ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНЫ

ЛАБОРАТОРИЯ КЛЕТОЧНОЙ КОСМЕТИКИ

estra-X

СПИСОК ПАТЕНТОВ С УПОМИНАНИЕМ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ

95114061 Способ получения гиалурона
2017751 Способ получения гиалурона
2192150 БАД для профилактики йодной недостаточности
2112542 Препарат для лечения патологий соединительных тканей
2225206 Препарат для лечения рака молочной железы
2299733 Лечение опорно-двигательного аппарата
2299732 Способ лечения глаукомы
2299726 Противоинфекционная губная помада
2299725 Косметическое средство для ухода за кожей
2198878 Ароматическое соединение
2198702 Способ подготовки трофических язв к аутодермапластике
2198653 Вагинальные суппозитории
2197946 Композиция для ухода за волосами
2197923 Фармацевтическая композиция для лечения отеков роговицы
2298410 Биотрансплантант и способ лечения ревматических и аутоиммунных заболеваний
2197501 Фотоотверженный гель на основе сшитой гиалуроновой кислоты
2197228 Твердые лекарственные формы
2197222 Водная компазиция для ухода за волосами, лица и тела
2297425 Полипептиды
2297240 Композиция с гиалуроновой кислотой
2297230 Фармацевтическая компазиция с ксантоновой смолой
2196588 Глазные капли
2195955 Применение биологически активных веществ
2195926 Дерматологические композиции
2295954 Микрочастицы для доставки нуклеиновых кислот
2295951 Косметика для ухода за кожей лица и век
2195262 Фармакологическое средство на основе гиалуроновой кислоты
2194512 Способ профилактики и коррекции процесса старения кожи
2194478 Лечение экземы
2294716 Расширяемый стент
2194055 Сшитые сополимеры
2099350 Ассоциаты депротонированной гиалуроновой кислоты
2293557 Средство для лечения кожи и слизистых
2292878 Приготовление микроцастиц, содержащих метопропол
2292746 БАД
2192256 Защита кишечника
2191782 Получение модифицированной гиалуроновой кислоты
2292219 Паратиреоидный гормон человека
2291686 Микроцастицы
2191000 Косметическая маска
2290921 Фармацевтические и косметические средства против старения кожи
2290900 Модифицированный биоматериал для использования в офтальмологии
2290899 Получение биоматерьяла
2290397 Новые инданилиденовые соединения
2290186 Лечение сирингомиелии
2288702 Иррингационный раствор для офтальмологии
2288699 Гель для лечения стоматологических заболеваний
2188011 Активирующая остеогенез фармацевтическая композиция
2187327 Средство с антисептиком
2187325 Средство с радиопротекторным действием
2287330 Композиции миноксидила
2186786 Способ получения гиалуроновой кислоты
2186593 Лечение раненого процесса кожи
2286801 Очищение воды
2286781 Лечение ожогов пищевода у детей
2286764 Средство лечения воспалений полости рта
2185840 Лечение инфекционных заболеваний
2286151 Альфа-2-Дельта-Лиганда
2185149 Ранозаживляющий гель
2285527 Лечение ИЛ-6 заболеваний
2184448 Раствор хранения роговицы, включающий гиалуроновую кислоту
2090179 Крем для кожи
2183961 Способ лечения кожи
2284331 Соли алифотических аминов
2284187 Производные амида
2089191 Снизить внутрение давление
2283320 Получение гликозаминогликанов
2283129 Лечение опухолей
2283098 Косметические средства с Q
2182574 Ароматические соединения
2088257 Средство с гипохолестеролемическим действием
2088218 Состав для гигиенических салфеток
2088206 Способ получения препарата, создающего исскуственный загар
2282462 Противомикробные средства
2182008 Интровагинальная компазиция
2181999 Препарат с отсроченным высвобождением
2181998 Новые композиции липидов
2181995 Лечение болевого синдрома
2181295 Вирионная вакцина
2087144 Витамин Е
2379336 Способ стирки
2379052 Вакцинация
2180855Композиция в виде ионного комплекса
2379025 Противоинфекционный гель
2180825 Лечение травм роговицы
2281082 Способ коррекции эстетических и возрастных проблем кожи
2180576 Биоактивная добавка для косметических средств
2280459 Средство для изменения скорости роста или репродукции клеток
2179981 Соли переходного металла
2378010 Жидкие вакцины
2378008 Комбинированные вакцины
2378007 Анаболическое средство
2377973 Растительные экстракты
2280041 Способ получения водорастворимых комплексов гиалурил
2280038 Биополимеры
2323733 Йодный обмен
2377260 Гель
2178693 Противовирусное средство на основе гиалуроновой кислоты
2178692 Облегчающие зуд косметическое средство
2377022 Гемостатические спреи
2376982 Увлажняющая сыворотка для лица
2376974 Трансдермальный гель для лица
2362784 Гипо-и гиперацетилированные менингокковые капсульные сахариды
2177789 Устройство для доставки лекарства к шейке матки
2277954 Крем для лица омолаживающий
2376378 Способ получения метионина
2177332 Биоматериал для предотвращения послеоперационных спаек, с производной гиалуроновой кислотой
2177310 Способ получения таблеток
2376011 Средство для позвоночника
2277410 Косметическое средство
2323748 Медицинская повязка
2276998 Гидрогелевые композиции
2082416 Способ получения препарата с коллагенном из животного сырья
2375081 Адсорбирующее изделие
2375049 Охлаждающий пластырь
2346049 Способ получения гиалурона
2275913 Фармацевтические средства
2174985 Полисахарид с антиоксидантом
2373957 Носитель для лекарственных средств и биологически активных веществ
2373941 Способ коррекции возрастных и патологических изменений кожных покров
2174845 Композиции и способы доставки генетического материала
2174830 Средство для укрепления волос
2373769 Синбиотическая композиция
2274472 Лечение апорно-двигательного аппарата и болевых синдромов
2372929 Профилактическая композиция на основе веществ фенольной природы в липосомной форме
2173563 Способ нанесения на поверхность предметов покрытия на основе гиалуроновой кислоты, её производных и полусинтетических полимеров
2079304 фармацевтическая композиция, обладающая иммуносупрессорной и антимикробной активностью
2273645 Полипептид ожирения
2173154 Фракция кератансульфатолигосахаридов и содержащий ее фармацевтический препарат
2173136 Грязная мазь
2173128 Способ хирургического лечения центральных разрывов сечатки
2078561 Косметическое средство предотвращающее старение кожи
2172490 Способ прогнозирования воспалительных заболеваний молочной железы при эндопластике
2272645 Способ лечения ЦМВ-Инфекции у детей раннего возроста
2272636 Фармацевтическая композиция для местного лечения воспаления
2272635 Фармацевтически активная субстанция для офтальмологии
2272599 Биоматерьял для стабилизации прогрессирующей миопии "Коллаплант"
2172168 Средство для заживления ран на основе гиалуроновой кислоты
2371172 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы на основе стефаглабрина
2171470 Способ прогнозирования послеоперационной трансформации доброкачественных опухолей нервной системы
2077317 Состав для ванн
2271213 Комбинированные композиции, содержащие экстракты из растений и морских животных
2076872 Способ получения окрашенной гиалуроновой кислоты
2076671 Раствор для защиты роговицы
2370281 Конъюгаты гидроксиалкилкрахмал
2370275 Способ лечения (коррекции) косметических и возрастных дефектов кожи
2370258 Фармацевтическая композиция для парентальной доставки в форме лиофилизата
2270023 Способ экстракции и очистки протеогликана хрящего типа (варианты)
2369408 Гемостатическая композиция, включающая гиалуроновую кислоту
2369387 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы
2369379 Нетаблитированные жевательные формы для индивидуального введения
2169136 Производное коричной кислоты
70792 Медицинский аппликатор
20741717 Способ стабилизации аскорбиновой кислоты
2074712 Способ получения препарата, препятствующего преждевременной эякуляции
2367954 Способ прогнозирования развития кожной патологии у женщин с синдромом склерополикистозных яичников (СПКЯ)
2268075 Устройство для электрокинетической доставки
2268052 Средство для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов
2167649 Способ получения твердой дисперсии умеренного водорастворимого лекарственного вещества
2167647 Гель для бритья
2073520 Лечение урологических инфекций
2367476 Биопластический материал
2367475 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
2367469 Фармацевтическая композиция на основе лизоамидазы
2367456 Фармацевтическая композиция обладающая антибактериальным и некролитическим действием
2367455 Фармацевтическая композиция обладающая некролитическим и антибактериальным действием
2267324 Применение антиадгезивных углеводов, препарат для уменьшения и /или блокирования адгезии патогенных веществ
2166934 Композиции включающие биологический агент
2166510 Псевдодипептиды
2366460 Композиции, имеющие высокую противовирусную и антибактериальную активность
2360901 Производные феноксиуксусной кислоты
2165749 Способ восстановления эндотелия роговицы
2265441 Способ укрепления склеры
2365382 Композиции и способы для регуляции развития сосудов
2070879 Соли гликозаминогликанов
2164914 Циклические и гетероциклические N - замещенные - иминогидроксамовые карбоновые кислоты
2264627 Хламидийный конъюктивит
2364399 Фармацевтический препарат на основе стефаглабрина
2264230 Препарат с замедленным высвобождением активного вещества
2363497 Фармацевтические композиции
2363496 Способ увеличения объема мягких тканей
2363473 Способ антифлогистической активации в эксперементе
2363461 Фармацевтический препарат на основе сигетина
2363459 Средства для введения в роговицу глаз для предотвращения офтальмологических нарушений
2363448 Фармацевтические композиции
2163123 Глазные капли
2162687 Усовершенствованнная лекарственная форма индуктора интерферана
2162343 Биосовместимый полимерный материал и способ его получения
2162327 Лечение рака
2067841 Способ получения ароматизатора
2161478 Способ консервированого лечения гонартроза
2361617 Вольфрамовые частицы в качестве рентгеноконтрастных веществ
2361552 Способы и устройства для дренирования жидкостей и понижения внутриглазного давления
2066996 Способ изготовления пленочного материала для офтальмохирургии
2361417 Корм с глюкозамином и экстрактом ивы для профилактики артроза у животных
