(54) ПРЕПАРАТ АНТИБИОТИКА/АНТИБИОТИКОВ С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА

(57) Реферат:

Предложено: имплантант, полученный путем смешения материала носителя с компонентами препарата антибиотика/антибиотиков с замедленным высвобождением активного вещества (аминогликозида, линкозамидных антибиотиков, 4-хинолоновых антибиотиков и тетрациклинов); способ получения имплантанта. Изобретение отличается тем, что высвобождение активного вещества из имплантанта в период от нескольких дней до нескольких недель не зависит от материала носителя и от адсорбционных эффектов поверхности материала-носителя. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к препарату антибиотика/ антибиотиков и его применению.

Лечение местных микробных инфекций мягких и твердых тканей в медицине и ветеринарии требует высоких локальных концентраций антибиотиков в инфицированной области ткани. Давно известно, что системное применение антибиотиков осложнено рядом проблем. При системном применении часто необходимо вводить очень большие дозы антибиотиков с тем, чтобы достичь в инфицированной ткани антимикробно действующих концентраций антибиотиков. Благодаря этому, в частности, в случае аминогликозидных антибиотиков и антибиотиков тетрациклинового типа, из-за их нефро- и ототоксичности могут наблюдаться значительные повреждения организма. Поэтому возникла мысль вводить антибиотики в локально вводимые системы высвобождения или переводить их в подходящие депо-формы.

Депо-системы для замедленного высвобождения антибиотиков для лечения местных инфекций являются предметом множества публикаций и патентов. Они могут быть разделены в целом по двум основным механизмам ретардирования. Один принцип действия состоит в физической фиксации антибиотиков путем адсорбции на матрице или внедрением в нересорбирующую или в ресорбирующую матрицу. Второй, химический принцип замедления состоит в применении труднорастворимых солей антибиотиков, которые медленно растворяются после соответствующего введения в организм человека или животного с высвобождением активного вещества.

Физическая фиксация антибиотиков с применением нересорбирующих полимеров описана в ряде патентов, из которых здесь приведены только некоторые в качестве примеров. Так, Klemm (K.Klemm: Хирургический синтетический полимерный материал и способ лечения остеомиелита. 13.05.1975, US 3882858) предлагает лечение остеомиелита полимерными частицами из полиметакрилата, полиакрилата, а также их сополимеров, которые загружены гентамицином или другими антибиотиками. Klemm описывает применение септопала (K.Klemm: Септопал - новый путь местной антибиотикотерапии. В T.J.G.Van Rens, F.H.Kayser (Eds.), Местное антибиотическое лечение остеомиелита и инфекций мягких тканей, Excerpta Medica, Амстердам (1981) 24-31; K.Klemm: Антибиотические пульсирующие основы. Clin. Orthop. Relat. Res. 295 (1993) 63-76). При этом речь идет об имеющихся в продаже высвобождающих гентамицин основах из полиметакрилата. Heuser и Dingeldein описывают композицию на основе антибиотиков и полиметилметакрилата или полиакрилата, к которой в качестве дополнительных компонентов прибавлены аминокислоты (D.Heuser, E.Dingeldein: Синтетические антибиотические композиции на основе полимеров, содержащие аминокислоты. 04.04.1980, US 4191740; D.Heuser, E.Dingeldein: Синтетические антибиотические композиции на основе полимеров, содержащие аминокислоты. 11.11,1980, US 4233287). Далее антибиотики, в частности аминогликозидные антибиотики, были интегрированы также в костный цемент (A.Gross, R.Schaefer, S.Reiss: Композиции костного цемента, содержащие гентамицин. 22.11.1977, OS 4059684; A.Welch: Антибиотики в акриловом костном цементе. Исследование in vitro. J. Biomed. Mater. Res. 12 (1978) 679; R.A.Elson, A.E.Jephott, D.B. McGechie, D.Vereitas: Акриловый цемент, загруженный антибиотиком. J. Bone Joint Surg, 59B (1977) 200-205.

Физическая фиксация антибиотиков с помощью ресорбирующих полимеров, в частности, полиэфиров -гидроксикарбоновых кислот, также была предметом ряда публикаций, из которых только некоторые упоминаются здесь. Sampath и др. предложили высвобождающую гентамицин систему, состоящую из поли-L-лактида и гентамицина, которая была получена прессованием поли-L-лактид/гентамициновых микрокапсул (S.S.Sampath, K.Garvin, D.H.Robinson: Получение и характеристика биоразлагаемых систем доставки поли(-L-молочная кислота)/гентамицин. Int. J. Pharmaceutics 78 (1992) 165-174). Указанная система в зависимости от введенного количества гентамицина проявляет незначительное замедление высвобождения активного вещества. В подобной системе поли-D,L-лактид был использован для получения микросфер, содержащих активное вещество, (R.Bodmeier, J.W.McGinity: Получение и оценка содержащих лекарство поли(D,L-лактидных) микросфер, полученных путем упаривания растворителя. Pharm. Res. 4 (1987) 465-471). Fries и Schlapp также описаны микрочастицы из полилактида, которые покрыты коллагеном/сульфатом гентамицина (W.Friess, M.Schlapp: Усовершенствованные имплантанты для местной доставки гентамицина. Sixth World Biomaterials Congress Transactions (2000) 1488). Указанные покрытые микросферы проявляют только весьма незначительную тенденцию замедлять высвобождение гентамицина. Schmidt и др. предложили содержащие гентамицин ресорбирующие формованные изделия (C.Schmidt, R.Wenz, B.Nies, F.Moll: Высвобождающие in vivo/in vitro антибиотики гистосовместимые и биоразлагаемые имплантанты гентамицина, на основе полимеров и сополимеров молочной кислоты. J. Control. Release 37 (1995) 83-94). Эти изделия были получены прессованием смесей сульфата гентамицина/поли-L-лактида, сульфата гентамицина/поли-D,L-лактида и сульфата гентамицина/ поли-D,L-лактид-со-гликолида. Указанные депо-формы высвобождают около девяноста процентов антибиотика в течение двадцати четырех часов.

