К такого рода заболеваниям можно отнести гемолитическую болезнь, печеночную кому, печеночно-клеточную недостаточность, гепатиты, желтухи и др.
Существенное место в метаболизме различных веществ в организме принадлежит конъюгационным механизмам. Различные вещества конъюгируют с различными эндогенными соединениями (глюкуроновая, серная кислоты и др.). Конъюгация с глюкуроновой кислотой является наиболее важным механизмом конъюгации у человека и включает два основных этапа: биосинтез коферментного комплекса глюкуроновой кислоты и перенос с этого комплекса глюкуронидной части на инактивируемое вещество. Примером такой конъюгации может служить конъгация билирубина:
 Уридиндифосфат- -D-глюкоза (УДФГ)
Уридиндифосфат--D-глюкороновая кислота
Глюкуронид билирубина (р-конфигурация) (Василенко Ю.К. Биологическая химия. - М.: ВШ, 1978. - С.370-371; Балаховский С.Д., Балаховский И.С. Методы химического анализа крови. - М.: Медгиз, 1953. - С.588).
Важная физиологическая роль образования глюкуронидов (гликозидов  -D-глюкуроновой кислоты) связана с тем, что эта реакция является одной из основных реакций конъюгации, ведущих к обезвреживанию и выведению лекарственных и токсичных веществ и некоторых метаболитов. К ним относятся как многие нормальные метаболиты (билирубин, стероиды, тироксин и др.), так и чужеродные вещества (продукты метаболизма микрофлоры кишечника, лекарственные средства, химические загрязнения окружающей среды). В основе патогенеза гемолитической болезни новорожденных лежит недостаточность глюкуронилтрансферазы, катализирующей образование глюкуронида билирубина, т.е. той формы билирубина, которая выводится из организма; в результате этой энзимопатии билирубин накапливается в крови и тканях. Патогенез симптомов печеночно-клеточной недостаточности и печеночной комы связан с отравлением организма токсичными веществами вследствие нарушения механизма реакций обезвреживания в печени, в частности реакций образования глюкуронидов (Большая медицинская энциклопедия. - М.: Сов. Энциклопедия, 1976. - Т.4. - Изд.3. - С.325).
-Д-Глюкуроновая кислота является эндогенным веществом, т.е. веществом, образующимся в организме человека, в результате ферментативного окисления глюкозы.
Из лекарственных препаратов, содержащих глюкуроновую кислоту, известен только один препарат - хонсурид (Chonsuridum) - препарат, получаемый из трахей крупного рогатого скота (Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х т. - Т.2. - 10-е изд., стер. - М.: Медицина, 1986. - С.156). Действующим веществом хонсурида является хондроитинсерная кислота, построенная из молекул N-ацетилгалактозамин-6-сульфата и глюкуроновой кислоты. Данное средство близко к заявляемому и выбрано за прототип. Недостатками данного препарата являются: 1) невозможность его применения для реакций конъюгации, способствующих обезвреживанию и выделению различных метаболитов из организма, т.к. в хондроитинсульфате глюкуроновая кислота связана с N-ацетилгалактозамин-6-сульфатом очень прочной (1 4)-гликозидной связью, а для участия в реакции конъюгации глюкуроновая кислота должна быть связана в УДФГК (комплекс с макроэргической связью); 2) невозможность применения хонсурида внутрь, т.к. он наряду с гиалуроновой кислотой участвует в построении основного вещества соединительной ткани.
По химической структуре родственными глюкуроновой кислоте соединениями являются полиурониды: пектины, альгинаты. Пектины представляют собой биополимеры, состоящие из остатков D-галактуроновой кислоты, соединенных между собой (14)-гликозидными связями. Полигалактуроновая кислота частично этерифицирована метанолом, что способствует растворению пектина в воде (Комиссаренко С.Н., Спиридонов В.Н. Пектины - их свойства и применение. Обзор. / Растит. ресурсы, 1998. - Т.34. - Вып.1. - С.111-119). Альгиновые кислоты представляют собой гетерополиурониды, молекулы которых построены из остатков -D-маннуроновой и -L-гулуроновой кислот, связанных в линейные цепи 1-4-гликозидными связями. Т.к. альгиновые кислоты мало растворимы в воде, а их натриевые соли легко растворимы в воде, то чаще всего используются последние (Хим. энциклопедия. - М.: Науч. изд-во “Большая Российская энциклопедия”, 1998. - Т.1. - С.192-193). Химические формулы мономеров полиуронидов (Тюкавкина Н.А., Бауков Ю.И. Биоорганическая химия. - М.: Медицина, 1985. - С.352-354, 375-376) приведены ниже:
Как видно из приведенных химических формул гексуроновых кислот, глюкуроновая и галактуроновые кислоты являются эпимерами по гидроксильной группе у С4; глюкуроновая и маннуроновая кислоты - эпимеры по гидроксильной группе у С2, а гулуроновая и маннуроновая кислоты - эпимеры по гидроксилу у С5.
