СПИСОК ПАТЕНТОВ С УПОМИНАНИЕМ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ
-
- 2017751 Способ получения гиалурона
- 2192150 БАД для профилактики йодной недостаточности
- 2112542 Препарат для лечения патологий соединительных тканей
- 2225206 Препарат для лечения рака молочной железы
- 2299733 Лечение опорно-двигательного аппарата
- 2299732 Способ лечения глаукомы
- 2299726 Противоинфекционная губная помада
- 2299725 Косметическое средство для ухода за кожей
- 2198878 Ароматическое соединение
- 2198702 Способ подготовки трофических язв к аутодермапластике
- 2198653 Вагинальные суппозитории
- 2197946 Композиция для ухода за волосами
- 2197923 Фармацевтическая композиция для лечения отеков роговицы
- 2298410 Биотрансплантант и способ лечения ревматических и аутоиммунных заболеваний
- 2197501 Фотоотверженный гель на основе сшитой гиалуроновой кислоты
- 2197228 Твердые лекарственные формы
- 2197222 Водная компазиция для ухода за волосами, лица и тела
- 2297425 Полипептиды
- 2297240 Композиция с гиалуроновой кислотой
- 2297230 Фармацевтическая компазиция с ксантоновой смолой
- 2196588 Глазные капли
- 2195955 Применение биологически активных веществ
- 2195926 Дерматологические композиции
- 2295954 Микрочастицы для доставки нуклеиновых кислот
- 2295951 Косметика для ухода за кожей лица и век
- 2195262 Фармакологическое средство на основе гиалуроновой кислоты
- 2194512 Способ профилактики и коррекции процесса старения кожи
- 2194478 Лечение экземы
- 2294716 Расширяемый стент
- 2194055 Сшитые сополимеры
- 2099350 Ассоциаты депротонированной гиалуроновой кислоты
- 2293557 Средство для лечения кожи и слизистых
- 2292878 Приготовление микроцастиц, содержащих метопропол
- 2292746 БАД
- 2192256 Защита кишечника
- 2191782 Получение модифицированной гиалуроновой кислоты
- 2292219 Паратиреоидный гормон человека
- 2291686 Микроцастицы
- 2191000 Косметическая маска
- 2290921 Фармацевтические и косметические средства против старения кожи
- 2290900 Модифицированный биоматериал для использования в офтальмологии
- 2290899 Получение биоматерьяла
- 2290397 Новые инданилиденовые соединения
- 2290186 Лечение сирингомиелии
- 2288702 Иррингационный раствор для офтальмологии
- 2288699 Гель для лечения стоматологических заболеваний
- 2188011 Активирующая остеогенез фармацевтическая композиция
- 2187327 Средство с антисептиком
- 2187325 Средство с радиопротекторным действием
- 2287330 Композиции миноксидила
- 2186786 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2186593 Лечение раненого процесса кожи
- 2286801 Очищение воды
- 2286781 Лечение ожогов пищевода у детей
- 2286764 Средство лечения воспалений полости рта
- 2185840 Лечение инфекционных заболеваний
- 2286151 Альфа-2-Дельта-Лиганда
- 2185149 Ранозаживляющий гель
- 2285527 Лечение ИЛ-6 заболеваний
- 2184448 Раствор хранения роговицы, включающий гиалуроновую кислоту
- 2090179 Крем для кожи
- 2183961 Способ лечения кожи
- 2284331 Соли алифотических аминов
- 2284187 Производные амида
- 2089191 Снизить внутрение давление
- 2283320 Получение гликозаминогликанов
- 2283129 Лечение опухолей
- 2283098 Косметические средства с Q
- 2182574 Ароматические соединения
- 2088257 Средство с гипохолестеролемическим действием
- 2088218 Состав для гигиенических салфеток
- 2088206 Способ получения препарата, создающего исскуственный загар
- 2282462 Противомикробные средства
- 2182008 Интровагинальная компазиция
- 2181999 Препарат с отсроченным высвобождением
- 2181998 Новые композиции липидов
- 2181995 Лечение болевого синдрома
- 2181295 Вирионная вакцина
- 2087144 Витамин Е
- 2379336 Способ стирки
- 2379052 Вакцинация
- 2180855Композиция в виде ионного комплекса
- 2379025 Противоинфекционный гель
- 2180825 Лечение травм роговицы
- 2281082 Способ коррекции эстетических и возрастных проблем кожи
- 2180576 Биоактивная добавка для косметических средств
- 2280459 Средство для изменения скорости роста или репродукции клеток
- 2179981 Соли переходного металла
- 2378010 Жидкие вакцины
- 2378008 Комбинированные вакцины
- 2378007 Анаболическое средство
- 2377973 Растительные экстракты
- 2280041 Способ получения водорастворимых комплексов гиалурил
- 2280038 Биополимеры
- 2323733 Йодный обмен
- 2377260 Гель
- 2178693 Противовирусное средство на основе гиалуроновой кислоты
- 2178692 Облегчающие зуд косметическое средство
- 2377022 Гемостатические спреи
- 2376982 Увлажняющая сыворотка для лица
- 2376974 Трансдермальный гель для лица
- 2362784 Гипо-и гиперацетилированные менингокковые капсульные сахариды
- 2177789 Устройство для доставки лекарства к шейке матки
- 2277954 Крем для лица омолаживающий
- 2376378 Способ получения метионина
- 2177332 Биоматериал для предотвращения послеоперационных спаек, с производной гиалуроновой кислотой
- 2177310 Способ получения таблеток
- 2376011 Средство для позвоночника
- 2277410 Косметическое средство
- 2323748 Медицинская повязка
- 2276998 Гидрогелевые композиции
- 2082416 Способ получения препарата с коллагенном из животного сырья
- 2375081 Адсорбирующее изделие
- 2375049 Охлаждающий пластырь
- 2346049 Способ получения гиалурона
- 2275913 Фармацевтические средства
- 2174985 Полисахарид с антиоксидантом
- 2373957 Носитель для лекарственных средств и биологически активных веществ
- 2373941 Способ коррекции возрастных и патологических изменений кожных покров
- 2174845 Композиции и способы доставки генетического материала
- 2174830 Средство для укрепления волос
- 2373769 Синбиотическая композиция
- 2274472 Лечение апорно-двигательного аппарата и болевых синдромов
- 2372929 Профилактическая композиция на основе веществ фенольной природы в липосомной форме
- 2173563 Способ нанесения на поверхность предметов покрытия на основе гиалуроновой кислоты, её производных и полусинтетических полимеров
- 2079304 фармацевтическая композиция, обладающая иммуносупрессорной и антимикробной активностью
- 2273645 Полипептид ожирения
- 2173154 Фракция кератансульфатолигосахаридов и содержащий ее фармацевтический препарат
- 2173136 Грязная мазь
- 2173128 Способ хирургического лечения центральных разрывов сечатки
- 2078561 Косметическое средство предотвращающее старение кожи
- 2172490 Способ прогнозирования воспалительных заболеваний молочной железы при эндопластике
- 2272645 Способ лечения ЦМВ-Инфекции у детей раннего возроста
- 2272636 Фармацевтическая композиция для местного лечения воспаления
- 2272635 Фармацевтически активная субстанция для офтальмологии
- 2272599 Биоматерьял для стабилизации прогрессирующей миопии "Коллаплант"
- 2172168 Средство для заживления ран на основе гиалуроновой кислоты
- 2371172 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы на основе стефаглабрина
- 2171470 Способ прогнозирования послеоперационной трансформации доброкачественных опухолей нервной системы
- 2077317 Состав для ванн
- 2271213 Комбинированные композиции, содержащие экстракты из растений и морских животных
- 2076872 Способ получения окрашенной гиалуроновой кислоты
- 2076671 Раствор для защиты роговицы
- 2370281 Конъюгаты гидроксиалкилкрахмал
- 2370275 Способ лечения (коррекции) косметических и возрастных дефектов кожи
- 2370258 Фармацевтическая композиция для парентальной доставки в форме лиофилизата
- 2270023 Способ экстракции и очистки протеогликана хрящего типа (варианты)
- 2369408 Гемостатическая композиция, включающая гиалуроновую кислоту
- 2369387 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы
- 2369379 Нетаблитированные жевательные формы для индивидуального введения
- 2169136 Производное коричной кислоты
- 70792 Медицинский аппликатор
- 20741717 Способ стабилизации аскорбиновой кислоты
- 2074712 Способ получения препарата, препятствующего преждевременной эякуляции
- 2367954 Способ прогнозирования развития кожной патологии у женщин с синдромом склерополикистозных яичников (СПКЯ)
- 2268075 Устройство для электрокинетической доставки
- 2268052 Средство для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов
- 2167649 Способ получения твердой дисперсии умеренного водорастворимого лекарственного вещества
- 2167647 Гель для бритья
- 2073520 Лечение урологических инфекций
- 2367476 Биопластический материал
- 2367475 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
- 2367469 Фармацевтическая композиция на основе лизоамидазы
- 2367456 Фармацевтическая композиция обладающая антибактериальным и некролитическим действием
- 2367455 Фармацевтическая композиция обладающая некролитическим и антибактериальным действием
- 2267324 Применение антиадгезивных углеводов, препарат для уменьшения и /или блокирования адгезии патогенных веществ
- 2166934 Композиции включающие биологический агент
- 2166510 Псевдодипептиды
- 2366460 Композиции, имеющие высокую противовирусную и антибактериальную активность
- 2360901 Производные феноксиуксусной кислоты
- 2165749 Способ восстановления эндотелия роговицы
- 2265441 Способ укрепления склеры
- 2365382 Композиции и способы для регуляции развития сосудов
- 2070879 Соли гликозаминогликанов
- 2164914 Циклические и гетероциклические N - замещенные - иминогидроксамовые карбоновые кислоты
- 2264627 Хламидийный конъюктивит
- 2364399 Фармацевтический препарат на основе стефаглабрина
- 2264230 Препарат с замедленным высвобождением активного вещества
- 2363497 Фармацевтические композиции
