СПИСОК ПАТЕНТОВ С УПОМИНАНИЕМ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ
-
- 2017751 Способ получения гиалурона
- 2192150 БАД для профилактики йодной недостаточности
- 2112542 Препарат для лечения патологий соединительных тканей
- 2225206 Препарат для лечения рака молочной железы
- 2299733 Лечение опорно-двигательного аппарата
- 2299732 Способ лечения глаукомы
- 2299726 Противоинфекционная губная помада
- 2299725 Косметическое средство для ухода за кожей
- 2198878 Ароматическое соединение
- 2198702 Способ подготовки трофических язв к аутодермапластике
- 2198653 Вагинальные суппозитории
- 2197946 Композиция для ухода за волосами
- 2197923 Фармацевтическая композиция для лечения отеков роговицы
- 2298410 Биотрансплантант и способ лечения ревматических и аутоиммунных заболеваний
- 2197501 Фотоотверженный гель на основе сшитой гиалуроновой кислоты
- 2197228 Твердые лекарственные формы
- 2197222 Водная компазиция для ухода за волосами, лица и тела
- 2297425 Полипептиды
- 2297240 Композиция с гиалуроновой кислотой
- 2297230 Фармацевтическая компазиция с ксантоновой смолой
- 2196588 Глазные капли
- 2195955 Применение биологически активных веществ
- 2195926 Дерматологические композиции
- 2295954 Микрочастицы для доставки нуклеиновых кислот
- 2295951 Косметика для ухода за кожей лица и век
- 2195262 Фармакологическое средство на основе гиалуроновой кислоты
- 2194512 Способ профилактики и коррекции процесса старения кожи
- 2194478 Лечение экземы
- 2294716 Расширяемый стент
- 2194055 Сшитые сополимеры
- 2099350 Ассоциаты депротонированной гиалуроновой кислоты
- 2293557 Средство для лечения кожи и слизистых
- 2292878 Приготовление микроцастиц, содержащих метопропол
- 2292746 БАД
- 2192256 Защита кишечника
- 2191782 Получение модифицированной гиалуроновой кислоты
- 2292219 Паратиреоидный гормон человека
- 2291686 Микроцастицы
- 2191000 Косметическая маска
- 2290921 Фармацевтические и косметические средства против старения кожи
- 2290900 Модифицированный биоматериал для использования в офтальмологии
- 2290899 Получение биоматерьяла
- 2290397 Новые инданилиденовые соединения
- 2290186 Лечение сирингомиелии
- 2288702 Иррингационный раствор для офтальмологии
- 2288699 Гель для лечения стоматологических заболеваний
- 2188011 Активирующая остеогенез фармацевтическая композиция
- 2187327 Средство с антисептиком
- 2187325 Средство с радиопротекторным действием
- 2287330 Композиции миноксидила
- 2186786 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2186593 Лечение раненого процесса кожи
- 2286801 Очищение воды
- 2286781 Лечение ожогов пищевода у детей
- 2286764 Средство лечения воспалений полости рта
- 2185840 Лечение инфекционных заболеваний
- 2286151 Альфа-2-Дельта-Лиганда
- 2185149 Ранозаживляющий гель
- 2285527 Лечение ИЛ-6 заболеваний
- 2184448 Раствор хранения роговицы, включающий гиалуроновую кислоту
- 2090179 Крем для кожи
- 2183961 Способ лечения кожи
- 2284331 Соли алифотических аминов
- 2284187 Производные амида
- 2089191 Снизить внутрение давление
- 2283320 Получение гликозаминогликанов
- 2283129 Лечение опухолей
- 2283098 Косметические средства с Q
- 2182574 Ароматические соединения
- 2088257 Средство с гипохолестеролемическим действием
- 2088218 Состав для гигиенических салфеток
- 2088206 Способ получения препарата, создающего исскуственный загар
- 2282462 Противомикробные средства
- 2182008 Интровагинальная компазиция
- 2181999 Препарат с отсроченным высвобождением
- 2181998 Новые композиции липидов
- 2181995 Лечение болевого синдрома
- 2181295 Вирионная вакцина
- 2087144 Витамин Е
- 2379336 Способ стирки
- 2379052 Вакцинация
- 2180855Композиция в виде ионного комплекса
- 2379025 Противоинфекционный гель
- 2180825 Лечение травм роговицы
- 2281082 Способ коррекции эстетических и возрастных проблем кожи
- 2180576 Биоактивная добавка для косметических средств
- 2280459 Средство для изменения скорости роста или репродукции клеток
- 2179981 Соли переходного металла
- 2378010 Жидкие вакцины
- 2378008 Комбинированные вакцины
- 2378007 Анаболическое средство
- 2377973 Растительные экстракты
- 2280041 Способ получения водорастворимых комплексов гиалурил
- 2280038 Биополимеры
- 2323733 Йодный обмен
- 2377260 Гель
- 2178693 Противовирусное средство на основе гиалуроновой кислоты
- 2178692 Облегчающие зуд косметическое средство
- 2377022 Гемостатические спреи
- 2376982 Увлажняющая сыворотка для лица
- 2376974 Трансдермальный гель для лица
- 2362784 Гипо-и гиперацетилированные менингокковые капсульные сахариды
- 2177789 Устройство для доставки лекарства к шейке матки
- 2277954 Крем для лица омолаживающий
- 2376378 Способ получения метионина
- 2177332 Биоматериал для предотвращения послеоперационных спаек, с производной гиалуроновой кислотой
- 2177310 Способ получения таблеток
- 2376011 Средство для позвоночника
- 2277410 Косметическое средство
- 2323748 Медицинская повязка
- 2276998 Гидрогелевые композиции
- 2082416 Способ получения препарата с коллагенном из животного сырья
- 2375081 Адсорбирующее изделие
- 2375049 Охлаждающий пластырь
- 2346049 Способ получения гиалурона
- 2275913 Фармацевтические средства
- 2174985 Полисахарид с антиоксидантом
- 2373957 Носитель для лекарственных средств и биологически активных веществ
- 2373941 Способ коррекции возрастных и патологических изменений кожных покров
- 2174845 Композиции и способы доставки генетического материала
- 2174830 Средство для укрепления волос
- 2373769 Синбиотическая композиция
- 2274472 Лечение апорно-двигательного аппарата и болевых синдромов
- 2372929 Профилактическая композиция на основе веществ фенольной природы в липосомной форме
- 2173563 Способ нанесения на поверхность предметов покрытия на основе гиалуроновой кислоты, её производных и полусинтетических полимеров
- 2079304 фармацевтическая композиция, обладающая иммуносупрессорной и антимикробной активностью
- 2273645 Полипептид ожирения
- 2173154 Фракция кератансульфатолигосахаридов и содержащий ее фармацевтический препарат
- 2173136 Грязная мазь
- 2173128 Способ хирургического лечения центральных разрывов сечатки
- 2078561 Косметическое средство предотвращающее старение кожи
- 2172490 Способ прогнозирования воспалительных заболеваний молочной железы при эндопластике
- 2272645 Способ лечения ЦМВ-Инфекции у детей раннего возроста
- 2272636 Фармацевтическая композиция для местного лечения воспаления
- 2272635 Фармацевтически активная субстанция для офтальмологии
- 2272599 Биоматерьял для стабилизации прогрессирующей миопии "Коллаплант"
- 2172168 Средство для заживления ран на основе гиалуроновой кислоты
- 2371172 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы на основе стефаглабрина
- 2171470 Способ прогнозирования послеоперационной трансформации доброкачественных опухолей нервной системы
- 2077317 Состав для ванн
- 2271213 Комбинированные композиции, содержащие экстракты из растений и морских животных
- 2076872 Способ получения окрашенной гиалуроновой кислоты
- 2076671 Раствор для защиты роговицы
- 2370281 Конъюгаты гидроксиалкилкрахмал
- 2370275 Способ лечения (коррекции) косметических и возрастных дефектов кожи
- 2370258 Фармацевтическая композиция для парентальной доставки в форме лиофилизата
- 2270023 Способ экстракции и очистки протеогликана хрящего типа (варианты)
- 2369408 Гемостатическая композиция, включающая гиалуроновую кислоту
- 2369387 Фармацевтическая композиция для лечения нервной системы
- 2369379 Нетаблитированные жевательные формы для индивидуального введения
- 2169136 Производное коричной кислоты
- 70792 Медицинский аппликатор
- 20741717 Способ стабилизации аскорбиновой кислоты
- 2074712 Способ получения препарата, препятствующего преждевременной эякуляции
- 2367954 Способ прогнозирования развития кожной патологии у женщин с синдромом склерополикистозных яичников (СПКЯ)
- 2268075 Устройство для электрокинетической доставки
- 2268052 Средство для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов
- 2167649 Способ получения твердой дисперсии умеренного водорастворимого лекарственного вещества
- 2167647 Гель для бритья
- 2073520 Лечение урологических инфекций
- 2367476 Биопластический материал
- 2367475 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
- 2367469 Фармацевтическая композиция на основе лизоамидазы
- 2367456 Фармацевтическая композиция обладающая антибактериальным и некролитическим действием
- 2367455 Фармацевтическая композиция обладающая некролитическим и антибактериальным действием
- 2267324 Применение антиадгезивных углеводов, препарат для уменьшения и /или блокирования адгезии патогенных веществ
- 2166934 Композиции включающие биологический агент
- 2166510 Псевдодипептиды
- 2366460 Композиции, имеющие высокую противовирусную и антибактериальную активность
- 2360901 Производные феноксиуксусной кислоты
- 2165749 Способ восстановления эндотелия роговицы
- 2265441 Способ укрепления склеры