Однотипное строение упомянутых выше гексуроновых кислот позволило предположить возможность замены глюкуроновой кислоты в реакциях конъюгации на другие уроновые кислоты или их соли экзогенного происхождения. В качестве конъюгирующих веществ нами были выбраны свекловичный пектин (СП) со степенью этерификации полигалактуроновой кислоты 40,4% и альгинат натрия (АН), выделенный из ламинарии сахаристой.
Цель изобретения - изучение возможности применения растительных полиуронидов в качестве конъюгирующих веществ вместо глюкуроновой кислоты при нарушении биосинтеза или обмена последней в организме человека.
Известны различные факторы, препятствующие протеканию реакций конъюгирования с глюкуроновой кислотой: а) блокирование ионами тяжелых металлов глюкуроновой кислоты, глюкозо-1-фосфата (исходное вещество для синтеза УДФГ). Соединения тяжелых металлов блокируют функциональные группы (карбоксильные, сульфгидрильные, фосфорные, аминные и др.) биомолекул, образуя соединения, лишенные многих физико-химических и биологических свойств, нарушая тем самым метаболизм вообще и глюкуронидную конъюгацию, в частности (Неотложная помощь при острых отравлениях. Справочник по токсикологии. / Под ред. С.Н.Голикова. - М.: Медицина, 1978. - С. 214-215); б) ингибирование фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы и других ферментов ионами тяжелых металлов, парахлормеркуриебензоатом (Большая медицинская энциклопедия), что тормозит перенос глюкуронидной части с УДФГК на инактивируемое вещество и вызывает отравление организма токсичными веществами вследствие накопления последних в крови и тканях; в) генетические дефекты ферментов (Биохимия человека. / Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. - М.: Мир, 1993. - В 2-х т. - Т.1. - 382 с.).
Поставленная цель достигается тем, что сначала создается модель нарушения метаболических процессов путем ежедневного перорального введения белым крысам-самцам раствора ацетата свинца (II) в дозе 45 мг/кг в течение недели, а затем ежедневно перорально в течение трех месяцев животным вводится раствор СП или АН в дозе 500 мг/кг. У животных на протяжении всего эксперимента изучалось содержание гексуроновых кислот и билирубина (нормального метаболита для организма человека) в сыворотке крови и моче. Для выявления влияния экзогенных полиуронидов на метаболизм ксенобиотиков, в частности аспирина, животным после недельного введения ацетата свинца (II) и месячного введения полисахаридов ежедневно в течение недели после еды перорально вводят аспирин в дозе 30 мг/кг в виде взвеси с водой объемом 5 мл. В качестве сравнения служила группа интактных животных.
Содержание гексуроновых кислот в биологическом материале определено после кислотного гидролиза биосубстрата по реакции с карбазолом в сернокислой среде путем измерения светопоглощения окрашенного в розово-малиновый цвет продукта реакции при длине волны 530 нм (Методы исследований в профпатологии (биохимические). Руководство для врачей. / Архипова О.Г., Шацкая М.М., Семенова Л.С. и др. / Под ред. О.Г.Архиповой. - М.: Медицина, 1988. - 203 с.).
Обнаружение билирубина в моче проведено по пробе Розина, основанной на образовании из билирубина под действием иода биливердина, окрашенного в зеленый цвет (Строев Е.А., Макарова В.Г. Практикум по биологической химии. - М.: ВШ, 1986. - С.188).
Количественное содержание прямого билирубина в сыворотке крови определено методом разведения, основанным на взаимодействии диазореактива с билирубином в самой разбавленной сыворотке крови (Балаховский С.Д., Балаховский И.С. Методы химического анализа крови. - М.: Медгиз, 1953. - С.586).
Содержание оксибензойной кислоты (аспирина) в биологических жидкостях определено методом кислотно-основного титрования (Государственная фармакопея СССР. - М.: Медицина, 1968. - Х изд. - Ст.3).