2161002 Пищевой общеукрепляющий лечебно-профилактический продукт из хрящевой ткани акул
2360928 Комплексная матрица для медико-биологического применения
2160574 Способ лечения глаукомы
2360688 Способ лечения повреждений переферических нервов
2360670 Фармацевтическая композиция при климактерических расстройствах
2360646 Эндолюминальный протез
2260445 Способ усовершенствования транспортировки через легко прспосабливаемый полупроницаемый барьер
2260007 Производные амида
2359975 Способ получения модифицированных арабиногалактанов
2359974 Антигенные Пептиды
2159775 Псевдопептидный продукт
2259833 Фармацевтическая композиция для лечения роговицы глаза
2259816 Ранозаживляющее средство
2259815 Способ коррекции возрастных изменений, связанных с процессами старения кожи
2359706 Способ сохранения офтальмологических растворов
2359704 Антисептическое средство
2359662 Микрокапсулы
2159253 Катионные полимеры
2159111 Средство для ухода за кожей лица
2159105 Композиция для защиты кожи от опасных химических веществ Получение
2158593 Биосовместимый водный раствор
2358728 Способ лечения и предупреждения потери костной ткани
2258517 Способ хирургического лечения травмотических повреждений селезенки пленкой на основе гиалуроновой кислоты
2357968 Кристалические формы производной имидазола
2357957 Ингибиторы P38 и их применение
2157647 Пищевая добавка и ее получение
2357758 Препараты для чрескожной и чересслизистой добавки
2063244 Способ стабилизации растворов
2063140 Способ получения препарата для консервирования мяса
2157381 Способ получения гиалуроновой кислоты
2257198 Композиции микроцастиц
2356909 Белковый комплекс
2356570 Косметическая композиция
2256434 Способ закрытия перфорации барабанной перепонки
2356520 Способ лечения постконтузионного повреждения сечатки глаза
2156133 Гель
2255945 Полимерная композиция
2355761 Средства повторной дифференцировки
2061043 Способ повышения устойчивости урокиназы к нагреванию
2061005 Способ получения красителей для гистологических исследований
2355420 Зубная паста
2355385 Композиции пролонгированного действия с контролируемым высвобождением
2355240 Способ получения пищевого препарата хондропротекторного действия
2155057 Пихтово репейный бальзам
2354409 Способ производства высвобождающих лекарственные средчтва медицинских устройств
2254145 Раневое покрытие на основе коллаген-хитозанового комплекса
2254133 Лечение и профилактика ВИЧ-инфекции у человека
2253439 Фармацевтическая композиция для защиты и улучшения оптических свойств роговици при проведении эндовитреальных вмешательств
2253437 Способ омоложения кожи
2153352 Фармацевтическая композиция обладающая ранозаживляющим и противовоспалительным действием
2353354 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
2252787 Способ получения искусственной матрицы кожи
2252767 Способ нормализации иммунобиохимического гомеостаза коров в предродовом и послеродовом периодах
2352583 Фармацевтическая композиция содержащая Fc-область иммуноглобулина в качестве носителя
2152403 Модифицированные полисахариды
2352356 Иммуногенная композиция
2352342 Исскусственный физиологический солевый раствор Способ его получения
2352330 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
2352323 Фармацевтический препарат с модифицированным высвобождением
2152027 Способ подготовки ткани мозга для определения гликозаминогликанов
2251842 Интектицидный состав для борьбы с личинками оводов
2151580 Способ активации пролиферации эндотелия роговицы
2351648 Дифференцировка стромальных клеток, полученных из жировой ткани, в эндокринные клетки поджелудочной железы и их использование
2351595 N - гидроксиформамидные соединения в качестве ингибиторов металлопротеина
2251411 Косметическое средство в лиофилизированной фармацевтической форме
2251405 Косметика...ее композиции для косметических препаратов
2251367 Средство со сшитой гиалуроновой кислотой для наращивания тканей
2351359 Косметика для профилактики и лечения избыточной массы тела
2351322 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
2351153 Диета при остеортрите собак
2350958 Способ определения групповой принадлежности синовальной жидкости
2350625 Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью
2150266 Крем после бритья
2350354 Фармацевтическое средство содержащие антагонист и фактор некроза
2350340 Способ коррекции процессов регенерации
2350309 Способ лечения избыточной массы тела с помощью рефлексотерапии
2250047 Профилактический продукт из хрящевой ткани гидробионтов
2249467 Медицинский матерьял и изделия на его основе
2055079 Способ получения препарата гиалуроновой кислоты
2349599 Биоадгезив мидии
2054903 Способ лечения коллагеноза у бычков на откорме
2249210 Способ прогнозирования предрасположенности к развитию и тяжести течения деформирующего остеоартроза коленного сустава у взрослых
2349339 Средство для соединительной ткани
2148988 Человеческий интерферона
2148399 Лечение атеросклероза
2148396 Способ определения активного вещества в дифильных мазевых основах
2148375 Способ диагностики близорукости
2348415 Способ противоспаечной терапии после хирургического вмешательства
2348400 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
2348386 Способ непроникающего хирургического лечения первичной открытоугольной глаукомы
2248213 Лечение Галактозидальной А недостаточности
2347586 Микрофлюидизированные эмульсии типа "масло в воде" и вакцинные средства
2147243 Контрастное средство
2146526 Лечебный препарат дисбактериоза и урогенитальных инфекций
2146148 Терапевтическое применение фактора роста кератиноцитов (ФРК)
2146139 Способ повышения активности макрофагов и комбинации для его осуществления
2346277 Способ диагностики специфического синовита
2345793 Ультразвуковые контрастные вещества и их получение
2345782 Терапевтические комбинации на основе PORIFERA для лечения и предотвращения кожных заболеваний
2245131 Способ коррекции косметических недостатков кожи
2245130 Способ активации восстановительных процессов в коже
2144833 Хондроитиназа
2344809 Получение твердых дозированных форм с использованием сшитого нетермопластичного носителя
2244540 Косметический гель для ухода за кожей лица
2244536 Способ лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний тазобедренного сустава
2344167 Хмелевый экстракт
2143884 Агент регулирования дифференциации клеток кожи, культурная среда для клеток или тканей и способ регулирования дифференциации клеток кожи
2343932 Способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде пленночных материалов
2343903 Устройство доставки лекарств для контролируемого введения препаратов
2048817 Способ получения материала для лечения ожогов и гнойно - некронических ран
2048803 Гидратантный крем
2242974 Средства и способы лечения воспалительных заболнваний
2142816 Способ получения антигерпетической вакцины
2342923 Средство для обработки рук с увлажняющим эффектом
2142781 Косметика для макияжа ресниц и бровей и агент ингирирующий рост микроорганизмов в косметических средствах
2242251 Трансплантируемые стенты с биоактивными покрытиями
2142257 Способ обработки глазных имплантантов и контакных линз
2342389 Мононатриевая соль
2342107 Способ устранения западения верхнего века при анофтальме
2141828 Средство, пролонгирующее эффективность чесночного порошка
2241489 Косметическое средство матриксных протеинов для залечивания ран
2241443 Средство для лечения герпеса
2241414 Способ получения протезов кровеносных сосудов
2341539 Гидрогель
2141324 Регулятор скорости воздействия препарата для инъекций
2141312 Косметическое средство для ухода за кожей лица
2341296 Средства и способы покрытия медицинских имплантантов
2341272 Средство для неспецифической иммунотерапии
2341266 Стенты с нанесенным покрытием содержащим N - (5-(4-(4-
2341257 Иммуномодулирующее средство
2341255 Средство для лечения климактерических расстройств
2240821 Способ лечения урологических инфекций
2140786 Способ лечения лишая
2140243 Способ хирургического лечения диабетической ретинопатии и отслоек сечатной оболочки
2240140 Медицинская многослойная повязка и изделия на ее основе
2240135 Культура клеток, содержащая клетки - предшественники остеонегеза, имплантант на ее основе и его использование для восстановления целостности кости
2240123 Экзогенные биологически активные коньюгирующие вещества
2139886 Фотоотвержаемое производное гликозаминогликата, сшитое производное гликозаминогликата и способы их получения, способ предотвращения клеточной и тканевой адгезии
2139729 Вакцина. Способ стимулирования иммунной системы
2339386 Средство обладающее радио - и химиозащитным действием
2339369 Лечение офтальмологических нарушений с использованием мочевины и ее производных
2139041 Гидратантный регенерирующий крем и способ его получения
2139039 Косметический суперкрем для ухода за кожей
2139017 Способ получения боисовместимого материала
2138503 Производные камптотецина, способы их получения, уникальное средство
2338556 Средство содержащие антагонист Р2Х - рецептора и нестероидное противоспалительное лекарственное средство
2338514 Косметическое средство для профилактики старения кожи
2138297 Медицинские устройства, подверженные вызываемому разложению
2138295 Покрытие для ран
2337906 Ингибиторы цитозольной фосфолипазы А2 Применение физиологически допустимого корпускулярного ферримагнитного или ферромагнитного материала. Способ формирования магнитометрического изображения
2137501 Устройство формирования изображения
2137477 Способ лечения заболеваний характеризующихся аутоиммунной агрессией
2137467 Крем для кожи лица и тела
2137449 Способ коррекции дефектов преломления в глазу млекопитающего
2137402 Пищевая Добавка БАД
2336899 Способ стимуляции миелопоэза
2336862 Способ получения раствора для лечения роговицы
2336830 Способ восстановления костных структур челюсти
2136696 Новый полипептид и средство против ВИЧ - Инфекции
2336092 Биоадгезивное средство, по существу свободное от воды
2336089 Средство и способ лечения заболеваний периодонтальных и пульпы
