РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

(54) ГИДРОГЕЛЬ

(57) Реферат:

Изобретение относится к сетчатому гидрогелю, используемому во многих областях применения, таких как повязки на раны, устройства для регулированного высвобождения лекарственного средства, включая устройства для трансдермальной доставки лекарственного средства, косметические средства, биодатчики или электроды, покрытия или мембраны, кожные клеи и предохранители для случая стомы и ухода при недержании и т.п. Способ получения данного гидрогеля осуществляется путем прививочной полимеризации, и включает стадию получения водного раствора, содержащего один или более насыщенных гидрофильных полимеров, сополимеризуемый с ним многофункциональный сшивающий агент, действующий как сокатализатор сшивки и фотоинициатор, и стадию обработки полученной композиции излучением. Такой способ за счет использования безопасных и нетоксичных составляющих за короткое время обеспечивает получение нетоксичного и биосовместимого гидрогеля, используемого для медицинских целей без необходимости сушки, промывки и повторной гидратации, а также способного к быстрому и глубокому отверждению под действием света. 3 н. и 6 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к сетчатому гидрогелю и получению гидрогеля, к раствору для получения гидрогеля и покрытию из гидрогеля.

Свободнорадикальная сшивающая полимеризация используется в ряде применений, включая покрытия, системы хранения информации, пленки и асферические линзы и биоматериалы.

Сетчатые гидрогели обычно получают свободнорадикальной полимеризацией. За последние три десятилетия разработан ряд гидрогелей, отличающихся по природе, составу и свойствам. Гидрогелями являются нерастворимые водонабухающие сетчатые структуры, состоящие из гидрофильных гомо- или сополимеров. Они являются желательными для биомедицинских применений благодаря их высокому водосодержанию и эластичной природе, подобной естественной ткани.

Способы свободнорадикальной полимеризации инициируются свободнорадикальными инициаторами с получением гарантированных скоростей полимеризации. Указанные свободнорадикальные инициаторы активируются облучением, например, в виде электронного пучка, микроволн, гамма-лучей или света (который включает ультрафиолетовое излучение, видимый свет или близкий к инфракрасному). Другими способами инициирования свободнорадикальной полимеризации являются термическое инициирование и окислительно-восстановительное инициирование.

Хотя все способы инициирования имеют свои преимущества и недостатки, фотополимеризация является быстрым, удобным и контролируемым способом получения гидрогелей путем свободнорадикальной полимеризации. Способ полимеризации может быть осуществлен в условиях окружающей среды или физиологических условиях и даже в присутствии биологически активных материалов. Имеются другие преимущества использования фотополимеризации для биоматериалов. В основном способ начинается и может также осуществляться быстро в окружающих условиях для большинства мономеров и традиционных инициаторов, т.е. с высокими скоростями отверждения. Кроме того, способность к прямому облучению, например, УФ-светом и время достижения пространственного и временного регулирования являются особенно предпочтительными при изготовлении сложных элементов.

Благодаря своей биосовместимости, проницаемости и физическим характеристикам гидрогели являются подходящими для использования во многих медицинских применениях, включая тканевую инженерию. Гидрогели могут использоваться для управления функцией ткани или для клеточных каркасов для восстановления или замены ткани. Использование фотополимеризации в получении гидрогелей является преимуществом по сравнению с традиционными способами сшивки, потому что жидкие предшественники гидрогелей могут быть доставлены и сшиты с образованием гидрогелей in situ минимально агрессивным образом. Указанный способ также делает возможным пространственное и временное регулирование в процессе превращения жидкости в гель, так что могут быть получены сложные формы. Гидрогели могут формоваться с различными полимерными рецептурами с получением трехмерных изделий, таких как последовательно полимеризованные слои с сильной адгезией друг к другу.

Фотополимеризованные гидрогели могут подвергаться деструкции гидролитическим или ферментативным способами и могут быть модифицированы биофункциональными частями с их структурой для управления поведением клеток и генерирования ткани отдельных органов. Указанные фотополимеризованные гидрогели могут использоваться в качестве барьеров, депо лекарственного средства для локализованной доставки, материалов капсулирования клеток и материалов клеточных каркасов. Другие медицинские применения включают предотвращение тромбообразования, образование послеоперационной адгезии, доставку лекарственного средства, покрытия для биодатчиков, проволочные направители катетеров и катетеры и применение для клеточной трансплантации.

Видимый или УФ-свет может взаимодействовать со светочувствительными соединениями, называемыми фотоинициаторами, с образованием свободных радикалов, которые могут инициировать полимеризацию с образованием сетчатого гидрогеля (трехмерных полимерных сеток). В живом организме указанный принцип может быть использован для полимеризации или отверждения материалов при лечении зубов с образованием пломбировочных материалов и зубных пломб in situ. Фотополимеризация также может использоваться в электронных материалах, печатных материалах, оптических материалах, мембранах, полимерных материалах и в покрытиях и для модификации поверхности.

Фотополимеризация имеет несколько преимуществ по сравнению с традиционной технологией полимеризации. Она включает пространственное и временное регулирование продолжительности полимеризации, высокие скорости отверждения (от менее секунды до нескольких минут) при комнатной или физиологической температуре и минимальное тепловыделение. Кроме того, фотополимеризация может использоваться для создания гидрогелей in situ из водных предшественников минимально агрессивным образом. Получение полимеров in situ является привлекательным для ряда биомедицинских применений, потому что позволяет образовать сложные профили, которые срастаются и согласуются с тканевыми структурами, например, лапароскопические устройства, катетеры, или подкожные инъекции с трансдермальной иллюминацией.

Условия полимеризации для применений в живом организме являются, однако, трудными, так как для биологических систем требуется узкий интервал применяемых температур и рН, а также отсутствие токсичных материалов, таких как мономеры и органические растворители. Некоторые фотополимеризационные системы могут преодолеть указанные ограничения, потому что условия полимеризации являются достаточно мягкими (низкая интенсивность света, короткое время облучения, физиологическая температура и низкие уровни органических растворителей) для осуществления в присутствии клеток и тканей.

Схемы фотополимеризации обычно используют фотоинициатор, который имеет высокую абсорбцию при определенной волне света для получения радикалов инициатора. Другие факторы, которые должны приниматься во внимание, включают биосовместимость инициатора, растворимость в воде, стабильность и цитотоксичность. Различные фотоинициаторы были исследованы для достижения лучшей фотополимеризации. Фотоинициирование классифицируется на три главных класса в зависимости от механизма, включенного в фотолиз. Классами является радикальная фотополимеризация путем 1) фоторасщепления, 2) отщепления водорода и 3) катионной фотополимеризации. Катионные фотоинициаторы обычно не используются в тканевой инженерии, потому что они образуют протонные кислоты и токсичные побочные продукты. Катионная фотополимеризация далее не рассматривается.

В радикальной фотополимеризации с помощью фоторасщепления фотоинициаторы подвергаются расщеплению по связям С-С, C-Cl, C-O или C-S с образованием радикалов при воздействии света. Водорастворимые фотоинициаторы включают ароматические карбонильные соединения, такие как производные бензоина, бензикетали, производные ацетофенона и гидроксиалкилфеноны. Показано, что производные ацетофенона, которые содержат боковые акриловые группы, значительно снижают количество непрореагировавшего фотоинициатора с незначительной потерей эффективности инициирования. Производные ацетофенона, такие как 2,2-диметокси-2-фенилацетофенон, используются в качестве фотоинициаторов для образования гидрогелей из акриловых производных полиэтиленгликоля (ПЭГ) в нескольких исследованиях биоматериалов.