- 2365382 Композиции и способы для регуляции развития сосудов
- 2070879 Соли гликозаминогликанов
- 2164914 Циклические и гетероциклические N - замещенные - иминогидроксамовые карбоновые кислоты
- 2264627 Хламидийный конъюктивит
- 2364399 Фармацевтический препарат на основе стефаглабрина
- 2264230 Препарат с замедленным высвобождением активного вещества
- 2363497 Фармацевтические композиции
- 2363496 Способ увеличения объема мягких тканей
- 2363473 Способ антифлогистической активации в эксперементе
- 2363461 Фармацевтический препарат на основе сигетина
- 2363459 Средства для введения в роговицу глаз для предотвращения офтальмологических нарушений
- 2363448 Фармацевтические композиции
- 2163123 Глазные капли
- 2162687 Усовершенствованнная лекарственная форма индуктора интерферана
- 2162343 Биосовместимый полимерный материал и способ его получения
- 2162327 Лечение рака
- 2067841 Способ получения ароматизатора
- 2161478 Способ консервированого лечения гонартроза
- 2361617 Вольфрамовые частицы в качестве рентгеноконтрастных веществ
- 2361552 Способы и устройства для дренирования жидкостей и понижения внутриглазного давления
- 2066996 Способ изготовления пленочного материала для офтальмохирургии
- 2361417 Корм с глюкозамином и экстрактом ивы для профилактики артроза у животных
- 2161002 Пищевой общеукрепляющий лечебно-профилактический продукт из хрящевой ткани акул
- 2360928 Комплексная матрица для медико-биологического применения
- 2160574 Способ лечения глаукомы
- 2360688 Способ лечения повреждений переферических нервов
- 2360670 Фармацевтическая композиция при климактерических расстройствах
- 2360646 Эндолюминальный протез
- 2260445 Способ усовершенствования транспортировки через легко прспосабливаемый полупроницаемый барьер
- 2260007 Производные амида
- 2359975 Способ получения модифицированных арабиногалактанов
- 2359974 Антигенные Пептиды
- 2159775 Псевдопептидный продукт
- 2259833 Фармацевтическая композиция для лечения роговицы глаза
- 2259816 Ранозаживляющее средство
- 2259815 Способ коррекции возрастных изменений, связанных с процессами старения кожи
- 2359706 Способ сохранения офтальмологических растворов
- 2359704 Антисептическое средство
- 2359662 Микрокапсулы
- 2159253 Катионные полимеры
- 2159111 Средство для ухода за кожей лица
- 2159105 Композиция для защиты кожи от опасных химических веществ Получение
- 2158593 Биосовместимый водный раствор
- 2358728 Способ лечения и предупреждения потери костной ткани
- 2258517 Способ хирургического лечения травмотических повреждений селезенки пленкой на основе гиалуроновой кислоты
- 2357968 Кристалические формы производной имидазола
- 2357957 Ингибиторы P38 и их применение
- 2157647 Пищевая добавка и ее получение
- 2357758 Препараты для чрескожной и чересслизистой добавки
- 2063244 Способ стабилизации растворов
- 2063140 Способ получения препарата для консервирования мяса
- 2157381 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2257198 Композиции микроцастиц
- 2356909 Белковый комплекс
- 2356570 Косметическая композиция
- 2256434 Способ закрытия перфорации барабанной перепонки
- 2356520 Способ лечения постконтузионного повреждения сечатки глаза
- 2156133 Гель
- 2255945 Полимерная композиция
- 2355761 Средства повторной дифференцировки
- 2061043 Способ повышения устойчивости урокиназы к нагреванию
- 2061005 Способ получения красителей для гистологических исследований
- 2355420 Зубная паста
- 2355385 Композиции пролонгированного действия с контролируемым высвобождением
- 2355240 Способ получения пищевого препарата хондропротекторного действия
- 2155057 Пихтово репейный бальзам
- 2354409 Способ производства высвобождающих лекарственные средчтва медицинских устройств
- 2254145 Раневое покрытие на основе коллаген-хитозанового комплекса
- 2254133 Лечение и профилактика ВИЧ-инфекции у человека
- 2253439 Фармацевтическая композиция для защиты и улучшения оптических свойств роговици при проведении эндовитреальных вмешательств
- 2253437 Способ омоложения кожи
- 2153352 Фармацевтическая композиция обладающая ранозаживляющим и противовоспалительным действием
- 2353354 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2252787 Способ получения искусственной матрицы кожи
- 2252767 Способ нормализации иммунобиохимического гомеостаза коров в предродовом и послеродовом периодах
- 2352583 Фармацевтическая композиция содержащая Fc-область иммуноглобулина в качестве носителя
- 2152403 Модифицированные полисахариды
- 2352356 Иммуногенная композиция
- 2352342 Исскусственный физиологический солевый раствор Способ его получения
- 2352330 Фармацевтический препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2352323 Фармацевтический препарат с модифицированным высвобождением
- 2152027 Способ подготовки ткани мозга для определения гликозаминогликанов
- 2251842 Интектицидный состав для борьбы с личинками оводов
- 2151580 Способ активации пролиферации эндотелия роговицы
- 2351648 Дифференцировка стромальных клеток, полученных из жировой ткани, в эндокринные клетки поджелудочной железы и их использование
- 2351595 N - гидроксиформамидные соединения в качестве ингибиторов металлопротеина
- 2251411 Косметическое средство в лиофилизированной фармацевтической форме
- 2251405 Косметика...ее композиции для косметических препаратов
- 2251367 Средство со сшитой гиалуроновой кислотой для наращивания тканей
- 2351359 Косметика для профилактики и лечения избыточной массы тела
- 2351322 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2351153 Диета при остеортрите собак
- 2350958 Способ определения групповой принадлежности синовальной жидкости
- 2350625 Производные гиалуроновой кислоты с пониженной биодеградируемостью
- 2150266 Крем после бритья
- 2350354 Фармацевтическое средство содержащие антагонист и фактор некроза
- 2350340 Способ коррекции процессов регенерации
- 2350309 Способ лечения избыточной массы тела с помощью рефлексотерапии
- 2250047 Профилактический продукт из хрящевой ткани гидробионтов
- 2249467 Медицинский матерьял и изделия на его основе
- 2055079 Способ получения препарата гиалуроновой кислоты
- 2349599 Биоадгезив мидии
- 2054903 Способ лечения коллагеноза у бычков на откорме
- 2249210 Способ прогнозирования предрасположенности к развитию и тяжести течения деформирующего остеоартроза коленного сустава у взрослых
- 2349339 Средство для соединительной ткани
- 2148988 Человеческий интерферона
- 2148399 Лечение атеросклероза
- 2148396 Способ определения активного вещества в дифильных мазевых основах
- 2148375 Способ диагностики близорукости
- 2348415 Способ противоспаечной терапии после хирургического вмешательства
- 2348400 Препарат на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
- 2348386 Способ непроникающего хирургического лечения первичной открытоугольной глаукомы
- 2248213 Лечение Галактозидальной А недостаточности
- 2347586 Микрофлюидизированные эмульсии типа "масло в воде" и вакцинные средства
- 2147243 Контрастное средство
- 2146526 Лечебный препарат дисбактериоза и урогенитальных инфекций
- 2146148 Терапевтическое применение фактора роста кератиноцитов (ФРК)
- 2146139 Способ повышения активности макрофагов и комбинации для его осуществления
- 2346277 Способ диагностики специфического синовита
- 2345793 Ультразвуковые контрастные вещества и их получение
- 2345782 Терапевтические комбинации на основе PORIFERA для лечения и предотвращения кожных заболеваний
- 2245131 Способ коррекции косметических недостатков кожи
- 2245130 Способ активации восстановительных процессов в коже
- 2144833 Хондроитиназа
- 2344809 Получение твердых дозированных форм с использованием сшитого нетермопластичного носителя
- 2244540 Косметический гель для ухода за кожей лица
- 2244536 Способ лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний тазобедренного сустава
- 2344167 Хмелевый экстракт
- 2143884 Агент регулирования дифференциации клеток кожи, культурная среда для клеток или тканей и способ регулирования дифференциации клеток кожи
- 2343932 Способ получения обладающих пониженной растворимостью в воде пленночных материалов
- 2343903 Устройство доставки лекарств для контролируемого введения препаратов
- 2048817 Способ получения материала для лечения ожогов и гнойно - некронических ран
- 2048803 Гидратантный крем
- 2242974 Средства и способы лечения воспалительных заболнваний
- 2142816 Способ получения антигерпетической вакцины
- 2342923 Средство для обработки рук с увлажняющим эффектом
- 2142781 Косметика для макияжа ресниц и бровей и агент ингирирующий рост микроорганизмов в косметических средствах
- 2242251 Трансплантируемые стенты с биоактивными покрытиями
- 2142257 Способ обработки глазных имплантантов и контакных линз
- 2342389 Мононатриевая соль
- 2342107 Способ устранения западения верхнего века при анофтальме
- 2141828 Средство, пролонгирующее эффективность чесночного порошка