2336074 Средства и способы лечения заднего сегмента глаза
2235548 Ранозаживляющее средство
2135186 Способ лечения рефлекторных синдромов при остеохондрозе
2234945 Стабилизатор водного раствора и водосодержащего сырья
2334762 Растворимая ассоциативная карбоксиметилцеллюлоза
2234514 Макропористые хитозановые гранулы и способ их получения. Способ культивирования клеток
2133615 Средство для лечения неврологических заболеваний
2233164 Способ профилактики развития послеоперационных спаек брюшной полости
2133127 Неткатный материал, способ его получения и способ лечения
2333223 Альдегидные производные сиаловой кислоты и средства на их основе
2333007 Полипептидные вакцины для широкой защиты против рядов поколений менингококов с повышенной вирулентностью
2332985 Дозированные формы анестезирующих средств с длительным высвобождением для обезболивания
2132677 Косметическая маска
38603 Пленочный аппликатор
2232594 Средство содержащие ингибирующие остеокластогенез фактор и полисахарид
2332238 Средство для прокладок, раневых повязок и других изделий, контактирующих с кожей
2331668 Стромальные клетки, получение из жировой ткани, для заживления дефектов роговицы и внутриглазных дефектов и их использование
2331438 Альфа - 2 - Дельта Лигант для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей
2331411Электропряденые аморфные фармоцевтические средства
2331367 Способ профилактики образования спаек и их рецидива
2130767 Масло в воде для получения косметических и дерматологических средств, способ косметической обработки
2230752 Поперечносшитые гиалуроновые кислоты и их применение в медицине
2230558 Способ восстановления и сохранения здоровья скмьи
2230550 Средства длительного высвобождения, способ их получения и применения
2230458 Поддержания здоровья суставов
2330290 Способ определения состояния метаболических процессов в ткани суставного хряща
2230073 Способ поперечного сшивания карбоксилированных полисахаридов
2329059 Способ лечения полипозного риносинусита
2329037 Комбинированная терапия для лечения иммуновоспалительных заболеваний
2128666 Гиалуроновая кислота и ее соли, способ очистки гиалуроновой кислоты, способ получения гиалуроновой кислоты. Фармацевтический препарат с гиалуроновой кислотой и средства с гиалуроновой кислотой используемые в офтальмологии
2328740 Способ экспресс - оценки действия зубных паст
2128502 Косметический гель
2328272 Суппозитории индуктора интерферона
2328268 Косметика содержащая амфолитный сополимер
2128057 Композиционная мембрана, способ ее получения и способ направленной регенерации тканей с ее применением
2128055 Средство замедленного освобождения и способ его получения
2128049 Свечи
2227743 Полипептидные варианты с повышенной гепаринсвязывающей способностью
2326893 Ковалентное и нековалентное сшивание гидрофильных полимеров
2326697 Новый перевязочный материал для быстрого заживления раневой поверхности кожи
2126264 Фармацевтическое средство с гиалуроновой кислотой
2326137 Способ получения содержащих альгинат пористых формованных изделий
2325902 Способ выделения гликозаминогликанов из минерализованной соединительной ткани
2225195 Репелленты против насекомых
2325193 Сосудистый стент
2325184 Улучшенные везикулы наружной мембраны бактерий
2325153 Многокомпонентная фармацевтическая дозированная форма
2325152 Удерживаемая в желудке система регулируемой доставки лекарственного средства
2029955 Способ предоперационного определения помутнения задней капсулы хрусталика при экстракции катаракты
2324688 Производные бисбензизоселеназолонила с противоопухолевым, противовоспалительным и антитромбоническим действием
2323017 Устройство и способ контролируемый доставки активных веществ в кожу
2323011 Содержащий Коллаген I и Коллаген II способный к рассасыванию внеклеточный матрикс, предназначенный для реконструирования хряща
2322955 Способ изготовления имплантанта для пластики дефектов хрящевой ткани
2322454 Антитело против CCR5
2322263 Система продолжительного высвобождения растворимого лекарственного средства
2221561 Витамин Е и его сложные эфиры
2321634 Гены участвующие в метаболизме углерода и продуцировании энергии
2321597 Биоматерьял, способ его приготовления и его применение, медицинское средство, имплантант и вкладыш
2121340 Средство для похудения
2220737 Средство для улучшения состояния опорно-двигательного аппарата
2220729 Гель используемый в стоматологии
2320720 Способ культивирования фибропластов для заместительной терапии
2320378 Накожный аппликатор
2320369 Средства, содержащие Альфа - 2 - Дельта Лиганды и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина
2320362 Местные фармацевтические средства, содержащие проантоцианидины, для лечения дерматитов
2320322 Биоадгезивная доставка лекарств
2320318 Чувствительное к температуре изменяющие состояние средство гидрогеля
2025120 Способ получения препарата, содержащего Фактор /G-CSF/, стимулирующий рост колоний гранулоцитов
2319490 Средство для введения железа при лечении синдрома беспокойных ног
25995 Содержащее адгезив приспособление для фиксации зубных протезов в полости рта
2218907 Средство для ухода за кожей лица и веками
2318830 Способ получения модифицированного дерматансульфата
2118153 Косметика - туш для ресниц
2217441 Способ получения полимера
2317296 Изетионатная соль селективного ингибитора CDK4
2217171 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
2317095 Экстракты ECHINACEA ANGUSTIFOLIA
2216332 Препарат для лечения астроза
2216314 Крем - маска для обезвоженной кожи
2316333 Средство оздоровительно-восстановительных косметических панто-магниевых ванн
2021304 Способ получения биологически активного средства
2115662 Способ получения гиалуроновой кислоты
2315627 Впрыскиваемые имплантанты на керамической основе для заполнения морщин, кожных впадин, шрамов
2315623 Средство получаемое путем лиофилизации препарата
2114862 Способ получения гиалуроновой кислоты
2314791 Лечебно-Косметическое средство
2314791 Косметический крем-бальзам для ухода за кожей лица и шеи
2214600 Способ оценки эффективности лечения неврологических проявлений
2114602 Способ косметической обработки
2114587 Раствор для защиты роговицы
2214283 Имплантант для подкожного или внутрикожного введения
2313370 Медицинские протезы, имеющие улучшенную биологическую совместимость
2313356 Препарат для лечения демодекоза
2313338 Средство на основе этиллинолеата и триэтилцитрата для лечения себореи и угрей
2313328 Косметика содержащая тонкодисперный и пористый порошок
2212880 Способ получения препарата содержащего антибиотик, с замедленным высвобождением активного вещества
2312640 Способ лечения Блефароконьюнктивальной формы синдрома сухого глаза
2017751 Способ получения гиалуроновой кислоты
2312145 Гены CORYNEBACTERIUM GLUTAMICUM, кодирующие белки, участвующие в синтезе мембран и мембранном транспорте
2311458 Белки вызывающие измененную иммуногенную реакцию. Способ их получения и использования
2311183 Улучшенное разделение с использованием гталуроновой кислоты
2311177 Ингибиторы интегрина для лечения заболевания глаз
2300069 Косметическая маска
2211024 Уход за сухой кожей
2310440 Раствор для защиты роговицы от повреждений
2309684 Лечение межфалангового остеоатроза узелковой формы
2309406 Способ мониторинга фиброза печени у больных хроническим гепатитом с (ХГС)
2209088 Опосредованная рецепторами доставка генов с использованием векторов на основе бактериофагов
2308967 Уменьшение объема ткани
2308962 Средство для опорно-дигательного аппарата
2308957 Способ получения препарата для мезотерапии
2308954 Средство для лечения ран, содержащее плазму или сыворотку крови
2308951 Комплексный способ профилактики вагинальных дисбактериозов
2308937 Косметическая биологически активная добавка и косметический литофитокомплекс на ее основе
2208638 ДНК (варианты), способ получения белка
2207885 Способ подачи небольшого объема лечебного раствора к целевому месту
2207858 Лишенные побочных эффектов производные простагландинов для лечения глаукомы
2207845 Твердая лекарственная форма пролонгированного действия
2207844 Препарат для местного неинвазивного применения
2207841 Средства с антиферментативным действием
2306335 Стволовые клетки и решетки полученные из жировой ткани
2306140 Новые рецепторы для Helicobacter pylori и их применение
2205612 Способ эндотелизации IN VITRO протезов кровеносных сосудов
2105540 Депигментирующее средство
2304960 Косметическое средство для кожи
2304616 Гены участвующие в гомеостазе и адаптации
2204550Способ получения длинноцепочечной N-Ацилированной кислотой Аминокислот
2204415 Способ получения изображения
2204394 Средство для лечения грибковых инфекций, желудочных язв
2204366 Способ хирургического лечения глаукомы
2104034 Вагинальное увлажняющие средство, способ его получения
2303991 Биологически активная добавка
2303990 БАД
2303973 Адсорбирующее изделие
2203676 Средство обладающее иммунокорригирующим действием
2203672 Способ предупреждения беременности
2303635 Гены кодирующие белки резистентности и толерантности к стрессам
2303529 Способ фиксации альгинатного геля на твердой фазе, способ получения клеточного чипа на его основе
2203078 Способ лечения гнойных ран
2302412 Гидразоно-малонитрилы
2102400 Способ получения гиалуроновой кислоты
2202356 Способ стимуляции репаративных процессов длительно незаживающих ран и трофических язв
2202336 Средство для ухода за кожей
2302231 Глазные капли
2102082 Способ магнитометрического исследования тела человека или животного
2301814 Полиакриламидный гидрогель
2201765 Гибридные матричные имплантанты и эксплантанты
2301677 Биотрансплантант для лечения дегенеративных и трвматических заболеваний хрящевой ткани и способ его получения
2301676 Способ лечения ревматизма
2301674 Способ лечения больных с переломами нижней челюсти
2301661 Средство с регулируемым освобождением и способ его получения
2005488 Средство для лечения болезней соединительной ткани
2200001 Крем для кожи