Радикальная фотополимеризация с помощью отщепления водорода. При воздействии УФ-облучения у фотоинициаторов, таких как ароматические кетоны (например, бензофенон и тиоксантон), происходит отщепление водорода от Н-донорной молекулы с получением кетильного радикала и донорного радикала. Инициирование фотополимеризации обычно имеет место через Н-донорный радикал, тогда как кетильный радикал подвергается радикальному связыванию с растущими макромолекулярными цепями. Показано, что фотоинициатор пропилтиоксантон является цитосовместимым.

Эффективными фотоинициаторами являются, например, такие соединения, как бензофенон, ацетофенон, флуоренон, бензальдегид, пропиофенон, антрахинон, карбазол, 3- или 4-метилацетофенон, 3- или 4-метоксибензофенон, 4,4'-диметоксибензофенон, аллилацетофенон, 2,2'-дифеноксиацетофенон, бензоин, простой метилбензоиновый эфир, простой этилбензоиновый эфир, простой пропилбензоиновый эфир, бензоинацетат, бензоинфенилкарбамат, бензоинакрилат, простой бензоинфениловый эфир, бензоилпероксид, дикумилпероксид, азоизобутиронитрил, фенилдисульфид, ацилфосфеноксид или хлорметилантрахинон, а также их смеси.

Пероксисоединения, т. е. соединения, содержащие связь -О-О-, где кислород имеет степень окисления -1, известны как сильные окислители. Они способны образовывать свободные радикалы в различных условиях. Как таковые пероксисоединения используются в свободнорадикальной полимеризации в качестве инициаторов различного вида, т.е. для термо-, фото- или окислительно-восстановительного инициирования.

Персульфат (пероксидисульфат) хорошо известен в качестве инициатора полимеризации виниловых мономеров в водных системах. Часто используется в качестве термоинициатора, когда при термическом разложении происходит образование радикальных ионов, которые прямо или опосредованно вызывают рост цепи. Пероксиды также могут использоваться в качестве фотоинициаторов полимеризации виниловых мономеров; как пероксид водорода, пероксидисульфат, так и пероксидифосфат используются для этой цели. Реакционная схема инициирования пероксидисульфатов при фоторазложении является подобной реакционной схеме термического инициирования. Из реакционной схемы видно, что сульфатные или гидроксильные радикалы или их комбинация могут инициировать полимеризацию.

Пероксидисульфат разлагается на радикалы сульфатных ионов. Указанные радикалы способны взаимодействовать с макромолекулярным или мономерным звеном (обозначаемым М) с образованием макромолекулярного или мономерного радикала. Кроме того, радикал сульфатного иона способен отщеплять водород от воды, образуя, таким образом, гидроксильные радикалы, которые могут взаимодействовать с макромолекулярным или мономерным звеном, образуя другой макромолекулярный или мономерный радикал.

S2O8- + (OR h) 2 SO4-

SO4- + M -SO4M

SO4- + H2O HSO4- + HO

HO + M HOM

Также хорошо известно, что разложение может быть осуществлено добавлением восстановителей, таких как ионы двухвалентного железа:

Fe2+ + S2O82- Fe3+ + SO42- + SO4-

Пероксидисульфаты также широко используются в способах полимеризации с облучением, где используется облучение -лучами. Другой способ, относящийся к химии пероксидов, используется в свободнорадикальной полимеризации, а именно фотореакции Фентона. Фотореакция Фентона широко применяется при окислительной деструкции органических примесей водообработки и в некоторых случаях деполимеризации. Фотореакция Фентона также описана для получения полимеров из винилпирролидона (ВП) и его сополимеров (сополимеры ВП и (МАК) (метакриловой кислоты)).

Фотореакция Фентона является способом, включающим две взаимосвязанные стадии. Сначала пероксид водорода разлагается на гидроксильные радикалы в присутствии Fe2+, которое окисляется до Fe3+. В темноте реакция замедляется после полного превращения Fe2+ в Fe3+. Облучение системы УФ-светом (около 365 нм) приводит к восстановлению Fe3+ до Fe2+, которое образует новые гидроксильные радикалы с пероксидом водорода согласно первой стадии процесса, или к дополнительному эффекту прямого пероксидного фотолиза. В вышеуказанном способе полимеризация практически не происходит без света. Таким образом, свет является необходимым для создания достаточно высокой концентрации гидроксильных радикалов для инициирования роста цепи.

Считается, что любая система свободнорадикального инициирования, особенно свободнорадикальная полимеризация, выполняемая в водных растворах, способная генерировать растворимые пероксиды, может быть значительно улучшена введением растворимых ионов металлов, способных инициировать разложение образованных пероксидов (окислительно-восстановительный способ). Указанные ионы металлов включают железо и другие переходные металлы, имеющие, по меньшей мере, легкодостижимые степени окисления.

Полимеризация мономеров с использованием видимого и ультрафиолетового излучения тщательно исследована. Хотя такие системы могут хорошо работать в случае многих применений, включая многие биоматериалы, они обычно не используются в тканевой инженерии, потому что большая часть мономеров является цитотоксичной. В результате фотополимеризующиеся гидрогели для тканевой инженерии обычно образуются из макромолекулярных предшественников гидрогелей. Такими предшественниками являются водорастворимые полимеры с двумя или более реакционными группами. Примеры фотополимеризующихся макромеров включают ПЭГ-акрилатные производные, ПЭГ-метакрилатные производные.

Полиэтиленгликоль является нетоксичным водорастворимым полимером, который устойчив к распознаванию иммунной системой. Термин ПЭГ часто используется для обозначения полимерных цепей с молекулярной массой ниже 20000, тогда как полиэтиленоксид (ПЭО) относится к более высокомолекулярным полимерам. ПЭГ может передавать свои свойства другой молекуле, если он ковалентно соединен с указанной молекулой. Это может привести к тому, что токсичные молекулы становятся нетоксичными (как в случае с ПЭГ-ДМК, которая является нетоксичной полиэтиленгликолизированной диметакриловой кислотой), или гидрофобные молекулы становятся растворимыми при сопряжении с ПЭГ. Он характеризуется быстрым выведением из организма и разрешен для широкого ряда биомедицинских применений. Благодаря его свойствам гидрогели, полученные из ПЭГ, являются превосходными кандидатами в качестве биоматериалов.

Производные поливинилового спирта (ПВС) и модифицированные полисахариды, такие как производные гиалуроновой кислоты и декстранметакрилат, описаны в качестве используемых макромолекулярных предшественников.

Поливинилпирролидон (ПВП) является другим используемым кандидатом. Полимерные материалы на основе поли(N-винил-2-пирролидона) (ПВП) и его сополимеров нашли широкое применение в качестве гидрогелей и мембран, используемых в системах доставки лекарственных средств к месту действия, клеевых рецептурах и в фотографических и литографических покрытиях. Низкая химическая токсичность ПВП, его растворимость в воде и в органических растворителях, а также его способность образовывать комплекс со многими видами подложек, подобными красителям, поверхностно-активными веществами, и другими полимерами способствуют его использованию в качестве защитного коллоида в фармацевтической и косметической продукции.

Патент США 5410016 описывает разработку фотополимеризующихся биоразлагаемых гидрогелей. Гидрогель содержит макромер, на который привиты биоразлагаемые звенья, такие как поли(альфа-гидроксикислота), поли(гликолевая кислота), поли-(DL-молочная кислота) и поли(L-молочная кислота). Другие используемые материалы включают полиаминокислоты, полиангидриды, сложный полиортоэфир, полифосфазины или сложный полифосфоэфир, полилактоны, подобные поли--капролактону, поли--валеролактону или поли--бутиролактону.