- 2363496 Способ увеличения объема мягких тканей
- 2363473 Способ антифлогистической активации в эксперементе
- 2363461 Фармацевтический препарат на основе сигетина
- 2363459 Средства для введения в роговицу глаз для предотвращения офтальмологических нарушений
- 2363448 Фармацевтические композиции
- 2163123 Глазные капли
- 2162687 Усовершенствованнная лекарственная форма индуктора интерферана
- 2162343 Биосовместимый полимерный материал и способ его получения
- 2162327 Лечение рака
- 2067841 Способ получения ароматизатора
- 2161478 Способ консервированого лечения гонартроза
- 2361617 Вольфрамовые частицы в качестве рентгеноконтрастных веществ
- 2361552 Способы и устройства для дренирования жидкостей и понижения внутриглазного давления
- 2066996 Способ изготовления пленочного материала для офтальмохирургии
- 2361417 Корм с глюкозамином и экстрактом ивы для профилактики артроза у животных
- 2161002 Пищевой общеукрепляющий лечебно-профилактический продукт из хрящевой ткани акул
- 2360928 Комплексная матрица для медико-биологического применения
- 2160574 Способ лечения глаукомы
- 2360688 Способ лечения повреждений переферических нервов
- 2360670 Фармацевтическая композиция при климактерических расстройствах
- 2360646 Эндолюминальный протез
- 2260445 Способ усовершенствования транспортировки через легко прспосабливаемый полупроницаемый барьер
- 2260007 Производные амида
- 2359975 Способ получения модифицированных арабиногалактанов
- 2359974 Антигенные Пептиды
- 2159775 Псевдопептидный продукт
- 2259833 Фармацевтическая композиция для лечения роговицы глаза
- 2259816 Ранозаживляющее средство
- 2259815 Способ коррекции возрастных изменений, связанных с процессами старения кожи
- 2359706 Способ сохранения офтальмологических растворов
- 2359704 Антисептическое средство
- 2359662 Микрокапсулы
- 2159253 Катионные полимеры
- 2159111 Средство для ухода за кожей лица
- 2159105 Композиция для защиты кожи от опасных химических веществ Получение
- 2158593 Биосовместимый водный раствор
- 2358728 Способ лечения и предупреждения потери костной ткани
- 2258517 Способ хирургического лечения травмотических повреждений селезенки пленкой на основе гиалуроновой кислоты
- 2357968 Кристалические формы производной имидазола
- 2357957 Ингибиторы P38 и их применение
- 2157647 Пищевая добавка и ее получение
- 2357758 Препараты для чрескожной и чересслизистой добавки
- 2063244 Способ стабилизации растворов
- 2063140 Способ получения препарата для консервирования мяса
- 2157381 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2257198 Композиции микроцастиц
- 2356909 Белковый комплекс
- 2356570 Косметическая композиция
- 2256434 Способ закрытия перфорации барабанной перепонки
- 2356520 Способ лечения постконтузионного повреждения сечатки глаза
- 2156133 Гель
- 2255945 Полимерная композиция
- 2355761 Средства повторной дифференцировки
- 2061043 Способ повышения устойчивости урокиназы к нагреванию
- 2061005 Способ получения красителей для гистологических исследований
- 2355420 Зубная паста
- 2355385 Композиции пролонгированного действия с контролируемым высвобождением
- 2355240 Способ получения пищевого препарата хондропротекторного действия
- 2155057 Пихтово репейный бальзам
- 2354409 Способ производства высвобождающих лекарственные средчтва медицинских устройств
- 2254145 Раневое покрытие на основе коллаген-хитозанового комплекса
- 2254133 Лечение и профилактика ВИЧ-инфекции у человека
- 2253439 Фармацевтическая композиция для защиты и улучшения оптических свойств роговици при проведении эндовитреальных вмешательств
- 2253437 Способ омоложения кожи
- 2153352 Фармацевтическая композиция обладающая ранозаживляющим и противовоспалительным действием
- 2353354 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2252787 Способ получения искусственной матрицы кожи
- 2252767 Способ нормализации иммунобиохимического гомеостаза коров в предродовом и послеродовом периодах
- 2352583 Фармацевтическая композиция содержащая Fc-область иммуноглобулина в качестве носителя
- 2152403 Модифицированные полисахариды
- 2352356 Иммуногенная композиция
- 2352342 Исскусственный физиологический солевый раствор Способ его получения
- 2352330 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2352323 Фармацевтический препарат с модифицированным высвобождением
- 2152027 Способ подготовки ткани мозга для определения гликозаминогликанов
- 2251842 Интектицидный состав для борьбы с личинками оводов
- 2151580 Способ активации пролиферации эндотелия роговицы
- 2351648 Дифференцировка стромальных клеток, полученных из жировой ткани, в эндокринные клетки поджелудочной железы и их использование
- 2351595 N - гидроксиформамидные соединения в качестве ингибиторов металлопротеина
- 2251411 Косметическое средство в лиофилизированной фармацевтической форме
- 2251405 Косметика...ее композиции для косметических препаратов
- 2251367 Средство со сшитой гиалуроновой кислотой для наращивания тканей
- 2351359 Косметика для профилактики и лечения избыточной массы тела
- 2351322 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2351153 Диета при остеортрите собак
- 2350958 Способ определения групповой принадлежности синовальной жидкости
- 2350625 Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью
- 2150266 Крем после бритья
- 2350354 Фармацевтическое средство содержащие антагонист и фактор некроза
- 2350340 Способ коррекции процессов регенерации
- 2350309 Способ лечения избыточной массы тела с помощью рефлексотерапии
- 2250047 Профилактический продукт из хрящевой ткани гидробионтов
- 2249467 Медицинский матерьял и изделия на его основе
- 2055079 Способ получения препарата гиалуроновой кислоты
- 2349599 Биоадгезив мидии
- 2054903 Способ лечения коллагеноза у бычков на откорме
- 2249210 Способ прогнозирования предрасположенности к развитию и тяжести течения деформирующего остеоартроза коленного сустава у взрослых
- 2349339 Средство для соединительной ткани
- 2148988 Человеческий интерферона
- 2148399 Лечение атеросклероза
- 2148396 Способ определения активного вещества в дифильных мазевых основах
- 2148375 Способ диагностики близорукости
- 2348415 Способ противоспаечной терапии после хирургического вмешательства
- 2348400 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2348386 Способ непроникающего хирургического лечения первичной открытоугольной глаукомы
- 2248213 Лечение Галактозидальной А недостаточности
- 2347586 Микрофлюидизированные эмульсии типа "масло в воде" и вакцинные средства
- 2147243 Контрастное средство
- 2146526 Лечебный препарат дисбактериоза и урогенитальных инфекций
- 2146148 Терапевтическое применение фактора роста кератиноцитов (ФРК)
- 2146139 Способ повышения активности макрофагов и комбинации для его осуществления
- 2346277 Способ диагностики специфического синовита
- 2345793 Ультразвуковые контрастные вещества и их получение
- 2345782 Терапевтические комбинации на основе PORIFERA для лечения и предотвращения кожных заболеваний
- 2245131 Способ коррекции косметических недостатков кожи
- 2245130 Способ активации восстановительных процессов в коже
- 2144833 Хондроитиназа
- 2344809 Получение твердых дозированных форм с использованием сшитого нетермопластичного носителя
- 2244540 Косметический гель для ухода за кожей лица
- 2244536 Способ лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний тазобедренного сустава
- 2344167 Хмелевый экстракт
- 2143884 Агент регулирования дифференциации клеток кожи, культурная среда для клеток или тканей и способ регулирования дифференциации клеток кожи
- 2343932 Способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде пленночных материалов
- 2343903 Устройство доставки лекарств для контролируемого введения препаратов
- 2048817 Способ получения материала для лечения ожогов и гнойно - некронических ран
- 2048803 Гидратантный крем
- 2242974 Средства и способы лечения воспалительных заболнваний
- 2142816 Способ получения антигерпетической вакцины
- 2342923 Средство для обработки рук с увлажняющим эффектом
- 2142781 Косметика для макияжа ресниц и бровей и агент ингирирующий рост микроорганизмов в косметических средствах
- 2242251 Трансплантируемые стенты с биоактивными покрытиями
- 2142257 Способ обработки глазных имплантантов и контакных линз
- 2342389 Мононатриевая соль
- 2342107 Способ устранения западения верхнего века при анофтальме
- 2141828 Средство, пролонгирующее эффективность чесночного порошка
- 2241489 Косметическое средство матриксных протеинов для залечивания ран
- 2241443 Средство для лечения герпеса
- 2241414 Способ получения протезов кровеносных сосудов
- 2341539 Гидрогель
- 2141324 Регулятор скорости воздействия препарата для инъекций
- 2141312 Косметическое средство для ухода за кожей лица
- 2341296 Средства и способы покрытия медицинских имплантантов
- 2341272 Средство для неспецифической иммунотерапии
- 2341266 Стенты с нанесенным покрытием содержащим N - (5-(4-(4-
- 2341257 Иммуномодулирующее средство
- 2341255 Средство для лечения климактерических расстройств
- 2240821 Способ лечения урологических инфекций
- 2140786 Способ лечения лишая
- 2140243 Способ хирургического лечения диабетической ретинопатии и отслоек сечатной оболочки
- 2240140 Медицинская многослойная повязка и изделия на ее основе