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

Патент №2070879

(54) СОЛИ ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНОВ И ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНЫ

(57) Реферат:

Использование: в медицине, так как обладают терапевтическими свойствами. Сущность изобретения: продукт - гликозамогликаны или их соли ф-лы I

где А - NR1, R2 или R1 R2 R7 N(+), B-NR3R4 или N(+) R3 R4 R8; R1, R2, R3, R4 - C1-C18-алкил, или R1 и R2, а также R3 и R4 вместе с атомом азота образуют пиперидил; R5 и R6 - Н или С1-С4-алкил; R7 и R8 - Н, m = n = 1 - 4, Х означает -O-С(O)-O-. Реагент 1: аминоспирт. Реагент 2: фосген. Условия реакции: молярное соотношение реагентов 2:1 в инертном растворителе при 10 - 30oC. 2 с. и 3 з.п. ф-лы, 6 табл. Изобретение относится к солям гликозаминогликана, способным создавать терапевтически эффективные уровни гликозаминогликанового полианиона в крови даже при пероральном или ректальном назначении. Протеогликаны представляют собой макромолекулы, отличающиеся наличием протеинового ядра, с которым ковалентно связаны различные полисахариды. Они отличаются по характеру протеинов и характеру сахаридных боковых цепей и представляют собой основную часть некоторых тканей млекопитающих. С помощью соответствующих гидролитических методов (например, посредством протеаз) можно отделить протеиновую часть от сахаридных частей, обычно именуемых гликозаминогликанами, вследствие их наличия в аминосахарах. Гликозаминогликаны, известные под названием хондроитин-4- или 6-сульфат, гепаран сульфат, гепарин, дерматан сульфат, гиалуроновая кислота и т.д. характеризуемые в каждом отдельном случае полидисперсностью молекулярного веса, а также гетерогенностью сахаридных композиций, получают таким образом, а также промышленно. Благодаря высоко гидрофильному полианионному характеру, гликозаминогликаны могут взаимодействовать с различными химическими веществами, например, с двухвалентными катионами или с плазменными основными протеинами часто неспецифично, а иногда (например, в случае комплекса гепарин-анти-тромбин III или комплекса дерматан сульфат-кофактор III) с определенной специфичностью, степень которой выше или ниже в зависимости от лиганда или от связывающего средства. Имеют место также взаимодействия с химическими веществами, связанными со структурами клеточных мембран, например со структурами, составляющими кровеносные сосуды. Благодаря указанным взаимодействиям, гликозаминогликаны представляют собой интересные терапевтические средства, поскольку они позволяют контролировать патологические состояния, при которых широко используют либо активацию, либо ингибирование некоторых факторов плазмы (например, анти-тромбина III или активированного фактора Х). Гликозаминогликанами, используемыми для получения солей изобретения, являются следующие:

нефракционированный гепарин, независимо от природы экстрагируемого сырья (свиная бычья или овечья кишечная слизистая оболочка, легкое и т.д.) и от способов экстракции и очистки;

гепариновые фракции и фрагменты любого молекулярного веса и величины заряда аниона, независимо от способов получения и выделения;

вышеуказанные гепарины, фракции или фрагменты, подвергнутые процессам сульфатирования ("сверхсульфатированные"). дерматан сульфат, его фрагменты или фракции, также сверхсульфатированные;

гепаран сульфат, его фрагменты или фракции, также сверхсульфатированные;

модифицированные гепарины различного молекулярного веса, получаемые N-десульфатированием (10 100) гепаринов, а затем подвергаемые полусукцинилированию. Гепарин экстрагируют из тканей различного происхождения: бычья или свиная кишечная слизистая оболочка, легкое и т.д. В химическом отношении гепарин, а также его фракции или фрагменты представляют собой смесь, имеющую полидисперсный молекулярный вес 1000 30000 Д. С биологической точки зрения сам гепарин, его фрагменты и фракции проявляют различные фармакологические активности, в частности антикоагуляционную, анти-тромботическую, антиангиогенетическую и антилипемическую активности. Указанные активности связаны со способностью к развивающимся взаимодействиям с различными факторами, либо плазменными, либо сверхплазменными (антитромбин III, активированный фактор Х, кофактор II гепарина, активатор плазминогена, липопротеинлипаза в сочетании с факторами тромбоцита). В соответствии с использованием гепарина самого по себе или его фрагментов или фракций (имеющих низкий молекулярный вес 3500-9000 Д), один механизм действия может возобладать над другим, или может получиться более или менее длительная фармакокинетика. Солями этих полианионов, наиболее часто используемыми в терапии человека, являются соли натрия, кальция или магния. Дерматан сульфат можно получить из тканей млекопитающих, например, кожи, кишок, сухожилий и т.д. с помощью ферментативного и контролируемого химического гидролиза. Он также известен под названием хондроитин сульфат В и проявляет анти-тромботическую активность, не связанную с антикоагуляционной, так что его можно считать терапевтическим средством, более безопасным по сравнению с гепарином. Анти-тромботическая активность, по-видимому, обусловлена способностью катализирования взаимодействия между кофактором III гепарина и тромбином и дезактивацией последнего в результате взаимодействия. Используемыми солями для указанного полианиона также являются соли натрия и кальция. Гепарин сульфат можно получить из соединительных тканей, например, легких, базальных мембран, стенок кровеносных сосудов, поджелудочной железы и т.д. Он оказывает положительное анти-тромботическое действие in vivo, даже если проявляет слабые фармакологические активности in vitro. Для указанного полианиона используемой солью также является неорганическая соль, например, соли натрия, кальция или магния. Особым семейством гликозаминогликанов является семейство "сверхсульфатированных" производных, получаемых сульфатированием вышеуказанных различных продуктов, имеющих или не имеющих низкий молекулярный вес (ЕР 116801). Указанные производные обладают низкой антикоагуляционной активностью, средней анти-Ха активностью и анти-тромботической активностью, сравнимой с активностью исходного гликозаминогликана. В этом случае используемой формой также является соль натрия или кальция. Другим семейством химически модифицированных гликозаминогликанов является семейство, получаемое с помощью контролируемого N-десульфатирования (с более или менее высокими степенями N-десульфатирования) и последовательного сукцинилирования (Патент Италии N 1.140.999 и 1.169.888; Патент США N 3.118.816). Указанные производные в форме солей натрия или кальция проявляют пониженную антикоагуляционную активность и хорошие липаземическую и анти-тромботическую активности. Неорганические соли вышеупомянутых гликозаминогликанов могут быть назначены в виде соответствующих композиция с помощью общих способов применения (внутривенно, путем вливания, подкожно и т.д.) подопытным животным и людям, оказывая заметное анти-тромботическое действие (особенно венозное), которое не наблюдают при осуществлении их назначения пероральным путем, вследствие недостаточной биологической доступности активных элементов. Указанная недостаточная абсорбция при пероральном назначении влечет за собой значительное ограничение для профилактической терапии, осуществляемой в течение длительного времени. Для того, чтобы преодолеть этот недостаток за недавние годы были применены различные подходы: с помощью использования неорганических солей в соответствующих фармацевтических композициях, включающих в себя различные существа (заявка Италии 22010 (А) 82; Патент Японии N 0054-313; ЕР-А-130550; ДЕ А-3.331.009; Патент США N 4.6,4.376), или с помощью образования комплексов (Патент США N 4.654.327; Патент США N 4.478.822; Патент США N 4.510.135), состоящих из аммониевых производных сополимеров этилен оксида и пропилен оксида или триглицеридов; или с помощью образования "ионных мультиплетов", состоящих из амина или четвертичных аммониевых производных полиспиртов (РСТ/ U.S. 85/00846). Однако в настоящее время в распоряжении промышленности не имеется ни оральных, ни ректальных композиций, содержащих гликозаминогликаны, для терапии тромбоза. Обнаружено, что при использовании в качестве солеобразующих оснований вместо натрия или кальция органических катионов особого химического состава фармакологические свойства, типичные для указанных гликозаминогликанов при парентеральном назначении, сохраняются, когда органические соли изобретения назначают перорально или ректально. Этот эффект также наблюдают, когда соли получают, подвергая гликозаминогликановую кислоту солеобразованию с вышеуказанными органическими основаниями лишь частично, причем остающиеся кислотные группы находятся в виде неорганических солей (натрия, кальция, магния и т. д. ). Органические катионы, используемые в соответствии с изобретением, имеют общую формулу I

где R1, R2, R3 и R4, одинаковые или различные, представляют собой водород; линейный или разветвленный алкил; циклоалкил; аралкил; или

R1 и R2, соответственно R3 и R4, наряду с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее другие гетеро-атомы;

R5 и R6 одинаковые или различные, представляют собой водород, С1-С4 алкил или арил;

R7 и R8, одинаковые или различные, представляют собой водород или С1-С4 алкил;

, одинаковые или различные, представляют собой целые числа от 1 до 4 включительно;

Х представляет собой одну из следующих групп:

где R9 и R10 представляют собой водород или С1-С4 алкил, тогда как p представляет собой целое число от 1 до 6 включительно; q представляет собой целое число от 1 до 4 включительно; r представляет собой целое число от 1 до 5 включительно. Изобретение также относится к соответствующим основаниям катионов формулы I, которые являются новыми (известные соединения, включенные в вышеприведенную формулу и описанные в ЕР-А-17623, GB-A-2126579, FR-A-2021042 были отвергнуты), а также к их солям, образованным взаимодействием с неорганическими или органическими кислотами (такими, например, как галогенводородная, серная, фосфорная, угольная, азотная, муравьиная, уксусная, щавелевая, малеиновая, лимонная, винная кислоты), к способам получения солей катионов I с гликозаминогликановыми полианионами; к фармацевтическим композициям, содержащим одну или более солей гликозаминогликанов с катионами формулы I. В соответствии с изобретением основания формулы Ia