ПВП указывается как возможный водорастворимый элемент макромера. Акрилаты, диакрилаты, олигоакрилаты, метакрилаты, диметакрилаты, олигометакрилаты указываются как полимеризующиеся элементы макромера. Макромеры синтезируются в органических растворителях, и светочувствительные макромеры получают из указанных макромеров. Указывается комбинация ПЭГ-ДМА и ПВП, используемые фотоинициаторы являются широко известными. Пероксидисульфаты могут быть альтернативно использованы в качестве термических инициаторов.

Заявка на патент США 2001/0044482 описывает композиции взаимопроникающих полимерных сеток (ВПС) и способ получения гидрогелевых контактных линз. Полимерный материал получают полимеризацией ненасыщенного алкил(мет)акрилата или его производных, таких как 2-гидроксиэтилметакрилат (ГЭМА), в качестве основного мономера, необязательно, винилсодержащего сомономера (сомономеров) с улучшением получаемой водопоглощающей способности, полимеризующегося многофункционального сшивающего агента (агентов), фотоинициатора и/или термического инициатора, необязательно других добавок для придания получаемому гидрогелю специальных свойств, таких как УФ-блокирующая способность и удерживание красителей, в присутствии растворимого агента взаимопроникающей полимерной сетки, такого как поливинилпирролидон и поли-2-этил-2-оксазолин (ПЭОК) с определенной молекулярной массой. ПВП описывается как ВПС-агент, ПЭГ-ДМА как сшивающий агент, а также фотоинициированная или/и термическая полимеризация. УФ- или термическое инициирование используются в отдельности или в комбинации.

Гидрогели получают смешением всех ингредиентов (растворенных друг в друге), кратковременным (минуты) УФ-отверждением смеси с последующим длительным (часы) термическим отверждением. Затем полученный сухой гель после отверждения гидратируют. Способ получения используют для полного отверждения с гарантией, что все мономеры были израсходованы в способе отверждения. Способ отверждения является до некоторой степени времязатратным.

Патент США 5005287 описывает способ формования и нанесения гидрофильного покрытия, отверждаемого УФ-светом, на пластиковую или металлическую деталь либо непосредственно, либо опосредованно через пластиковую пленку на лезвие безопасной или опасной бритвы. Покрытие содержит водорастворимый полимер или сополимер ПВП, по меньшей мере, один радикально полимеризуемый виниловый мономер и фотоинициатор. Указаны некоторые виниловые мономеры, большей частью типа акриловой кислоты или метакриловых кислот. Олигоэтиленгликольбисакрилат указан в качестве подходящего сшивающего агента. Указан широкий ряд фотоинициаторов. Вода указана в качестве полимеризационного растворителя. Слои отвержденного полимера имеют толщину 5-1000 мкм. Время отверждения составляет от нескольких секунд до минут.

В работе W.K.Wilmarth and A.Haim, J.O.Edwards (ed.), Peroxide reaction mechanisms, Wiley-Interscience, New York, 1962, pp. 175-225 рассматриваются реакции пероксидисульфата с различными субстратами в водном растворе с точки зрения механизма. Термическое и фотолитическое разложение пероксидисульфатного иона описано подробно.

В работе C.G.Roffey, JOCCA, 1985 (5), 116-120 рассматривается фоторазложение пероксидисульфатного иона в воде или смесях вода/этанол, способствующее образованию радикалов сульфатного иона, которые потенциально используются в различных способах эмульсионной полимеризации.

В работе S.Lenka and P.L.Nayak, Journal of Photochemistry, 1987, 36, 365-372 рассматривается использование пероксидифосфата для фотополимеризации метилметакрилата.

В работе Sook Kim et al., Arch. Pharm. Res., 2001, 24, 1, 69-73 рассматривается использование пероксидисульфата аммония и УФ-света в виниловой радикальной полимеризации биоразлагаемого гидрогеля, образованного из функционализированного декстрана (глицидилметакрилатдекстрана и диметакрилат-полиэтиленгликоля). Способ фотополимеризации осуществляют с довольно высоким количеством персульфата аммония (10% мас. полимера) и очень продолжительным временем УФ-отверждения 80 мин.

Таким образом, имеется потребность в гидрогеле, который может быть получен быстрым и простым способом, является нетоксичным и воспроизводимым как в тонких, так и в толстых слоях. Неожиданно такой гидрогель был получен согласно настоящему изобретению.

Первой задачей настоящего изобретения является получение сетчатого гидрогеля быстрым и простым способом.

Другой задачей настоящего изобретения является получение нетоксичного гидрогеля.

Следующей задачей настоящего изобретения является получение гидрогеля различных форм и различной толщины.

Настоящее изобретение относится к сетчатому гидрогелю, получению такого гидрогеля и листового материала из гидрогеля.

Подробное описание настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения сетчатого гидрогеля привитой сополимеризацией, причем указанный способ включает стадии получения водного раствора, содержащего один или более гидрофильных полимеров, сшивающий агент и фотоинициатор, содержащий водорастворимый пероксидисульфат, обработки указанного раствора путем облучения и получения сетчатого гидрогеля, в котором гидрофильные полимеры являются насыщенными, и сшивающий агент является сокатализатором сшивки.

Пероксидисульфатом может быть, предпочтительно, пероксидисульфат натрия, калия или аммония.

Данное изобретение, кроме того, относится к композиции для получения сетчатого гидрогеля привитой сополимеризацией, причем указанная композиция содержит водный раствор, содержащий один или более гидрофильных полимеров, сшивающий агент и фотоинициатор, содержащий пероксидисульфат, где гидрофильные полимеры являются насыщенными, и сшивающий агент является сокатализатором сшивки.

Изобретение относится к способу получения гидрогеля (трехмерной сетчатой структуры сшитого гидрофильного полимера) путем быстрого эффективного способа фотоотверждения. Его получают с использованием фотополимеризации в водном растворе посредством комбинирования привитой сополимеризации и сшивки с использованием фотополимеризующихся водорастворимых гидрофильных насыщенных полимеров и сшивающих агентов в качестве предшественников гидрогеля и водорастворимых пероксисоединений в качестве фотоинициаторов в отдельности или в комбинации с соинициаторами (такими как подобные фотокатализу Фентона). Получаемая сетчатая структура гидрогеля представляет собой водосодержащую сетчатую структуру привитого и сшитого полимера.

Химия фоторазложения пероксидисульфата хорошо описана в литературе, и известно использование указанной реакции инициирования в свободнорадикальной полимеризации. Использование пероксидисульфата в качестве фотоинициатора является основным способом виниловой полимеризации, т.е. для инициирования свободнорадикальной полимеризации ненасыщенных мономеров, т.е. мономеров, содержащих винильные или акрильные группы, такие группы взаимодействуют с инициирующими радикалами сульфатного иона, образуя новые растущие радикалы.

Неожиданно в настоящем изобретении было установлено, что гидрофильные насыщенные полимеры в водном растворе, т.е. полимеры, не содержащие доступные (свободные) винильные или акрильные группы, могут быть активированы фоторазложением пероксидисульфата, ведущим к образованию свободных полимерных радикалов путем отщепления водорода, что, в свою очередь, приводит к образованию сетчатого гидрогеля путем прививки. Сшивание, в свою очередь, является комбинацией полимерных радикалов, объединяющихся друг с другом, и полимерных радикалов, инициирующих прививочную сополимеризацию со сшивающим агентом, причем те и другие образуют сшитую сетчатую структуру.