Предварительно (до создания модели нарушения метаболических процессов) было изучено влияние СП и АН на уровень гексуроновых кислот в различных биологических системах и органах животных. Полученные результаты приведены в таблице 1 (см. в конце описания).
Приведенные в таблице 1 данные свидетельствуют о том, что в результате перорального введения животным СП и АН уровень гексуроновых кислот во всех биосубстратах повышается: наиболее быстро он повышается в сыворотке крови и мягких тканях, медленно - в костной ткани. Увеличение содержания гексуроновых кислот, особенно в сыворотке крови, в печени позволяет предположить возможность участия вводимых полиуронидов в метаболических процессах.
При определении наличия билирубина в моче по пробе Розина в каждой группе животных на протяжении всего периода исследования реакция на билирубин была отрицательной, что свидетельствовало о нормальном протекании метаболических процессов в печени.
Для создания модели нарушения метаболических процессов белым крысам-самцам линии Вистар массой 170-220 г вводили ежедневно в течение 7 дней перорально раствор ацетата свинца (II) в дозе 45 мг/кг массы тела (в пересчете на свинец), а затем растворы СП или АН в дозах по 500 мг/кг массы тела ежедневно в течение 12 недель. Периодически в крови и моче определяли содержание гексуроновых кислот (в пересчете на глюкуроновую кислоту) и билирубина. Полученные результаты приведены в таблице 2.
Результаты, приведенные в таблице 2, показывают, что после введения животным раствора ацетата свинца (II) в крови и моче увеличивается содержание билирубина, при этом содержание гексуроновых кислот в крови падает, а в моче - растет. По-видимому, это можно объяснить тем, что под влиянием свинца происходит блокирование трансфераз, катализирующих перенос глюкуронидной части с УДФГК на билирубин, т.е. введение свинца нарушает синтез глюкуронида-билирубина, поэтому и в крови, и в моче содержание несвязанного билирубина растет. По этой же причине увеличивается и содержание глюкуроновой кислоты в виде уридиновых коферментов в моче. Уменьшение содержания глюкуроновой кислоты в крови, возможно, происходит за счет связывания ионами свинца карбоксильных групп уроновой кислоты или фосфатных групп глюкозо-1-фосфата на стадии синтеза УДФГ.
На фоне свинцовой патологии последующий длительный прием полиуронидных препаратов приводит к исчезновению в моче билирубина (после 8 недель приема полисахаридов) и уменьшению его содержания в крови до нормальных величин (после 4-х недель приема). При этом содержание гексуроновых кислот в сыворотке крови и моче нормализуется после 4-недельного приема полиуронидов. Благоприятное действие полиуронидных препаратов на метаболизм, в частности билирубина, по-видимому, можно объяснить вовлечением мономерных фрагментов введенных полиуронидных препаратов в процесс конъюгации.
Для установления связи между содержанием гексуроновых кислот и прямого билирубина в сыворотке крови, а также для установления характера зависимости и количественного выражения достоверности связи вычислен коэффициент корреляции (r) между двумя указанными признаками по известной методике (Асатиани B.C. Новые методы биохимической фотометрии. - М.: Наука, 1965. - С. 507-510). Расчет коэффициента корреляции между содержанием гексуроновых кислот и прямого билирубина в сыворотке крови после введения полиуронидных препаратов приведен в таблице 3.
Данные таблицы 3 показывают, что между содержанием гексуроновых кислот после введения полиуронидов и прямого билирубина в сыворотке крови существует связь. Отрицательное значение коэффициента корреляции указывает на обратную корреляцию между рассматриваемыми признаками. Значения коэффициента, очень близкие к единице, свидетельствуют о высокой вероятности наличия связи между показателями в обоих случаях применения полисахаридов.
Установленные степени вероятности показывают, что между содержанием гексуроновых кислот после дачи полиуронидных препаратов и содержанием прямого билирубина в рассматриваемых случаях существует статистически достоверная обратная зависимость. Это подтверждает правильность предположения, что уменьшение содержания билирубина в сыворотке крови явилось следствием увеличения содержания уроновых кислот за счет введения полиуронидных препаратов.
Наряду с нормальными метаболитами, к числу которых относится билирубин, предпринята попытка изучения связи между содержанием гексуроновых кислот после приема полиуронидов и содержанием какого-либо ксенобиотика, метаболизирующегося в организме путем глюкуронидной конъюгации. В качестве такого ксенобиотика был выбран аспирин. В печени он образует конъюгат с глюкуроновой кислотой (Тюкавкина Н.А., Бауков Ю.И. Биоорганическая химия. - М.: Медицина, 1985. - С.376).