- 2240135 Культура клеток, содержащая клетки - предшественники остеонегеза, имплантант на ее основе и его использование для восстановления целостности кости
- 2240123 Экзогенные биологически активные коньюгирующие вещества
- 2139886 Фотоотвержаемое производное гликозаминогликата, сшитое производное гликозаминогликата и способы их получения, способ предотвращения клеточной и тканевой адгезии
- 2139729 Вакцина. Способ стимулирования иммунной системы
- 2339386 Средство обладающее радио - и химиозащитным действием
- 2339369 Лечение офтальмологических нарушений с использованием мочевины и ее производных
- 2139041 Гидратантный регенерирующий крем и способ его получения
- 2139039 Косметический суперкрем для ухода за кожей
- 2139017 Способ получения боисовместимого материала
- 2138503 Производные камптотецина, способы их получения, уникальное средство
- 2338556 Средство содержащие антагонист Р2Х - рецептора и нестероидное противоспалительное лекарственное средство
- 2338514 Косметическое средство для профилактики старения кожи
- 2138297 Медицинские устройства, подверженные вызываемому разложению
- 2138295 Покрытие для ран
- 2337906 Ингибиторы цитозольной фосфолипазы А2 Применение физиологически допустимого корпускулярного ферримагнитного или ферромагнитного материала. Способ формирования магнитометрического изображения
- 2137501 Устройство формирования изображения
- 2137477 Способ лечения заболеваний характеризующихся аутоиммунной агрессией
- 2137467 Крем для кожи лица и тела
- 2137449 Способ коррекции дефектов преломления в глазу млекопитающего
- 2137402 Пищевая Добавка БАД
- 2336899 Способ стимуляции миелопоэза
- 2336862 Способ получения раствора для лечения роговицы
- 2336830 Способ восстановления костных структур челюсти
- 2136696 Новый полипептид и средство против ВИЧ - Инфекции
- 2336092 Биоадгезивное средство, по существу свободное от воды
- 2336089 Средство и способ лечения заболеваний периодонтальных и пульпы
- 2336074 Средства и способы лечения заднего сегмента глаза
- 2235548 Ранозаживляющее средство
- 2135186 Способ лечения рефлекторных синдромов при остеохондрозе
- 2234945 Стабилизатор водного раствора и водосодержащего сырья
- 2334762 Растворимая ассоциативная карбоксиметилцеллюлоза
- 2234514 Макропористые хитозановые гранулы и способ их получения. Способ культивирования клеток
- 2133615 Средство для лечения неврологических заболеваний
- 2233164 Способ профилактики развития послеоперационных спаек брюшной полости
- 2133127 Неткатный материал, способ его получения и способ лечения
- 2333223 Альдегидные производные сиаловой кислоты и средства на их основе
- 2333007 Полипептидные вакцины для широкой защиты против рядов поколений менингококов с повышенной вирулентностью
- 2332985 Дозированные формы анестезирующих средств с длительным высвобождением для обезболивания
- 2132677 Косметическая маска
- 38603 Пленочный аппликатор
- 2232594 Средство содержащие ингибирующие остеокластогенез фактор и полисахарид
- 2332238 Средство для прокладок, раневых повязок и других изделий, контактирующих с кожей
- 2331668 Стромальные клетки, получение из жировой ткани, для заживления дефектов роговицы и внутриглазных дефектов и их использование
- 2331438 Альфа - 2 - Дельта Лигант для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей
- 2331411Электропряденые аморфные фармоцевтические средства
- 2331367 Способ профилактики образования спаек и их рецидива
- 2130767 Масло в воде для получения косметических и дерматологических средств, способ косметической обработки
- 2230752 Поперечносшитые гиалуроновые кислоты и их применение в медицине
- 2230558 Способ восстановления и сохранения здоровья скмьи
- 2230550 Средства длительного высвобождения, способ их получения и применения
- 2230458 Поддержания здоровья суставов
- 2330290 Способ определения состояния метаболических процессов в ткани суставного хряща
- 2230073 Способ поперечного сшивания карбоксилированных полисахаридов
- 2329059 Способ лечения полипозного риносинусита
- 2329037 Комбинированная терапия для лечения иммуновоспалительных заболеваний
- 2128666 Гиалуроновая кислота и ее соли, способ очистки гиалуроновой кислоты, способ получения гиалуроновой кислоты. Фармацевтический препарат с гиалуроновой кислотой и средства с гиалуроновой кислотой используемые в офтальмологии
- 2328740 Способ экспресс - оценки действия зубных паст
- 2128502 Косметический гель
- 2328272 Суппозитории индуктора интерферона
- 2328268 Косметика содержащая амфолитный сополимер
- 2128057 Композиционная мембрана, способ ее получения и способ направленной регенерации тканей с ее применением
- 2128055 Средство замедленного освобождения и способ его получения
- 2128049 Свечи
- 2227743 Полипептидные варианты с повышенной гепаринсвязывающей способностью
- 2326893 Ковалентное и нековалентное сшивание гидрофильных полимеров
- 2326697 Новый перевязочный материал для быстрого заживления раневой поверхности кожи
- 2126264 Фармацевтическое средство с гиалуроновой кислотой
- 2326137 Способ получения содержащих альгинат пористых формованных изделий
- 2325902 Способ выделения гликозаминогликанов из минерализованной соединительной ткани
- 2225195 Репелленты против насекомых
- 2325193 Сосудистый стент
- 2325184 Улучшенные везикулы наружной мембраны бактерий
- 2325153 Многокомпонентная фармацевтическая дозированная форма
- 2325152 Удерживаемая в желудке система регулируемой доставки лекарственного средства
- 2029955 Способ предоперационного определения помутнения задней капсулы хрусталика при экстракции катаракты
- 2324688 Производные бисбензизоселеназолонила с противоопухолевым, противовоспалительным и антитромбоническим действием
- 2323017 Устройство и способ контролируемый доставки активных веществ в кожу
- 2323011 Содержащий Коллаген I и Коллаген II способный к рассасыванию внеклеточный матрикс, предназначенный для реконструирования хряща
- 2322955 Способ изготовления имплантанта для пластики дефектов хрящевой ткани
- 2322454 Антитело против CCR5
- 2322263 Система продолжительного высвобождения растворимого лекарственного средства
- 2221561 Витамин Е и его сложные эфиры
- 2321634 Гены участвующие в метаболизме углерода и продуцировании энергии
- 2321597 Биоматерьял, способ его приготовления и его применение, медицинское средство, имплантант и вкладыш
- 2121340 Средство для похудения
- 2220737 Средство для улучшения состояния опорно-двигательного аппарата
- 2220729 Гель используемый в стоматологии
- 2320720 Способ культивирования фибропластов для заместительной терапии
- 2320378 Накожный аппликатор
- 2320369 Средства, содержащие Альфа - 2 - Дельта Лиганды и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина
- 2320362 Местные фармацевтические средства, содержащие проантоцианидины, для лечения дерматитов
- 2320322 Биоадгезивная доставка лекарств
- 2320318 Чувствительное к температуре изменяющие состояние средство гидрогеля
- 2025120 Способ получения препарата, содержащего Фактор /G-CSF/, стимулирующий рост колоний гранулоцитов
- 2319490 Средство для введения железа при лечении синдрома беспокойных ног
- 25995 Содержащее адгезив приспособление для фиксации зубных протезов в полости рта
- 2218907 Средство для ухода за кожей лица и веками
- 2318830 Способ получения модифицированного дерматансульфата
- 2118153 Косметика - туш для ресниц
- 2217441 Способ получения полимера
- 2317296 Изетионатная соль селективного ингибитора CDK4
- 2217171 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
- 2317095 Экстракты ECHINACEA ANGUSTIFOLIA
- 2216332 Препарат для лечения астроза
- 2216314 Крем - маска для обезвоженной кожи
- 2316333 Средство оздоровительно-восстановительных косметических панто-магниевых ванн
- 2021304 Способ получения биологически активного средства
- 2115662 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2315627 Впрыскиваемые имплантанты на керамической основе для заполнения морщин, кожных впадин, шрамов
- 2315623 Средство получаемое путем лиофилизации препарата
- 2114862 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2314791 Лечебно-Косметическое средство
- 2314791 Косметический крем-бальзам для ухода за кожей лица и шеи
- 2214600 Способ оценки эффективности лечения неврологических проявлений
- 2114602 Способ косметической обработки
- 2114587 Раствор для защиты роговицы
- 2214283 Имплантант для подкожного или внутрикожного введения
- 2313370 Медицинские протезы, имеющие улучшенную биологическую совместимость
- 2313356 Препарат для лечения демодекоза
- 2313338 Средство на основе этиллинолеата и триэтилцитрата для лечения себореи и угрей
- 2313328 Косметика содержащая тонкодисперный и пористый порошок
- 2212880 Способ получения препарата содержащего антибиотик, с замедленным высвобождением активного вещества
- 2312640 Способ лечения Блефароконьюнктивальной формы синдрома сухого глаза
- 2017751 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2312145 Гены CORYNEBACTERIUM GLUTAMICUM, кодирующие белки, участвующие в синтезе мембран и мембранном транспорте
- 2311458 Белки вызывающие измененную иммуногенную реакцию. Способ их получения и использования
- 2311183 Улучшенное разделение с использованием гталуроновой кислоты
- 2311177 Ингибиторы интегрина для лечения заболевания глаз
- 2300069 Косметическая маска
- 2211024 Уход за сухой кожей