Основной способ полимеризации может быть описан следующим образом. При обработке ультрафиолетовым излучением пероксисодержащего соединения, такого как пероксидисульфат, образующийся радикал сульфатного иона способен либо отщепить водород от насыщенного гидрофильного полимера, находящегося в растворе, либо образовать радикал сшивающего агента. Это может также закончиться взаимодействием с другими свободными радикалами. Полимерные радикалы могут соединяться друг с другом или инициировать прививочную сополимеризацию при сочетании с радикалами сшивающего агента. Общее сшивание представляет собой сочетание сшивок между полимером и полимером, полимером и привитым полимером и полимером и сшивающим агентом. Основной вклад в процесс сшивки вносит сшивка полимер-полимер. Конечным результатом является гидрогель, состоящий из сетки привитого сшитого полимера, содержащей воду.

Эффективность отверждения представленной системы находится за пределами ожидаемого использования описанных количеств сшивающего агента и фотоинициатора. Хотя вполне возможно сшить сам гидрофильный насыщенный полимер, подобный ПВП, с использованием больших количеств фотоинициатора и значительной дозы тепла или излучения, неожиданно установлено, что скорость отверждения, эффективность отверждения и прочность получаемого геля являются такими высокими, как представлено композициями, используемыми согласно изобретению. Теоретически, в настоящем изобретении сам сшивающий агент может быть введен в полимерную сетку, внося вклад в общую эффективность отверждения. Однако плотность двойной связи, определяемая количеством используемого сшивающего агента, и, таким образом, определяющая конечную плотность сшивки, является намного меньше, что объясняет получаемые скорость отверждения, эффективность и прочность геля.

Эффективность отверждения настоящего способа может быть приписана предпочтительной комбинации пероксидисульфата, действующего как фотоинициатор, и сшивающего агента, имеющего двойную функцию, а именно являющегося сшивающим агентом и действующего как сокатализатор сшивки. Таким образом, получение привитого сетчатого гидрогеля требует, кроме гидрофильного насыщенного полимера в растворе, только присутствия каталитического количества ненасыщенного сшивающего агента и небольшого количества фотоинициатора (пероксидисульфата).

Кроме того, способ фотополимеризации является безопасным и удобным способом получения сетчатого гидрогеля путем простого смешения составляющих и отверждения раствора в способе свободнорадикальной растворной блочной фотополимеризации в условиях окружающей среды. Гидрогель согласно изобретению может быть получен в промышленном масштабе простым автоматизированным способом, или он может быть получен in situ в физиологических условиях (in vivo или in vitro). Использование способа фотополимеризации согласно изобретению позволяет получать гидрогели как в исходных рулонах, так и в сложных формах с использованием формования. Благодаря технологии фотополимеризации, используемой в данном изобретении, можно получить глубокое отверждение полимерных растворов, с получением гидрогелей различной толщины от очень тонких слоев (мкм) до очень толстых (несколько сантиметров). Могут быть получены гидрогели с широким интервалом свойств, включая различную степень адгезионной способности.

Гидрогель данного изобретения может быть, предпочтительно, получен в виде листов или покрытий непрерывным способом или в массовом производстве. Лист может иметь любую подходящую толщину, такую как от 10 мкм до 2 см.

В одном варианте данного изобретения гидрогель отливают в форме с получением трехмерной структуры.

Таким образом, гидрогель согласно изобретению может быть изготовлен для множества различных областей применения, таких как повязки на раны, устройства для регулируемого высвобождения (доставки лекарственного средства), включая устройства для трансдермальной доставки лекарственного средства, косметические средства, биодатчики или электроды, покрытия или мембраны. Охватываются также гидрогели в виде кожных клеев и предохранителей для случая стомы и ухода при недержании.

Способ согласно изобретению позволяет получать нетоксичный и биосовместимый гидрогель за счет использования безопасных и нетоксичных составляющих. Благодаря природе способа получения, т.е. эффективности фотоинициирующей системы, использованию макромолекулярных предшественников гидрогеля и каталитических количеств сшивающего агента и фотоинициатора, получаемый гидрогель имеет очень низкое содержание радикалов и может использоваться для биологических и медицинских целей без необходимости сушки, промывки и повторной гидратации для удаления любого нежелательного содержания радикалов, как требуется и обычно практикуется при полимеризации мономеров, которые часто являются токсичными.

Предпочтительный вариант данного изобретения относится к сетчатой системе сшитого гидрофильного полимера, причем указанный гидрогель содержит гидрофильный водорастворимый полимер ПВП или сополимеры ПВП, привитые или сшитые подходящим сшивающим агентом.

Гидрогель получают в водном растворе путем свободнорадикальной растворной блочной полимеризации с использованием фотополимеризации с длиной волны от 190 до 1000 нм, предпочтительно, 200-700 нм. Полимеризацию осуществляют при разложении водорастворимого фотоинициатора на свободные радикалы, которые прямо или опосредованно вызывают рост цепи и сшивку. Критическим свойством системы фотоинициирования является то, что полимеризация не протекает при используемой скорости без присутствия инициатора.

Способ отверждения под действием света, рассмотренный в настоящем изобретении, является неожиданно быстрым и эффективным. Гидрофильные насыщенные полимеры, сшивающий агент и фотоинициатор смешивают в водном растворе и отверждают светом с получением в водной среде, привитой и сетчатой гидрогелевой системы. Отверждение является быстрым в интервале от секунд до минут в зависимости от желаемой толщины гидрогеля. Может быть осуществлено глубокое полное отверждение, позволяющее получать очень толстые слои (несколько сантиметров) гидрогеля.

Способ настоящего изобретения превосходит известные способы фотополимеризации благодаря очень эффективного глубокого отверждения (от мкм до нескольких сантиметров) в короткий период времени (секунды-минуты) в растворах, содержащих воду в от очень низких до очень больших количествах. Отверждение под воздействием света может осуществляться в воздушной среде при температуре и давлении окружающей среды.

УФ-инициированная фотополимеризация является часто замедленной в воздушной среде по сравнению с инертной атмосферой. Однако способ фотополимеризации согласно настоящему изобретению, по-видимому, не ухудшается из-за присутствия кислорода. Кислород, который часто ингибирует свободнорадикальные реакции, неожиданно не замедляет процесс полимеризации в способе согласно изобретению в какой-либо критической степени, и нечувствительность к кислороду способствует эффективному отверждению. Время, требуемое для образования геля, является коротким (от секунд до минут в зависимости от толщины). Это является очень важным. Незначительное различие в скоростях полимеризации и физических/механических свойствах гидрогеля наблюдается в гидрогелях, полученных в воздушной среде, по сравнению с гидрогелями, полученными в инертной атмосфере, созданной продувкой растворов азотом. Однако для минимизации воздействия любых образованных пероксидов благодаря кислороду, растворенному в водных растворах, что потенциально может влиять на стабильность получаемого гидрогеля, Fe2+ может вводиться в отдельности или в комбинации с одним или более антиоксидантами, подобными аскорбиновой кислоте, с улучшением свободнорадикальной инициирующей системы.