Наряду с физической фиксацией антибиотиков с применением полимеров описаны также многочисленные неорганические системы с ретардирующим действием. Далее кратко упоминаются только некоторые системы, полученные с сульфатом кальция. Так, Randolph и др. описали ретардирующую систему, которая основана на влиянии активных веществ в матрице из сульфата кальция (D.A.Randolph, J.L.Negri, T.R.Devine, S.Gitelis: Кальцийсульфатная матрица с контролируемым высвобождением. 15.09.1998, US 5807567). Получение таких гранул сульфата кальция осуществляют, исходя из смеси полугидрата -сульфата кальция, полугидрата -сульфата кальция, добавки и воды. Отверждение осуществляют путем образования дигидрата сульфата кальция. Turner и др. описывают таблетки из сульфата кальция, которые содержат тобрамицин и должны найти применение при лечении медуллярных дефектов (T.M.Turner, R.M.Urban, S.Gitelis, A.M.Lawrence-Smith, D.J.Hall: Доставка тобрамицина с применением таблеток сульфата кальция для прививки большого медуллярного дефекта: местное и системное действия. Sixth World Biomaterials Congress Transaction (2000) 767). Были также описаны подобные системы высвобождения из сульфата кальция, но с сульфатом амикацина (D.W.Petersen, W.О.Haggard, L.H.Morris, K.C.Richelsoph, J.E.Parr: Элюирование амикацина из гранул сульфата кальция. Исследование in vitro Sixth World Biomaterials Congress Transactions (2000) 767).

Ранее труднорастворимые соли аминогликозидных антибиотиков, тетрациклиновых антибиотиков и линкозамидных антибиотиков относительно мало принимали во внимание при получении депо-препаратов. Образование труднорастворимых солей или хелатов антибиотиков тетрациклинового типа вот уже несколько десятилетий является общеизвестным. Так Folch Vazquez описывает получение додецилсульфата тетрациклина путем взаимодействия гидрохлорида тетрациклина с додецилсульфатом натрия в воде (С.Folch Vazquez: Лаурилсульфат тетрациклина. 08.02.1966, ES 3309402; С.Folch Vazquez: Производные тетрациклина. 09.01.1967, NL 6609490. Альтернативно, получение может быть осуществлено, исходя из тетрациклина и додецилсерной кислоты (С.Folch Vazquez: Лаурилсульфат тетрациклина. 08.02.1966, ES 322771). Дополнительно было также предложено применение сульфамата тетрациклина для антибиотикотерапии (A.Jurando, J.M.Puigmart: Сульфамат тетрациклинового антибиотика и его производные. 27.10.1970, US 3536759; Anonym: Алкилсульфаматы тетрациклинового антибиотика. 16.10.1969, ES 354173; С. Ciuro, A.Jurado: Стабильность производных тетрациклина. Afinidad 28 (292) 1971, 1333-5). Для аминогликозидных антибиотиков также в принципе известен ряд труднорастворимых солей. Так, для гентамицина описано получение труднорастворимых солей на основе высших жирных кислот, арилалкилкарбоновых кислот, алкилсульфатов и алкилсульфонатов (G.M.Luedemann, M.J.Weinstein: Гентамицин и способ получения. 16.07.1962, US 3091572). Примерами солей гентамицина являются соли лауриновой кислоты, стеариновой кислоты, пальмитиновой кислоты, масляной кислоты, фенилмасляной кислоты, нафталин-1-карбоновой кислоты, лаурилсерной кислоты и додецилбензолсульфоновой кислоты. Указанные соли во многих случаях не являются предпочтительными, поскольку они представляют собой воскообразные гидрофобные вещества, которые затрудняют галеновое применение. Несмотря на это были синтезированы соли жирных кислот гентамицина и этамицина из свободных оснований или из их солей в воде при 50-80°С (Н. Voege, P.Stadler, H.J.Zeiler, S.Saaman, K.G.Metzger: Взаиморастворимые соли аминогликозидов и образования, содержащие их, с ингибированным высвобождением вещества. 28.12.1982, DE 3248328). Указанные соли антибиотиков жирных кислот должны быть применимы в качестве препаратов для инъекций. Описано также получение додецилсульфат а гентамицина и его применение в мазях, кремах (C.Folch Vazquez: Производные гентамицина. 29.10.1974, BE 821600). Известны также труднорастворимые соли линкозамидных антибиотиков, как, например, пальмитат глиндамицина (M.CimbolIek, B.Nies, R.Wenz, J.Kreuter: Пропитанные антибиотиком кольца искусственных сердечных клапанов для лечения и профилактики бактериального эндокардита. Antimicrob. Agents Chemother. 40(6) (1996) 1432-1437). Новое направление представляют собой труднорастворимые фосфаты аминогликозидфлавоноидов (H.Wahling, E.Dingeldein, R.Kirchlechner, D.Orth, W.Rogalski: Соли фосфатов флавоноидов аминогликозидных антибиотиков. 13.10.1986, US 4617293). Описаны соли полуэфиров фосфорной кислоты производных гидроксифлавана, гидроксифлавена, гидроксифлаванона, гидроксифлавона и гидроксифлавилия. Особенно предпочтительны производные флаванона и флавона. Указанные труднорастворимые соли должны найти применение в качестве депо-препаратов. Так, например, указанные соли внесены в коллагеновую фибриллярную структуру (Н. Wahling, E.Dingeldein, D.Braun: Применимая в медицине сформованная масса коллагена, ресорбирующая в организме. 22.09.1981, US 4291013). Далее искусственные сердечные клапаны были пропитаны указанными труднорастворимыми солями гентамицина, гентамицинкробефат (crobefat) (M.CimbolIek, B.Nies, R.Wenz, J.Kreuter: Пропитанные антибиотиком кольца искусственных сердечных клапанов для лечения и профилактики бактериального эндокардита. Antimicrob. Agents Chemother. 40(6) (1966) 1432-1437). В указанном патенте особенно интересно, что вводили смесь легкорастворимого сульфата гентамицина и труднорастворимого гентамицин-кробефата. При этом цель состояла в том, чтобы, с одной стороны, после внесения колец сердечных клапанов в организм или в модельную жидкость достигалась высокая начальная концентрация гентамицина благодаря легкорастворимому сульфату гентамицина и, с другой стороны, благодаря относительно труднорастворимому гентамицин-кробефату становилось возможным высвобождение гентамицина в течение длительного промежутка времени. Это означает, что зависящее от времени высвобождение гентамицина регулируется соотношением легкорастворимого сульфата гентамицина и труднорастворимого гентамицин-кробефата. С целью установления соотношения высвобождения таким образом требуется вносить обе соли гентамицина в галеновый препарат в определенном количественном соотношении. Указанный способ образования депо путем комбинирования легкорастворимой соли антибиотика с труднорастворимой солью антибиотика позволяет использовать чистую труднорастворимую солевую форму антибиотика.