где R1-R6, Х,

имеют вышеупомянутые значения, соответствующие катионам формулы I, в которых R7 R8 водород, получают с помощью способов, традиционно используемых для получения диалкилкарбонатов, эфиров карбоновых кислот, мочевин, карбаматов, эфиров дикарбоновых кислот или эфиров диолов, диамидов, эфир-амидов и т.п. В частности в тех случаях, где Х представляет собой -О-СО-О-, R1=R3 и R2=R4 (т.е. R1 и R2, соответственно, R3 и R4 образуют наряду с соответствующим атомом азота два равных гетероциклических кольца), соответствующие аминоспирты взаимодействуют с фосгеном в молярном отношении 2: 1 в инертных растворителях, например, аренах или простых эфирах или галогенированных углеводородах при (-10) (+30)oC, предпочтительно при около 0oC. Реакционную смесь встряхивают с водным раствором гидрокарбоната или карбоната натрия или калия, достаточным для нейтрализации образованной соляной кислоты; органическую фазу сушат и выпаривают досуха. Получаемые продукты, обычно в виде масел, необязательно очищают с помощью хроматографии. Или же фосген можно заменить N,N'-карбонил-диимидозолом; в этом случае взаимодействие осуществляют в присутствии небольших количеств аминоалкоксида натрия, предварительно полученного путем взаимодействия металлического натрия с аминоспиртом при 0 50oC, предпочтительно при комнатной температуре. В этом случае продукт выделяют только с помощью промывания органического раствора водой. Наоборот, при

, аминоспирт

где R1, R2, R5 имеют вышеуказанные значения, взаимодействует с активным производным

-ненасыщенной кислоты, например, с хлоридом или ангидридом, с получением соответствующего a,

-ненасыщенного аминоалкилэфира. Взаимодействие соответственно осуществляют в инертных растворителях (галогенированных углеводородах, аренах, простых эфирах) и в присутствии третичного основания (триэтиламин, пиридин) в качестве связывающего кислоту средства. Получающийся амин взаимодействует затем с избытком амина R3R4NH при 0 40oС, предпочтительно при комнатной температуре, с получением продукта присоединения указанного амина к активной двойной связи. Выделение осуществляют в соответствии с известным способом. В том случае, если Х снова представляет собой -О-СО-группу и n 1, сначала диалкиламин R1R2NH взаимодействует с альдегидом R5-СНО в присутствии карбоната калия в водной среде и при комнатной температуре. Продукт реакции (R1R2NH-CHR5-OH) экстрагируют несмешивающимся с водой растворителем, и он взаимодействует с аминокислотой формулы

в присутствии дициклогексилкарбодиимида и пиридина при 0 50oC, предпочтительно при комнатной температуре. Дициклогексилмочевину отфильтровывают, затем продукт выделяют, выпаривая растворитель, и при необходимости очищают с помощью хроматографии. Когда в общей формуле Ia Х представляет собой группу -NH-CO-, а

выше 1, диамин R1R2N-(CHR5)n-NH2 ацилируют хлоридом

-ненасыщенной кислоты или смешанным ангидридом; полученный амид затем обрабатывают избытком амина R3R4NH, который присоединяется к активной двойной связи. Эти две процедуры можно поменять местами. Условия реакции аналогичны вышеуказанным. При

способ осуществляют аналогично уже указанному для оснований Ia, в которых

, причем единственное отличие состоит в использовании диамино вместо аминоспиртов. Аналогично осуществляют реакцию с получением соединений Ia, в которых

соответствующий диалкиламино-алкиламинокарбонил хлорид взаимодействует с соответствующим диалкиламиноспиртом. Соединения Ia, в которых

или

, напротив, получают взаимодействием соответствующих аминоспиртов (соответственно, соответствующих диаминов) с активными производными алкандикислот при обычно используемых условиях. Соединения, в которых Х представляет собой

группу, где R9 и p имеют вышеупомянутые значения, можно получить из соответствующих диодов

или из активных производных соответствующих аминокарбоновых кислот при обычных для такого рода реакций условиях. Катионы формулы I, в которых R7 и R8 представляют собой С1-C4 алкил, получают соответственно взаимодействием соответствующих оснований Ia с соединениями формулы R7-Y (R8-Y), в которых Y представляет собой отщепляющуюся группу, например, хлор, бром, иод, метилсульфонилокси, толуолсульфонилокси. Вышеописанные способы можно без особых трудностей применить к интермедиатам вида

где R7 и R8 представляют собой не водород, а А представляет собой защищенную гидрокси или аминогруппу. Соли гликозаминогликановых полианионов и катионов формулы Ia в соответствии с изобретением можно получить:

а) подвергая водные растворы натриевых и кальциевых солей гликозаминогликана хроматографии на смолах при Т < 7oC с тем, чтобы частично или полностью удалить ионы натрия и кальция. Элюаты обрабатывают либо основаниями Ia, либо гидроксидами катионов I, в которых R7 и R8 представляют собой С1-С4 алкил, в желаемом стехиометрическом соотношении, получая либо "нейтральные" соли, либо соли, все еще содержащие избыток аниона, который возможно может быть нейтрализован различными катионами, либо избыток катиона, который может быть нейтрализован различными анионами;

б) подвергая диафильтрации водные растворы натриевых солей гликозамингликанов и солей катионов формулы I с неорганическими кислотами, в частности галогенводородными кислотами. В обоих случаях конечную соль выделяют соответственно сушкой замораживанием. В последующих примерах были использованы следующие гликозаминогликаны и их производные и следующие испытания:

1. Гликозаминогликаны (ГАГ):