Могут быть проведены другие различия от других систем, использующих свободнорадикальную полимеризацию с УФ-отверждением и пероксидисульфаты и/или Fe2+-соинициирующую систему. Например, необходимо отметить, что невозможно получить прочную сетчатую структуру геля в следующих случаях:

а) при термическом инициировании, т.е. введении водного раствора с нагреванием (80°С) в течение такого же промежутка времени, при котором водные растворы облучаются УФ-светом. Термически инициированное образование геля пероксидисульфатом обычно имеет продолжительность, измеряемую в часах;

b) при разложении пероксидисульфата ионом двухвалентного железа на сульфатные радикалы. Присутствие восстановителя, подобного иону двухвалентного железа (Fe2+) или окислительно-восстановительной системы, подобной аскорбиновой кислоте и Fe2+, вместе с пероксидисульфатом является недостаточным для образования сетчатой структуры гидрогеля. Необходимо облучать полимерный раствор светом одновременно с получением прочного сетчатого гидрогеля;

с) при невключении сшивающего агента. Описаны ПВП-гели, сшитые пероксидисульфатом, с использованием либо термически инициированной полимеризации, либо облучения -лучами. Кроме того, описано, что водные ПВП-растворы могут быть непосредственно сшиты облучением -лучами. В настоящем способе отверждение не наблюдается, если ПЭГ-ДМА, либо пероксидисульфат, либо оба выводятся из раствора. Оба являются необходимыми для образования прочного, но мягкого гидрогелевого материала.

При замене пероксидисульфатов другими широко используемыми водорастворимыми фотоинициаторами и отверждении в идентичных условиях может быть получен только частично (поверхностно) отвержденный гидрогель.

Гидрофильные насыщенные полимеры могут быть выбраны из группы, включающей производные целлюлозы, полисахариды, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиакриловую кислоту, поли(метилвиниловый эфир/малеиновый ангидрид), полиметакриловую кислоту, полиэтиленгликоли (ПЭГ), полиамиды, полиакриламиды, полиэтиленгликоль (ПЭГ) или их сополимеры или смеси.

Существенным для гидрофильного полимера является токсичность и водорастворимость. Для всех биологических применений токсичность должна быть низкой или отсутствовать в готовом гидрогеле. Таким образом, гидрофильные полимеры не должны быть вредными для здоровья и не должны быть токсичными. Выбор гидрофильного насыщенного полимера из приведенного выше перечня гарантирует, что уровень ввода нежелательных или токсичных остатков поддерживается очень низким.

В предпочтительном варианте данного изобретения гидрофильные полимеры содержат поливинилпирролидон (ПВП) или ПВП-содержащие сополимеры.

Основным гидрофильным полимером является, предпочтительно, поливинилпирролидон (ПВП) или ПВП-содержащие сополимеры для того, чтобы получить гидрофильную водорастворимую основную полимерную цепь. Количество используемого полимера находится, предпочтительно, в интервале 1-90% мас./мас., более предпочтительно, в интервале 5-50% мас./мас., в зависимости от водосодержания и других желаемых свойств получаемого гидрогеля.

Сшивающий агент может включать виниловые, или ненасыщенные, макромеры или мономеры такие, как моно-/ди- или многофункциональные акрилаты или метакрилаты.

Термин "сшивающий агент" используется здесь в широком смысле, в том, что им является композиция, которая способна прививаться к основной полимерной цепи и обеспечивать сшивание основной полимерной цепи либо только катализировать реакцию сшивки между цепями гидрофильного полимера, либо встраиваться в получаемую полимерную сетчатую структуру.

Обычно сшивающими агентами являются ди- или многофункциональные соединения, которые сами в процессе полимеризации могут входить в состав образующейся основной полимерной цепи. Сшивающий агент может включать виниловые или ненасыщенные макромеры или мономеры.

Концентрация сшивающего агента выбирается в соответствии с требуемой степенью сшивки и, соответственно, она определяется не только количеством сшивающего агента, но также типом и способностью образовывать сшитый полимер. Менее эффективные сшивающие агенты должны применяться в более высокой концентрации, чем более эффективные сшивающие агенты. Хотя сшивающий агент, в принципе, может вводиться в очень высоких концентрациях до приблизительно 80% мас./мас. полимера, предпочтительно, сшивающий агент может присутствовать в количестве от 1 до 30% мас./мас. полимера, более предпочтительно, 1-25% мас./мас., даже более предпочтительно, 1-20% мас./мас., и наиболее предпочтительно, 1-15% мас./мас. В одном варианте данного изобретения сшивающий агент присутствует в количестве до 1-10% мас./мас. полимера.

Что касается сшивающего агента в качестве сокатализатора сшивки, необходимо понимать, что рассматриваемые концентрации являются довольно низкими, так что плотность двойных связей в растворе, и, таким образом, плотность сшивки самого сшивающего агента в получаемой полимерной сетке является низкой, слишком низкой для объяснения эффективности отверждения способа, представленного в данном изобретении. Это согласуется с принципом, что сшивающий агент действует, главным образом, как сокатализатор процесса сшивки настолько, насколько как сшивающий агент.

Сшивающий агент может включать (но не ограничивается этим) циклические или с открытой цепью эфирные группы, такие как сложные эфиры одно- или многоэтоксилированных или пропоксилированных замещенных С1-С20-спиртов, тетрагидрофуран(ТГФ)-карбинолакрилат или ТГФ-карбинолметакрилат, сложные гидроксиалкилэфиры, такие как 2-гидроксиэтилакрилат, 2-гидроксиэтилметакрилат, 2-гидроксипропилакрилат или 2-гидроксипропилметакрилат, N,N-диметиламино-2-гидроксиэтилакрилат, N,N-диметиламиноэтилметакрилат или их соли, такие как N,N,N-триметиламмоний-2-этилметакрилатхлорид, также акриламид, N-алкилакриламид с 1-10 С-атомами в алкильной группе, N-2-гидроксиэтилакриламид, N-2-гидроксипропилакриламид или метакриламид, N-2-гидроксиэтилметакриламид, N-2-гидроксипропилметакриламид, акрилонитрил или метакрилонитрил.

Подходящими ди- или многофункциональными сшивающими агентами могут быть (но не ограничиваются этим) этиленгликольдиметакрилат, триэтиленгликольдиметакрилат, тетраэтиленгликольдиметакрилат, триметилолпропантриметакрилат, (бисфенол А)-диметакрилат, этоксилат(бисфенол А)диметакрилат, пентаэритриттриметакрилат и пентаэритриттетраметакрилат, тетраметилендиметакрилат, метиленбисакриламид, метакрилоксиэтилвинилкарбонат, триаллилцианурат, метакрилоксиэтилвинилмочевина, дивинилбензол, диаллилитаконат, аллилметакрилат, диаллилфталат, полисилоксанилбисалкилметакрилат и полиэтиленгликольдиметакрилат.

Олиго- или макромерные структуры нетоксичной природы являются предпочтительными. Из них особенно интересными могут быть полиэтиленгликольсодержащие ди- или многофункциональные олиго- или макромеры. Согласно изобретению в качестве сшивающего агента являются предпочтительными полиэтиленгликольдиметакрилат приблизительно молекулярной массы 400 (ПЭГ-ДМА 400) и приблизительно молекулярной массы 1000 (ПЭГ-ДМА 1000).

В предпочтительном варианте данного изобретения фотоинициатор содержит водорастворимые неорганические пероксидисульфаты, такие как пероксидисульфат натрия, калия или аммония.

Раствор может дополнительно содержать один или более соинициаторов. Соинициатор может быть в виде ионов переходных металлов.

Ионами металлов, подходящих для использования в качестве соинициаторов, могут быть любые из ионов переходных металлов, имеющих не менее двух легко окисляемых состояний. Они включают (но не ограничиваются этим) трехвалентное железо/двухвалентное железо, двухвалентную медь/одновалентную медь, четырехвалентный церий/трехвалентный церий, трехвалентный кобальт/двухвалентный кобальт, ванадат (V)/ванадат (IV), перманганат и трехвалентный марганец/двухвалентный марганец.