- 2310440 Раствор для защиты роговицы от повреждений
- 2309684 Лечение межфалангового остеоатроза узелковой формы
- 2309406 Способ мониторинга фиброза печени у больных хроническим гепатитом с (ХГС)
- 2209088 Опосредованная рецепторами доставка генов с использованием векторов на основе бактериофагов
- 2308967 Уменьшение объема ткани
- 2308962 Средство для опорно-дигательного аппарата
- 2308957 Способ получения препарата для мезотерапии
- 2308954 Средство для лечения ран, содержащее плазму или сыворотку крови
- 2308951 Комплексный способ профилактики вагинальных дисбактериозов
- 2308937 Косметическая биологически активная добавка и косметический литофитокомплекс на ее основе
- 2208638 ДНК (варианты), способ получения белка
- 2207885 Способ подачи небольшого объема лечебного раствора к целевому месту
- 2207858 Лишенные побочных эффектов производные простагландинов для лечения глаукомы
- 2207845 Твердая лекарственная форма пролонгированного действия
- 2207844 Препарат для местного неинвазивного применения
- 2207841 Средства с антиферментативным действием
- 2306335 Стволовые клетки и решетки полученные из жировой ткани
- 2306140 Новые рецепторы для Helicobacter pylori и их применение
- 2205612 Способ эндотелизации IN VITRO протезов кровеносных сосудов
- 2105540 Депигментирующее средство
- 2304960 Косметическое средство для кожи
- 2304616 Гены участвующие в гомеостазе и адаптации
- 2204550Способ получения длинноцепочечной N-Ацилированной кислотой Аминокислот
- 2204415 Способ получения изображения
- 2204394 Средство для лечения грибковых инфекций, желудочных язв
- 2204366 Способ хирургического лечения глаукомы
- 2104034 Вагинальное увлажняющие средство, способ его получения
- 2303991 Биологически активная добавка
- 2303990 БАД
- 2303973 Адсорбирующее изделие
- 2203676 Средство обладающее иммунокорригирующим действием
- 2203672 Способ предупреждения беременности
- 2303635 Гены кодирующие белки резистентности и толерантности к стрессам
- 2303529 Способ фиксации альгинатного геля на твердой фазе, способ получения клеточного чипа на его основе
- 2203078 Способ лечения гнойных ран
- 2302412 Гидразоно-малонитрилы
- 2102400 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2202356 Способ стимуляции репаративных процессов длительно незаживающих ран и трофических язв
- 2202336 Средство для ухода за кожей
- 2302231 Глазные капли
- 2102082 Способ магнитометрического исследования тела человека или животного
- 2301814 Полиакриламидный гидрогель
- 2201765 Гибридные матричные имплантанты и эксплантанты
- 2301677 Биотрансплантант для лечения дегенеративных и трвматических заболеваний хрящевой ткани и способ его получения
- 2301676 Способ лечения ревматизма
- 2301674 Способ лечения больных с переломами нижней челюсти
- 2301661 Средство с регулируемым освобождением и способ его получения
- 2005488 Средство для лечения болезней соединительной ткани
- 2200001 Крем для кожи
|
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
|
Патент №2167649 |
54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТВЕРДОЙ ДИСПЕРСИИ УМЕРЕННО ВОДОРАСТВОРИМОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА (ВАРИАНТЫ) И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
(57) Реферат:
Изобретение относится к способу получения твердых дисперсий лекарственных веществ, умеренно водорастворимых. Способ предусматривает перевод их в аморфное состояние. Первый вариант способа заключается в термообработке или механохимической обработке лекарственного вещества в смеси с агентом, индуцирующим переход в аморфное состояние, и агентом, стабилизирующим аморфное состояние. Термообработку осуществляют при температуре не ниже, чем температура инициации перехода в аморфное состояние. Эта температура наблюдается при измерении скорости повышения температуры 10°С/мин дифференциальным сканирующим калориметром. При температуре термообработки лекарственное вещество не должно разлагаться. Второй вариант способа заключается в высокочастотной термообработке умеренно водорастворимого лекарственного вещества и агента, стабилизирующего аморфное состояние. Температуру термообработки выбирают, исходя из условий, аналогичных указанным для первого варианта. Заявлена фармацевтическая композиция, представляющая собой твердую дисперсию умеренно водорастворимого лекарственного вещества, полученная одним из заявленных способов. Изобретение позволяет создать препараты умеренно водорастворимых лекарственных веществ с повышенной всасываемостью этих веществ. Это повышает эффективность и безопасность действия препаратов. 3 c. и 4 з.п. ф-лы. Область изобретения
Изобретение относится к способу эффективного использования умеренно растворимого в воде лекарственного вещества, в частности к способу получения твердой дисперсии, с использованием нового способа для превращения его в аморфное состояние. Этот способ можно использовать в тех случаях, когда лекарственное вещество должно вымываться, например в области химикалиев для сельского хозяйства, в области парфюмерии и косметики, и в случаях терапевтического лечения лекарствами. Предшествующий уровень техники
При создании фармацевтических препаратов для перорального введения важно повысить биологическую доступность умеренно растворимого в воде лекарственного вещества за счет повышения его растворимости и всасываемости с точки зрения эффективности и безопасности фармацевтических препаратов. В качестве меры, принимаемой для повышения биологической доступности умеренно растворимого в воде лекарственного вещества, используют способ, в котором частицы лекарственного вещества измельчают до размеров супермикрочастиц, и повышают смачиваемость или диспергируемость, а также способ, в котором растворимость исходного лекарственного вещества увеличивают за счет образования твердой дисперсии. Особое внимание привлекает способ, в котором твердую дисперсию создают, переводя лекарственное вещество в аморфное состояние. Твердая дисперсия представляет собой вещество, полученное в результате диспергирования лекарственного вещества в носителе в мономолекулярном состоянии. В такой дисперсии лекарственное вещество сохраняется в полностью аморфном состоянии. Обычно, аморфная форма по сравнению с кристаллической формой находится в состоянии с высокой энергией, и поэтому ожидается, что она должна обладать высокой способностью к абсорбированию. Способы получения твердой дисперсии грубо можно классифицировать на способ с использованием растворителей, способ с плавлением (способ нагревания), комбинированный способ плавления в растворителе, механо-химический способ и т.п. Способ с использованием растворителя включает растворение в органическом растворителе как лекарственного вещества, так и водорастворимого полимерного основания, которое служит агентом, стабилизирующим аморфное состояние, а затем в присутствии гранул затравки или без них отгонку растворителя для получения твердой дисперсии. Этот способ прекрасен для повышения растворимости умеренно растворимого в воде лекарственного вещества. Однако у него есть недостаток, состоящий в том, что необходимы высокие производственные затраты, так как используют большое количество органического растворителя, и в том, что связано с растворителем, который частично остается в фармацевтических препаратах. Способ, в котором используют плавление (способ с нагреванием) использует снижение температуры плавления смеси лекарственного вещества и растворимого в воде полимерного основания, которое служит в качестве агента, стабилизирующего аморфное состояние. Он включает замешивание обоих материалов при нагревании при температуре более низкой, нежели их температуры плавления, что позволяет диспергировать лекарственное вещество в молекулярное состояние, с последующим охлаждением, отверждением и измельчением смеси. Способ плавления хорош тем, что в этом случае не используют органический растворитель. Однако для того, чтобы превратить некоторые умеренно растворимые в воде лекарственные вещества в аморфное состояние, недостаточно всего лишь добавить агент, стабилизирующий аморфное состояние, в качестве носителя твердой дисперсии. Далее, для полного превращения лекарственного вещества в аморфное состояние необходимо месить смесь при высокой температуре, но более низкой, нежели температуры плавления лекарственного вещества и носителя твердой дисперсии. Таким образом, существуют некоторые случаи, когда не только разлагается лекарственное вещество, и разрушается носитель, но также и случаи, когда лекарственное вещество не переводится соответствующим образом в аморфное состояние. Так, например, в способе, в котором лекарственное вещество и водорастворимое полимерное основание, которое служит агентом, стабилизирующим аморфное состояние, расплавляют при нагревании для того, чтобы использовать снижение температуры плавления смеси, температура плавления снижается самое большее на 10oC, и все еще остается необходимость в высоких температурах для термообработки. Кроме того, так как многие полимерные основания исходно являются аморфными, их кажущаяся вязкость расплава высока, и микродисперсность лекарственного вещества и водорастворимого полимера плохи. Таким образом, некоторые лекарственные препараты нельзя перевести в аморфное состояние нужным образом. Предпринимались попытки расплавить лекарственное вещество при нагревании вместе с таким низкомолекулярным соединением, как фосфатидилхолин в качестве агента, вызывающего переход в аморфное состояние, вместо водорастворимого полимерного основания в качестве носителя твердой дисперсии. Однако в этом способе термообработка может вызвать разложение и денатурацию лекарственного вещества. Кроме того, когда термообработанный продукт охлаждают до комнатной температуры, может оказаться, что полученный продукт будет малостабилен, и не может сохранять свое аморфное состояние. Механохимический способ (обработки) включает использование такой механической энергии, как энергия сжатия, сдвига и трения для перевода находящегося в твердом состоянии лекарственного вещества в аморфное состояние и для улучшения дисперсного распределения аморфного лекарственного вещества в носителе, получая за счет этого твердую дисперсию. Более конкретно, такие обработки включают смешивание и измельчение с помощью шаровой мельницы, планетарной мельницы, обработки в прессе, смешанную обработку с помощью валков со сдвигом и т.