Сначала была создана модель нарушения метаболических процессов путем перорального введения в течение одной недели белым крысам самцам раствора ацетата свинца (II) (как и в вышеописанном случае). Затем на фоне свинцовой патологии одной группе животных перорально в течение недели ежедневно (после еды) вводили с помощью зонда порошок аспирина из расчета 30 мг/кг массы тела в виде взвеси в 5 мл воды. Двум другим группам животных после недельного введения свинца перорально в течение 4-х недель ежедневно вводили растворы СП или АН в дозах по 500 мг/кг массы тела и только потом вводили аспирин (аналогично первой группе животных). В моче животных определяли содержание оксибензойной кислоты методом кислотно-основного титрования (Государственная фармакопея СССР. - М.: Медицина, 1968. - Х изд. - Ст.3). Результаты количественного определения содержания оксибензойной кислоты в моче животных представлены в таблице 4.
Данные таблицы 4 показывают, что в результате введения аспирина на фоне свинцовой патологии, когда нарушены метаболические процессы, в моче увеличивается содержание свободной, неконъюгированной, оксибензойной кислоты, т.к., по-видимому, из-за ингибирования ионами свинца фермента трансферазы уронидная составляющая не переносится с УДФГК на инактивируемое вещество (салицилаты), что ведет к повышенному содержанию гексуроновых кислот в моче. Предположительно, глюкуроновая кислота заблокирована ионами свинца и не может участвовать в конъюгации метаболитов. Введение аспирина на фоне свинцовой патологии и длительного приема полиуронидов свидетельствует о нормализации метаболических процессов: с уменьшением содержания салицилатов уменьшается и содержание гексуроновых кислот в моче. Чтобы определить наличие связи между двумя признаками (содержание гексуроновых кислот и салицилатов в моче после введения аспирина на фоне свинца и полиуронидов) рассчитан коэффициент корреляции. Результаты расчета приведены в таблице 5.
Данные таблицы 5 показывают, что между содержанием гексуроновых кислот (после введения полиуронидов) и содержанием салицилатов в моче существует связь. Положительное значение коэффициента корреляции указывает на прямую корреляцию между рассматриваемыми показателями. В случае введения АН коэффициент корреляции практически составляет 1 (0,992), что свидетельствует о высокой степени вероятности наличия зависимости между показателями. Это подтверждает правильность предположения, что уменьшение содержания оксибензойной кислоты (салицилатов) в моче явилось следствием уменьшения содержания уроновых кислот за счет введения полисахаридов.
Наряду с эндогенным конъюгирующим веществом - глюкуроновой кислотой - после приема полисахаридных препаратов в биологических органах и системах появляются другие уроновые кислоты (галактуроновая, маннуроновая, гулуроновая). Можно предположить, что либо эти другие уроновые кислоты выполняют такую же роль конъюгирующих веществ, как и глюкуроновая кислота, либо происходит превращение экзогенных уроновых кислот в глюкуроновую, как это наблюдается при ферментативных превращениях, происходящих в растениях (Кретович В.Л. Биохимия растений. - М.: ВШ, 1980. - С.193):
Второе предположение менее вероятно из-за возможного отсутствия соответствующих ферментов в человеческом организме.
Наряду с описанным выраженным биологическим действием применение СП и АН безвредно для человека, т.к. оба полисахарида являются компонентами пищевых продуктов и биосовместимы с организмом.
Изучение “острой” токсичности СП и АН проведено методом Кербера (Сидоров К.К. Методы определения острой токсичности и опасности химических веществ (токсикометрия). - М.: Медицина, 1970) на 20 белых крысах-самцах массой 180-220 г путем перорального введения 5 мл раствора СП или АН в дозе 3500 мг/кг веса тела. После одноразового введения за время наблюдения (в течение 14 дней) гибели животных не отмечалось, что позволило определить LD50 при пероральном введении >3500 мг/кг (для обоих полисахаридов). Согласно классификации токсических веществ (Сидоров К.К., 1970) оба исследованных полисахарида относятся к группе малотоксичных веществ.
Заявляемый способ поясняется следующими примерами.