Неожиданно удалось обеспечить быстрое и глубокое эффективное отверждение описанной полимерной системы при фоторазложении УФ-светом с использованием инициатора, т.е. водорастворимого неорганического пероксидисульфата, который может быть пригоден в качестве термического инициатора, окислительно-восстановительного инициатора или фотоинициатора, но не используется в контексте, подобном описанному способу изобретения. Он является в небольших количествах очень эффективным фотоинициатором для прививочной сополимеризации и сшивки гидрофильной насыщенной полимерной системы в присутствии каталитических количеств сшивающего агента. Отверждение может быть дополнительно улучшено использованием фотоинициатора в сочетании с инициирующей системой, содержащей двухвалентное железо (подобно системе фото-Фентона), что улучшает процесс инициирования за счет образования большего количества инициирующих свободных радикалов.

Фотоинициаторами могут быть водорастворимые соединения, содержащие перокосигруппы, предпочтительно (но не ограничиваются этим), неорганические пероксидисульфаты, такие как пероксидисульфат натрия, калия или аммония, используемые в отдельности или в комбинации с соинициатором, предпочтительно, Fe2+. Пероксидисульфаты фоторазлагаются на сульфатные радикалы, которые инициируют процесс сшивки путем образования радикалов ПВП-полимера за счет отщепления водорода и ПЭГ-ДМА-радикалов через винильные группы диметакрилата. Фотоинициаторы могут использоваться в полимерной смеси в эффективном количестве от 0,1 до 5% мас./мас., в частности, 0,5-5% мас./мас.

Для дополнительного ускорения способа и повышения эффективности введение соинициатора, подобного Fe2+, может дать более высокую начальную концентрацию свободных радикалов. Fe2+ восстанавливает пероксидисульфат до сульфатного иона и иона сульфатного радикала. Fe3+ превращается снова в Fe2+ фотовосстановлением УФ-света, и Fe2+ дополнительно способно образовывать радикалы с пероксидисульфатом. Использование указанной фото-Фентон-подобной системы служит двум целям. Во-первых, она создает максимальное количество свободных радикалов в положительном контуре обратной связи, так как имеется двойное действие фоторазложения пероксидисульфата на сульфатные радикалы (и гидроксильные радикалы в воде), хотя одновременно Fe2+ восстанавливает пероксидисульфат до сульфатного иона и иона сульфатного радикала. Фотопревращение Fe3+ снова в Fe2+ гарантирует, что любой избыток пероксидисульфата будет превращен в радикалы.

Во-вторых, стабильность гидрогеля может быть дополнительно улучшена введением Fe2+ и фото-Фентон-подобной реакционной схемы, так как Fe2+ может инициировать разложение нежелательных пероксидов, которые могут образоваться в процессе полимеризации, и которые возможно могут ухудшить стабильность гидрогеля.

Поскольку настоящее изобретение основано на фотоотверждении в водной среде, водорастворимая фотоинициирующая система является предпочтительной. Однако может использоваться любое соединение, которое разлагается на радикалы, если подвергается облучению. Основным вопросом при выборе является характер токсичности фотоинициатора.

Система фотоинициатора в настоящем изобретении может, в принципе, использоваться в комбинации с известными водорастворимыми фотоинициаторами, такими как бензофенон, ацетофенон, флуоренон, бензальдегид, пропиофенон, антрахинон, карбазол, 3- или 4-метилацетофенон, 3- или 4-метоксибензофенон, 4,4'-диметоксибензофенон, аллилацетофенон, 2,2'-дифеноксиацетофенон, бензоин, простой метилбензоиновый эфир, простой этилбензоиновый эфир, простой пропилбензоиновый эфир, бензоинацетат, бензоинфенилкарбамат, бензоинакрилат, простой бензоинфениловый эфир, пероксид бензоила, пероксид дикумила, азоизобутиронитрил, фенилдисульфид, ацилфосфеноксид или хлорметилантрахинон, а также их смеси.

Могут вводиться сокатализаторы, такие как амины, например, триэтаноламин, а также другие триаллиламины триалкилоламинов. В принципе, может использоваться любое соединение, обычно используемое в фотоинициировании в качестве источника радикалов или сокатализатора, соединения серы, гетероциклы, например, имидазол, энолаты, металлоорганические и другие соединения, такие как N-фенилглицин.

Дополнительно могут вводиться сомономеры для изменения способа полимеризации или конечных свойств гидрогеля изобретения. Указанные сомономеры включают сульфоксидсодержащий метакрилат, полиэтиленгликоль(400)эфирмонометакрилат и глицеринмонометакрилат. Также интересными являются N-винильные соединения, включая N-винилпирролидон, N-винилацетамид, N-винилимидазол, N-винилкапролактам и N-винилформамид. Основным вопросом при выборе сокатализатора или сомономера является токсичность получаемой гидрогельной системы.

Растворителем при получении сетчатого гидрогеля согласно изобретению является вода или буферные водные растворы. Однако может использоваться любой растворитель, который может благоприятно воздействовать на процесс фотополимеризации или технологические свойства гидрогелевой системы. Подходящими растворителями могут быть ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, бутанол, этилацетат, бутилацетат, метиленхлорид, толуол, тетрагидрофуран, вода и их смеси. Снова вопрос любой возможной остаточной токсичности растворителя в конечном гидрогеле является определяющим при выборе сорастворителя. Вода является предпочтительной в качестве растворителя благодаря нетоксичным свойствам, а также при использовании воды не требуется промывка или экстракция токсичного растворителя.

В одном варианте данного изобретения гидрогель содержит один или более пластификаторов, предпочтительно, полиолы. Пластификаторы включают (но не ограничиваются этим) полиолы, например, глицерин, пропиленгликоль и полиэтиленгликоли различной длины цепи.

Гидрогели могут быть получены с использованием ряда добавок для получения специальных химических или физических характеристик. Поверхностно-активные вещества могут вводиться в целях стабилизации.

Для улучшения вязкости полимерных растворов может вводиться полимерный материал: производные целлюлозы, например, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, другие полисахариды, например (но не ограничиваясь этим), смола акации, трагакант, альгинат, карагенан, ксантан, смола бобов робинии, хитозан, производные крахмала, подобные карбоксиметилкрахмалу или декстрану.

Синтетические полимеры, которые образуют комплексы с основными полимерами согласно изобретению, могут также использоваться для модификации фотоотверждаемых полимерных растворов и включают (но не ограничиваются этим) полиакрилаты и полиметакрилаты. Могут также вводиться солюбилизаторы, подобные циклодекстринам.

Гели могут быть снабжены вспомогательной сеткой, или упрочняющим слоем. Упрочняющий слой может облегчить обработку гидрогеля, а также улучшается прочность геля. Упрочняющий слой может находиться в виде холста или сетки, или нетканого материала, такого как сложнополиэфирные, полиамидные, полиэтиленовые или полипропиленовые волокна, тканых тканей, таких как сетка, или фольги или пленок с открытой пространственной структурой, или подобного. Упрочняющий слой может быть введен в гидрогель, или гидрогель может быть ламинирован или отлит на сетчатую структуру.

Гидрогель может быть обеспечен защитным слоем. Слой подложки может быть полностью впитывающим, влагонепроницаемым, но паропроницаемым, или он может иметь более высокую водопроницаемость в контакте с жидкой водой, чем вне контакта. Защитным слоем может быть любой подходящий материал, известный сам по себе для использования в получении медицинских устройств, например, пена, нетканый материал или полиуретановая, полиэтиленовая, сложнополиэфирная или полиамидная пленка.