Таким образом, можно утверждать, что известные депо-системы антибиотиков с физически обусловленным замедлением высвобождения антибиотиков в большой степени зависит от состава и структуры используемой матрицы. Далее процесс получения указанной депо-системы антибиотиков оказывает незначительное влияние на процесс высвобождения. Недостаток систем с труднорастворимыми солями антибиотиков состоит в том, что для каждого используемого антибиотика необходимо синтезировать специальную солевую форму для получения депо-препарата.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка препарата антибиотика/антибиотиков с замедленным высвобождением активного вещества в виде как ресорбирующего, так и нересорбирующего имплантанта в области медицины и ветеринарии для лечения местных микробных инфекций в костных и мягких тканях, которые преодолевают недостатки известных ретардирующих препаратов антибиотиков. Стремились к препарату антибиотика/антибиотиков, который обеспечивает контролируемое высвобождение антибиотиков в течение периода времени приблизительно до трех недель. Механизм замедленного высвобождения активного вещества должен быть независим от материала носителя и не основываться на адсорбционных эффектах на поверхности материалов носителя. Стремились к препарату антибиотика/антибиотиков, который при сохранении замедления высвобождения активного вещества мог быть переработан в имплантанты как с ресорбирующими, так и с нересорбирующими вспомогательными веществами различной структуры. Далее вид препарата антибиотика/антибиотиков должен быть пригоден не только в отношении специального антибиотика, а, напротив, должен быть пригоден в отношении ряда антибиотиков сходной структуры.

Поставленная задача решается согласно изобретению препаратом антибиотиков по пункту 1, применением по пунктам 9, 10, 13, 14 и 15 и способом по пункту 16 формулы изобретения.

Изобретение основывается на неожиданном факте, что смесь из, по меньшей мере, одного амфифильного компонента, представителя алкилсульфатов, арилсульфатов, алкиларилсульфатов, циклоалкилсульфатов, алкилциклоалкилсульфатов, алкилсульфаматов, циклоалкилсульфаматов, алкилциклоалкилсульфаматов, арилсульфаматов, алкиларилсульфаматов, алкилсульфонатов, 2-сульфонатов жирных кислот, арилсульфонатов, алкиларилсульфонатов, циклоалкилсульфонатов, алкилциклоалкилсульфонатов, алкилдисульфатов, циклоалкилдисульфатов, алкилдисульфонатов, циклоалкилдисульфонатов, арилдисульфонатов, алкиларилдисульфонатов, арилтрисульфонатов и алкиларилтрисульфонатов, а также, по меньшей мере, одного антибиотика из группы аминогликозидных, линкозамидных и тетрациклиновых антибиотиков проявляет замедленное высвобождение активного вещества в период времени от нескольких дней до нескольких недель в водной среде.

Следующие формы выполнения оказались на практике особенно предпочтительными.

Прежде всего предпочтительно препарат антибиотиков содержит, по меньшей мере, один безводный органический вспомогательный компонент, который содержит гидролитически расщепляемые эфирные связи карбоновой кислоты и/или гидролитически расщепляемые амидные связи карбоновой кислоты, и/или гидролитически расщепляемые ангидридные связи карбоновой кислоты, и/или гидролитически расщепляемые эфирные связи фосфорной кислоты, и/или гидролитически расщепляемые амидные связи фосфорной кислоты, и/или ферментативно расщепляемые эфирные связи карбоновой кислоты, и/или ферментативно расщепляемые амидные связи карбоновой кислоты, и/или ферментативно расщепляемые ангидридные связи карбоновой кислоты, и/или ферментативно расщепляемые эфирные связи фосфорной кислоты, и/или ферментативно расщепляемые амидные связи фосфорной кислоты.

Далее предпочтительно препарат антибиотиков содержит хотя бы один неорганический вспомогательный компонент из группы, включающей гидрофосфат кальция, дигидрат гидрофосфата кальция, гидроксиапатит, фторапатит, полифосфат кальция, трикальцийфосфат, тетракальцийфосфат, сульфат кальция, полугидрат сульфата кальция, дигидрат сульфата кальция, лактат кальция, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, карбонат магния, гидроксид кальция, гидроксид магния, оксид магния - исходные вещества в форме грубодисперсного и/или тонкодисперсного порошка, - ресорбирующее, нересорбирующее стекло, ресорбирующую и нересорбирующую стеклокерамику.

Далее предпочтительно препарат антибиотиков содержит, по меньшей мере, один биологически активный вспомогательный компонент из группы пенициллиновых антибиотиков, цефалоспориновых антибиотиков, 4-хинолоновых антибиотиков и макролидных антибиотиков или, в случае необходимости, один или более представителей химиотерапевтических сульфамидных препаратов, анальгетиков и противовоспалительных веществ.