- 2241489 Косметическое средство матриксных протеинов для залечивания ран
- 2241443 Средство для лечения герпеса
- 2241414 Способ получения протезов кровеносных сосудов
- 2341539 Гидрогель
- 2141324 Регулятор скорости воздействия препарата для инъекций
- 2141312 Косметическое средство для ухода за кожей лица
- 2341296 Средства и способы покрытия медицинских имплантантов
- 2341272 Средство для неспецифической иммунотерапии
- 2341266 Стенты с нанесенным покрытием содержащим N - (5-(4-(4-
- 2341257 Иммуномодулирующее средство
- 2341255 Средство для лечения климактерических расстройств
- 2240821 Способ лечения урологических инфекций
- 2140786 Способ лечения лишая
- 2140243 Способ хирургического лечения диабетической ретинопатии и отслоек сечатной оболочки
- 2240140 Медицинская многослойная повязка и изделия на ее основе
- 2240135 Культура клеток, содержащая клетки - предшественники остеонегеза, имплантант на ее основе и его использование для восстановления целостности кости
- 2240123 Экзогенные биологически активные коньюгирующие вещества
- 2139886 Фотоотвержаемое производное гликозаминогликата, сшитое производное гликозаминогликата и способы их получения, способ предотвращения клеточной и тканевой адгезии
- 2139729 Вакцина. Способ стимулирования иммунной системы
- 2339386 Средство обладающее радио - и химиозащитным действием
- 2339369 Лечение офтальмологических нарушений с использованием мочевины и ее производных
- 2139041 Гидратантный регенерирующий крем и способ его получения
- 2139039 Косметический суперкрем для ухода за кожей
- 2139017 Способ получения боисовместимого материала
- 2138503 Производные камптотецина, способы их получения, уникальное средство
- 2338556 Средство содержащие антагонист Р2Х - рецептора и нестероидное противоспалительное лекарственное средство
- 2338514 Косметическое средство для профилактики старения кожи
- 2138297 Медицинские устройства, подверженные вызываемому разложению
- 2138295 Покрытие для ран
- 2337906 Ингибиторы цитозольной фосфолипазы А2 Применение физиологически допустимого корпускулярного ферримагнитного или ферромагнитного материала. Способ формирования магнитометрического изображения
- 2137501 Устройство формирования изображения
- 2137477 Способ лечения заболеваний характеризующихся аутоиммунной агрессией
- 2137467 Крем для кожи лица и тела
- 2137449 Способ коррекции дефектов преломления в глазу млекопитающего
- 2137402 Пищевая Добавка БАД
- 2336899 Способ стимуляции миелопоэза
- 2336862 Способ получения раствора для лечения роговицы
- 2336830 Способ восстановления костных структур челюсти
- 2136696 Новый полипептид и средство против ВИЧ - Инфекции
- 2336092 Биоадгезивное средство, по существу свободное от воды
- 2336089 Средство и способ лечения заболеваний периодонтальных и пульпы
- 2336074 Средства и способы лечения заднего сегмента глаза
- 2235548 Ранозаживляющее средство
- 2135186 Способ лечения рефлекторных синдромов при остеохондрозе
- 2234945 Стабилизатор водного раствора и водосодержащего сырья
- 2334762 Растворимая ассоциативная карбоксиметилцеллюлоза
- 2234514 Макропористые хитозановые гранулы и способ их получения. Способ культивирования клеток
- 2133615 Средство для лечения неврологических заболеваний
- 2233164 Способ профилактики развития послеоперационных спаек брюшной полости
- 2133127 Неткатный материал, способ его получения и способ лечения
- 2333223 Альдегидные производные сиаловой кислоты и средства на их основе
- 2333007 Полипептидные вакцины для широкой защиты против рядов поколений менингококов с повышенной вирулентностью
- 2332985 Дозированные формы анестезирующих средств с длительным высвобождением для обезболивания
- 2132677 Косметическая маска
- 38603 Пленочный аппликатор
- 2232594 Средство содержащие ингибирующие остеокластогенез фактор и полисахарид
- 2332238 Средство для прокладок, раневых повязок и других изделий, контактирующих с кожей
- 2331668 Стромальные клетки, получение из жировой ткани, для заживления дефектов роговицы и внутриглазных дефектов и их использование
- 2331438 Альфа - 2 - Дельта Лигант для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей
- 2331411Электропряденые аморфные фармоцевтические средства
- 2331367 Способ профилактики образования спаек и их рецидива
- 2130767 Масло в воде для получения косметических и дерматологических средств, способ косметической обработки
- 2230752 Поперечносшитые гиалуроновые кислоты и их применение в медицине
- 2230558 Способ восстановления и сохранения здоровья скмьи
- 2230550 Средства длительного высвобождения, способ их получения и применения
- 2230458 Поддержания здоровья суставов
- 2330290 Способ определения состояния метаболических процессов в ткани суставного хряща
- 2230073 Способ поперечного сшивания карбоксилированных полисахаридов
- 2329059 Способ лечения полипозного риносинусита
- 2329037 Комбинированная терапия для лечения иммуновоспалительных заболеваний
- 2128666 Гиалуроновая кислота и ее соли, способ очистки гиалуроновой кислоты, способ получения гиалуроновой кислоты. Фармацевтический препарат с гиалуроновой кислотой и средства с гиалуроновой кислотой используемые в офтальмологии
- 2328740 Способ экспресс - оценки действия зубных паст
- 2128502 Косметический гель
- 2328272 Суппозитории индуктора интерферона
- 2328268 Косметика содержащая амфолитный сополимер
- 2128057 Композиционная мембрана, способ ее получения и способ направленной регенерации тканей с ее применением
- 2128055 Средство замедленного освобождения и способ его получения
- 2128049 Свечи
- 2227743 Полипептидные варианты с повышенной гепаринсвязывающей способностью
- 2326893 Ковалентное и нековалентное сшивание гидрофильных полимеров
- 2326697 Новый перевязочный материал для быстрого заживления раневой поверхности кожи
- 2126264 Фармацевтическое средство с гиалуроновой кислотой
- 2326137 Способ получения содержащих альгинат пористых формованных изделий
- 2325902 Способ выделения гликозаминогликанов из минерализованной соединительной ткани
- 2225195 Репелленты против насекомых
- 2325193 Сосудистый стент
- 2325184 Улучшенные везикулы наружной мембраны бактерий
- 2325153 Многокомпонентная фармацевтическая дозированная форма
- 2325152 Удерживаемая в желудке система регулируемой доставки лекарственного средства
- 2029955 Способ предоперационного определения помутнения задней капсулы хрусталика при экстракции катаракты
- 2324688 Производные бисбензизоселеназолонила с противоопухолевым, противовоспалительным и антитромбоническим действием
- 2323017 Устройство и способ контролируемый доставки активных веществ в кожу
- 2323011 Содержащий Коллаген I и Коллаген II способный к рассасыванию внеклеточный матрикс, предназначенный для реконструирования хряща
- 2322955 Способ изготовления имплантанта для пластики дефектов хрящевой ткани
- 2322454 Антитело против CCR5
- 2322263 Система продолжительного высвобождения растворимого лекарственного средства
- 2221561 Витамин Е и его сложные эфиры
- 2321634 Гены участвующие в метаболизме углерода и продуцировании энергии
- 2321597 Биоматерьял, способ его приготовления и его применение, медицинское средство, имплантант и вкладыш
- 2121340 Средство для похудения
- 2220737 Средство для улучшения состояния опорно-двигательного аппарата
- 2220729 Гель используемый в стоматологии
- 2320720 Способ культивирования фибропластов для заместительной терапии
- 2320378 Накожный аппликатор
- 2320369 Средства, содержащие Альфа - 2 - Дельта Лиганды и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина
- 2320362 Местные фармацевтические средства, содержащие проантоцианидины, для лечения дерматитов
- 2320322 Биоадгезивная доставка лекарств
- 2320318 Чувствительное к температуре изменяющие состояние средство гидрогеля
- 2025120 Способ получения препарата, содержащего Фактор /G-CSF/, стимулирующий рост колоний гранулоцитов
- 2319490 Средство для введения железа при лечении синдрома беспокойных ног
- 25995 Содержащее адгезив приспособление для фиксации зубных протезов в полости рта
- 2218907 Средство для ухода за кожей лица и веками
- 2318830 Способ получения модифицированного дерматансульфата
- 2118153 Косметика - туш для ресниц
- 2217441 Способ получения полимера
- 2317296 Изетионатная соль селективного ингибитора CDK4
- 2217171 Мембрана для использования при направленной регенерации тканей
- 2317095 Экстракты ECHINACEA ANGUSTIFOLIA
- 2216332 Препарат для лечения астроза
- 2216314 Крем - маска для обезвоженной кожи
- 2316333 Средство оздоровительно-восстановительных косметических панто-магниевых ванн
- 2021304 Способ получения биологически активного средства
- 2115662 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2315627 Впрыскиваемые имплантанты на керамической основе для заполнения морщин, кожных впадин, шрамов
- 2315623 Средство получаемое путем лиофилизации препарата
- 2114862 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2314791 Лечебно-Косметическое средство