1.1. Гепарин натрия, свиной, молекулярного веса около 13500 Д.Анти-Ха активность: 175 ед./мг (хромогенов). Анти-коагуляционная активность: 170 I. U./мг (Продукт Р2). 1.2. Низкомолекулярный гепарин, натриевая соль, средний молекулярный вес около 4000 Д.Анти-Ха активности: 95 ед./мг (хромогенов). Анти-коагуляционная активность: 58 I.U./мг (Продукт Р2). 1.3. Дерматан сульфат натрия, средний молекулярный вес около 20000 Д.Анти-коагуляционная активность: 45 I.U./мг (Продукт Р3). 1.4. Гепарат сульфат натрия, средний молекулярный вес около 18500 Д.Анти-Ха активность: 763 ед./мг (хромогенов). Анти-коагуляционная активность: 20 I.U./мг (Продукт Р4). 1.5. Сверхсульфатированные фрагменты гепарина, получаемые в соответствии с процитированным выше Е.Р.N.116801. Средний молекулярный вес около 6000 Д. Анти-Ха активность: 60 ед./мг (хромогенов). Анти-коагуляционная активность: 15 I.U./мг (Продукт Р5). Использование ГАГ, имеющих вышеописанные химико-физические и биологические характеристики для иллюстрации изобретения не должно предполагать ограничения обоснованности самого изобретения, которое также относится к тем ГАГ, имеющим различные молекулярные веса, солеобразования и биологические активности из служащих примером, которые представляют собой типичные из имеющихся в промышленности ГАГ. Испытания. 2.1. In vitrо определение антикоагуляционной активности (единицы USP: в соответствии с United States Pharmacopocia XIX, овечья плазма). 2.2. In vitro определение анти-Ха активности (в соответствии с Teien et al. Thrombosis Research Vol. 8.413, 1976), хромогенный способ с субстратом S-2222 (COATESTR). 2.3. Оценка абсорбции с помощью определения анти-Ха активности гликозаминогликанов, например, гепарана, гепарина низкого молекулярного веса и гепаран сульфата. Используемый способ заключается в ex vivo оценке ингибирования фактора Ха после интрадуоденального введения крысе, кролику или собаке испытуемого соединения в сравнении с исходным гликозаминогликаном, провзаимодействовавшим с неорганическими ионами (натрий, кальций). Используемый способ определения представляет собой выше описанный хромогенный способ (COATESTR); он позволяет определить спектрофотометрические величины, которые переводят с концентрации гликозаминогликанов в крови (мкг/мл), получаемые путем сравнения с калибровочной кривой, рассчитываемой для того же гликозаминогликана в форме натриевой соли, добавляемого к плазме in vitro. Указанную калибровочную кривую получают для каждого вида используемых гликозаминогликанов. 2.4. Оценка in vivo анти-тромботической активности гликозаминогликанов, не обладающих анти-Ха активностью, например, дерматан сульфата, после интрадуоденального введения в крысу (модель тромбоза Reyers et al. Thronb. Res. Vol. 8,669,1980, заключающаяся в перевязке ниже расположенной полой вены для того, чтобы вызвать стаз, а затем тромбоз). Используемый параметр представляет собой процентное ингибирование образования тромба. Пример 1. Получение бис-N,N-диалкиламино-алкилен карбонатов (Х: -O-CO-O-). Колбу, содержащую 500 мл толуола взвешивали, затем охлаждали льдом; газообразный фосген медленно пробулькивали в колбу (в течение около 1 ч) до тех пор, пока не достигали веса, соответствующего 0,55 моль. N,N-диалкиламино-спирт, соответствующий желаемому конечному продукту (1 моль) добавляли при перемешивании при 0oC, и раствор оставляли стоять в течение 2 ч; затем его встряхивали с прохладным разбавленным водным раствором 0,58 моль К2CO3, затем с водой, наконец, его сушили над Na2SO4. Растворитель выпаривали, получая остатки, состоящие из конечных продуктов в виде бледно желтых или бесцветных масел, при средних выходах 90 Продукты можно очистить от любых следов исходных реактивов с помощью хроматографии на колонке (силикагель 60, 70 230 меш, растворитель для элюирования: бензол/тетрагидрофуран 60:40). Химико-физические характеристики некоторых из этого ряда продуктов представлены в табл. 1 (в которых R1, R2, R3 и R4 группы одинаковые, тогда как в соединении 5 R1 и R5, соответственно R3 и R4 группы, образуют пиперидиновое кольцо с атомом азота, с которым они связаны). Пример 2. Получение бис-N,N-диалкиламино-алкилен карбонатов (Х: -O-CO-O-). К раствору соответственным образом выбранного аминоспирта (1 моль в 250 мл тетрагидрофурана) добавляли металлический натрий (0,05 моль) и оставляли медленно растворяться в нем при комнатной температуре (в течение нескольких часов). Смесь разбавляли еще 250 мл тетрагидрофурана и добавляли N,N-карбонилдиимидазол (0,55 моль) при охлаждении, при необходимости доводя реакционную смесь до комнатной температуры. После 1 ч перемешивания растворитель удаляли в вакууме, и остаток переводили в хлороформ до полного растворения. Хлороформенный раствор промывали тем же объемом воды и выпаривали досуха с получением маслянистых остатков, состоящих из конечного продукта, при около 95 выходе от теоретического. Конечный продукт может далее быть очищен с помощью хроматографии в соответствии с описанным в примере 1. Пример 3. Получение бис-N,N-диалкиламино-алкилен эфиров (Х: -O-CO-; n и m>1. N, N-диалкиламино-спирт, соответствующий желаемому конечному продукту (0,05 моль) и триэтиламин (0,55 моль) растворяли в 500 мл безводного хлористого метилена. Раствор охлаждали до 0 5oC, причем указанную температуру поддерживали в течение всего времени реакции. 0,55 моль акрилоил хлорида, растворенного в 150 мл хлористого метилена, медленно добавляли в реакционную колбу при перемешивании. В конце добавления реакцию оставляли при перемешивании протекать до завершения в течение 1 ч. Смесь фильтровали и фильтрат промывали водой (2х150 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2х150 мл), затем водой (2х150 мл); органическую фазу затем сушили, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток состоял из акрилата N,N-диалкиламино спирта при выходе 90 Этот остаток загружали в 1 л соответствующего N,N-диалкиламина и оставляли при комнатной температуре и при перемешивании в течение 18 ч. Избыток вторичного амина удаляли с помощью перегонки в вакууме (соответственно при 30oC и 16 мм Нg), и остаток загружали в 1 л ацетонитрила; растворитель удаляли в вакууме (при 30oC). Процедуру повторяли несколько раз до полного отсутствия любых следов свободного амина. Остаток представлял собой чистый конечный продукт, находившийся в виде желтоватого масла (100 выход). Химико-физические характеристики некоторых производных из указанного ряда представлены в табл. 1. Пример 4. Получение бис-N,N-диалкиламино-метилен эфиров (Х -О-СО-; n 1; m

1). N,N-диалкиламин, соответствующий желаемому конечному продукту (0,5 моль) и карбонат калия (0,05 моль) суспендировали в 1 л дистиллированной воды при комнатной температуре. Соответствующий альдегид (5 моль) добавляли при сильном перемешивании к суспензии, которая взаимодействовала с альдегидом в течение 24 ч. После этого сырой продукт экстрагировали хлороформом, промывая затем хлороформенный раствор соответствующим количеством воды (раствор А). В то же самое время диалкил-глицин, соответствующий желаемому конечному продукту (0,5 моль), растворяли в 500 мл хлороформа и к раствору добавляли пиридин (0,5 моль) и дициклогексилкарбодиимид (0,5 моль); смесь держали при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч (раствор В). Раствор А добавляли к раствору В, и смесь держали при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме. Конечные продукты можно очистить от любых следов исходных реагентов с помощью хроматографии на колонке в соответствии с описанным в примере 1. Средний выход: 70