Согласно изобретению амфифильные компоненты из группы, включающей алкилсульфаты, арилсульфаты, алкиларилсульфаты, циклоалкилсульфаты и алкилциклоалкилсульфаты, находятся предпочтительно в виде полуэфиров в форме натриевой соли и/или калиевой соли, и/или соли аммония, и/или соли триалкиламмония, и/или соли диалкиламмония, и/или соли моноалкиламмония, и/или соли триариламмония, и/или соли диариламмония, и/или соли ариламмония, и/или соли алкилдиариламмония, и/или соли диалкилариламмония, и/или соли трициклоалкиламмония, и/или соли дициклоалкиламмония, и/или соли моноциклоалкиламмония, и/или соли алкилдициклоалкиламмония, и/или соли диалкилциклоалкиламмония, и/или форме кислоты и/или ангидрида.

Далее согласно изобретению предпочтительно амфифильные компоненты из группы, включающей алкилсульфонаты, 2-сульфонаты жирных кислот, алкилсульфаматы, циклоалкилсульфаматы, арилсульфаматы, алкиларилсульфаматы, арилсульфонаты, алкиларилсульфонаты, циклоалкилсульфонаты, алкилциклоалкилсульфонаты, алкилдисульфаты, циклоалкилдисульфаты, алкилдисульфонаты, циклоалкилдисульфонаты, арилдисульфонаты, алкиларилдисульфонаты, арилтрисульфонаты и алкиларилтрисульфонаты, находятся в форме натриевой соли и/или калиевой соли, и/или соли аммония, и/или соли триалкиламмония, и/или соли диалкиламмония, и/или соли мои о ал кил аммония, и/или соли триариламмония, и/или соли диариламмония, и/или соли ариламмония, и/или соли алкилдиариламмония, и/или соли диалкилариламмония, и/или соли трициклоалкиламмония, и/или соли дициклоалкиламмония, и/или соли моноциклоалкиламмония, и/или соли алкилдициклоалкиламмония, и/или соли диалкилциклоалкиламмония, и/или сульфокислоты, и/или в форме ангидрида сульфокислоты.

Согласно изобретению предпочтительно антибиотик содержит, по меньшей мере, одну аминогруппу.

Далее согласно изобретению предпочтительно в качестве амфифильного компонента используют, по меньшей мере, одно соединение из группы, включающей алкилсульфаты, циклоалкилсульфаты, циклоалкилалкилсульфаты, арилсульфаты, алкиларилсульфаты, алкилсульфаматы, циклоалкилсульфаматы, алкилциклоалкилсульфаматы, арилсульфамат, алкиларилсульфаматы, алкилсульфонаты, 2-сульфонаты жирных кислот, циклоалкилсульфонаты, циклоалкилалкилсульфонаты, арилсульфонаты и алкиларилсульфонаты, с 6-30 атомами углерода.

Согласно изобретению предпочтительными в качестве амфифильных компонентов являются арилсульфаты, алкиларилсульфаты, арилсульфаматы, алкиларилсульфаматы, арилдисульфонаты, алкиларилдисульфонаты, арилтрисульфонаты и алкиларилтрисульфонаты на основе моноциклических, бициклических, трициклических, тетрациклических, пентациклических, гексациклических, гептациклических и октациклических ароматических систем.

Согласно изобретению предпочтительными в качестве амфифильных компонентов являются циклоалкилсульфаты, алкилциклоалкилсульфаты, циклоалкилсульфонаты, алкилциклоалкилсульфонаты, циклоалкилсульфаматы и алкилциклоалкилсульфаматы на основе моноциклических, бициклических, трициклических, тетрациклических, пентациклических, гексациклических, гептациклических и октациклических насыщенных кольцевых систем.

Согласно изобретению в качестве амфифильных компонентов особенно предпочтительными являются додецилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия, гексадецилсульфат натрия, октадецилсульфат натрия, докозанилсульфат натрия, додецилсульфонат натрия, тетрадецилсульфонат натрия, гексадецилсульфонат натрия, октадецилсульфонат натрия, додецилбензилсульфонат натрия и холестеролсульфат натрия.

Далее согласно изобретению в качестве антибиотика особенно предпочтительными из группы аминогликозидных антибиотиков являются алломицин, амицетин, амикацин, апрамицин, беканамицин, бетамицин, бутирозин, дестомицин, дибекацин, дигидрострептомицин, фламбамицин, фортимицин А, фортимицин В, фрамицетин, гентамицин, хикизимицин, гомомицин, гибримицин, гигромицин В, канамицин, казухамицин, ливидомицин, минозаминоицин, неомицин, нетильмицин, паромомицин, парвуломицин, пуромицин А, рибостамицин, римоцидин, ристозамин, ристомицин, сагамицин, сизомицин, сорбистин, спектиномицин, стрептомицин, тобрамицин, туникамицин, ванкомицин, вердамицин.

Согласно изобретению в качестве антибиотика из группы линкозамидных антибиотиков предпочтительны клиндамицин и линкомицин.

Далее предпочтительно применение в качестве антибиотика из группы 4-хинолоновых антибиотиков ципрофлоксацина или моксифлоксацина.

Согласно изобретению в качестве антибиотика из группы тетрациклиновых антибиотиков являются тетрациклин, хлортетрациклин, окситетрациклин, диметилхлортетрациклин, метациклин, доксициклин, ролитетрациклин и миноциклин.

Также согласно изобретению антибиотик находится в протонированной солевой форме, причем в качестве противоионов применимы хлорид-ионы, бромид-ионы, гидросульфат-ионы, сульфат-ионы, дигидрофосфат-ионы, гидрофосфат-ионы, фосфат-ионы, ацетат-ионы, сукцинат-ионы и лактат-ионы.

Далее согласно изобретению предпочтительно от 0,01 до 10 молярного количества амфифильного компонента смешивают с молярным количеством антибиотика.