Подходящим материалом для использования в качестве защитного слоя является полиуретан. Предпочтительный низкофрикционный пленочный материал рассмотрен в патенте США 5643187.

В одном варианте данного изобретения гидрогель настоящего изобретения является проводящим. Его получают при введении электролитов, подобных различным типам неорганических солей, или других проводящих соединений.

Гидрогель согласно настоящему изобретению может содержать один или более активных ингредиентов.

Гидрогель согласно настоящему изобретению может содержать один или более активных ингредиентов, например, фармацевтически активных соединений.

Соединения могут быть зафиксированы на поверхности или в объеме гидрогеля. Может использоваться множество существующих технологий, включая физическое улавливание, электростатическое притяжение, физическую адсорбцию и абсорбцию и химическое связывание. Активное соединение может быть адсорбировано при проведении фотополимеризации полимерных растворов в присутствии активного соединения. Альтернативно, активный агент может быть введен после отверждения пропиткой. При пропитке предварительно полученный гидрогель помещают в раствор, содержащий растворенное вещество, на длительный период времени. Со временем растворенное вещество диффундирует в гидрогель.

Гидрогель может быть использован как трансдермальное устройство для доставки для локального или систематического лечения заболеваний и может быть использован в качестве матрицы для микро- или наночастиц, содержащих фармацевтически активное соединение.

Примеры фармацевтических лекарственных средств включают цитоцин, такой как гормон роста, или полипептидный фактор роста, такой как TGF, FGF, PDGF, EGF, IGF-1, IGF-2, колониестимулирующий фактор, трансформирующий фактор роста, стимулирующий фактор роста нервов и подобное, дающее улучшение введения таких активных веществ в форме, пригодной для локального применения в ране, в которой лекарственное средство может проявлять свое воздействие на рану, другие лекарственные средства, такие как бактериостатические или бактерицидные соединения, например, иод, иодоповидоновые комплексы, хлорамин, хлоргексидин, соли серебра, такие как сульфадиазин, нитрат серебра, ацетат серебра, лактат серебра, сульфат серебра, серебронатрийтиосульфат или хлорид серебра, цинк или его соли, метронидазол, сульфа-лекарства и пенициллины, агенты улучшающие тканезаживление, например, RGD трипептиды и т.п., белки, аминокислоты, такие как таурин, витамины, такие как аскорбиновая кислота, ферменты для очистки ран, например, пепсин, трипсин и т.п., протеиназные ингибиторы или металлопротеиназные ингибиторы, такие как иллостат или этилендиаминтетрауксусная кислота, цитотоксичные агенты и ингибиторы разрастания для использования, например, в хирургическом внедрении продукта в раковую ткань и/или другие терапевтические агенты, которые, необязательно, могут быть использованы для локального применения, больослабляющие агенты, такие как лидокаин или хинхокаин, умягчители, ретиноиды или агенты, имеющие охлаждающий эффект, которые также считаются объектом изобретения.

Активный ингредиент может также содержать материал, регулирующий или снижающий запах.

Материалы и методы

Пример 1

20 г поливинилпирролидона (ПВП К90) смешивают с 4 г полиэтиленгликольдиметакрилата 1000 (ПЭГ-ДМА 1000) и 1 г натрийпероксидисульфата в 75 г буфера 0,1 М лимонная кислота/цитрат с рН 6,0. Полимерный раствор распределяют в подходящей форме слоем толщиной 5 мм и отверждают УФ-светом. Гидрогель отверждают УФ-светом под единственной УФ-лампой (характеристики: 200 Вт/см, микроволновая лампа "D"-спектрального типа, скорость конвейера 0,4 м/мин). Получают листовой гидрогель толщиной 5 мм.

Реологические свойства геля исследуют с использованием динамической колебательной реологии с определением вязкоупругих модулей G' (модуль упругости) и G" (модуль потерь) и тангенса дельта (G"/G') при частоте 1 Гц, 25°С.

Равновесное набухание определяют при набухании отвержденных гидрогелей в Milli-Q воде в течение 24 ч и рассчитывают относительно увеличения поглощения воды.

Вязкоупругие модули данного гидрогеля составляют:

G'=4588 Па и G"=1110 Па, и тангенс дельта=0,242.

Равновесное набухание = 700 %.

Пример 1 описывает получение основного гидрогеля согласно изобретению. Видно, что гидрогель, содержащий 75 % мас./мас., получается с высокими модулями упругости, более низким G", что дает значение тангенса дельта, указывающее на довольно эластичную систему. Несмотря на высокое количество воды, гидрогель еще способен абсорбировать воду в количестве в 7 раз, превышающем его собственную массу.

Пример 2

20 г поливинилпирролидона (ПВП К90) смешивают с 4 г полиэтиленгликольдиметакрилата 1000 (ПЭГ-ДМА 1000) и 1 г натрийпероксидисульфата в 60 г буфера 0,1 М лимонная кислота/цитрат с рН 6,0. К данному раствору добавляют 10 мл 5,0х10-4 М FeSO4 и 5 мл 1х10-3 М аскорбиновой кислоты. Полимерный раствор распределяют в подходящей форме слоем толщиной 5 мм и отверждают УФ-светом. Гидрогель отверждают УФ-светом под единственной УФ-лампой (характеристики: смотри пример 1). Получают листовой гидрогель толщиной 5 мм.

Реологические свойства геля определяют, как в примере 1.

G'=5300 Па и G"=1200 Па, и тангенс дельта=0,226.

Равновесное набухание = 625 %.

Исследуют использование системы соинициатора для возможного улучшения отверждения гидрогеля. Поскольку наблюдаются более высокий модуль упругости (G'), более низкий тангенс дельта и более низкое равновесное набухание, это означает более прочный и более сшитый гель, что является результатом лучшего отверждения.

Пример 3

10 г поливинилпирролидона (ПВП К90) смешивают с 10 г поливинилпирролидона К25 (ПВП К25), 4 г полиэтиленгликольдиметакрилата 1000 (ПЭГ-ДМА 1000) и 1 г натрийпероксидисульфата в 75 г буфера 0,1 М лимонная кислота/цитрат с рН 6,0. Полимерный раствор распределяют в подходящей форме слоем толщиной 5 мм и отверждают УФ-светом. Гидрогель отверждают УФ-светом под единственной УФ-лампой (характеристики: смотри пример 1). Получают листовой гидрогель толщиной 5 мм.

Реологические свойства геля определяют, как в примере 1.

G'=2400 Па и G"=630 Па, и тангенс дельта=0,262.

Равновесное набухание = 800 %.

Пример 3 показывает использование короткоцепочечного ПВП в комбинации с основным макромером ПВП К90. Это дает более мягкий гель по сравнению с основным гидрогелем и с более высокой степенью набухания. Также липкость геля увеличивается.

Пример 4

20 г сополимера винилпирролидона и винилацетата (VA64) смешивают с 4 г полиэтиленгликольдиметакрилата 1000 (ПЭГ-ДМА 1000) и 1 г натрийпероксидисульфата в 60 г буфера 0,1 М лимонная кислота/цитрат с рН 6,0. Полимерный раствор распределяют в подходящей форме слоем толщиной 5 мм и отверждают УФ-светом. Гидрогель отверждают УФ-светом под единственной УФ-лампой (характеристики: смотри пример 1). Получают листовой гидрогель толщиной 5 мм.

Реологические свойства геля определяют, как в примере 1.

G'=2500 Па и G"=955 Па, и тангенс дельта=0,382.

Равновесное набухание = 850 %.