Пример 5. N,N-диалкиламино-алкилен амиды (Х:-NH-CO-; m

1). N, N-диалкиламино-амин, соответствующий желаемому конечному продукту, (0,5 моль) и триэтиламин (0,55 моль) растворяли в 500 мл безводного хлористого метилена. Раствор охлаждали до 0 5oC и медленно при перемешивании добавляли раствор акрилоил хлорида (0,55 моль) в 150 мл хлористого метилена, поддерживая температуру при около 0oC. После этого смесь держали при перемешивании в течение 1 ч, затем фильтровали, и отфильтрованный раствор промывали водой, насыщенным раствором гидрокарбоната, затем снова водой; затем осуществляли методику, описанную в примере 3. Остаток N,N-диалкиламино-алкилен-акриламид получали при 95 выходе. Превращение в желаемые N,N-диалкиламино-алкилен-амиды (при количественных выходах) происходит в соответствии с описанным в примере 3. В табл. 1 представлены свойства некоторых производных указанного ряда. Пример 6. Получение бис-N,N-диалкиламино-алкилен-мочевин (Х: -HN-CO-NH-). Следовали методике примера 1, исходя из соответствующих N,N-диалкиламино-аминов. Выходы 95 100 от теоретического. Химико-физические характеристики некоторых производных из того ряда представлены в табл. 1. Пример 7. Получение бис-N,N-диалкилмино-алкиленмочевин (Х: -HN-CO-NH). Следовали методике примера 2, используя N,N-диалкиламино-амины вместо соответствующих амино-спиртов. Выход 95 100 от теоретического. Пример 8. Образование соли гепарина (Р1) и бис-N,N-дибутил-этилен карбоната (табл. 1: основание 2; табл. 2: соль 2а) непосредственным солеобразованием гликозаминогликановой кислоты. Водный раствор, содержащий 7,0 г гепарина, описанного в пункте 1.1 (продукт Р1), пропускали через колонку, содержащую 50 мл катионовой смолы Dowex 50Wx8, термостатируемую при 4oC, собирая элюат вместе с промывками в сосуд, термостатируемый при 4oC. Охлаждаемый раствор быстро нейтрализовали 6,23 г бис-N,N-дибутил-этилен карбоната (2). Затем раствор сушили замораживанием, и получали соль гепарина 2а в виде белого порошка. В соответствии с той же методикой получали соли всех оснований и гликозаминогликанов, описанных в предваpительных замечаниях (продукты: Р1, Р2, Р3, Р4 и Р5). В табл. 2 представлены химико-физические характеристики 2а наряду с характеристиками других солей гликозаминогликанов Р1, Р2, Р3, Р4, Р5 и других оснований, получаемых тем же способом. Пример 9. Образование соли гепарина низкого молекулярного веса (Р2) и бис-N, N-дигексил-этилен-карбоната (табл. 1: основание 4, соль 4в) непосредственным солеобразованием гликозаминогликановой кислоты. Водный раствор, содержащий 7,0 г гепарина, в соответствии с описанным в примере 8, пропускали через колонку, содержащую 50 мл катионной смолы Dowex 5Wx8, термостатируемую при 4oС, собирая элюат вместе с промывками в сосуд, содержащий 9,05 г бис-N,N-дигексил-этилен-карбоната, термостатируемый при 4oC. Суспензию в начальной стадии при рН 5 перемешивали до полной нейтрализации (60 мин). Затем суспензию сушили замораживанием, и получали соль гепарина 4b. В соответствии с той же методикой получали соли всех оснований и гликозаминогликанов Р1, Р2, Р3, Р4 и Р5. В табл. 2 представлены химико-физические характеристики 2b наряду с характеристиками других солей гликозаминогликанов Р1, Р2, Р3, Р4, Р5 и других оснований, получаемых тем же образом. Пример 10. Образование соли гепарина (Р1) и бис-N,N-дибутил-этилен-карбоната (табл. 1: основание 2; табл. 2: соль 2а) путем сдвига равновесия солеобразования мембранами. 7 г гепарина (продукт Р1, пункт 1.1) растворяли в 50 мл дистиллированной воды, и вдобавок к нему добавляли 7 г бис-N,N-дибутил-этилен-карбоната (2), в непрерывной системе диафильтрации, снабженной мембраной из ацетата целлюлозы (или полиэфирной, тефлоновой, полиамидной или полиуретановой мембраной) с сечением 200 1000 Д (предпочтительно 600 Д): при достижении 200 мл продукта диафильтрации добавляли еще 7 г бис-N,N-дибутил-этилен-карбоната и диафильтрации до отсутствия натрия в диафильтрате. Соль (2а, табл. 2), получаемая с помощью сушки вымораживанием, проявляла те же характеристики, что и соль, описанная в примере 7. В соответствии с той же методикой получали соли оснований с гликозаминогликанами Р1, Р2, Р3, Р4 и Р5, некоторые примеры которых представлены в табл. 2. Пример 11. В табл. 3 представлены результаты ингибирования Ха фактора в соответствии с описанным в пункте 2.3, представленные в виде индексов абсорбции (в табл. 3 соли обозначены теми же аббревиатурами, которые указаны в табл. 1). Количества назначаемых солей в водных растворах (за исключением 4b и 4а, назначаемых в суспензии полиэтиленгликолей, ПЭГ), выражены в виде мг/кг веса тела и соответствуют около 50 мг/кг солеобразованного гликозаминогликана (стандартный гепарин; гепарин низкого молекулярного веса; гепарин сульфат; сверхсульфатированный гепарин низкого молекулярного веса). Уровни плазмы определяют на 30' от введения соединения и выражают в виде средней величины

E.S. (животные: S.D Charles River крысы, весящие около 300 г, выдержанные без пищи, 5 животных на группу, под анестезией; или N.Z. кролики, доставленные от Bettinardi, около 2 кг весом, выдержанные без пищи, под анестезией, 3 животных на группу). Как становится очевидным из табл. 3, абсорбции в 1,4 450 раз выше, чем абсорбции соответствующих гликозаминогликанов (считают, что для производного Р4 абсорбция равна 0, поскольку при используемых экспериментальных условиях его нельзя было дозировать статистически определенным образом). Указанные абсорбции могут быть улучшены при использовании соответствующих носителей, вместо водного раствора, как показывают данные табл. 3, где продукты назначают в масляной суспензии (миглиолR: 1 мл/кг) при тех же самых дозах. Пример 12. Производные, описанные в табл. 4, назначают в дозах, указанных в табл. 4, в тех же экспериментальных условиях, что и вышеуказанные. Через 30' после введения соединения определяют величины плазмы, в соответствии с описанным выше в пункте 2.3. Пример 13. Производные в табл. 5 назначают i. d. как описано в пункте 2.3, в представленных дозах, и уровни плазмы определяют в различное время через ингибирование активности Ха фактором. Результаты представлены в табл. 5. Пример 14. Производное 2а ввели i.d. собаке через дуоденальную фистулу в дозе 100 мг/кг. Были использованы гончие собаки, поступающие от Allevamento Alserio, весящие 10 12 кг (3 животных/группу). В табл. 6 представлены уровни гепарина в плазме, измеренные в соответствии с описанным в пункте 2.4, в разное время после i.d. обработки. Пример 15. Органические соли, получаемые из продуктов Р3 и Р5 (пункты 1.3 и 1.5) испытали в соответствии с моделью, описанной в пункте 2.4 через ингибирование активности образования тромба посредством стаза. В табл. 5 представлены процентные ингибирования для отдельных солей (обозначенных в соответствии с табл. 2), введенных посредством интрадуоденального пути за 30' до перевязки полой вены в дозах, представленных ниже, соответствующих 50 мг/кг продукта Р3. Оценку тромба осуществляли после двухчасового стаза. Использовали 10 крыс на группу (S.D, вес тела около 250 г), выдержанных без пищи и под анестезией. Результаты представлены в табл. 6. Изобретение относится также ко всем аспектам промышленного применения, связанным с использованием солей гликозаминогликанов с катионами формулы I в качестве терапевтических средств. Поэтому осуществленный предмет изобретения обеспечивается фармацевтическими композициями, содержащими в качестве активного компонента терапевтически эффективные количества указанных солей наряду со стандартными наполнителями и носителями. Примерами указанных фармацевтических композиций являются таблетки, пилюли в сахарной оболочке, сиропы, ампулы для перорального, внутримускульного, или внутривенного назначений и свечи, содержащие 5-500 мг активного компонента для назначения 1 3 раз в день. Соли гликозаминогликана, способы их получения и фармацевтические композиции, содержащие указанные вещества.

Формула изобретения

1. Соли гликозаминогликанов с катионом общей формулы

где R1 R4 C1 C18-алкил, линейный или разветвленный, или R1 и R2, а также R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидил;

R5 и R6 водород или C1 C4-алкил,

R7 и R8 водород;

n m целое число от 1 до 4;

X O-C(O)-O-. 2. Соли по п. 1, отличающиеся тем, что глюкозаминогликан выбирают из группы, состоящей из гепарина натрия свиного, натриевой соли низкомолекулярного гепарина, дерматана сульфата натрия, гепарана сульфата натрия, сверхсульфатированного фрагмента гепарина. 3. Гликозаминогликаны формулы

где R1 R4 C1 C18 алкил, линейный или разветвленный, или R1 и R2, а также R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидил;

R5 и R6 водород или C1 C4 алкил;

n m целое число от 1 до 4;

X O-C(O)-O-, при условии, что когда R1 R4 метил, n и m не могут одновременно равняться 2. 4. Основание по п.3, отличающееся тем, что n m 2, R1=R2=R3=R4 бутил, этил или гексил, R1 и R3, а также R3 и R4 пиперидил; n m 3 или n m 4, R1=R2= R3=R4 этил, бутил или гексил. 5. Основание по п.3, отличающееся тем, что R5 и R6 водород, n m 2, 3 или 4, R1=R2=R3=R4 п-бутил или н-гексил,

а также их соли с гликозаминогликаном, выбранным из фракционированного гепарина или фракций гепарина.