Согласно изобретению соотношением количества амфифильного компонента к количеству антибиотиков определяется доля замедленно высвобожденного антибиотика от общего количества антибиотика.

Согласно изобретению предпочтительно в качестве безводных органических вспомогательных компонентов используют, по меньшей мере, одно соединение из группы олигоэфиров и полиэфиров L-молочной кислоты и/или D-молочной кислоты, и/или 2-гидроксиэтановой кислоты, и/или 2-гидроксиэтоксиэтановой кислоты, и/или 3-гидроксибутановой кислоты, и/или 4-гидроксибутановой кислоты, и/или 4-гидроксигексановой кислоты, и/или 6-гидроксигексановой кислоты, и, в случае необходимости, соолигоэфиры и/или сополиэфиры и, в случае необходимости, теролигоэфиры и/или терполиэфиры указанных гидроксикарбоновых кислот.

Согласно изобретению в качестве безводных органических вспомогательных компонентов используют олигоамиды и/или полиамиды, которые в качестве структурного звена содержат аминокислоты.

Согласно изобретению в качестве структурного звена олигоамидов и полиамидов используют аминокислоты, такие как глицин и/или L-аланин, и/или D-аланин, и/или L-валин, и/или D-валин, и/или L-треонин, и/или D-треонин, и/или L-аспарагиновая кислота, и/или D-аспарагиновая кислота, и/или L-аспарагин, и/или D-аспарагин, и/или L-глутаминовая кислота, и/или D-глутаминовая кислота, и/или L-глутамин, и/или D-глутамин, и/или L-орнитин, и/или D-орнитин, и/или L-лизин, и/или D-лизин, и/или 3-аминопропановая кислота, и/или R-2-аминобутановая кислота, и S-2-аминобутановая кислота, и/или 3-аминобутановая кислота, и/или 4-аминобутановая кислота, и/или R-2-аминопентановая кислота, и/или S-2-аминопентановая кислота, и/или 3-аминопентановая кислота, и/или 4-аминопентановая кислота, и/или 5-аминопентановая кислота, и/или R-2-аминогексановая кислота, и/или S-2-аминогексановая кислота, и/или 3-аминогексановая кислота, и/или 4-аминогексановая кислота, и/или 5-аминогексановая кислота, и/или 6-аминогексановая кислота, и/или R-2-аминогептановая кислота, и/или S-2-аминогептановая кислота, и/или 3-аминогептановая кислота, и/или 4-аминогептановая кислота, и/или 5-аминогептановая кислота, и/или 6-аминогептановая кислота, и/или 7-аминогептановая кислота, и/или R-2-аминооктановая кислота, и/или S-аминооктановая кислота, и/или 3-аминооктановая кислота, и/или 4-аминооктановая кислота, и/или 5-аминооктановая кислота, и/или 6-аминооктановая кислота, и/или 7-аминооктановая кислота, и/или 8-аминооктановая кислота, и/или R-2-аминононановая кислота, и/или S-2-аминононановая кислота, и/или 3-аминононановая кислота, и/или 4-аминононановая кислота, и/или 5-аминононановая кислота, и/или 6-аминононановая кислота, и/или 7-аминононановая кислота, и/или 8-аминононановая кислота, и/или 9-аминононановая кислота, и/или R-2-аминодекановая кислота, и/или S-2-аминодекановая кислота, и/или 3-аминодекановая кислота, и/или 4-аминодекановая кислота, и/или 5-аминодекановая кислота, и/или 6-аминодекановая кислота, и/или 7-аминодекановая кислота, и/или 8-аминодекановая кислота, и/или 9-аминодекановая кислота, и/или 10-аминодекановая кислота, и/или 11-аминоундекановая кислота, и/или L- фенилаланин, и/или D-фенилаланин, и/или L-тирозин, и/или D-тирозин, и/или L-гистидин, и/или D-гистидин, и/или L-триптофан, и/или D-триптофан.

Согласно изобретению в качестве безводных органических вспомогательных компонентов предпочтительно используют алифатические спирты с количеством атомов углерода от 12 до 30.

Далее согласно изобретению в качестве безводных органических вспомогательных компонентов предпочтительно используют жирные кислоты с количеством атомов углерода от 12 до 30.

Также согласно изобретению в качестве безводных органических вспомогательных компонентов предпочтительны триглицериды жирных кислот, диглицериды жирных кислот и глицериды жирных кислот, причем жирные кислоты в каждом случае содержат от 14 до 22 атомов углерода.

Согласно изобретению в качестве безводных органических вспомогательных компонентов предпочтительны Н-алканы и/или изоалканы с 6-30 атомами углерода.

Согласно изобретению в качестве безводных органических вспомогательных компонентов предпочтительны полиэтиленгликоль и/или полипропиленгликоль с молекулярной массой в интервале от 200 до 35000.

Согласно изобретению в качестве безводных органических вспомогательных компонентов предпочтительны полиэтиленоксид и/или полипропиленоксид с молекулярной массой в интервале от 35000 до 1000000.

Согласно изобретению в качестве безводного органического вспомогательного компонента предпочтительно используют, по меньшей мере, одно соединение из группы, включающей желатин, коллаген, целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, пропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, бутилцеллюлозу, крахмал, карбоксиметилкрахмал, метилкрахмал, этилкрахмал, гидроксиэтилкрахмал, пропилкрахмал, гидроксипропилкрахмал, бутилкрахмал, хитин, карбоксиметилхитин, хитозан, карбоксиметилхитозан, гликоген, карбоксиметилгликоген, альгиновую кислоту, метиловый эфир альгиновой кислоты, гиалуроновую кислоту, карбоксиметилгиалуроновую кислоту, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы, бутират целлюлозы, фталат целлюлозы, сульфат целлюлозы, фосфат целлюлозы, ацетат крахмала, пропионат крахмала, бутират крахмала, фталат крахмала, сульфат крахмала, фосфат крахмала, оксидированную целлюлозу, оксидированный крахмал, пуллулан, арабан, ксантан и гуаровую смолу.