п. С помощью одной только механохимической обработки трудно полностью перевести умеренно водорастворимое лекарственное вещество в аморфное состояние, даже если к лекарственному веществу добавлен стабилизирующий аморфное состояние агент. Это можно объяснить низким уровнем механической энергии. В таком случае иногда требуются специальные машины (патентная выкладка японской заявки N Hei 4-818106). Как говорилось ранее, существует потребность в разработке способа получения твердой дисперсии умеренно водорастворимого лекарственного вещества в полностью аморфном состоянии, который был бы дешев по сравнению с обычными способами в промышленном масштабе. Раскрытие изобретения
В результате интенсивных исследований с целью преодоления недостатков известных способов, авторы обнаружили способ перевода умеренно водорастворимого лекарственного вещества в аморфное состояние, который включает смешивание следующих компонентов:
1) умеренно растворимого лекарственного вещества,
2) агента, индуцирующего переход в аморфное состояние, и
3) агента, стабилизирующего аморфное состояние, и осуществление термообработки полученной смеси или механохимической обработки полученной смеси. Далее, было обнаружено, что в качестве термообработки предпочтительнее использовать высокочастотный нагрев по сравнению с обычным нагревом паром или нагревателем. Кроме того, авторы обнаружили способ перевода умеренно водорастворимого лекарственного вещества в аморфное состояние, который включает смешивание двух компонентов:
1) умеренно водорастворимого лекарственного вещества и
3) стабилизирующего аморфное состояние агента, и осуществление высокочастотного нагревания смеси. Более того, оказалось возможным получить фармацевтический препарат умеренно водорастворимого лекарственного вещества, содержащий твердую дисперсию, полученную способом перевода лекарственного вещества в аморфное состояние в соответствии с настоящим изобретением. 1) Умеренно водорастворимое лекарственное вещество, используемое в настоящем изобретении, представляет собой лекарственное вещество, которое обладает очень низкой растворимостью в воде и с трудом адсорбируется в кишечнике, слизистой оболочкой носа, в прямой кишке и т.д. Весьма затруднительно повысить абсорбцию таких лекарственных веществ за счет обычных способов введения их в фармацевтические препараты. Всасываемость этих лекарственных веществ можно повысить, переводя их в аморфное состояние. Примеры умеренно водорастворимых лекарственных веществ включают такие соединения дигидропиридина как нифедипин, никардипингидрохлорид или т.п., фенацетин, дигитоксин, диазепам, фенитоин, толбутамид, теофиллин, гризеофульвин, хлорамфеникол и т.п. 2) Агентом, индуцирующим переход в аморфное состояние, который используют в настоящем изобретении, может быть любое соединение, которое может понизить температуру плавления смеси его с лекарственным веществом. Предпочтительно кристаллическое соединение. Это соединение обладает функциями и свойствами изменять энергию кристаллической решетки умеренно водорастворимого лекарственного средства в направлении уменьшения энергии и усиления колебаний кристаллической решетки при той же температуре в присутствии источника тепловой или механической энергии. Агенты, индуцирующие переход в аморфное состояние, меняются в зависимости от используемого умеренно водорастворимого вещества. Так, например, предпочтительно использовать нейтральное вещество или кислотное вещество, особенно кислотное вещество в случае
а) основного умеренно водорастворимого лекарственного вещества, и нейтральное или основное вещество, особенно основное вещество, в случае
b) кислотного умеренно водорастворимого лекарственного вещества. Конкретные примеры агентов, индуцирующих переход в аморфное состояние, включают аминокислоту или ее соль (аспарагиновую кислоту или ее натриевую соль, магниевую соль, или т.п., глицин, аланин, глутаминовую кислоту, гидрохлорид глутаминовой кислоты или т.п.), аспартам, эриторбовую кислоту или ее соль (например, натриевую соль или т.п.), аскорбиновую кислоту или ее соль (например, натриевую соль или т.п.), сложный эфир стеариновой кислоты, аминоэтилсульфоновую кислоту, инозитол, этилмочевину, лимонную кислоту или ее соль (такую, как натриевая соль, например тринатриеваую соль, динатриевую соль, дигидронатриевую соль и т.п., кальциевую соль или т.п.), глициррициновую кислоту или ее соль (такую, как натриевую соль, например тринатриевую соль, динатриевую соль и т.п., аммониевую соль, например диаммониевую, моноаммониевую соль и т.п., калиевую соль или т.п.), глюконовую кислоту или ее соль (такую, как натриевую соль, кальциевую соль, магниевую соль или т.п.), креатинин, салициловую кислоту или ее соль (такую, как натриевую соль или т. п. ), винную кислоту или ее соль (такую, как натриевая соль, К, Na соль Н.К соль или т.п.), янтарную кислоту или ее соль (такую, как натриевая соль, например динатриевая соль, мононатриевая соль, и т.д.), кальциевую соль, натрийсахарин, гидроксид алюминия, сорбиновую кислоту или ее соль (такую, как калиевая соль или т. п.), дегидроуксусную кислоту или ее соль (такую, как натриевая соль или т.п.), натрийтиомалат, амид никотиновой кислоты, мочевину, фумаровую кислоту и или ее соль (такую, как натриевая соль или т.п.), макрогели, мальтозу, мальтол, малеиновую кислоту, маннит, меглумин, натрийдезоксихолат, фосфатидилхолин и т.п. Их предпочтительные примеры включают аминокислоту или ее соль (такую как аспарагиновая кислота или ее натриевую соль, магниевую соль или т.п., глицин, аланин, глутаминовую кислоту, глутаминовой кислоты гидрохлорид или т.п. ), аскорбиновую кислоту или ее соль (такую, как натриевую соль или т.п.), сложный эфир стеариновой кислоты, аминоэтилсульфоновую кислоту, этилмочевину, лимонную кислоту или ее соль (такую, как натриевая соль, например тринатриевую соль, динатриевую соль, дигидронатриевую соль и т.д., кальциевая соль или т. п.), глициррициновую кислоту или ее соль (такую, как натриевая соль, например тринатриевая соль, динатриевая соль и т.д., аммониевая соль, например диаммониевая, моноаммониевая и т. д., калиевая соль, или т.п.), креатинин, винную кислоту или ее соль (такую, как натриевая соль, калий-натриевая соль, Н.К соль или т.п.), янтарную кислоту или ее соль (такую, как натриевая соль, например динатриевая соль, мононатриевая соль и т.п.), мочевину, фумаровую кислоту или ее соль (такую, как натриевая соль или т.п.), макрогели, мальтозу, мальтол, маннит, меглумин и т.п. Более предпочтительно, чтобы агенты, индуцирующие переход в аморфное состояние, включали аминокислоту или ее соль (такую, как аспарагиновая кислота или ее натриевая соль, магниевая соль или т.п., глицин, аланин, глутаминовая кислота, гидрохлорид глутаминовой кислоты и т.п.), этилмочевину, глициррициновую кислоту или ее соль (такую, как натриевая соль, например тринатриевая соль, динатриевая соль и т.п., аммониевая соль, например диаммониевая, моноаммониевая и т.п., калиевая соль или т.п.), винную кислоту или ее соль (такую, как натриевая соль, калийнатриевая соль Н.К соль или т.п.), янтарную кислоту или ее соль, такую, как натриевую соль (например, динатриевую соль, мононатриевую соль и т.д.), мочевину, мальтозу, мальтол, манннит, меглумин и т.п. Наиболее предпочтительно, чтобы агенты представляли глициррициновую кислоту или ее соль (такую, как натриевая соль, например тринатриевая соль, динатриевая соль и т.п., аммониевая соль, например диаммониевая, моноаммониевая и т.п., калиевая соль или т.п.), янтарную кислоту или ее соль (такую, как натриевая соль, например динатриевая соль, мононатриевая соль и т.п.), мочевину, мальтол, маннит и т.