- 2314791 Косметический крем-бальзам для ухода за кожей лица и шеи
- 2214600 Способ оценки эффективности лечения неврологических проявлений
- 2114602 Способ косметической обработки
- 2114587 Раствор для защиты роговицы
- 2214283 Имплантант для подкожного или внутрикожного введения
- 2313370 Медицинские протезы, имеющие улучшенную биологическую совместимость
- 2313356 Препарат для лечения демодекоза
- 2313338 Средство на основе этиллинолеата и триэтилцитрата для лечения себореи и угрей
- 2313328 Косметика содержащая тонкодисперный и пористый порошок
- 2212880 Способ получения препарата содержащего антибиотик, с замедленным высвобождением активного вещества
- 2312640 Способ лечения Блефароконьюнктивальной формы синдрома сухого глаза
- 2017751 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2312145 Гены CORYNEBACTERIUM GLUTAMICUM, кодирующие белки, участвующие в синтезе мембран и мембранном транспорте
- 2311458 Белки вызывающие измененную иммуногенную реакцию. Способ их получения и использования
- 2311183 Улучшенное разделение с использованием гталуроновой кислоты
- 2311177 Ингибиторы интегрина для лечения заболевания глаз
- 2300069 Косметическая маска
- 2211024 Уход за сухой кожей
- 2310440 Раствор для защиты роговицы от повреждений
- 2309684 Лечение межфалангового остеоатроза узелковой формы
- 2309406 Способ мониторинга фиброза печени у больных хроническим гепатитом с (ХГС)
- 2209088 Опосредованная рецепторами доставка генов с использованием векторов на основе бактериофагов
- 2308967 Уменьшение объема ткани
- 2308962 Средство для опорно-дигательного аппарата
- 2308957 Способ получения препарата для мезотерапии
- 2308954 Средство для лечения ран, содержащее плазму или сыворотку крови
- 2308951 Комплексный способ профилактики вагинальных дисбактериозов
- 2308937 Косметическая биологически активная добавка и косметический литофитокомплекс на ее основе
- 2208638 ДНК (варианты), способ получения белка
- 2207885 Способ подачи небольшого объема лечебного раствора к целевому месту
- 2207858 Лишенные побочных эффектов производные простагландинов для лечения глаукомы
- 2207845 Твердая лекарственная форма пролонгированного действия
- 2207844 Препарат для местного неинвазивного применения
- 2207841 Средства с антиферментативным действием
- 2306335 Стволовые клетки и решетки полученные из жировой ткани
- 2306140 Новые рецепторы для Helicobacter pylori и их применение
- 2205612 Способ эндотелизации IN VITRO протезов кровеносных сосудов
- 2105540 Депигментирующее средство
- 2304960 Косметическое средство для кожи
- 2304616 Гены участвующие в гомеостазе и адаптации
- 2204550Способ получения длинноцепочечной N-Ацилированной кислотой Аминокислот
- 2204415 Способ получения изображения
- 2204394 Средство для лечения грибковых инфекций, желудочных язв
- 2204366 Способ хирургического лечения глаукомы
- 2104034 Вагинальное увлажняющие средство, способ его получения
- 2303991 Биологически активная добавка
- 2303990 БАД
- 2303973 Адсорбирующее изделие
- 2203676 Средство обладающее иммунокорригирующим действием
- 2203672 Способ предупреждения беременности
- 2303635 Гены кодирующие белки резистентности и толерантности к стрессам
- 2303529 Способ фиксации альгинатного геля на твердой фазе, способ получения клеточного чипа на его основе
- 2203078 Способ лечения гнойных ран
- 2302412 Гидразоно-малонитрилы
- 2102400 Способ получения гиалуроновой кислоты
- 2202356 Способ стимуляции репаративных процессов длительно незаживающих ран и трофических язв
- 2202336 Средство для ухода за кожей
- 2302231 Глазные капли
- 2102082 Способ магнитометрического исследования тела человека или животного
- 2301814 Полиакриламидный гидрогель
- 2201765 Гибридные матричные имплантанты и эксплантанты
- 2301677 Биотрансплантант для лечения дегенеративных и трвматических заболеваний хрящевой ткани и способ его получения
- 2301676 Способ лечения ревматизма
- 2301674 Способ лечения больных с переломами нижней челюсти
- 2301661 Средство с регулируемым освобождением и способ его получения
- 2005488 Средство для лечения болезней соединительной ткани
- 2200001 Крем для кожи
|
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
|
Патент №2079304 |
(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ИММУНОСУПРЕССОРНОЙ И АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЯМИ
(57) Реферат:
Использование: в медицине для приготовления лекарственных средств иммуносупрессорного и противомикробного действия. Сущность изобретения: композиция содержит соединение I, указанное в описании, или его фармацевтически приемлемую соль, с размером частиц не более 5 мкм и поверхностно-активное вещество при их массовом соотношении 1 : 0 : 01-5, где каждая из смежных пар R1 и R2, R3 и R4, или R5 и R6 являются независимо: /a/ двумя смежными атомами водорода или /b/ могут образовывать другую связь с атомами углерода, с которыми они связаны, и, кроме того, R2 является алкильной группой, R7 является атомом водорода, гидроксильной группой, защищенной гидроксильной группой или алкоксильной группой, или образует вместе с R1 оксигруппу, R8 и R9 являются независимо атомом водорода или гидроксильной группой, R10 является атомом водорода, алкильной группой, алкильной группой, замещенной одной или несколькими гидроксильными группами, алкенильной группой, алкенильной группой, замещенной одной или несколькими гидроксильными группами, или алкильной группой, замещенной оксогруппой, X1 является атомом водорода или гидроксильной группой, X2 является атомом водорода, или X1 и X2 могут вместе образовывать оксогруппу, или -CH2O-, Y1 - является атомом водорода или гидроксильной группой, Y2 является атомом водорода, или Y1 и Y2 могут вместе представить оксигруппу, N-NR11R12 или N-OR13, R11 и R12 являются независимо атомом водорода, алкильной группой, арильной группой или тозильной группой, каждый из R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22 и R23 является независимо атомом водорода или алкильной группой, R20 и R21 каждый является оксогруппой или независимо / R2a0 и атом водорода/ или / R2a1 и атом водорода/, где R2a0 и R2a1 каждый является независимо гидроксильной группой, алкоксильной группой или группой формулы -OCH2OCH2CH2OCH3 или R2a1 является защищенной гидроксильной группой, или R2a0 и R2a1 могут вместе представлять атом кислорода в эпоксидном кольце, n является целым числом 1, 2 или 3, Y1, Y2, R10, R23 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо с 5 или 6 членами, содержащее азот, серу и/или кислород, или указанное кольцо, замещенное одной или несколькими группами, выбранными из алкила, гидрокси, алкила, замещенного одной или несколькими гидроксильными группами, алкокси, бензила и группы формулы -CH2Se(C6H5). 6 з.п. ф-лы, 2 табл. Настоящее изобретение относится к суспендируемой композиции, состоящей из тонко измельченного трициклического соединения или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества (ПАВ). Суспендируемая композиция настоящего изобретения предназначена для использования в качестве лекарственного средства для перорального введения или в виде глазных капель. Используемые в настоящем изобретении трициклические соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли известны как соединения, обладающие прекрасной фармакологической активностью, например иммуносуппрессорной активностью и противомикробной активностью, что обусловливает их применение для лечения и/или предупреждения отторжения при трансплантации органов или ткани, при реакциях трансплантат против хозяина, при различных аутоиммунных заболеваниях и при инфекционных болезнях /см. выложенную заявку на патент Японии N 61/1986/ 148181, EP-A-0323042/. В частности, соединение FP 900506, которое аналогично веществу FK 506, и соединения FP 900520, FP 900523 и FP 900525 могут быть получены путем ферментации рода Streptomyces, а в частности, Streptomyces tsukubacnsis N 9993 /FEPM BP-927/ или Streptomyces hydroscopicus subsp, yakushimaewsis N 7238 FEPM BP-928/. В частности, соединение FP 506, имеющее представленную ниже формулу и обладающее прекрасной иммунодепрессивной активностью, может быть использовано для лечения и/или предупреждения отторжения трансплантата и заболеваний в области офтальмологии. Известна твердая дисперсионная композиция, обладающая иммуносупрессивной и антимикробной активностями, содержащая трициклическое соединение I и растворимый в воде полимер, при массовом соотношении указанных компонентов соответственно 1 0,1 20. Конкретный представитель соединения I соединение FK 506 имеет формулу:
и следующее химическое название: 17-алллил-1,14-дигидрокси-12-2-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил) -1-метилвинил-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диоксида -4-азатрицикло[22.3.1.0.4,9] октакос-18-ен-2,3,10,16-тетраон. Использование трициклического соединения (I) в виде инъекций и капсул для перорального введения является хорошо известным. Капсулы являются более предпочтительными препаратами, чем инъекции, с точки зрения удобства их применения, однако при использовании капсул трудно осуществлять небольшую коррекцию вводимого количества активного ингредиента, а также имеются некоторые трудности при введении капсул детям. Поэтому получение жидких препаратов с хорошей абсорбционной способностью при пероральном введении было бы крайне желательным. При использовании трициклического соединения (I) настоящего изобретения в офтальмологии возможно появление побочных эффектов системного действия при их пероральном введении и при внутримышечных или внутривенных инъекциях. Поэтому в офтальмологии предпочтительным способом введения лекарственного средства является его наружное применение, например, в виде глазных капель, поскольку указанный способ введения позволяет уменьшить вероятность появления побочных эффектов и достигать желаемой цели при введении меньшего количества лекарственного средства. Трициклическое соединение (I) настоящего изобретения хорошо растворяется в органических растворителях, жирах и жирных маслах, но при этом очень плохо растворяется в воде. Поэтому трициклическое соединение (I) необходимо вводить в виде масляных глазных капель или офтальмических мазей, аналогично всем плохо растворенным активным агентам, используемым в офтальмологии. Однако масляные глазные капли или офтальмические мази, содержащие соединение (I), обладают тем недостатком, что указанное трициклическое соединение (I) очень плохо проникает в глазные ткани и, кроме того, введение указанных препаратов обычно сопровождается кратковременным нарушением зрения и вызывает ощущение дискомфорта, что делает их применение малоэффективным. В соответствии с вышеуказанным, очевидно, что крайне необходимо получить такие глазные капли, которые бы содержали трициклическое соединение (I), обладали бы повышенной способностью проникать в глазные ткани и не имели бы вышеуказанных недостатков. Настоящее изобретение относится к суспендируемой композиции, содержащей тонко измельченные частицы трициклического соединения, имеющего следующую формулу:
где каждая из смежных пар R1 и R2; R3 и R4 или R5 и R6 являются независимо: (a) двумя смежными атомами водорода или (b) могут образовывать другую связь с атомами углерода, с которыми они связаны;
и кроме того, R2 является алкильной группой;
R7 является атомом водорода, гидроксильной группой, защищенной гидроксильной группой или алкоксильной группой, или образует вместе с R1 оксигруппу;
R8 и R9 являются независимо атомом водорода или гидроксильной группой;
R10 является атомом водорода; алкильной группой; алкильной группой, замещенной одной или несколькими гидроксильными группами; алкенильной группой, алкенильной группой, замещенной одной или несколькими гидроксильными группами; или алкильной группой, замещенной оксогруппой;
X1 является атомом водорода или гидроксильной группой;
X2 является атомом водорода, или
X1 и X2 могут вместе образовывать оксогруппу или -CH2O-,
Y1 является атомом водорода или гидроксильной группой;
Y2 является атомом водорода, или
Y1 и Y2 могут вместе представлять оксогруппу, N-NR11R12 или N-OR13;
R11 и R12 являются независимо атомом водорода, алкильной группой, арильной группой или тозильной группой;
каждый из R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22 и R23 являются независимо атомом водорода или алкильной группой;
R20 и R21 каждый является оксогруппой или независимо (R2a0 и атом водорода) или (R2a1 и атом водорода), где R2a0 и R2a1 каждый является независимо гидроксильной группой, алкоксильной группой или группой формулы -OCH2OCH2CH2OCH3, или R2a1 является защищенной гидроксильной группой, или R2a0 и R2a1 могут вместе представлять атом кислорода в эпоксидном кольце;
n является целым числом 1, 2 или 3;
и в дополнение к вышеуказанным определениям Y1, Y2, R10, R23 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо с 5 или 6 членами, содержащее азот, серу и/или кислород, и необязательно замещенное одной или несколькими группами, выбранными из алкила; гидрокси; алкила, замещенного одной или несколькими гидроксильными группами; алкокси, бензила и группы формулы -CH2Se(C6H5);
или композиция настоящего изобретения содержит фармацевтически приемлемую соль описанного выше соединения, причем размер частиц указанного трициклического соединения или его фармацевтически приемлемой соли составляет 5 мкм или менее и, кроме этого, композиция настоящего изобретения содержит фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество (ПАВ) и необязательно водную среду. Настоящее изобретение также относится к способу получения вышеуказанной суспендируемой композиции. Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения. Ниже представлены предпочтительные примеры и подробные разъяснения различных определений, входящих в объем настоящего изобретения. Термин "суспендируемая композиция" означает композицию, которая может быть суспендирована в водной среде. Указанной суспендируемой композицией является композиция, уже суспендированная в водной среде, или композиция, предназначенная для суспендирования по мере ее использования. Термин "низшая", используемый в описании изобретения, относится (если это не оговорено особо) к группе, имеющей 1-6 атомов углерода. Предпочтительными "алкильными группами" являются алифатические углеводородные остатки с прямой или разветвленной цепью, например низшие алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, неопентил, гексил, и т.п. Предпочтительными "алкенильными группами" являются алифатические углеводородные остатки с прямой или разветвленной цепью, имеющие одну двойную связь, например низшие алкенильные группы, такие как винил, пропенил, бутенил, метилпропенил, пентенил, гексенил и т.п. Примерами "арильных групп" являются фенил, толил, ксилил, куменил, мезитил, нафтил и т.п. Предпочтительными защитными группами в "защищенных гидроксильных группах" являются 1-(низшие)алкилтио (низшие)алкильные группы, такие как низшие алкилтиометильные группы (например, метилтиометил, этилтиометил, пропилтиометил, изопропилтиометил, бутилтиометил, изобутилтиометил, гексилтиометил, и. т. при этом предпочтительной является C1-4-алкилтиометильная группа, а наиболее предпочтительной является метилтиометильная группа); тризамещенные силильные группы, такие как три низший алкилсилил (например, триметилсилил, триэтилсилил, трибутилсилил, трет-бутилдиметилсилил, три-трет-бутилсилил, т. п. ) или низший алки-диарилсилил (например, метилдифенилсилил, этилдифенилсилил, пропилдифенилсилил, трет-бутилдифенилсилил и т.п. при этом более предпочтительными являются три-C1-4алкилсилильная группа и C1-4-алкилдифенилсилильная группа, а наиболее предпочтительными являются трет-бутиодиметилсилильная группа и трет-бутилфенилсилильная группа); или ацильные группы, такие как алифатическая или ароматическая группы, происходящие от карбоновой кислоты, сульфоновой кислоты или карбаминовой кислоты, или алифатическая ацильная группа, замещенная ароматической группой. Примерами алифатических ацильных групп являются низшая алканоильная группа, необязательно имеющая один или несколько подходящих заместителей, таких как карбоксильная группа (например, формил, ацетил, пропионил, бутурил, изобутурил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, карбоксиацетил, карбоксипропионил, карбоксибутурил, карбоксигексаноил, и т.п.); цикло (низшая) алкокси (низшая) алканоильная группа, необязательно имеющая один или несколько подходящих заместителей, таких как низший алкил (например, циклопропилоксиацетил, циклобутилоксипропионил, циклогептилоксибутурил, ментилоксиацетил, метилоксипропионил, метилоксибутурил, метилоксипентаноил, метилоксигексаноил, т.п.); камфарсульфонильная группа или низшая алкилкарбамоильная группа, имеющая одного или нескольких заместителей, таких как карбоксильная или защищенная карбоксильная группа, например, карбокси(низшая)алкилкарбамоильная группа (например, карбоксиметилкарбамоил, карбоксиэтилкарбамоил, карбоксипропилкарбамоил, карбоксибутилкарбамоил, карбоксипентилкарбамоил, карбоксигексилкарбамоил, и т.п.), защищенная карбокси (низшая)алкоксикарбонил(низшая)алкилкарбамоильная группа (например, триметилсилилметоксикарбонилэтилкарбамоил, триметилсилилэтоксикарбонилпропилкарбамоил, триэтилсилилэтоксикарбонилпропилкарбамоил, третичный бутилметилсилилэтоксикарбонилпропилкарбамоил, триметилсилилпропоксикарбонилбутилкарбамоил и т.п.) и т.п. Примерами ароматических ацильных групп являются ароильные группы, необязательно имеющие один или несколько заместителей, таких как нитро (например, бензоил, толуол, ксилоил, нафтоил, нитробензол, динитробензоил, нитронафтоил и т.п.); или аренсульфонильные группы, необязательно имеющие соответствующие заместители, такие как галоген (например, бензолсульфонил, толуолсульфонил, ксилолсульфонил, нафталинсульфонил, фторбензолсульфонил, хлоробензолсульфонил, бромобензолсульфонил, иодобензолсульфонил и т.