Согласно изобретению в качестве безводных органических вспомогательных компонентов предпочтительны карнаубский воск, пчелиный воск, бензойная смола, коллофоний и копаловая смола.

Согласно изобретению в качестве безводного органического вспомогательного компонента предпочтительно используют, по меньшей мере, одно соединение из группы, включающей полиэтилен, полипропилен, полибутадиен, полиизопрен, полихлорбутадиен, полиметилметакрилат, поли-2-гидроксиэтилметакрилат, полиметилакрилат, полистирол, поливинилацетат, поливиниловый спирт, поливинилхлорид, поливинилиденхлорид, поливинилфторид, поливинилпирролидон, политетрафторэтилен, поликарбонат, полисульфон, полисилоксан и смеси указанных полимеров.

Согласно изобретению в качестве безводного органического вспомогательного компонента предпочтительно используют, по меньшей мере, одно соединение из группы, включающей акрилат, акриламид, метакрилат, метакриламид, эфир итаконовой кислоты, малеимид и их смеси.

Согласно изобретению предпочтительно безводный органический вспомогательный компонент находится в твердом и/или жидком агрегатном состоянии.

Также согласно изобретению арилсульфаты, арилсульфонаты, арилсульфаматы и алкиларилсульфонаты в случае необходимости являются структурными звеньями несшитого и/или сшитого полимера, при этом предпочтительны полимеры из группы, включающей полистиролы, полиметакрилаты, полиакрилаты, полиамиды, поликарбонаты и/или их сополимеры, и/или их терполимеры.

Кроме того, предпочтительно препарат антибиотиков представлен в виде формованных изделий, гранулятов, пленок, порошков, трубок, фибриллярных структур или нитей, полученных прессованием и/или штранг-прессованием, и/или размалыванием, и/или каландрованием, и/или литьем, и/или формованием, и/или спеканием.

Кроме того, предпочтительны солеподобные компоненты и антибиотики, которые суспендированы в безводных органических вспомогательных компонентах и образуют пригодную для инъекций суспензию.

Наконец, особое значение имеет то, что предложенные препараты антибиотиков согласно изобретению могут применяться в качестве имплантантов в виде формованных изделий, гранулятов, порошков, трубок, пленок, фибриллярных структур и нитей, в частности, если они пластично формуются и моделируются. Это имеет значение также для возможных покрытий на ресорбирующие и нересорбирующие пористые стекла, ресорбирующую и нересорбирующую пористую стеклокерамику, ресорбирующую и нересорбирующую пористую керамику, включая ресорбирующие и нересорбирующие полимерные имплантанты и металлические имплантанты.

Соотношением количества амфифильного компонента к количеству антибиотика может определяться доля замедленно высвобожденного антибиотика от общего количества антибиотика.

Предмет предлагаемого изобретения более подробно проясняется следующими примерами 1-6.

Получение препаратов антибиотика/антибиотиков

Пример 1:

Готовили смесь 51 мг сульфата гентамицина (700 Ед/мг, Fluka), 51 мг додецилсульфата натрия (Aldrich), 280 мг поли-L-лактида (молекулярная масса 10000 гмоль-1) и 1118 мг гидрофосфата кальция (Fluka). Каждые 200 мг данной смеси прессовали под давлением 5 тонн в течение двух минут в формованные изделия в виде шайб диаметром 13 мм.

Пример 2

Готовили смесь 51 мг сульфата гентамицина (700 Ед/мг, Fluka), 51 мг додецилсульфата натрия (Aldrich), 280 мг поли-L-лактида (молекулярная масса 10000 гмоль-1) и 1118 мг дигидрата гидрофосфата кальция (Fluka). Каждые 200 мг данной смеси прессовали под давлением 5 тонн в течение двух минут в формованные изделия в виде шайб диаметром 13 мм.

Пример 3

Готовили смесь 51 мг сульфата гентамицина (700 Ед/мг, Fluka), 51 мг додецилсульфата натрия (Aldrich), 280 мг поли-L-лактида (молекулярная масса 10000 гмоль-1) и 1118 мг дигидрата сульфата кальция (Fluka). Каждые 200 мг данной смеси прессовали под давлением 5 тонн в течение двух минут в формованные изделия в виде шайб диаметром 13 мм.

Пример 4

Готовили смесь 51 мг сульфата гентамицина (700 Ед/мг, Fluka), 51 мг додецилсульфата натрия (Aldrich), 280 мг карнаубского воска (Aldrich) и 1118 мг гидрофосфата кальция (Fluka). Каждые 200 мг данной смеси прессовали под давлением 5 тонн в течение двух минут в формованные изделия в виде шайб диаметром 13 мм.

Пример 5

Готовили смесь 51 мг сульфата гентамицина (700 Ед/мг, Fluka), 51 мг додецилсульфоната натрия (Fluka), 280 мг поли-L-лактида (молекулярная масса 10000 гмоль-1) и 1118 мг гидрофосфата кальция (Fluka). Каждые 200 мг данной смеси прессовали под давлением 5 тонн в течение двух минут в формованные изделия в виде шайб диаметром 13 мм.

Пример 6

Готовили смесь 51 мг сульфата гентамицина (700 Ед/мг, Fluka), 51 мг додецилбензилсульфоната натрия (Fluka), 280 мг поли-L-лактида (молекулярная масса 10000 гмоль-1) и 1118 мг гидрофосфата кальция (Fluka). Каждые 200 мг данной смеси прессовали под давлением 5 тонн в течение двух минут в формованные изделия в виде шайб диаметром 13 мм.