п. Снижение температуры плавления смеси агента, индуцирующего переход в аморфное состояние, и умеренно водорастворимого лекарственного вещества меняется в зависимости от смешиваемого умеренно водорастворимого лекарственного вещества. Предпочтительно использовать соединение, которое может понизить температуру плавления смеси на 5oC или более, считая от температуры плавления умеренно водорастворимого лекарственного вещества. Более предпочтительно использовать соединение, которое снижает температуру плавления смеси агента, индуцирующего переход в аморфное состояние, и умеренно водорастворимого лекарственного вещества на 15oC или более, особенно на 25oC или более, считая от температуры плавления умеренно водорастворимого лекарственного вещества. В случае использования высокочастотного нагревания умеренно водорастворимое лекарственное вещество можно перевести в аморфное состояние, нагревая смесь умеренно водорастворимого лекарственного вещества и агента, стабилизирующего аморфное состояние, под воздействием высокой частоты без использования агента, индуцирующего переход в аморфное состояние. На самом деле, смесь трех компонентов, содержащая агент, индуцирующий переход в аморфное состояние, также может привести к удовлетворительным результатам в результате высокочастотного нагрева. После того, как кристаллическая структура умеренно водорастворимого лекарственного вещества раскачивается под действием агента, индуцирующего переход в аморфное состояние, агент, стабилизирующий аморфное состояние, взаимодействует с неустойчивым состоянием кристаллической решетки для стабилизации аморфного состояния. Соответственно, можно использовать любой агент, стабилизирующий аморфное состояние, если только он обладает вышеуказанными свойствами. Другими словами, в качестве стабилизирующего аморфное состояние агента можно использовать любое соединение, содержащее функциональную группу, способную взаимодействовать с умеренно водорастворимым лекарственным веществом. Предпочтительно использовать соединения с высокой термостабильностью, содержащие функциональную группу, которая является гибкой и хорошо смешивается с умеренно водорастворимым лекарственным веществом, например с аморфным полимерным основанием. То, что соединение смешивается с умеренно водорастворимым лекарственным веществом, означает, что это соединение обладает параметром растворимости (Solubility Parameter: Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, vol. 15, p. 393, John Wiley and Sons, Inc. 1989), близким к параметру умеренно водорастворимого лекарственного вещества. Более предпочтительно, чтобы агент, стабилизирующий аморфное состояние, был легко смешиваемым не только с умеренно водорастворимым лекарственным веществом, но и с агентом, индуцирующим переход в аморфное состояние. Кроме того, функциональная группа агента, стабилизирующего аморфное состояние, осуществляет такое взаимодействие, и ее выбирают в зависимости от используемого умеренно водорастворимого лекарственного вещества. Так, например, предпочтительно выбрать нейтральное вещество, или кислотное вещество, особенно кислотное вещество, в случае
а) основного умеренно водорастворимого лекарственного вещества, или нейтральное вещество или основное вещество, особенно основное вещество, в случае
b) кислотного умеренно водорастворимого лекарственного вещества. Примеры (3) агентов, стабилизирующих аморфное состояние, использованных в настоящем изобретении, включают производные целлюлозы (такие, как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксипропилметилцеллюлозаацетатсукцинат (НРМС-AS), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, (фталевый ацетат) целлюлоза или т.п.), поливинилпирролидон, сшитый поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, поливинилацетат, сополимер винилового спирта и винилацетата, сополимер этилена и винилацетата, производные полиэтиленоксида (такие, как полиэтилгликоль, полиоксиэтиленполиоксипропиленэтиловый эфир, полиоксиэтиленалкиловый эфир, полиоксиэтиленфениловый эфир, полиоксиэтиленамин, полиоксиэтиленолеиловый эфир, натрийфосфат, полиоксиэтиленолеилового эфира, полиоксиэтилен (гидрированное касторовое масло), полиоксиэтиленстеариловый эфир, полиоксиэтиленстеариловый эфир фосфорной кислоты, полиоксиэтиленцетиловый эфир, натрийфосфат полиоксиэтиленцетилового эфира, полиоксиэтиленсорбитол (пчелиный воск), полиоксиэтиленнониловый эфир, полиоксиэтилен (касторовое масло), полиоксиэтилбегениловый эфир, полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоль, полиоксиэтилен- полиоксипропиленцетиловый эфир, полиоксиэтиленлауриловый эфир, полиоксиэтиленланолин, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 65, полисорбат 80, или т.п.) натрийполистиролсульфонат, желатин, растворимый крахмал пуллулан, декстран, гуммиарабик, хондроитинсерную кислоту или ее натриевую соль, гиалуроновую кислоту, пектин, хитин, хитоза,  -, - или  -циклодекстрин, производные альгиновой кислоты (такие, как альгиновая кислота, ее натриевая соль, сложный эфир пропиленгликоля или т.п.), акриловые смолы (такие, как гомополимер или производные метакриловой кислоты и/или производные акриловой кислоты, например метакриловая кислота, метаилметакрилат, бутилметакрилат, диметиламиноэтилметакрилат, этилтриметилхлоридаммонийметакрилат, акриловая кислота, этилакрилат и т.д., и сополимер производного метакриловой кислоты и/или производного акриловой кислоты, например сополимер аминоалкил/метакрилата, сополимер метилметакрилат/малеиновой кислоты, сополимер метакриловая кислота/этилакрилата, сополимер метакриловой кислоты/н-бутилакрилата, сополимер сложного эфира акриловой кислоты/винилацетата, сополимер 2-этилгексилакрилата/винилпирролидона, крахмалакрилат, и т.п.) и диэтиламиноацетатполивинилацеталя и т.п. Кроме того, в качестве агента, стабилизирующего аморфное состояние, можно использовать соединения, способные образовывать гели, такие, как диоксид кремния, гидроксид алюминия или т.п. Предпочтительные примеры агентов, стабилизирующих аморфное состояние, включают гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу-ацетатсукцинат (НРМС-AS), поливинилпирролидон, натрийполистиролсульфонат, декстран, -,- или -циклодекстрин, акриловые смолы (такие, как гомополимер и/или сополимер производного метакриловой кислоты и/или производного акриловой кислоты, например метакриловую кислоту, метилметакрилат, бутилметакрилат, диметиламиноэтилметакрилат, этилтириметилхлоридаммонийметакрилат, акриловую кислоту, этилакрилат и т.д.) и диэтиламиноацетат поливинилацеталя и т.д. Более предпочтительные агенты, стабилизирующие аморфное состояние, включают гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилметилцеллюлозу-ацетатсукцинат (НРМС-AS), поливинилпирролидон, акриловые смолы (такие, как гомополимер и/или сополимер производного метакриловой кислоты и/или производного акриловой кислоты, например метакриловую кислоту, метилметакрилат, бутилметакрилат, диметиламиноэтилметакрилат, этилтриметилхлоридаммонийметакрилат, акриловая кислота, этилакрилат и т.д.), диэтиламиноацетат поливинилацеталя и т.п. Тип и отношение смеси (1) умеренно водорастворимого лекарственного вещества, (2) агента, индуцирующего переход в аморфное состояние, и (3) агента, стабилизирующего аморфное состояние, используемых в настоящем изобретении, можно выбрать соответствующим образом в зависимости от умеренно водорастворимого лекарственного вещества, которое предстоит использовать. Весовое отношение (1) : (2) : (3) обычно составляет 1: (0,1-10): (1,1-10), предпочтительно (1) : (2): (3) составляет 1: (0,3-3) : (0,3-8), и более предпочтительно (1): (2): (3) составляет 1 : (0,3-2) : (0,5-5). Твердую дисперсию умеренно водорастворимого лекарственного вещества по способу настоящего изобретения можно получить в результате гранулирования (смешивания) существенных компонентов: (1) умеренно водорастворимого лекарственного вещества, (2) агента, индуцирующего переход в аморфное состояние, и (3) агента, стабилизирующего аморфное состояние, с помощью сухого или влажного способа, в тоже самое время или после смешивания, подвергая смесь термообработке при температуре, которая не ниже чем температура, при которой инициируется переход в аморфное состояние, и при которой умеренно водорастворимое лекарственное вещество не разлагается, или подвергая смесь механической обработке в тех же энергетических условиях, что и при термообработке; в этом случае смесь предпочтительно нагревают при температуре, которая не превышает температуру плавления умеренно водорастворимого лекарственного вещества. Температура должна быть насколько возможно ближе температуре инициирования перехода в аморфное состояние. Если температура нагревания окажется ниже, например, на 5-10oC, чем температура индуцирования перехода в аморфное состояние, такое превращение в аморфное состояние не будет протекать удовлетворительным образом. Температура инициирования перехода в аморфное состояние означает температуру инициирования эндотермической реакции (температура повышения пика), которая наблюдается, если 10 мг образца смеси (1:1) умеренно водорастворимого лекарственного вещества и агента, индуцирующего переход в аморфное состояние, измеряют при скорости повышения температуры 10oC/мин, используя дифференциальный сканирующий калориметр (DSC). Гранулирование (перемешивание) не требует каких-либо специальных средств, и его осуществляют с помощью универсального смесителя, устройства для гранулирования с псевдоожиженным слоем, ударной (dash) мельницы, устройства для влажного гранулирования, снабженного валками устройства для гранулирования или т.п. Термообработку можно вести вместе с гранулированием. В другом варианте термообработку можно осуществить после гранулирования с помощью обычных нагревательных средств, например с помощью нагревателя, пара, инфракрасного излучения, дальнего инфракрасного излучения или т.