п.). Примерами алифатических ацильных групп, замещенных ароматической группой, являются ар(низшие)алканоильные группы, необязательно имеющие один или несколько заместителей, таких как низший алкокси или тригало(низший)алкил (например, фенилацетил, фенилпропионил, фенилбутурил, 2-трифторометил-2-метокси-2-фенилацетил, 2-этил-2-трифторометил-2-фенилацетил, 2-трифторометил-2-пропокси-2-фенилацетил и т.п.). Из вышеуказанных ацильных групп более предпочтительными являются C1-4-алканоильная группа, необязательно имеющая карбокси; цикло C5-6)алкокси (C1-4)алканоильная группа, имеющая два (C1-4) алкила в циклоалкильной части; камфарсульфонильная группа; карбокси(C1 -4)алкилкарбамоильная группа; три(C1-4)алкилсилил(C1-4) алкоксикарбонил(C1-4)алкилкарбамоильная группа; бензоильная группа, необязательная группа, имеющая галоген; или фенил(C1-4)алканоильная группа, имеющая (C1-4)алкокси или тригало(C1-4)алкильную группу. Из указанных групп, наиболее предпочтительными являются ацетил, карбоксипропионал, ментилоксиацетил, камфарсульфонил, бензоил, нитробензоил, динитробензоил, иодобензолсульфонил и 2-трифторметил-2-метокси-2-фенилацетил. Примерами "гетероциклических групп" в насыщенном или ненасыщенном кольце с 5 или 6 членами, содержащем азот, серу и/или кислород, являются пирролильная группа или тетрагидрофурильная группа. Фармацевтически приемлемыми солями соединений (I) являются обычные нетоксичные и фармацевтически приемлемые соли, такие как соли неорганических или органических оснований, в частности, соли щелочных металлов, такие как калиевые или натриевые соли; соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевые или магниевые соли; соли аммония, или аминовые соли, такие как триэтиламиновая соль или N-бензил-N-метиламиновая соль. В отношении трициклического соединения (I) настоящего изобретения следует указать, что оно может иметь одну или несколько конформаций или стереизомеров, таких как оптические и геометрические изомеры, обусловленные наличием асимметрического атома (или атомов) углерода и двойной связи (связей), причем указанные изомеры также входят в объем настоящего изобретения. В соответствии с настоящим изобретением, трициклические соединения (I) и их соли используются в тонко измельченном виде с размером частиц 5 мкм или менее. Эти частицы могут быть либо кристаллическими либо аморфными. Предпочтительный размер указанных частиц составляет в среднем от 3 мкм или менее либо 2 мкм или менее, например 0,9; 0,8 или 0,7 мкм. Этот размер значительно меньше по сравнению с размером частиц (75 мкм или менее), который является предпочтительным при использовании суспензии типа глазных капель (имеется в виду определение глазных капель в Японской фармакопеи) или по сравнению с обычно используемым размером частиц (10 мкм или менее). Рассматриваемое тонко измельченное трициклическое соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль настоящего изобретения могут быть получены следующим способом. Этот способ включает в себя стадию растворения трициклического соединения (I) (включая его вышеуказанную соль) в растворителе и стадию осаждения из раствора, полученного в предыдущей стадии. Примерами растворителей, используемых для растворения соединения (I), являются органические растворители, способные растворять соединение (I), особенно органические растворители, обладающие хорошей способностью к растворению соединения (I), и совместимостью с водой, например спирты, такие как этанол, ацетон, ацетонитрил, диоксан и т. п. Предпочтительно, если количество используемого растворителя в 3 10 раз превышает количество соединения (I). К раствору должно быть добавлено поверхностно-активное вещество (ПАВ), такое как неионогенное ПВ. Указанное ПАВ может быть добавлено к растворителю перед растворением в нем соединения (I). Другими словами, водный раствор ПАВ может быть получен заранее. Затем к полученному раствору добавляют воду, после чего раствор энергично размещают в целях осаждения кристаллов. Смесь, содержащую кристаллы, выдерживают, концентрируют и при необходимости тонко измельчают (например, подвергают ультразвуковой обработке). И наконец, вышеуказанную смесь пропускают через фильтр с заранее определенными размерами отверстий сита (например, миллипористый фильтр, 0,45 мкм) для получения мелких частиц (которые, в основном, содержат мелкие кристаллики) с желаемым размером. Альтернативно, после измельчения указанную смесь лиофилизуют, в результате чего получают лиофилизованный продукт с мелкими частицами нужного размера. Указанный лиофилизованный продукт также включает в себя ПАВ. Получение вышеупомянутого тонко измельченного или лиофилизованного продукта может быть осуществлено после добавления антикоагулянта, противовспенивающего агента, изотонического агента, буферного раствора, консервантов, загустителей и т.п. в соответствующем количестве. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми ПАВ, используемыми в целях настоящего изобретения, являются неионогенные ПАВ. В качестве примеров могут служит следующие ПАВ. A. Типа простых эфиров. Полиоксиэтиленалкиловые эфиры. Блок-полимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена. Алкиловые эфиры полиоксиэтилена и полиоксипропилена. B. Типа эфиров оксикислоты. Сложные полиоксиэтиленэфиры жирных глицериновых кислот. Сложные полиоксиэтиленсорбитанэфиры жирных кислот, такие как полисольват 80 (моноолеиновый полиоксиэтиленсорбитан). Сложные полиоксиэтиленсорбитэфиры жирных кислот. C. Типа сложных эфиров. Сложные полиэтиленгликолевые эфиры жирных кислот
Сложные полиглицериновые эфиры жирных кислот
Предпочтительным неионогенным ПАВ является HLB 9 или другие ПАВ, нетоксичное для человека. Более предпочтительным ПАВ является полиоксиэтиленсорбитанэфир жирных кислот. Cooтношение ПАВ и соединения (I) в суспендируемой композиции согласно настоящему изобретению составляет предпочтительно от 0,1:1 до 5:1 по массе, а более предпочтительно от 0,1:1 до 1:1 по массе. Концентрация трициклического соединения (I) в суспендируемой композиции настоящего изобретения не является критическим параметром, однако предпочтительно она составляет 0,001-2 мас. а более предпочтительно 0,01-1 мас. в суспензии, к которой добавлена водная среда. Концентрация ПАВ зависит от его типа, но, в основном, она составляет 0,001-1 мас. а более предпочтительно 0,005-0,2 мас. в суспензии, к которой добавлена водная среда. По желанию, суспендируемая композиция настоящего изобретения может содержать соответствующие добавки, которые обычно используются в растворах или глазных каплях, такие как антикоагулянты (например, гидроксипропоксиметилцеллюлоза, D-маннит и т.п.); противовспенивающие агенты (например, силиконы, а именно симетикон); изотонические агенты (например, хлорид натрия и т.п.); буферные вещества (например, борная кислота, бифосфат натрия, мононатрийфосфат, и т.п.)); консерванты (например, хлорид бензалкония, бензэтонийхлорид, хлоробутанол, метилпарабен, пропилпарабен или т. п. ); загустители (например, сахариды, такие как лактоза, маннит, мальтоза и т.п. гиалуроновая кислота или ее соли, такие как гиалуронат натрия, гиалуронат калия и т.п. мукополисахариды, такие как хонтроитинсульфат и т.п. полиакрилат, карбоксивинилполимер, сшитый полиакрилат и т.п.), и другие добавки. Суспендируемая композиция настоящего изобретения может быть получена путем добавления к тонко измельченному (со средним размером частиц 5 мкм и менее) трициклическому соединению (I) или его соли, или лиофилизованному продукту, полученному как было указано выше, поверхностно-активного вещества (ПАВ) или его водного раствора (последний используется лишь когда требуется, чтобы трициклическое соединение (I) было в виде лиофилизованного продукта), и необязательно соответствующие добавки, такие как антикоагулянты, противовспенивающие агенты, изотонические агенты, консерванты и/или загустители, в соответствующем количестве, а затем полученную смесь тщательно размешивают. Из соображений стабильности трициклического соединения (I), предпочтительно, чтобы указанное соединение или его соль использовались в виде композиции, которая может быть изготовлена как водная суспензия путем добавления водной среды in situ. Терапевтически эффективная доза трициклического соединения (I) или его соли варьируется в зависимости от возврата, состояния здоровья и тяжести заболевания пациента, но в основном, она составляет 30,01-1000 мг в день, предпочтительно 0,1-500 мг в день, а более предпочтительно 0,5-100 мг в день. Обычно трициклическое соединение (I) (или его соль) вводят в среднем количестве 0,5; 1; 5; 10; 50; 100; 250; и 500 мг в день. Глазные капли, содержащие трициклическое соединение (I) или его соль, обычно закапывают в глаз по 2-3 капли один или несколько раз в