Изучение высвобождения антибиотиков

Полученные в примерах 1-6 формованные изделия вносили в физиологический раствор поваренной соли и выдерживали при 37°С в течение четырех недель, чтобы определить замедленное высвобождение антибиотиков. Отбор проб производили через 1, 3, 6, 9, 12, 14 и 21 день. Определение количества антибиотиков проводили с помощью агар-диффузионного теста с применением Bacillus subtilis ATCC 6633 в качестве тестового микроорганизма (результаты приведены в таблице).

Таблица
Кумулированное высвобождение гентамицина из проб изделий примеров 1-6 в зависимости от времени хранения в физиологическом растворе поваренной соли при 37°С.
Пример	Кумулированное высвобождение гентамицина [мас.%]
	Время хранения [дни]
	1	3	6	9	12	14	21	51
1	32	54	67	72	77	83	94	100
2	45	54	63	71	77	82	88	100
3	48	57	64	78	84	91	100	100
4	43	51	58	71	81	93	100	100
5	50	69	85	95	99	100	100	100
6	77	82	86	90	94	97	100	100

Формула изобретения

1. Имплантат, включающий препарат антибиотика/антибиотиков с замедленным высвобождением активного вещества, представляющий смесь, по меньшей мере, одного амфифильного представителя алкилсульфагов, арилсульфатов, алкиларилсульфатов, циклоалкилсульфатов, алкилциклоалкилсульфатов, алкилсульфаматов, циклоалкилсульфаматов, алкилциклоалкилсульфаматов, арилсульфаматов, алкиларилсульфаматов, алкилсульфонатов, 2-сульфонатов жирных кислот, арилсульфо-натов, алкиларилсульфонатов, циклоалкилсульфонатов, алкилциклоалкилсульфонатов, алкилдисульфатов, циклоалкилдисульфатов, алкилдисульфонатов, циклоалкилдисульфонатов, арилдисульфонатов, алкиларилдисульфонатов, арилтрисульфонатов и алкиларилтрисульфонатов и, по меньшей мере, одного антибиотика из группы аминогликозидных, линкозамидных, 4-хинолоновых и тетрациклиновых антибиотиков с материалом носителя.

2. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что препарат содержит, по меньшей мере, один безводный органический вспомогательный компонент, который содержит гидролитически расщепляемые эфирные связи карбоновой кислоты, и/или гидролитически расщепляемые амидные связи карбоновой кислоты, и/или гидролитически расщепляемые ангидридные связи карбоновой кислоты, и/или гидролитически расщепляемые эфирные связи фосфорной кислоты, и/или гидролитически расщепляемые амидные связи фосфорной кислоты, и/или ферментативно расщепляемые эфирные связи карбоновой кислоты, и/или ферментативно расщепляемые амидные связи карбоновой кислоты, и/или ферментативно расщепляемые ангидридные связи карбоновой кислоты, и/или ферментативно расщепляемые эфирные связи фосфорной кислоты, и/или ферментативно расщепляемые амидные связи фосфорной кислоты, при этом органический вспомогательный компонент выбран из группы

- олигоэфиров и полиэфиров L-молочной кислоты, и/или D-молочной кислоты, и/или 2-гидроксиэтановой кислоты, и/или 2-гидроксиэтоксиэтановой кислоты, и/или 3-гидроксибутановой кислоты, и/или 4-гидроксибутановой кислоты, и/или 4-гидроксигексановой кислоты, и/или 6-гидроксигексановой кислоты, и, в случае необходимости, соолигоэфиры и/или сополиэфиры и, в случае необходимости, теролигоэфиры и/или терполиэфиры указанных гидроксикарбоновых кислот,

- олигоамидов и/или полиамидов, которые в качестве структурного звена включают аминокислоты, такие как глицин, и/или L-аланин, и/или D-аланин, и/или L-валин, и/или D-валин, и/или L-треонин, и/или D-треонин, и/или L-аспарагиновая кислота, и/или D-аспарагиновая кислота, и/или L-аспарагин, и/или D-аспарагин, и/или L-глутаминовая кислота, и/или D-глутаминовая кислота, и/или L-глутамин, и/или D-глутамин, и/или L-орнитин, и/или D-орнитин, и/или L-лизин, и/или D-лизин, и/или 3-аминопропановая кислота, и/или R-2-аминобутановая кислота, и S-2-аминобутановая кислота, и/или 3-аминобутановая кислота, и/или 4-аминобутановая кислота, и/или R-2-аминопентановая кислота, и/или S-2-аминопентановая кислота, и/или 3-аминопентановая кислота, и/или 4-аминопентановая кислота, и/или 5-аминопентановая кислота, и/или R-2-аминогексановая кислота, и/или S-2-аминогексановая кислота, и/или 3-аминогексановая кислота, и/или 4-аминогексановая кислота, и/или 5-аминогексановая кислота, и/или 6-аминогексановая кислота, и/или R-2-аминогептановая кислота, и/или S-2-аминогептановая кислота, и/или 3-аминогептановая кислота, и/или 4-аминогептановая кислота, и/или 5-аминогептановая кислота, и/или 6-аминогептановая кислота, и/или 7-аминогептановая кислота, и/или R-2-аминооктановая кислота, и/или 8-аминооктановая кислота, и/или 3-аминооктановая кислота, и/или 4-аминооктановая кислота, и/или 5-аминооктановая кислота, и/или 6-аминооктановая кислота, и/или 7-аминооктановая кислота, и/или 8-аминооктановая кислота, и/или R-2-аминононановая кислота, и/или S-2-аминононановая кислота, и/или 3-аминононановая кислота, и/или 4-аминононановая кислота, и/или 5-аминононановая кислота, и/или 6-аминононановая кислота, и/или 7-аминононановая кислота, и/или 8-аминононановая кислота, и/или 9-аминононановая кислота, и/или R-2-аминодекановая кислота, и/или S-2-аминодекановая кислота, и/или 3-аминодекановая кислота, и/или 4-аминодекановая кислота, и/или 5-аминодекановая кислота, и/или 6-аминодекановая кислота, и/или 7-аминодекановая кислота, и/или 8-аминодекановая кислота, и/или 9-аминодекановая кислота, и/или 10-аминодекановая кислота, и/или 11-аминоундекановая кислота, и/или L-фенилаланин, и/или D-фенилаланин, и/или L-тирозин, и/или D-тирозин, и/или L-гистидин, и/или D-гистидин, и/или L-триптофан, и/или D-триптофан,