п., используя, например, сушилку с горячим воздухом, сушилку с псевдоожиженным слоем, гиросушилку, порошковую сушилку или т.п. Перевод в аморфное состояние можно также осуществить с помощью механохимической обработки, не только за счет тепла при термообработке, но также и механической энергии, сжатия, сдвига, трения или т.п., в качестве дополнительной энергии. Так, например, превращение в аморфное состояние можно осуществить без нагревания вышеуказанных существенных компонентов, только за счет такой механохимической обработки, как измельчение с помощью шаровой мельницы, обработки в планетарной мельнице, обработки с помощью пресса, валков со сдвигом, обработки в месителе или т.п. Этот способ позволяет легко контролировать начало терморазложения вещества. Кроме того, имеется возможность приложения колебательной энергии, такой, как ультразвуковые волны, или электромагнитной энергии, такой, как энергия электрического поля, магнетизм или т.п., в качестве энергии, предназначенной для того, чтобы вызвать колебания кристаллической решетки умеренно водорастворимого лекарственного вещества в трехкомпонентной смеси. Как термообработку, так и обработку за счет механической энергии в тех же самых энергетических условиях, что и условия термообработки, можно осуществить при температуре индуцирования перехода в аморфное состояние. Время обработки, необходимое для превращения в аморфное состояние, обычно бывает в интервале от 20 до 120 минут, предпочтительно от 30 до 90 минут в случае термообработки, и обычно от 1 до 20 минут, предпочтительно от 3 до 10 минут в случае обработки за счет механической энергии, с учетом контроля качества, гомогенности и энергосбережения. Термообработку можно осуществить, используя высокочастотное нагревание, также как и вышеописанные способы нагревания. Высокочастотное нагревание по способу настоящего изобретения можно осуществить любым из способов высокочастотного диэлектрического нагревания, радиочастотного индуктивного нагревания, нагревания плазмой и т.п., причем высокочастотное диэлектрическое нагревание наиболее предпочтительно. Частотный интервал можно выбрать в зависимости от нагреваемого вещества. Наиболее предпочтительно нагревание с использованием микроволнового интервала длин волн. Четыре частоты, которые распределяются как ISM (промышленная, научная и медицинская) частоты по Wireless Telegraphy Act, а именно 915, 2450, 5800 и 22125 МГц, можно использовать в качестве частот для нагревания с помощью микроволн. Обычно можно использовать частоты 915 или 2450 МГц. Нагревание с помощью микроволн можно осуществить, используя систему термостата (электронную систему термостата или конвейерную систему) или систему направленных волн, в зависимости от формы вещества, подлежащего нагреванию. В случае высокочастотного нагревания агент, индуцирующий переход в аморфное состояние, не является существенным компонентом. Тип и отношение компаундирования других двух компонентов, (1) умеренно водорастворимого лекарственного вещества и (3) агента, стабилизирующего аморфное состояние, обычно составляет (1) : (3) = 1 : (0,1-10), предпочтительно (1) : (3) составляет 1 : (0,3-8), более предпочтительно (1) : (3) составляет 1 : (0,5-5), хотя они соответствующим образом выбираются в зависимости от умеренно водорастворимого лекарственного вещества, подлежащего обработке. В этом случае твердую дисперсию умеренно водорастворимого лекарственного вещества можно получить в результате гранулирования (смешивания) (1) умеренно водорастворимого лекарственного вещества и (3) агента, стабилизирующего аморфное состояние, влажным или сухим способом, осуществляя одновременное или последующее высокочастотное нагревание. Время обработки, необходимое для перевода в аморфное состояние, меняется от 3 до 4 минут, предпочтительно от 5 до 30 минут, в случае порционной обработки с учетом контроля качества, гомогенности и т.п., хотя оно меняется в зависимости от мощности высокой частоты. Обработку, необходимую для непрерывного процесса с использованием конвейерной системы, можно рассчитать, зная энергию, необходимую для перевода в аморфное состояние при порционной обработке. В случае нагревания с помощью высоких частот высоко гомогенную твердую дисперсию можно получить в течение более короткого промежутка времени по сравнению с обычной термообработкой. Гранулирование (смешивание) осуществляется, используя универсальный смеситель, устройство для гранулирования с псевдоожиженным слоем, ударную мельницу, устройство для влажного гранулирования, гранулирующее устройство, снабженное валками или т.п., без необходимости специальных измерений. Гранулирование можно осуществлять одновременно с обычной термообработкой или вышеуказанной механохимической обработкой, такой, как измельчение в шаровой мельнице, обработка в планетарной мельнице, обработка в прессе, валками со сдвигом, обработка в машине со струйным обливом, обработка в замесочной машине, или т. п. В другом варианте, после гранулирования, можно осуществить обычную термообработку, используя сушилку с горячим воздухом, сушилку с псевдоожиженным слоем, гиросушилку, порошковую сушилку и т.п., или вышеописанную механохимическую обработку. Далее, возможно осуществить термообработку, высокочастотное нагревание и механохимическую обработку в сочетании. Для перевода умеренно водорастворимого лекарственного вещества в аморфное состояние по способу настоящего изобретения, возможно чтобы оно содержало воду, поверхностно-активный агент, антиоксидант, консервант, стабилизатор и тому подобные компоненты, отличные от трех компонент, (1) умеренно водорастворимого лекарственного вещества, (2) агента, индуцирующего переход в аморфное состояние, и (3) агента, стабилизирующего аморфное состояние, для эффективного перехода в аморфное состояние. Далее, что касается (2) агента, индуцирующего переход в аморфное состояние, и (3) агента, стабилизирующего аморфное состояние, то возможно включать один или два или более из компонентов для обеспечения перехода в аморфное состояние. В способе получения твердой дисперсии, получаемой по способу превращения в аморфное состояние, и в препарате для перорального приема, содержащем твердую дисперсию настоящего изобретения, возможно добавлять фармацевтический эксципиент (например, кристаллическую целлюлозу или лактозу), разрыхлитель, скользящее и/или краситель, которые обычно известны специалистам в области приготовления таких препаратов, при необходимости. Предпочтительный вариант осуществления изобретения
Нижеследующие примеры приводятся для демонстрации необходимости трех существенных компонентов:
(1) умеренно водорастворимого лекарственного вещества,
(2) агента, индуцирующего переход в аморфное состояние, и
(3) агента, стабилизирующего аморфное состояние, термообработки или механохимической обработки, и необходимости высокочастотного нагревания (1) умеренно водорастворимого вещества и (3) агента, стабилизирующего аморфное состояние, в настоящем изобретении. Тестовый способ 1
10 мг образец измеряют в дифференциальном сканирующем калориметре (DSC) при скорости повышения температуры 10oC/мин. Температуру на макушке эндотермического пика рассматривают как температуру плавления. В качестве образца используют смесь умеренно водорастворимого лекарственного вещества и агента, индуцирующего переход в аморфное состояние (1:1), и температуру начала эндотермической реакции (температуру подъема пика), которую наблюдают при измерении в дифференциальном сканирующем калориметре (DSC), рассматривают как температуру начала индуцирования перехода в аморфное состояние. Тестовый способ 2
Кристалличность определяют, измеряя дифракцию рентгеновских лучей порошка. Образец трехкомпонентной смеси, содержащей умеренно водорастворимое лекарственное вещество, агент, индуцирующий переход в аморфное состояние, и агент, стабилизирующий аморфное состояние, исследуют с помощью дифрактометра рентгеновских лучей в порошкообразном состоянии для получения интенсивности дифракционной картины (SO) при угле дифракции 20, полученном для кристаллов умеренно водорастворимого лекарственного вещества. Аналогично, интенсивность дифракции (SI) определяют для умеренно водорастворимого лекарственного вещества в образце, который был подвергнут термообработке, или обработан другим способом, для построения графика SO (по оси абсцисс) и SI (по оси ординат) для соответствующего кристаллического пика. За кристалличность (%) принимают умноженную на 100 величину наклона линии регрессии, проходящей через начало координат. Так, например, если кристалличность не меняется, а именно сохраняет значение 100%, угол подъема линии регрессии составляет 45oC, а наклон равен 1. Если кристалличность составляет 10%, наклон равен 0.1. Пример 1
Пять грамм воды добавлено к смеси 10 г нифедипина, 10 г янтарной кислоты и 20 г НРМС-AS. Полученную смесь подвергают влажному гранулированию и нагревают при 160oC в течение 1 часа для получения твердой дисперсии. Полученная таким образом твердая дисперсия не демонстрирует пика, полученного для кристаллического нифедипина. Эту дисперсию измельчают обычным способом. Температура плавления нифедипина составляет 175oC, температура плавления янтарной кислоты составляет 192oC, а температура плавления смеси нифедипина и янтарной кислоты составляет 167oC. Температура инициирования перехода в аморфное состояние составляет 158oC. Пример 2