Пример 1
Навеску ацетата свинца (II) массой 3,5313 г растворяют в 100 мл воды путем перемешивания колбы с раствором на магнитной мешалке, затем раствор количественно переносят в мерную колбу вместимостью 250 мл. Для подавления гидролиза ионов свинца (II) и ацетат ионов к полученному раствору прибавляют несколько капель 0,1 моль/л раствора уксусной кислоты до исчезновения мути. Затем раствор доводят водой до метки. 1 мл приготовленного раствора ацетата свинца (II) содержит 9 мг ионов свинца (II).
Опыты проводили на 60 половозрелых белых крысах-самцах линии Вистар массой 180-220 г, разделенных на 6 групп по 10 животных в каждой. Первая группа животных - интактные - служила сравнением. Остальным группам (II-VI) животных ежедневно в течение 7 дней перорально (с помощью зонда) вводили раствор ацетата свинца (II) объемом 1 мл в дозе 45 мг/кг (в пересчете на свинец). II группа животных служила контролем. Затем III-VI группам животных ежедневно перорально вводили раствор свекловичного пектина (объемом 5 мл) в дозе 500 мг/кг в течение 2 недель (III группа), 4 недель (IV группа), 8 недель (V группа) и 12 недель (VI группа).
Для приготовления раствора пектина отвешивали навеску СП массой 10 г, переносили в коническую колбу вместимостью 1 л и добавляли 500 мл воды, т.е. готовили 2% раствор СП. Для набухания и растворения пектина в воде раствор оставляли на сутки при комнатной температуре.
Все животные в течение эксперимента находились на стандартном режиме питания. У животных всех групп изучали содержание гексуроновых кислот (в пересчете на глюкуроновую кислоту) в сыворотке крови и моче карбазольным методом (Методы исследований в профпатологии (биохимические)...), наличие прямого билирубина в моче по пробе Розина (Строев Е.А., Макарова В.Г. и др.) и содержание прямого билирубина в сыворотке крови (Балаховский С.Д. и др.).
Для получения мочи крысам с помощью зонда вводили внутрижелудочно по 5 мл воды, затем животных отсаживали на сутки в мочесборник. Собранную мочу перед анализом фильтровали через бумажный фильтр.
Для отбора крови животных декапитировали. Собранную кровь отстаивали в холодильнике для отделения сыворотки.
Полученные результаты биохимического анализа биологических жидкостей приведены в таблице 2. Вероятность различий результатов по отношению к контролю не превышает 0,05, что находится в пределах нормы и свидетельствует о статистической достоверности данных.
Пример 2
Проводят аналогично примеру 1, но вместо 2% раствора СП используют 2% раствор альгината натрия (АН).
Для приготовления 2% раствора АН отвешивают навеску АН массой 10 г, помещают в коническую колбу вместимостью 1 л, прибавляют 500 мл воды и раствор перемешивают до растворения АН.
Полученные результаты биохимического анализа сыворотки крови и мочи на содержание гексуроновых кислот и прямого билирубина приведены в таблице 2. Полученные результаты статистически достоверны.
Пример 3
Растворы ацетата свинца (II) и СП готовили как описано в примере 1.
Опыты проводили на 50 крысах-самцах линии Вистар, разделенных на 5 групп по 10 животных в каждой. Первая группа - интактные животные. Остальным группам (II-V, кроме III) животным в течение недели ежедневно перорально вводили раствор ацетата свинца (II) объемом 1 мл, в дозе 45 мг/кг (в пересчете на свинец). Затем IV группе (на фоне свинцовой патологии; контроль) и III группе животных в течение недели ежедневно с помощью зонда после еды перорально вводили порошок аспирина из расчета 30 мг/кг массы тела в виде взвеси в 5 мл воды. Далее V группе животных (на фоне свинцовой патологии) ежедневно перорально вводили 2% раствор СП объемом 5 мл в дозе 500 мг/кг в течение 4-х недель и затем взвесь аспирина объемом 5 мл в дозе 30 мг/кг в течение 1 недели ежедневно после еды.
У животных всех групп по окончании опыта, а у V группы ежедневно в течение 4-х дней после введения аспирина изучали содержание в моче гексуроновых кислот (в пересчете на глюкуроновую кислоту) карбазольным методом (Методы исследований в профпатологии (биохимические)...) и оксибензойной кислоты методом кислотно-основного титрования (Государственная фармакопея СССР...).
Полученные результаты биохимических исследований статистически достоверны и приведены в таблице 4.
Пример 4
Проводят аналогично примеру 3, но вместо 2% раствора СП используют 2% раствор АН (его приготовление описано в примере 2).