- алифатических спиртов с количеством атомов углерода от 12 до 30,

- жирных кислот с количеством атомов углерода от 12 до 30,

- н-алканов и изоалканов с 6-30 атомами углерода,

- полиэтиленгликолей и/или полипропиленгликолей с молекулярной массой в интервале от 200 до 35000,

- полиэтиленоксида и/или полипропиленоксида с молекулярной массой в интервале от 35000 до 1000000,

- желатин, коллаген, целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, пропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, бутилцеллюлоза, крахмал, карбоксиметилкрахмал, метилкрахмал, этилкрахмал, гидроксиэтилкрахмал, пропилкрахмал, гидроксипропилкрахмал, бутилкрахмал, хитин, карбоксиметилхитин, хитозан, карбоксиметилхитозан, гликоген, карбоксиметилгликоген, альгиновая кислота, метиловый эфир альгиновой кислоты, гиалуроновая кислота, карбоксиметилгиалуроновая кислота, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы, бутират целлюлозы, фталат целлюлозы, сульфат целлюлозы, фосфат целлюлозы, ацетат крахмала, пропионат крахмала, бутират крахмала, фталат крахмала, сульфат крахмала, фосфат крахмала, оксидированная целлюлоза, оксидированный крахмал, пуллулан, арабан, ксантан и гуаровая смола,

- карнаубский воск, пчелиный воск, бензойная смола, коллофоний и копаловая смола,

- полиэтилен, полипропилен, полибутадиен, полиизопрен, полихлорбутадиен, полиметилметакрилат, поли-2-гидроксиэтил-метакрилат, полиметилакрилат, полистирол, поливинилацетат, поливиниловый спирт, поливинилхлорид, поливинилиденхлорид, поливинилфторид, поливинилпирролидон, политетрафторэтилен, поликарбонат, полисульфон, полисилоксан и смеси указанных полимеров,

- эфир акриловой кислоты, акриламид, эфир метакриловой кислоты, метакриламид, эфир итаконовой кислоты, малеимид и их смеси.

3. Имплантат по п.1 или 2, отличающийся тем, что препарат содержит, по меньшей мере, один неорганический вспомогательный компонент из группы, включающей гидрофосфат кальция, дигидрат гидрофосфата кальция, гидроксиапатит, фторапатит, полифосфат кальция, трикальцийфосфат, тетракальцийфосфат, сульфат кальция, полугидрат сульфата кальция, дигидрат сульфата кальция, лактат кальция, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, карбонат магния, гидроксид кальция, гидроксид магния, оксид магния - перечисленные вещества в виде грубодисперсного и/или тонкодисперсного порошка, ресорбирующее стекло, нересорбирующее стекло, ресорбирующую стеклокерамику, нересорбирующую стеклокерамику, ресорбирующую керамику и нересорбирующую керамику.

4. Имплантат по одному из пп.1-3, отличающийся тем, что препарат содержит, по меньшей мере, один биологически активный вспомогательный компонент из группы пенициллиновых антибиотиков, цефалоспориновых антибиотиков, 4-хинолоновых антибиотиков и макролидных антибиотиков или, в случае необходимости, один или более представителей сульфонамидных химиотерапевтических препаратов, анальгетиков и противовоспалительных веществ.

5. Имплантат по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что антибиотик содержит, по меньшей мере, одну аминогруппу.

6. Имплантат по одному из пп.1-5, отличающийся тем, что антибиотик находится в протонированной солевой форме, где в качестве противоионов использованы хлорид-ионы, бромид-ионы, гидросульфат-ионы, сульфат-ионы, дигидросульфат-ионы, гидрофосфат-ионы, фосфат-ионы, ацетат-ионы, сукцинат-ионы и лактат-ионы.

7. Имплантат по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что находится в виде формованных изделий, гранулятов, пленок, порошков, трубок, фибриллярных структур или нитей.

8. Имплантат по одному из пп.1-7, отличающийся тем, что получен прессованием, и/или штранг-прессованием, и/или размалыванием, и/или каландрованием, и/или литьем, и/или формованием, и/или спеканием.

9. Имплантат по одному из пп.1-8, отличающийся тем, что пригоден для получения формованных изделий, гранулятов, порошков, трубок, пленок, фибриллярных структур и нитей, пригодных для пластичного формования и моделирования.

10. Имплантат по одному из пп.1-8, отличающийся тем, что материал имплантата представляет собой ресорбирующее пористое стекло и нересорбирующее пористое стекло, ресорбирующую пористую стеклокерамику и нересорбирующую пористую стеклокерамику, ресорбирующую пористую керамику и нересорбирующую пористую керамику.

11. Имплантат по одному из пп.1-8, отличающийся тем, что представляет собой ресорбирующий полимерный имплантат, нересорбирующий полимерный имплантат и металлический имплантат.

12. Имплантат по одному из пп.1-8, отличающийся тем, что соотношением количества амфифильного компонента к количеству антибиотика определяется доля замедленно высвобожденного антибиотика от общего количества антибиотика.

13. Способ получения имплантата по одному из пп.1-8, содержащего препарат антибиотика/антибиотиков, отличающийся тем, что имплантаты в виде формованных изделий, гранулятов, порошков, трубок, пленок, фибриллярных структур и нитей изготавливают смешением материала носителя и компонентов препарата антибиотика/антибиотиков, причем смешение осуществляют путем прессования, и/или каландрования, и/или штранг-прессования, и/или спекания, и/или сплавления.