Смесь 150 г никардипингидрохлорида, 100 г мочевины и 150 г гидроксипропилметилцеллюлозы (НМРС) термообрабатывают в сушилке с горячим воздухом при атмосферном давлении и при 115oC в течение 1 часа до получения твердой дисперсии. Полученная твердая дисперсия не демонстрирует пика, характеризующего кристаллы никардипингидрохлорида. Температуры плавления никардипингидрохлорида, мочевины и смеси никардипингидрохлорида и мочевины составляют 170oC, 137 и 129oC соответственно. Температура инициирования перехода в аморфное состояние составляет 115oC. После добавления 100 г кристаллической целлюлозы и 100 г лактозы к 300 г твердой дисперсии полученную смесь подвергают сухому гранулированию обычным способом, а затем таблетируют для получения твердых таблеток. Пример 3
Смесь 3 г никардипингидрохлорида, 1,5 г мочевины и 5,5 г НРМС обрабатывают в высокоскоростной планетарной мельнице при 100 g в течение 3 минут. В результате по данным дифрактометрии рентгеновских лучей не наблюдается пик, соответствующий кристаллам. Пример 4
Вместо термообработки при 160oC в течение 1 часа по способу примера 1 смесь подвергают термообработке с помощью микроволнового излучения в течение 20 минут (700 Ватт), используя микроволновую сушку (частота 2450 МГц) для получения твердой дисперсии. Полученная твердая дисперсия была аморфной, и не демонстрировала пика, характеризующего кристаллы нифедипина. Пример 5
К 20 г воды добавляют 20 г никардипингидрохлорида, 40 г гидроксипропилметилцеллюлозы-ацетатсукцината (НРМС-AS), а затем осуществляют влажное гранулирование. Полученный продукт нагревают с помощью микроволнового излучения (700 Ватт) в течение 15 минут, используя микроволновую сушилку (частота 2450 МГц) для получения твердой дисперсии. Полученная твердая дисперсия не демонстрирует пика, характеризующего кристаллы никардипингидрохлорида. После добавления 50 г кристаллической целлюлозы и 50 г лактозы к 50 г твердой дисперсии полученную смесь подвергают сухому гранулированию обычным способом, а затем таблетируют для получения твердых таблеток. Пример 6
Пять грамм воды добавляют к 3 г толбутамида и 6 г гидроксипропилметилцеллюлозы-ацетатсукцината (НРМС-AS) и смешивают в ступке. Полученную смесь термообрабатывают с помощью микроволнового излучения в течение 20 минут (500 Ватт), используя микроволновую сушку (частота 2450 кГц) до получения твердой дисперсии. Полученная таким образом твердая дисперсия не демонстрирует пика, приписываемого кристаллам толбутамида. Пример 7
Пять грамм теофиллина, 2 г янтарной кислоты и 15 г поливинилпирролидона подвергают сухому гранулированию и термообрабатывают с помощью микроволнового излучения в течение 20 минут (500 Ватт), используя микроволновую сушку (частота 2450 кГц) до получения твердой дисперсии. Полученная твердая дисперсия не демонстрирует пика, приписываемого кристаллам теофиллина. Сравнительный пример 1
Способ примера 1 повторяют, при этом исключают что-либо одно из схемы примера 1:
1-А: исключают только янтарную кислоту (агент, индуцирующий переход в аморфное состояние),
1-В: исключает только HPMC-AS (агент, стабилизирующий аморфное состояние),
1-С: термообработку проводят при 140oC (что ниже, чем температура инициирования перехода в аморфное состояние, которая равна 158oC). В каждом случае образец неполностью превращается в аморфный и не представляет полностью твердую дисперсию. Кристалличность нифедипина
Пример 1: Не наблюдалось пика, получаемого для кристаллов. Сравнительный пример 1-А: 50%. Сравнительный пример 1-B: При исследовании с помощью дифракции рентгеновских лучей порошка наблюдается пик, который отличен от пика, наблюдаемого для нифедипина. Сравнительный пример 1-С: 100%. Сравнительный пример 2
Повторяют способа примера 2, но только изменяют один из перечисленных далее пунктов:
2-А: исключают мочевину (агент, индуцирующий переход в аморфное состояние),
2-В: исключает НРМС (агент, стабилизирующий аморфное состояние),
2-С: термообработку ведут при 100oC (что ниже температуры инициирования перехода в аморфное состояние, что составляет 115oC). В каждом из случаев образец неполностью переходит в аморфное состояние и не представляет полностью твердую дисперсию. Кристалличность никардипингидрохлорида:
Пример 2: не наблюдается пика, характеризующего кристаллы. Сравнительный пример 2-А: 85%. Сравнительный пример 2-В: наблюдаемая дифракционная картина рентгеновских лучей для порошка отличается от картины для никардипингидрохлорида. Сравнительный пример 2-С: 95%. Сравнительный пример 3
Повторяют способ примера 3, за исключением того, что исключают мочевину (агент, индуцирующий переход в аморфное состояние). В результате по данным дифракции рентгеновских лучей порошка кристалличность оценивается как 80%. Сравнительный пример 4
Повторяют способ примера 2, за исключением того, что ведут термообработку при 115oC в течение 1 часа, используя сушилку с горячим воздухом вместо термообработки за счет микроволнового излучения примера 5. Кристалличность никардипингидрохлорида составляет 70%, и полученный продукт не представляет полную твердую дисперсию. Промышленная применимость
Так как настоящее изобретение осуществлено так, как описано ранее, умеренно водорастворимое лекарственное вещество можно получить в виде аморфной твердой дисперсии. Таким образом, ожидается, что можно повысить биодоступность умеренно водорастворимого лекарственного вещества за счет повышения его растворимости и всасываемости.
Формула изобретения
1. Способ получения твердой дисперсии умеренно водорастворимого лекарственного вещества, отличающийся тем, что включает термообработку или механохимическую обработку умеренно водорастворимого лекарственного вещества, агента, индуцирующего переход в аморфное состояние, и агента, стабилизирующего аморфное состояние, причем термообработку осуществляют при температуре, которая не ниже, чем температура инициации перехода в аморфное состояние, наблюдаемая при измерении скорости повышения температуры 10oC/мин дифференциальным сканирующим калориметром, при которой умеренно водорастворимое лекарственное вещество не разлагается. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что нагревание осуществляют с помощью высокочастотного излучения. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что агентом, индуцирующим переход в аморфное состояние, является аминокислота или ее соль, аспартам, эриторбовая кислота или ее соль, аскорбиновая кислота или ее соль, сложный эфир стеариновой кислоты, аминоэтилсульфоновая кислота, инозитол, этилмочевина, лимонная кислота или ее соль, глициррициновая кислота или ее соль, глюконовая кислота или ее соль, креатинин, салициловая кислота или ее соль, винная кислота или ее соль, янтарная кислота или ее соль, ацетат кальция, натрий-сахарин, гидроксид алюминия, сорбиновая кислота или ее соль, дегидроуксусная кислота или ее соль, натрийтиомалат, амид никотиновой кислоты, мочевина, фумаровая кислота или ее соль, макрогели, мальтоза, мальтол, малеиновая кислота, маннит, меглумин, натрийдезоксихолат или фосфатидилхолин. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что агентом, стабилизирующим аморфное состояние, является: производное целлюлозы, поливинилпирролидон, сшитый поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, поливинилацетат, сополимер винилового спирта и винилацетата, сополимер этилена и винилацетата, производное полиэтиленоксида, натрийполистиролсульфонат, желатин, растворимый крахмал, пуллулан, декстран, гуммиарабик, хондроитинсерная кислота или ее натриевая соль, гиалуроновая кислота, пектин, хитин, хитозан, -, - или -циклодекстрин, производное альгиновой кислоты, акриловая смола, поливинилацетальдиэтиламиноацетат, диоксид кремния или гидроксид алюминия. 5. Способ получения твердой дисперсии умеренно водорастворимого лекарственного вещества, отличающийся тем, что включает высокочастотную термообработку умеренно водорастворимого лекарственного вещества и агента, стабилизирующего аморфное состояние, причем термообработку осуществляют при температуре, которая не ниже, чем температура инициации перехода в аморфное состояние, наблюдаемая при измерении скорости повышения температуры 10oC/мин дифференциальным сканирующим калориметром, при которой умеренно водорастворимое лекарственное вещество не разлагается. 6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что агентом, стабилизирующим аморфное состояние, является: производное целлюлозы, поливинилпирролидон, сшитый поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, поливинилацетат, сополимер винилового спирта и винилацетата, сополимер этилена и винилацетата, производное полиэтиленоксида, натрийполистиролсолсульфонат, желатин, растворимый крахмал, пуллулан, декстран, гуммиарабик, хондроитинсерная кислота или ее натриевая соль, гиалуроновая кислота, пектин, хитин, хитозан, -, - или -циклодекстрин, производное альгиновой кислоты, акриловая смола, поливинилацетальдиэтиламиноацетат, двуокись кремния, или гидроксид алюминия. 7. Фармацевтическая композиция, представляющая собой твердую дисперсию умеренно водорастворимого лекарственного вещества, полученную любым из способов по пп.1-6. |
|
|
|