Результаты биохимических исследований приведены в таблице 4.
Таким образом, кислые полисахариды, предлагаемые в качестве конъюгирующих веществ, обеспечивают следующий положительный эффект:
1) при введении в организм интактных животных кислых полисахаридов (СП, АН) содержание гексуроновых кислот в биосистемах увеличивается; в мягких тканях увеличение наступает раньше, чем в костной ткани. Увеличение содержания уроновых кислот в сыворотке крови, печени, моче дает возможность предположить участие вводимых полиуронидов вместе с глюкуроновой кислотой в процессах метаболизма, в частности глюкуронидной конъюгации.
2) В результате недельного введения ацетата свинца (II) нарушаются метаболические процессы: содержание гексуроновых кислот в сыворотке крови уменьшается в 1,7 раза, а в моче - увеличивается в 3 раза; содержание свободного билирубина (нормального для организма метаболита) в сыворотке крови увеличивается в 2,9 раза, в моче также появляется билирубин. Возможно, это связано с тем, что ионы свинца (II) блокируют функциональные группы как глюкозо-1-фосфата, УДФ-глюкуроновой кислоты, так и фермента - трансферазы, катализирующей перенос уронидной части с УДФГК на билирубин, в результате чего не образуется конъюгат глюкуронид-билирубин и билирубин в свободном виде находится в моче и в крови. Частично, из-за блокирования ионами свинца (II), УДФ-глюкуроновая кислота не может конъюгировать билирубин. Последующий длительный прием СП и АН нормализует метаболические процессы: после 4 недель приема полисахаридов в сыворотке крови и моче нормализуется содержание гексуроновых кислот, что приводит к нормализации содержания билирубина в крови, а после 8 недель приема полиуронидных препаратов билирубин в моче не обнаруживается. Благоприятное действие полиуронидов на метаболизм билирубина, обычно выводимого из организма в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой, по-видимому, можно объяснить образованием конъюгатов билирубина с кислыми полисахаридами, вводимыми в организм при недостатке глюкуроновой кислоты.
3) Установлена обратная зависимость между содержанием гексуроновых кислот, вводимых в виде СП и АН, и билирубина в сыворотке крови. Коэффициенты корреляции соответственно для СП и АН составляют -0,984 и -0,996, это свидетельствует о высокой степени вероятности наличия связи между содержанием гексуроновых кислот и билирубина в крови.
4) Установлено благоприятное действие СП и АН на метаболизм не только нормальных метаболитов, но и на метаболизм ксенобиотиков, в частности аспирина. Введение животным аспирина на фоне свинцовой патологии способствует увеличению содержания в моче неконъюгированной оксибензойной кислоты и глюкуроновой кислоты в сравнении с моделью без патологии соответственно в 1,4 и 3,7 раза. Если аспирин вводить после недельного приема свинца и 4-х недельного приема полисахаридных препаратов, то метаболические процессы соответствуют норме. Следовательно, полисахаридные препараты включаются вместо глюкуроновой кислоты в цикл конъюгации с аспирином, при этом в моче снижаются и содержание гексуроновых кислот, и содержание аспирина.
5) Установлена прямая зависимость между содержанием гексуроновых кислот, вводимыми в виде СП и АН, и содержанием оксибензойной кислоты (аспирина). Коэффициенты корреляции соответственно для СП и АН составляют +0,968 и +0,992, что доказывает с высокой степенью вероятности наличие прямой корреляции между указанными признаками.
6) Кислые полисахариды (СП, АН) умеренно растворимы в воде и поэтому могут вводиться в организм в виде растворов, в т.ч. и инъекционных. Растворы, обладая антимикробным действием, стабильны (Пекто. Натуральный бактерицидный энтеросорбент. / Погорельская Л.В., Трякина И.П., Бунов С.В. Методические рекомендации. - М., 2000. - 16 с.).
7) Являясь компонентами пищевых продуктов (СП получают из отжимов сахарной свеклы, АН - из слоевищ морской капусты) и будучи биосовместимыми с организмом человека, СП и АН характеризуются LD50>3500 мг/кг при пероральном введении.
    
Формула изобретения
Средство заместительной терапии, содержащее уроновые кислоты, отличающееся тем, что в качестве уроновых кислот содержит полигалактуроновую кислоту со степенью этерификации 40,4% (свекловичный пектин) или производную натриевых солей полиманнуроновой и полигулуроновой кислот (альгинат натрия).
|