день. Суспендируемая композиция настоящего изобретения может быть также получена с использованием соединений, раскрытых в следующих публикациях: ЕР-А-353678, заявке на патент Японии N HEI 2 1990-74330, РСТ/GB90/01262, EP-A-413582, РСТ/Р91/00314 заявках на патент Великобритании N 9012963.6, 9014136.7, 9014681 9014880.0, 9014881.8, 9015098.8, 9016115.9, 9016693.5; EP-A-323865, EP-A-349061, EP-A-356508, EP-A-364031, EP-A-364032, EP-A-378317, EP-A-378320, EP-A-378321, EP-A-388153, EP-A-396399, EP-A-396400, EP-A-399579, EP-A-403242, EP-A-428365, EP-A-356399, GB 2225576-A, ЕР-А-402931 и ЕР-А-427680. Приведенные ниже примеры более подробно иллюстрируют осуществление настоящего изобретения. Пример 1. Получение тонко измельченного соединения FK 506. Соединение FK 506 (3г) растворяли в этаноле (15мл) и к раствору, размешивая, по капле добавляли 10% водный раствор гидрогенизированного полиоксиэтиленкасторового масла (HCO-60 производство фирмы Никко Кемикал Ко. Лтд) или 10% водного раствора моноолеинового полиоксиэтиленсорбитан 20ЕО (полисорбат 80. Reodol TWO 120: производство Kao-Atras Co, Ltd.) (по 6 мл каждый). После чего, медленно размешивая при 25oC, по капле в небольшом количестве добавляли дистиллированную воду. Затем дистиллированную воду (80 мл) добавляли при быстром размешивании и продолжали размешивать после добавления около 15 мин. И наконец, при быстром размешивании добавляли еще 60 мл дистиллированной воды, и полученные в результате осажденные кристаллы FK 506 оставляли для отстаивания на ночь при 25oC. Полученную таким образом суспензию подвергали ультразвуковой обработке в течение 2 мин в целях распыления и фильтровали через фильтр (миллипористый фильтр (Millipore Co. Ltd)) с размерами пор 0,45 мкм при пониженном давлении, в результате чего получали сырые кристаллы (средний размер частиц 0,9 мкм) FR 506-соединения. Частицы с различным размером получали аналогичным образом. Ниже приведены примеры изготовления лекарственных препаратов настоящего изобретения. Препарат 1. Соединение FК 506 (средний размер частиц 0,8 мкм) 1,0%
Полиоксилстеарат 40 (диспергируемый агент)) 0,05%
Бензалконийхлорид (консервант) 0,02%
Хлорид натрия (изотонический агент) 0,288%
Фосфатный буфер (pH 4,5)(по необходимости) до 100
Изготавливают смесь компонентов в соответствии со стандартным способом получения водных суспендируемых глазных капель. Водные суспензии для глазных капель в виде описанных ниже препаратов 2-6 получали способом, аналогичным получению препарата 1. Препарат 2. Соединение FК 506 (ср. размер частиц 3,0 мкм) 0,5%
Полисорбат 80 (диспергирующий агент) 0,05%
Поливиниловый спирт (диспергирующий агент) 0,28%
Хлорбутанол (консервант) 0,5%
Глицерин (изотонический агент) 2,47%
Фосфатный буфер (pH 4,5)(по необходимости) до 100
Препарат 3. Соединение FК 506 (ср. размер частиц 2,0 мкм) 0,2%
Этиловый эфир полиоксиэтилена и полиоксипропилена (диспергирующий агент) 0,1%
Поливинилпирролидон (диспергирующий агент) 0,06%
Метилпарабен (консерванты) 0,04%
Пропилпарабен (консервант) 0,02%
Глицерин (изотонический агент) 2,47%
Фосфатный буфер (pH 5,0)(по необходимости) до 100
Препарат 4. Соединение FК 506 (средний размер частиц 1,5 мкм) 0,1%
Полисорбат 80 0,05%
Поливиниловый спирт 0,28%
Бензалконийхлорид 0,28%
Хлорид натрия 0,28%
Фосфатный буфер (pH 4,5)(по необходимости) до 100
Препарат 5. Соединение FК 506 (ср. размер частиц 0,9 мкм) 0,1%
Полисорбат 80 0,05%
Бензалконийхлорид 0,02%
Фосфатный буфер (pH 4,5)(по необходимости) до 100
Препарат 6. Соединение FК 506 (ср. размер частиц 0,9 мкм) 0,1%
Полисорбат 80 0,05%
Бензалконийхлорид 0,02%
Хлорид натрия 0,288%
Фосфатный буфер (pH 4,5)(по необходимости) до 100
Препарат 7. Соединение FK (ср. размер частиц 1,0 мкм) 1,0 мг
Полисорбат 80 1,0 мг
Поливиниловый спирт 2,8 мг
Метилпарабен 0,8 мг
Пропилпарабен 0,2 мг
Лимонная кислота 5,30 мг
Гидроксид натрия (количество, необходимое для доведения pH до 4,5)
Очищенная вода (по необходимости) до 1,0 мл
Все компоненты смешивали стандартным способом, обычно используемым для изготовления пероральных суспензий. Препарат 8. Суспендируемая композиция. Соединения FK 506 (средний размер частиц 1,0 мкм) 50 мг
Полисорбат 80 25 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза ТС-5 150 мг
Симетикон (т.е. диметилполисилоксан, кремниевый противовспенивающий агент) 2мг
D-маннит 250 мг
Диспергирующая среда. Метилпарабен 40 мг
Пропилпарабан 10 мг
Очищенная вода (по необходимости) до 50 мл
Раствор полисорбата 80 в очищенной воде добавляли к раствору соединения FK 506 в этаноле, а затем тщательно размешивали. К полученному раствору постепенно добавляли соответствующее количество воды в целях осаждения кристаллов FK 506. Полученную смесь выдерживали, концентрировали и подвергали ультразвуковой обработке. Затем смесь размешивали и суспендировали в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы и D-маннита в очищенной воде. Полученный раствор выливали в сосуд, наполненный симетиконом, а затем лиофилизовали и получали в результате суспендируемую композицию. Независимо метилпарабен и пропилпарабен растворяли в очищенной воде, в результате чего получали диспергирующую среду. Водная суспензия может быть получена путем добавления этой диспергирующей среды в вышеуказанную суспендируемую композицию по мере необходимости. Осуществление настоящего изобретения наглядно иллюстрируется представленными ниже экспериментальными примерами. 1. Тест на абсорбцию при использовании глазных капель. Испытуемые глазные капли. Глазные капли (I), полученные в соответствии с описанием в препарате 5. Метод испытаний. Испытуемые глазные капли закапывали 5 раз в оба глаза SD-крысам (возраст 8-10 недель, вес 275-405 г) в количестве 10 мкл с интервалами в 5 мин. Через 1 ч крыс умерщвляли, оба глаза извлтекали. Затем определяли концентрацию соединения FK 506 в роговице, сетчатке и в сосудистой оболочке глаза в соответствии со стандартным способом иммуноферментного анализа (например, непрямой метод иммуноферментного анализа описан в публикации выложенной японской патентной заявки N EKI 1-92659). Результаты анализа представлены в табл. 1 и 2. В таблицах приводятся средние величины  стандартное отклонение. 2. Тест на абсорбцию при пероральном введении. Испытуемое пероральное средство. В качестве водной суспензии использовали препарат 7. Метод испытания. Вышеуказанное пероральное средство разводили очищенной водой до получения концентрации FK 506 0,064 мг/мл. Полученное пероральное средство вводили шести собакоподобным обезьянам (0,32 мг/кг). Затем с помощью иммуноферментного анализа определяли концентрацию соединения FK 506 в цельной крови через 0,5; 1; 2; 4 и 6 ч после введения. Результаты представлены в табл. 3. Полученные величины приводятся как средние значения стандартное отклонение. Как видно из приведенных выше результатов, суспендируемая композиция настоящего изобретения представляет собой препарат, обладающий хорошей способностью к проникновению во внутренние ткани, в частности указанная суспендируемая композиция позволяет получить препарат для перорального введения или препарат для наружного применения в виде глазных капель, обладающие прекрасной способностью проникновения во внутренние и глазные ткани. В соответствии с настоящим изобретениям может быть получен аппарат, содержащий трициклическое соединение (I), который позволяет корректировать вводимое количество активного ингредиента, обладает хорошей стабильностью, диспергируемостью и проникновением в глазные ткани, а также удобен для закапывания в глаза и для введения детям. Учитывая фармакологическую активность трициклического соединения (I), такую как иммуносупрессивную активность, противомикробную активность и т.п. препараты настоящего изобретения могут быть использованы для лечения и предупреждения иммунноопосредованных заболеваний, таких как отторжение при трансплантации органов или тканей, например сердца, почки, печени, костного мозга, кожи, роговицы, легкого, поджелудочной железы, тонкой кишки, конечностей, мускулов, нервов и т.п. реакции "трансплантат против хозяина" при трансплантации костного мозга; аутоимунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, зоб Хасимото, рассеянный склероз, псевдопаралитическая миастения, диабеты I типа, и т.п. и инфекционные заболевания, вызванные патогенными микроорганизмами. Кроме того, композиции настоящего изобретения могут быть использованы для лечения и профилактики воспалительных и гиперпролиферативных заболеваний кожи и кожного проявления симптомов иммунологических заболеваний, таких как псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит, экзема, себорейная экзема, плоский лишай, пемфигус, пузырьчатка, буллезный эпидермолиз, крапивница, гигантская крапивница, васкулиты, эритемы, кожная эосинофилия, красная волчанка, угри и гнездная алопеция; различных заболеваний глаз, связанных с аутоиммунными заболеваниями такими, как кератоконъюктивиты, весенний конъюктивит, увеит, связанный с болезьнью Бехчета, кератиты, герпетический кератит, конусообразная роговица, дистрофия, эпителия роговицы, бельмо, пемфигус глаза, язва роговицы Мюрена, склерит, офтальмопатия, синдром Фогта-Коянаги-Харада, саркоидоз, и т.