Пример 4 описывает использование водорастворимого сополимера винилпирролидона и винилацетата. Мягкость и липкость увеличиваются. Набухание увеличивается тоже.

Пример 5

20 г поливинилпирролидона К90 (ПВП К90) смешивают с 4 г полиэтиленгликольдиметакрилата 1000 (ПЭГ-ДМА 1000) и 1 г натрийпероксидисульфата в 65 г буфера 0,1 М лимонная кислота/цитрат с рН 6,0. К данному раствору добавляют 10 г глицерина. Полимерный раствор распределяют в подходящей форме слоем толщиной 5 мм и отверждают УФ-светом. Гидрогель отверждают УФ-светом под единственной УФ-лампой (характеристики: смотри пример 1). Получают листовой гидрогель толщиной 5 мм.

Реологические свойства геля определяют, как в примере 1.

G'=3640 Па и G"=1120 Па, и тангенс дельта=0,306.

Равновесное набухание = 850 %.

Пример 5 показывает введение полиола. Эффектом данной добавки является более мягкое свойство на ощупь, увеличение липкости, более высокая степень набухания по сравнению с основным гидрогелем из примера 1. Проницаемость и потеря воды снижается.

Пример 6

10 г поливинилпирролидона (ПВП К90) смешивают с 4 г полиэтиленгликольдиметакрилата 1000 (ПЭГ-ДМА 1000) и 1 г натрийпероксидисульфата в 60 г буфера 0,1 М лимонная кислота/цитрат с рН 6,0. К данному раствору добавляют 5 г KCl.

Гидрогель отверждают УФ-светом под единственной УФ-лампой (характеристики: смотри пример 1). Получают листовой гидрогель толщиной 5 мм.

Реологические свойства геля определяют, как в примере 1.

G'=2810 Па и G"=1070 Па, и тангенс дельта=0,380.

Равновесное набухание = 725 %.

Пример 6 демонстрирует основной гидрогель с введением электролита с получением проводящего гидрогеля для возможного использования в электродах. По сравнению с основным гидрогелем из примера 1 присутствие 5 % мас./мас. KCl делает получаемый гель мягче и немного менее эластичным. Однако гидрогель имеет немного более предпочтительную липкость.

Пример 7

Испытание на цитотоксичность

Гидрогель, полученный в соответствии с примером 1, испытывают на цитотоксичность согласно стандарту ISO 1993-5, описанному в "опыте на вымывание" USP 24.

Токсичность клетки не наблюдается.

Пример 8

Остаточный ПЭГ-ДМА

Гидрогель, полученный в соответствии с примером 1, испытывают на остаточный ПЭГ-ДМА (МАК). Осуществляют набухание геля в воде в пробирке и гомогенизируют в этой пробирке. Пробирку центрифугируют и надосадочный слой анализируют на МАК путем переэтерификации и методом ВС-ГХ-МС. Количество ПЭГ-ДМА составляет < 25 ppm (5 ppm МАК-эквивалентов).

Пример 9

Многослойный гидрогель

Гидрогель получают в соответствии с примером 1. Полимерный раствор согласно примеру 4 помещают на гидрогель и отверждают в таких же стандартных условиях УФ-светом. Другой слой, состоящий из полимерного раствора, описанного в примере 5, накладывают сверху и отверждают, создавая трехслойную гелевую структуру.

Указанный многослойный гель, имеющий три различные зоны набухания, может быть использован в качестве доставляющего лекарственное средство носителя для регулируемого высвобождения фармацевтически активного соединения.

Пример 10

Гидрогель с введенной подложкой

Гидрогель согласно примеру 1 получают с введением фольги открытой пространственной структуры. Фольгу помещают непосредственно в полимерный раствор, который затем отверждают в соответствии с примером 1. Можно отверждать полимерный раствор с сеткой непосредственно с получением гидрогеля с введенной подложкой из фольги.

Такая гидрогелевая система может быть пригодна для использования в уходе за ранами, например, для ожоговых ран.

Пример 11

Гидрогель с защитным слоем

Полимерный раствор согласно примеру 1 получают и помещают на полиуретановую (ПУ) пленку. Полимерный раствор отверждают в соответствии с примером 1 и получают готовый гидрогель, фиксированный на ПУ-пленке, таким образом, показывая, что гидрогель может быть получен и фиксирован непосредственно на подходящей поверхности.

Пример 12

20 г поливинилпирролидона К90 (ПВП К90) смешивают с 5 г поливинилпирролидона К25 (ПВП К25), 2 г полиэтиленгликольдиметакрилата 1000 (ПЭГ-ДМА 1000) и 0,2 г натрийпероксидисульфата в 75 г буфера 0,1 М лимонная кислота/цитрат с рН 6,0. Полимерный раствор распределяют в подходящей форме слоем толщиной 5 мм и предварительно отверждают под единственной УФ-лампой (характеристики: смотри пример 1) при скорости конвейера 0,6 м/мин. Получают мягкий листовой гидрогель толщиной 5 мм. Данный гидрогель после отверждают и стерилизуют облучением электронным пучком (50 кГр).

Реологические свойства геля определяют, как в примере 1.

G'=3955 Па и G"=876 Па, и тангенс дельта=0,221.

Равновесное набухание = 675 %.

Пример 12 демонстрирует способ отверждения, в котором УФ-отверждение используют в комбинации с облучением электронным пучком. Гидрогель предварительно отверждают слегка до мягкого гидрогеля и затем подвергают облучению электронным пучком, которое отверждает гидрогель до его конечного состояния и в то же самое время является способом стерилизации.

Формула изобретения

1. Способ получения сетчатого гидрогеля путем прививочной сополимеризации, причем указанный способ включает стадии получения водного раствора, содержащего один или более гидрофильных полимеров, сополимеризуемый с ним многофункциональный сшивающий агент, представляющий собой виниловые или ненасыщенные макромеры или мономеры, такие, как моно-/ди- или многофункциональные акрилаты или метакрилаты, и фотоинициатор, представляющий собой водорастворимый пероксидисульфат, обработки указанного раствора излучением и получения сетчатого гидрогеля, в котором гидрофильные полимеры являются насыщенными и сшивающий агент действует как сокатализатор сшивки.

2. Способ по п.1, в котором пероксидисульфатом является пероксидисульфат натрия, калия или аммония.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что раствор содержит один или более соинициаторов в виде ионов многовалентных переходных металлов.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что содержащийся гидрофильный полимер выбран из группы, включающей производные целлюлозы, полисахариды, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиакриловую кислоту, сополимер простого метилвинилового эфира и малеинового ангидрида, полиметакриловую кислоту, полиэтиленгликоли (ПЭГ), полиамиды, полиакриламиды, полиэтиленгликоль (ПЭГ), или их сополимеры, или их смеси.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что насыщенный гидрофильный полимер содержит поливинилпирролидон (ПВП) или ПВП-содержащие сополимеры.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что раствор дополнительно содержит один или более пластификаторов.

7. Способ по п.1, в котором указанный сетчатый гидрогель находится в форме листа.

8. Композиция для получения сетчатого гидрогеля путем фотополимеризации, причем указанная композиция содержит водный раствор, содержащий один или более гидрофильных полимеров, сополимеризуемый с ним многофункциональный сшивающий агент, представляющий собой виниловые или ненасыщенные макромеры или мономеры, такие, как моно-/ди- или многофункциональные акрилаты или метакрилаты, и фотоинициатор, представляющий собой пероксидисульфат, в которой гидрофильные полимеры являются насыщенными.

9. Сетчатый гидрогель, полученный способом по любому из пп.1-7.