д. обратимой обтурации дыхательных путей, такой как астма (например, бронхиальная астма, аллергическая астма, эндогенная астма, приобретенная экзогенная астма и астма, вызываемая пылью), в частности, хронической или трудноизлечимой астмы (например, застарелая астма и повышенная чувствительность дыхательных путей, бронхиты и т.п.): воспаление слизистых оболочек и кровеносных сосудов, таких как язвы желудка, сосудистые нарушения, вызванные ишемическими заболеваниями и тромбозом, ишемическая болезнь кишечника, воспалительное заболевание кишечника, некротический энтероколит, поражения кишечника, вызванные тепловыми ожогами, лейкотриен B4-опосредованные заболевания; кишечных воспалительных/аллергических заболеваний, таких как кишечные колики, проктиты, эозинофильные гастроэнтериты, мастоцитоз, болезнь Крона и язвенные колиты; пищевых аллергических заболеваний, симптоматические проявления которых не связаны с желудочно-кишечным трактом, например, такие как мигрень, риниты и экзема; почечных заболеваний, таких как интерстициальный нефрит, синдром Гудпастера (Goodpasture), гемолитико-уремический синдром, и диабетическая нефропатия; нервозных болезней, таких как дерматомиозит, синдром Гийена-Барре, болезнь Меньера и радикулопатия; эндокринных заболеваний, таких как гипертиреоз и базедова болезнь; болезней крови, таких как истинная эритроцитарная аплазия, гипопластическая анемия, аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, анеритроплазия; костных заболеваний, таких как остеопороз; заболеваний дыхательных путей, таких как каркоидоз, пневмосклероз, идиопатическая интерстициальная пневмония; кожных заболеваний, таких как дерматомиозиты, лейкодермия, ихтиоз, аллергическая светочувствительность, лимфома кожи: сосудистых заболеваний, таких как аотериосклероз, атеросклероз, синдром дуги аорты, узелковый полиартерит м миокардоз: коллагенозов, таких как склеродермия, гранулематоз Вегенера, и синдром Шегрена (ксеродерматоз); ожирения; эозинофилических фасцитов; периодонтитов, таких как воспаление десны, периодонтит, альвеолит, воспаление надкостницы; нефротического синдрома, например гломерулонефрит; аллопеции у мужчин или сенильной аллопеции; мышечной дистрофии; пиодермии и синдрома Сазари; заболеваний, вызванных активными кислородзависимыми процессами, например повреждений органов вследствие ишемического реперфузии органов (таких, как сердце, печень, желудок), которые имеют место при трансплантации или ишемической болезни (при тромбозах или инфарктах); например кишечных заболеваний, таких как эндотоксиновый шок, псевдомембранный колит, медикаментозный колит, почечных заболеваний, таких как острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность; легочных заболеваний, таких как токсиноз, вызванный кислородом или лекарственными средствами (например, паракортом, блеомицином), эмфизема легких, рак легких; глазных болезней, таких как катаракта, сидероз, ретинит, пигментоз, синильная дегенерация желтого пятна, ожог роговицы щелочью, образование рубцов стекловидного тела; дерматитов, таких как различного рода эритемы, линейный JgQ буллезный дерматит, цементный дерматит; и других заболеваний, таких как генгвит; перидонтит; сепсис, панкреатит; заболевания, вызванные загрязнением окружающей среды (например, воздуха); старение, онкогенез, метастазы при раковых заболеваниях, гипобаропатия; а также заболеваний, вызванных высвобождением гистамина или лейкотриена C4 и т.п. Кроме того, активный ингредиент композиции настоящего изобретения обладает печень-регенерирующей активностью и/или активностью, стимулирующей гипертрофию и гиперплазию гепатоцитов. Поэтому композиция настоящего изобретения может быть использована для лечения и предупреждения заболеваний печени, таких как иммуногенные болезни печени (например, хронические аутоиммунные болезни печени, такие как аутоиммунные гепатиты, первичный билиарный цирроз печени и склерозирующий холангит), частичная резекция печени, острый некрозпечени (например, некрозы, вызванные токсинами, вирусные гепатиты, шок или гипоксия), вирусные гепатиты В, гепатиты, не принадлежащие к группе А или к группе В, циррозы и печоночная недостаточность, например недостаточность, вызванная хроническими заболеваниями печени, и поздняя стадия печеночной недостаточности. Кроме того, композиция настоящего изобретения обладает ценной фармацевтической активностью, например активностью, усиливающей хемиотерапевтическое действие других препаратов, активностью против цитомегаловирусной инфекции, противовоспалительной активностью и т.п.
Формула изобретения
1. Фармацевтическая композиция, обладающая иммуносупрессорной и антимикробной активностями, включающая трициклическое соединение формулы 1
где каждая из смежных пар R1 и R2, R3 и R4 или R5 и R6 являются независимо двумя смежными атомами водорода или образуют новую связь с атомами углерода, к которым они присоединены, и, кроме того, R2 алкильная группа; R7 водород, гидроксильная группа, защищенная гидроксильной группой или алкоксиальной группой, или вместе с R1 образует оксигруппу;
R8 и R9 независимо водорода или гидроксильная группа;
R10 водород, алкильная группа или алкильная группа, замещенная одной или несколькими гидроксильными группами или оксогруппой, алкенильной группой или алкенильной группой, замещенной одной или несколькими гидроксильными группами;
X1 водород или гидроксильная группа;
X2 водород или
X1 и X2 могут вместе образовывать оксогруппу или -CH2O-;
Y1 водород или гидроксильная группа;
Y2 водород или
Y1 и Y2 могут вместе представлять оксогруппу, N - NR11R12 или N OR13;
R11 и R12 независимо водород, алкильная, арильная или тозильная группа;
каждый из R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22 и R23 независимо
водород или алкильная группа;
R20 и R21 каждый оксогруппа или независимо / R2a0 и водород/ или / R2a1 и водород/, где R2a0 и R2a1 каждый независимо - гидроксильная группа, алкоксильная группа или группа формулы -OCH2OCH2CH2- OCH3, или R2a1 защищенная гидроксильная группа, или R2a0 и R2a1 могут вместе представлять атом кислорода в эпоксидном кольце;
n целое число 1, 2 или 3,
и в дополнение к указанным значениям Y1, Y2, R10, R13 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо с 5 или 6 членами, содержащее азот, серу и/или кислород, или указанное кольцо, замещенное одной или несколькими группами, выбранными из алкила, гидрокси, алкила, замещенного одной или несколькими гидроксильными группами, алкокси, бензила и группы формулы -CH2Se(C6H5),
в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой соли и целевую добавку, отличающаяся тем, что в качестве целевой добавки она содержит фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество при массовом соотношении соединение I: поверхностно-активное вещество 1: 0,01 5, причем размер частиц соединения I не превышает 5 мкм. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемым поверхностно-активным веществом является неионогенное поверхностно-активное вещество. 3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что неоногенным поверхностно-активным веществом является полиоксиэтиленсорбитанэфир жирной кислоты. 4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит воду и представляет собой водную дисперсию для глазных капель. 5. Композиция по пп. 1 4, отличающаяся тем, что в указанном трициклическом соединении I каждая из смежных пар R3 и R4 или R5 и R6 независимо образует новую связь между атомами углерода, к которым они присоединены; R8 и R23 водород; R9 гидроксильная группа; R10 метил, этил, пропил или аллил; X1 водород; X2 водород или пары X1 и X2, Y1 и Y2 вместе оксогруппа; R14, R15, R16, R17, R18, R19 и R22 метилы; R20 и R21 независимо / R2a0 и водород/ или / R2a1 и водород/, где R2a0 и R2a1 каждый гидроксильная группа или алкоксильная группа, или R2a1 защищенная гидроксильная группа, n целое число 1 или 2. 6. Композиция по пп.1 5, отличающаяся тем, что в трициклическом соединении I R7 водород, гидроксильная группа или защищенная гидроксильная группа; X1 и X2 вместе оксогруппа; R2a0 метокси и R2a1 гидроксильная или защищенная гидроксильная группа. 7. Композиция по пп.1 6, отличающаяся тем, что трициклическим соединением I является 17-аллил-1,14-дигидрокси-12-[2-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил)-1- метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28- диокса-4-азатрицикло [22.3.1.04,9] октакос-18-ен-2,3,10,16-тетраон или 17-этил-1,14-дигидрокси-12[2-(4- гидрокси-3-метоксициклогексил)-1-метилвинил] - 23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.04,9] октакос-18-ен-2,3,10,16-тетраон. |
